Riesgo vascular en el

paciente con esteatosis

hepática: Implicaciones en

el entorno del trasplante

hepático.

Prof. Manuel Romero-Gómez UCM Digestive Diseases Intercentres

Hospital Virgen Macarena-Virgen del Rocío. Institute of Biomedicine of Seville, University of Seville, Sevilla, Spain.

Barcelona, 30 Octubre 2015

Agenda

• Detección de esteatosis

• Factores de riesgo cardiovascular

• Riesgo cardiovascular:

– Mecanismos

– Esteatosis

– Esteatohepatitis

– Fibrosis

• Trasplante hepático

Detección de esteatosis NAFLD

ULTRASONOGRAPHY

CAP*

H1-MRI

STEATOTEST

HSI

FLI

Hepatic Steatosis Index (HSI)

HSI=8*ALT/AST + IMC + 2 (if T2DM) + 2 (if female)

Fatty Liver Index (FLI)

FLI= 1/(1+e- (0.953*lnTG + 0.139*IMC+

0.718*lnGGT + 0.053* perim abdom – 15.745)*100))

Presence of Steatosis FLI > 60

No steatosis FLI < 30

Esteatosis (> 5%): Grade 0, 1, 2, 3.

Factores de riesgo con asociación establecida

Factores de riesgo con asociación emergente

Condiciones asociadas

Obesidad Apnea obstructiva del sueño Hepatitis C

Diabetes tipo 2 Hipotiroidismo DILI

Dislipidemias Síndrome de ovario poliquístico Hemocromatosis

Síndrome metabólico Hipopituitarismo Enfermedad de Wilson

Edad Hipogonadismo Abetaliproteinemia

Género Resección pancreato-duodenal Enf. Weber-Christian

Variación genética en PNPLA3

Desnutrición severa y nutrición parenteral total

Antecedentes familiares Rápida pérdida de peso

Armstrong et al. Hepatology 2014

Factores de riesgo asociados a la presencia de esteatosis hepática

INSULIN RESISTANCE DIABETES OBESITY METABOLIC SYNDROME GUT: MICROBIOMA Endotoxemia Permeability Endogenous alcohol ADIPOSE TISSUE: Adipokines Insulin Resistance FFA MUSCLE: Brown fat (Irisin)

Esteatosis Esteatohepatitis

Fibrosis

NAFLD-NASH

Esteatosis asociada a hepatopatía

T2DM HTN

Smoking LDL-c

----------- HDL-c

CVD Antecedents

Age

Gender

Obesity SAHOS

AF

Factores de riesgo cardiovascular

Factores lipídicos: LPA

ApoLP Triglicéridos

Factores no lipídicos: Resistencia a la Insulina

Proinflamatorios (hsPCR) Protrombóticos (FVII)

MAYORES

End-points in cardiovascular diseases: looking for subclinical atherosclerosis markers

Carotid Intima Media Thickness

Calcium score Ankle-Arm Index

> 1mm Edad/100 + 0.2 mm

> 300 – 400 Unit

<0,9 or > 1,4

2

1

Definición

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

ESTEATOSIS SIMPLE

ESTEATOHEPATITIS

CIRROSIS HEPATOCARCINOMA

4

Factores de riesgo

ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA

SUPERVIVENCIA GLOBAL

3

Carga de enfermedad

Prevalencia

30% - adultos 10% - niños

TUMORES MALIGNOS

15%-20% 1%-4%

70-80%

20-30%

¿

≈ 80% - 10 años

Vilar et al. SEPD 2015

Targher Yet al., Diabetes Care 2007 Targher Y et al., Diabetes Care 2005

Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Association With

Cardiovascular Disease Among Type 2 Diabetic Patients Valpolicella Heart Diabetes Study based on US diagnosis

NAFLD

Non NAFLD

NAFLD increases the risk of incident nonfatal CVD events in 1.87 folds

It is independent of the risk conferred by traditional risk factors and

components of the metabolic syndrome

VanWagner et al. Hepatology 2015;62:773

NAFLD & Subclinical Myocardial dysfunction

Coronary alterations in NAFLD

317 pts who elective underwent coronary angiography and liver US in the same day

Factors associated with clinically relevant CAD

Mirbagheri et al Liver Int 2007

Mariana Lazo et al. BMJ 2011;343:bmj.d6891

NAFLD & CV mortality

Non-alcoholic fatty liver disease was not associated with an increased risk of deaths from all causes, cardiovascular disease, cancer, or liver disease in a general population sample over an average of 14.5 years of follow-up

US Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III: 1988-94). Seguimiento de mortalidad hasta 2006. - 11 371 adultos 20-74a con determinación de esteatosis hepática.

Pathogenetic mechanism for explaining atherogenesis in NALD

Targher G, et al. NEJM 2010.

