Revisiones sobre el dolor irruptivo oncológico

VOLUMEN 1 • 2012

La Asociación para la Difusión de la Información en Oncologíapublica los trabajos seleccionados dentro del programa de

DOI: 10.3252/cjh.es.2012.09.05

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Esta información ha sido desarrollada y proporcionada por terceros independientes. Las opiniones expresadas son las de los autores y no representan ne-cesariamente las de Archimedes Pharma. Este material educativo puede contener recomendaciones de uso de PecFent® en patologías aún no aprobadas. PecFent® está aprobado en las siguientes indicaciones terapéuticas:

Para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que están recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico crónico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás, controlado.

Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son aquellos que toman como mínimo 60 mg de morfina por vía oral al día, 25 micro-gramos de fentanilo por vía transdérmica por hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide, durante una semana o más.

Depósito Legal: M-26977-2012ISSN: 1888-6221DOI: 10.3252/cjh.es.2012.09.05

Revisiones sobre el dolor irruptivo oncológico

La Asociación para la Difusión de la Información en Oncologíapublica los trabajos seleccionados dentro del programa de

1. PECFENT®, eficaz y seguro en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico .......................................... 6

2. Contextualización del uso del fentanilo intranasal en pectina en la mucositis actínica ........................... 12

3. Eficacia y seguridad del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncológico ....................... 16

4. Revisión acerca de la eficacia y tolerabilidad del fentanilo intranasal en pectina para tratar el dolor irruptivo .......................................................................................................................... 20

5. Espray intranasal de fentanilo en pectina para dolor irruptivo en pacientes oncológicos. Factores predisponentes al fracaso terapéutico y reacciones adversas ...................................................... 24

6. Eficacia del fentanilo intranasal en paciente de edad avanzada y mucositis oral secundaria a quimioterapia ................................................................................................ 30

7. Revisión de la vía de administración intranasal para el tratamiento del dolor irruptivo (breakthrough pain) ....................................................................................................... 32

8. Titulación del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncologico. ...................................... 36

9. Nuevo enfoque en el tratamiento de la mucositis secundaria a quimiorradioterapia en el paciente con cáncer de cabeza y cuello ............................................................................................... 40

10. Utilidad del fentanilo intranasal en pectina para pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello: perspectiva desde la oncología radioterápica................................................................................ 42

11. ¿Qué hay de nuevo en el dolor irruptivo oncológico? A propósito de un caso y revisión de la literatura....................................................................................... 46

Contenido

Díaz Rodríguez, D.; Sanchez Blanco, C.

Molerón Mancebo, R.

Lescano Nieto, R.; Marco Gómez, C.

Senin Estor, C.; Iglesias Rey, L.

Cortiñas Sáenz, M.; Iglesias Cerrillo, J.A.; Arcas Molina, M.Z.; Salmerón Cerezuela, J.; Jerez Collado, F.; Quiran-te Pizarro, A.; Carricondo Martínez, M.I.; Cano Navarro, G.; Navajas Gómez de Aranda, A.I.; García Villalba, F.J.

Sullivan, I.

Fariñas Madrid, L.

Salas Salas B.

Iglesias Docampo, L.

Cacicedo Fernández de Bobadilla, J.

Tovar Martín, M.I.; Vargas Arrabal, M.P.