NAFLD AND CVD NAFLD contributes to CVD via atherosclerotic pathways

The inflamed liver and the atherosclerosis

Relationship between lipid ratios and histology severity

Alkhouri, et al. Dig Dis Sci 2010

Fibrosis in Fatty Liver overproduces most CV risk factors

Targher G, et al. NEJM 2010.

1,26

2,16

0,49

1,02

1,69

3,46

0,07

1,03

0 1 2 3 4

Overal survival

CVD

LD

Cancer

High NFS

Grey NFS

Low NFSp<0,0001

p<0,0001

p=ns

p=ns

Impact of NAFLD Fibrosis score on survival & CVD

Kim D et al. Hepatology. 2013.

Ampuero et al. REED 2015;107:10-16

NAFLD (US) & subclinical atherosclerosis

NAFLD (Biopsy) & subclinical atherosclerosis

Association between NAFLD & CAD

Ampuero et al. REED 2015;107:10-16

Anstee Nat Rev Gastro 2013

NAFLD and incidence of major CVD events

HR ranging from 1.34 to 6.22 Risk more evident in male population

TM6SF2 Variant Determines Liver Disease & CVD Risk

Dongiovanni et al, Hepatology 2015

Validates results of Holmen et al GWAS, showing that the TM6SF2 (E167, major allele) is associated with increased cholesterol and cardiovascular disease

A potential master-regulator of Metabolic Syndrome outcome?

Modified from Kahali, Day, Anstee & Speliotes, Gastroenterology 2015

↑ Intrahepatic Fatty Acid Flux

Obesity T2DM &

Kozlitina et al, 2014 Liu et al, 2014 Dongiovani et al, 2015

Holmen et al, 2014 Dongiovanni et al, 2015

Zhou et al, 2015

Early mortality after liver transplantation: High incidence of cardiovascular mortality

VanWagner et al. Liver Transpl 2014;20:1306-1316.

N=1576

Valoración del riesgo cardiovascular en el

peritrasplante

70% de los eventos clínicos adversos mayores en el primer año postrasplante son de origen cardiovascular.

La obesidad tanto del donante como del receptor supone un riesgo añadido de complicaciones postquirúrgicas.

Estudio cardiovascular pretrasplante:

EKG

Ecocardiografía

Pruebas de esfuerzo

Ecocardiografía con dobutamina

TAC coronario: Calcio Score.

Cateterismo diagnóstico.

Dec GW. Clin Transplant 1995.

• Eventos cardiovasculares:

– 5 años: 9% – 10 años: 25%

• Factores de riesgo cardiovascular en los que sobrevivieron 10 años postTOH: – Hipertensión: 47.6% – Diabetes mellitus: 13.6% – IMC>28: 13% – Dislipemia(CT>220mg/dL): 35%

• Riesgo cardiovascular: aumento multifactorial

– alteraciones metabólicas: • Hipertensión: 65-70% (ciclosporina > tacrolimus) • Diabetes Mellitus: de novo 5-35%(tacrolimus > ciclosporina) • Obesidad (ciclosporina) • Dislipemia : CT 16-43% // TG 40-47%. (ciclosporina > tacrolimus)

– factores genéticos (TM6SF2) – medicación inmunosupresora – Indicación del TOH: NAFLD.

Ciccarelli O Acta Gastroenterol Belg 2005

NAFLD, CV risk & OLT

Analysis of adult 20-year survivors after liver transplantation

Dopazo C et al. Hepatol Int 2015

• Mortalidad postTOH:

– NASH = no NASH a 1, 3 y 5 años.

Causas de mortalidad diferentes en pacientes con NASH:

• Eventos cardiovasculares: OR:1.65; 95%CI:1.01–2.70; p<0.05

• Sepsis: OR:1.71; 95%CI:1.17–2.50; p<0.006

• Fallo del injerto: OR:0.21;95%CI:0.05–0.89; p<0.03

Wang X et al Clin Gastroenterol Hepatol 2014.

NAFLD, CV risk & OLT

• NAFLD postrasplante:

– Recidiva de la enfermedad es prácticamente universal.

– Esteatosis de novo 25%.

• Síndrome metabólico postTOH:

– Prevalencia 5% preTOH >>> 52% postTOH.

• Factores de riesgo para recurrencia:

– Obesidad: 24% 4 meses postTOH 41% a los 3 años.

– Glucocorticoides: Obesidad, HTA.

– Ciclosporina: lipoproteínas aterogénicas

– Tacrolimus: Resistencia insulínica

– NAFLD aumenta metS x 3.4

NAFLD de novo & OLT

Laish I et al. Liver Transpl 2011. Fussner LA et al. Liver Transpl 2015.

genes

NASH >>> CIRRHOSIS >>> OLT >>> POST-OLT

Courtesy- Dr. David Kleiner