5

Justificación

Se define el Dolor Irruptivo (DI) como una exacerbación transitoria del dolor que se produce en un paciente que tiene un dolor de base controlado en relación con un desencadenante conocido o no1. Esta definición al ser tan amplia, acoge una gran cantidad de situaciones que no todos los autores incluirían dentro del concepto de DI, como son el dolor de fin de dosis o el dolor de base mal controlado; lo que lleva a una gran variabilidad en cuanto a su incidencia. Según las se-ries, se estima que afecta a entre un 33-95 % de los pacientes con dolor severo 2, 3, 4. Cuando la causa del dolor de base y de los episodios de DI es una patología oncológica hablamos de Dolor Irruptivo Oncológico (DIO). En general, la mayor parte de los autores coinciden en caracte-rizar estos episodios como cuadros dolorosos de inicio brusco, en los que se alcanza la máxima intensidad en pocos minutos (habitualmen-te menos de 3 minutos), cuya duración suele ser breve (menos de 45 minutos, 30 minutos de media) e intensidad alta; aunque no existe un límite establecido, se suele marcar este en torno a una Escala Visual Analógica (EVA) ≥ 7, sobre un dolor basal controlado (EVA ≤ 4) 3. La presencia de DIO se asocia con unos peores resultados funcionales5, una respuesta menos positiva al tratamiento con opioides 6 y a un au-mento en los costes sanitarios 7, 8.

Este tipo de dolor ha sido tratado históricamente con las llamadas “dosis de rescate”, que son suplementos de analgésicos, habitualmen-te opiáceos debido a la alta intensidad del dolor, que se administran en aquellos momentos en los que aparece. Las características del fár-maco opioide ideal para el tratamiento del DI deben ser:

• Rápida absorción.• Duración breve.• Administración sencilla.• Efecto analgésico suficiente 9.

Las dosis de este fármaco opioide “de rescate” oscilan entre el 10% y el 20% de la dosis total diaria de opioide que recibe el paciente, aun-que la mayoría de los autores recomiendan empezar por la dosis más baja del producto disponible, y luego ir ajustándola según las necesi-dades del paciente 10, 11.

Las vías para su administración pueden ser múltiples, la vía intra-venosa es la que permite un más rápido inicio del efecto analgésico, pero solo se puede aplicar a aquellos pacientes ingresados en un cen-tro hospitalario o donde puedan recibir cuidados de personal sani-tario; la vía subcutánea es otra vía alternativa, pero existe una gran variabilidad en la absorción inter e intrapaciente, con unas implicacio-nes clínicas desconocidas 11. Esta situación ha llevado a que durante muchos años la vía oral fuese de elección; siendo el primer fármaco

PECFENT®, eficaz y seguro en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico

Díaz Rodríguez, D.1; Sanchez Blanco, C.2

Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla

El Dolor Irruptivo (DI) se trata de una exacerbación transito-ria del dolor que se produce en un paciente que tiene un dolor de base controlado. Cuando afecta a un paciente oncológico lo denominamos Dolor Irruptivo Oncológico (DIO). Su manejo consiste en la administración de una dosis de rescate de un analgésico potente, generalmente un opiáceo, ya que suele tratarse de un cuadro de dolor con una intensidad alta. Este opiáceo debe presentar una absorción rápida, duración breve, administración sencilla y un efecto analgésico suficiente.

Estos cuadros fueron tratados clásicamente con sulfato de morfina por vía oral de liberación inmediata. La irrupción del fentanilo y sus presentaciones transmucosas, con rápido inicio de acción han demostrado la idoneidad y superioridad de este fármaco para el manejo del DIO.

La posibilidad de utilizar la vía intranasal ha permitido ofrecer este tratamiento a un gran número de pacientes que antes no podían beneficiarse del mismo, como son los que presentan alteraciones mucosas, incapacidad para mantener el fármaco en el lugar de acción, boca seca, entre otros. Además, el desarrollo del fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha posibilitado una mayor eficiencia a la hora de lograr un más rápido inicio de acción con una buena eficacia clínica en cuanto a disminución de la intensidad del DIO, con un buen perfil de seguridad y unos efectos adversos similares a los del resto de los opioides potentes; así como una buena tolerancia a la administración intranasal.

El objetivo de la presente revisión es poner de manifiesto esta eficacia y seguridad de PecFent® para el manejo del DIO.

Abstract

1.

6

utilizado para el tratamiento de estas crisis de DIO el sulfato de mor-fina de liberación rápida, que requiere más de 30 minutos hasta que aparece su efecto clínico, y su pico plasmático se alcanza transcurridos 40-60 minutos. Estas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámi-cas alejan a este fármaco y su vía de administración de ser la adecuada para el manejo del DIO 12, 13, 14.

La aprobación por la FDA (Foods and Drugs Administration) del citrato de fentanilo oral transmucoso en el año 1998, supuso un gran avance en el manejo del DIO, ya que se trata de un fármaco opioide potente (potencia entre 50 y 100 superior a la de la morfina) vehiculi-zado en una matriz edulcorada que se aplica contra la mucosa yugal, permitiendo que un 25% del fármaco sufra un proceso de absorción directo a través de los capilares de esta mucosa. Y el 75% restante sea deglutido, del cual un 25% se absorberá directamente a través del tracto digestivo (durante aproximadamente 90 minutos), y un 50% no se absorbe o se metaboliza 15, 16. Esta farmacocinética nos permite un rápido inicio del efecto (aproximadamente 5-15 minutos), con un pico analgésico máximo aproximadamente a los 25 minutos, y una dura-ción del efecto durante aproximadamente 120 minutos 17, 18.

En el año 2009 salen al mercado los comprimidos de fentanilo bucal y sublingual, con unas características farmacocinéticas y farmacodiná-micas ligeramente diferentes al transmucoso, y que le confieren una serie de ventajas como una mayor capacidad de absorción del fármaco a través de la mucosa bucal, con el consiguiente menor fenómeno de primer paso hepático y mayor biodisponibilidad del fármaco a nivel plasmático en un tiempo menor; lográndose así un más precoz inicio de acción, y pudiendo reducir en un 30% la exposición sistémica al fármaco en comparación con la presentación transmucosa 19, 20, 21.

Gracias a todas estas mejoras el DIO puede ser hoy en día mejor controlado; no obstante existe un grupo de pacientes que no pueden beneficiarse de este tipo de fármacos, como son aquellos que no tie-nen capacidad para mantener el fármaco a nivel bucal sin deglutir-lo (pacientes demenciados o con trastornos cognitivos entre otros), o aquellos con problemas de absorción por xerostomía, mucositis u otras alteraciones a nivel de la mucosa yugo-bucal; así como aquellos que precisan un más rápido inicio de acción del efecto farmacológi-co. Buscando soluciones a estas necesidades comenzó a barajarse la vía intranasal como una posibilidad. Esta vía ha sido ampliamente utilizada desde antiguo por sus propiedades beneficiosas como son la facilidad de administración, el rápido inicio de acción, la evitación del fenómeno de primer paso de metabolismo hepático y la posibili-dad de utilizarlo en pacientes con náuseas y vómitos 22. Los fármacos administrados por esta vía han sido múltiples, desde fármacos con acción local como los vasoconstrictores hasta otros con acción central como midazolam 23, ketamina 24, nitroglicerina 25 y fentanilo 26.

Los productos nasales sistémicos autorizados actualmente son, sobre todo, vehiculizados en soluciones acuosas simples que se utili-zan en pulverización; pero está forma de administración no permite controlar la absorción del fármaco, dificultando la estimación de las concentraciones plasmáticas, la duración de la absorción o el tiem-po necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas. Además parte del fármaco administrado puede perderse por goteos nasales y/o por un drenaje rápido hacia vías digestivas o respirato-rias, con la consiguiente disminución y/o variabilidad de la respuesta terapéutica 27. Estos inconvenientes han hecho que la industria nece-sitase desarrollar tecnologías que permitiesen mejorar la biodisponi-

bilidad del fármaco por medio de mecanismos como la bioadhesión o mediante efectos en el trasporte del fármaco. Así la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) ha aprobado en agosto de 2010 una for-ma farmacéutica de fentanilo intranasal que utiliza el sistema PecSys® (PecFent®), basado en una tecnología que aprovecha una pectina (poli-sacárido de origen vegetal) que se gelifica al contactar con la superficie mucosa, permitiendo que el fármaco se mantenga durante más tiem-po en contacto con la zona de absorción 28. Además en los fármacos muy lipofílicos como el fentanilo, al tener una gran absorción, tiene una mayor captación sistémica, mayor biodisponibilidad (cercana al 70% 29), mayores concentraciones plasmáticas máximas, y un tiempo plasmático máximo corto; lo que además permite una mayor homo-geneidad comportamental pudiendo predecirse así la acción interepi-sódica dentro de un mismo paciente y entre distintos pacientes 27, 30, 31.

Eficacia y seguridad

De todo lo expuesto anteriormente podemos deducir que el fenta-nilo es el fármaco ideal para el tratamiento del DIO, y la vía transmu-cosa nasal una de las óptimas para la administración del mismo, en cuanto a eficacia y seguridad para el paciente; sobre todo si se aprove-cha una tecnología como la PecSys®, utilizada en PecFent®. Pero esta afirmación no es puramente teórica, sino que diferentes estudios así nos lo demuestran.

En el año 2008 el grupo de trabajo del Doctor Zeppetella publica en la revista “Journal of Pain and Symptom Management”, una nota clí-nica en la cual analiza el comportamiento de cinco fármacos distintos (morfina, oxicodona, hidromorfona, metadona y citrato de fentanilo oral transmucoso) para el tratamiento del DIO en una muestra de 50 pacientes, que presentaban una media de cuatro episodios de DIO al día. Los pacientes tenían un diario en el cual registraban el tiempo medido con un crónometro que tardaban en notar alivio, iniciando el contaje desde el momento en que se tomaban el fármaco y finali-zándolo cuando comenzaban a notar alivio del dolor; y también la eficacia de esta medicación de rescate, usando para ello una escala numérica de 11 puntos, en la cual el 0 significaba ausencia de alivio del dolor y el 10 liberación de dolor completa; para un total de cinco episodios, separados por al menos 4 horas, por paciente.

Los resultados demostraron que el fármaco más eficaz a la hora de provocar una mayor liberación de dolor era el fentanilo [8,1 vs 6,4 de media de los otros fármacos, con una diferencia estadísticamente significativa p < 0,01, y 6,7 de la metadona (p=0,045)]; y también el fármaco que más rápido actuaba con una diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) (Figura 1). Un dato importante que se puede sacar de este estudio, es que sólo un 66,7% de todos los episodios del DIO son tratados por los 50 pacientes del estudio, sin diferencias entre los cinco grupos. Las razones que los pacientes alegan para explicar el porqué no quisieron tratar el episodio fueron muy variadas, casi la mitad (42%) señalaron que fue por miedo a un alivio insuficiente del dolor, un 38% (19) por preocupación ante la posibilidad de aparición de efectos secundarios, 10 pacientes (20%) por miedo a una sobredo-sis, 16% (8 pacientes) por miedo a ver alterada su rutina diaria por la acción de fármaco, y 4 pacientes (8%) señalaron no haber entendido adecuadamente las instrucciones para utilizar el fármaco. Este análi-sis nos lleva una vez más a resaltar la importancia de una valoración empática estableciendo una buena comunicación que permita educar adecuadamente al paciente, a su familia o a sus cuidadores acerca del uso de la medicación de rescate 14, 32.

7

Lo que este estudio supuso fue de gran importancia por la compa-ración prospectiva que establecía entre las diferentes opciones para el tratamiento del DIO en cuanto a fármacos. Aunque son muchos los defectos que presenta, como el bajo número de participantes en-tre otras mejoras metodológicas que se podrían realizar, no le restan valor a los resultados obtenidos. Además ya otros autores, habían de-mostrado la superioridad del fentanilo oral transmucoso comparado con sulfato de morfina de liberación rápida; y muchos otros lo siguen demostrando, como es el caso del reciente trabajo del grupo de Ash-burn, en el que se manifiesta la superioridad de los comprimidos de fentanilo bucal comparado con la oxicodona de liberación rápida en pacientes con DI no oncológico 33.

La eficacia del fentanilo utilizado por vía intranasal también se co-noce desde antiguo. Inicialmente su uso se limitaba al tratamiento del dolor agudo postoperatorio, con una eficacia similar a la de la mor-fina intravenosa en cuanto a alivio del dolor y rapidez de inicio de acción 26, 34, 35, 36. Pero no es hasta el año 2000 en el que el Dr Zeppetella lleva a cabo un estudio acerca de la seguridad, eficacia y aceptación del citrato de fentanilo intranasal para el manejo del DIO, en una pe-queña muestra de 12 pacientes ingresados en un hospital de enfermos crónicos diagnosticados de una enfermedad oncológica, en el que se evidencian sus virtudes. En este estudio, a todos los pacientes se les administraba un frasco de pulverización nasal que contenía unas do-sis de 20 μg de citrato de fentanilo, y se les instruía para que se lo aplicasen en caso de padecer un episodio de DIO. Si el dolor mejoraba completamente seguían con este frasco, si el alivio era parcial o no obtenían alivio se les daba un segundo frasco para aplicarse uno en cada fosa nasal. Todos podían solicitar las dosis de rescate de morfina oral que precisasen. Los parámetros analizados fueron la reducción de la puntuación EVA obtenida por los pacientes, el tiempo en lograr esta reducción, la aparición de efectos adversos, la satisfacción del pa-ciente, y su opinión acerca de ventajas y desventajas de esta técnica. De los 12 pacientes, 8 (66,6%) experimentaron una reducción del EVA, la mitad de estos (8) tardaron 5 minutos en experimentarla y 7 (87,5%) tardaron 10 minutos en lograrla. El 75% de los pacientes (9) señalaron que era tan eficaz o mejor que la morfina (uno de los pacientes, en el que no se había registrado una reducción del EVA, también lo etiquetó como eficaz). Solo 4 pacientes (33%) señalaron que se sentían mode-radamente o nada satisfechos. Dos pacientes necesitaron medicación

de rescate. La presencia de efectos adversos locales solo se objetivó en dos pacientes, que refirieron incomodidad y picazón nasal durante el primer uso, pero que desapareció con las siguientes dosis. No se objetivaron efectos adversos por parte de los pacientes ni del personal. Casi todos los pacientes expresaron ventajas en relación con el trata-miento como facilidad de uso, comodidad y rápido inicio de acción. Ninguno señaló desventaja alguna; y el 75% (9 pacientes) se mostra-ron dispuestos a continuar con el tratamiento si fuese posible. Los 3 pacientes restantes estuvieron más descontentos con la eficacia que con el sistema de administración. Aunque no se trata de un estudio concluyente, fue el inicio que posibilitó el desarrollo de los siguientes que pudieron demostrar la eficacia y seguridad del fentanilo intrana-sal en pectina (PecFent®) 37.

Así en el XI Congreso de la Sociedad Europea de Cuidados Palia-tivos (EAPC), celebrado en Viena en el año 2009, el grupo de Porte-noy presentó un estudio cruzado, multicéntrico, randomizado, doble ciego, que posteriormente sería publicado en la revista Pain. En este estudio un total de 113 pacientes diagnosticados de un proceso onco-lógico y que recibían tratamiento para su dolor basal con opiáceos, recibieron PecFent® para 7 procesos de DIO, y placebo para tres; tras haberse realizado un proceso de titulación de dosis. Tras analizarse los resultados se objetivó que las puntuaciones en cuanto intensidad del dolor eran menores desde los 10 minutos hasta los 60 minutos en los casos tratados con PecFent® frente a los tratados con placebo (reducción del dolor 6,57 frente a 4,45 del grupo placebo), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001) (Figura 2), y clíni-camente relevante desde los primeros 5 minutos. Los efectos adver-sos fueron mayores en el grupo tratado con PecFent®, y sobre todo en relación con las características farmacológicas del fentanilo (vómitos, náuseas, discinesia, epistaxis, dolor de cabeza, faringitis, somnolen-cia, disgeusia, entre otros); y de severidad media a moderada, sin que su frecuencia o intensidad se incrementase a dosis más altas38, 39. Los autores concluyen que PecFent® es eficaz, seguro y bien tolerado en el tratamiento del DIO en una población de pacientes oncológicos que reciben tratamiento con opioides de acción prolongada para un proce-so de dolor crónico asociado al cáncer39 (Figura 2).

Ese mismo año en el XV Congreso de la Organización Europea para el Cáncer el grupo de Fallon presenta un trabajo, posteriormente pu-blicado en el European Journal of Cancer Support; en el cual compa-ran la eficacia y seguridad del PecFent® con la morfina de liberación inmediata en comprimidos, en un grupo de pacientes oncológicos que recibían también tratamiento para su dolor de base con opiáceos po-tentes. Se trataba de un estudio multicéntrico, cruzado, doble ciego simulado, en el que un total de 84 pacientes fueron aleatorizados a recibir uno u otro de los fármacos para tratar un episodio de DIO, tras haber superado una fase de titulación de la dosis necesaria. La disminución de la intensidad del dolor fue mayor en el grupo tratado con PecFent® 3,02, con respecto a los pacientes que recibieron trata-miento con morfina 2,69 (p =<0,05) a los 5 minutos, disminuyendo esta diferencia a partir de los 15-30 minutos. Al igual que en el otro estudio los efectos adversos entre leves y moderados se relacionaron directamente con el fentanilo. Se produjeron 6 muertes, tres una vez iniciado el estudio, de las cuales dos fueron durante la fase de titu-lación y una en la fase de estudio, de las cuales solo una se atribuyó directamente al fármaco en cuestión. También se estudió la presencia de síntomas nasales del tipo de nariz taponada, moco, prurito nasal, estornudos, sequedad nasal, costras, quemazón, incomodidad, hemo-rragia nasal, tos y/o goteo postnasal, objetivándose un único caso de

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morfina

oxicodona

hidromorfona

metadonaOTFC*

Tiem

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)

Figura 1: tiempo hasta el alivio del dolor significativo tras la medicación de rescate14

*OTFC= citrato de fentanilo transmucoso oral

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nariz taponada, goteo postnasal y alteraciones olfatorias al final del estudio 40, 41. Muy similar a este estudio es otro del mismo grupo pu-blicado en febrero de 2011, con un total de 110 pacientes comparando PecFent® con morfina de liberación inmediata; y en el que se objetiva una mayor reducción del dolor estadísticamente significativa a partir de los 10 minutos en los pacientes tratados con PecFent®, siendo mejor aceptado por los pacientes, que además se definen como satisfechos o muy satisfechos; con buena tolerancia y perfil de seguridad 42.

Tras estos estudios queda ampliamente demostrada la eficacia del PecFent® en el tratamiento del DIO, así como también la seguridad; pero el grupo de trabajo de Portenoy fue más allá diseñando un es-tudio en el cual incluyó a los pacientes que completaron los dos es-tudios anteriores acerca de la eficacia, así como un grupo de pacien-tes de características similares que no habían sido incluidos en estos dos estudios previos. Todos los pacientes, un total de 356, recibieron la dosis de PecFent® administrada en el estudio anterior, o la corres-pondiente establecida tras una fase de titulación, en el caso de los pa-cientes nuevos, durante un periodo de 16 semanas. Solo 110 pacientes completaron la fase de estudio, y un total de 42.227 episodios de DIO se incluyeron. No se realizaron análisis de eficacia, solamente evalua-ciones acerca de la seguridad y tolerabilidad. Se realizaron evalua-ciones nasales objetivas y subjetivas a las semanas 4, 8, 12 y 16, en las cuales se registró el grado de obstrucción y la inflamación, presencia de secreciones, el color de la mucosa nasal, y datos clínicos como la presencia de taponamiento/congestión nasal, rinorrea, picor/escozor, costras/sequedad nasal, escozor/malestar, epistaxis, tos, goteo post-nasal, irritación de garganta y alteraciones del gusto. Un 24,6% de los pacientes refirieron efectos adversos, siendo los mas frecuentes ma-reo, vómitos, estreñimiento y somnolencia (Tabla 1). La mayoría de los efectos adversos fueron leves y moderados, y afectaron sobre todo a pacientes tratados con la dosis de 800 microgramos. Se notificaron 80 muertes de las cuales 78 se debieron o bien a la progresión de la enfermedad oncológica de base, o a complicaciones relacionadas con la misma. Las dos restantes se consideraron una posiblemente rela-cionada con el fármaco (un paciente que falleció de una peritonitis complicada con perforación intestinal secundaria a una obstrucción a causa del estreñimiento crónico inducido por los opioides), y la otra remotamente relacionada ya que solo se informó que la causa de la muerte fue un shock séptico. Se documentaron 61 efectos adversos graves, de los cuales solo cinco se relacionaron con el fármaco, un pa-ciente tuvo disnea intensa, dos nauseas y vómitos, otro estreñimiento,

y otro un episodio de cianosis, pérdida de conocimiento y obstrucción de las vías respiratorias (paciente este en el que luego se comprobó que se había cometido un error con la dispensación, que le provocó una sobredosificación, una vez se recuperó, no experimentó ningún efecto adverso). En cuanto a la tolerabilidad nasal, la mayoría de los pacientes tuvieron una exploración nasal normal, solo algunos pa-cientes refirieron síntomas nasales subjetivos.

Otros datos relevantes que se pudieron sacar a la luz de los resulta-dos arrojados por el presente estudio fueron que más del 90% de los pacientes del estudio no tuvieron que aumentar la dosis inicialmente titulada del fármaco, lo que también explica un perfil de seguridad en cuanto al desarrollo de tolerancia. Los autores de este trabajo con-cluyen que se trata de un fármaco bien tolerado y que se puede usar con seguridad y en una dosis estable durante más de 16 semanas; que se pueden producir efectos adversos graves, y la progresión de la en-fermedad puede originar complicaciones médicas o causar la muerte durante el tratamiento, lo que hace que a semejanza de otros opioi-des exija una estrecha vigilancia para reducir al mínimo el riesgo de consecuencias adversas pero que con una administración correcta y supervisión a lo largo del tiempo se trata de un fármaco seguro y que tiene efectos clínicos estables 43. (Tabla 1) (Tabla 2)

A pesar de todo lo expuesto, en una encuesta realizada por el gru-po de Zeppetella en cuatro países del Norte de Europa, el fármaco más utilizado para el control del dolor sigue siendo la morfina (40%), frente al fentanilo que solo ocupa un 9,5% de todos los pacientes en-cuestados (Tabla 3) 44.

Conclusiones y opinión del autor

A modo de conclusión, se puede decir que PecFent® es un fármaco eficaz para el tratamiento del DIO, con un perfil farmacocinético que lo aproxima al fármaco ideal para el tratamiento del mismo, ya que logra unos efectos clínicos y unas concentraciones plasmáticas tera-péuticas en un tiempo próximo al de la instauración del DI, con una semivida de eliminación acorde a la duración de estos episodios de DIO. Además de eficaz es seguro, con un perfil de efectos adversos si-milar al resto de los opiáceos potentes, y con una buena tolerancia por vía nasal, haciendo que la mayoría de los pacientes tratados se definan como satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento.

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Tiempo (minutos)

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FPNSplacebo

Figura 2: Puntuación SPID en todas las mediciones. PecFent® = Espray intranasal de fentanilo en pectina (FPNS)39

9

Tipo de acontecimientoDosis de espray intranasal de fentanilo en pectina

100 µg (n=276) 200 µg (n=242) 400 µg (n=216) 800 µg (n=144) Todas (n=403)

Mareo 5 (1,8) 7 (2,9) 4 (1,9) 7 (4,9) 21 (5,2

Vómitos 3 (1,1) 5 (2,1) 3 (1,4) 4 (2,8) 15 (3,7)

Estreñimiento 4 (1,4) 2 (0,8) 6 (2,8) 2 (1,4) 14 (3,5)

Somnolencia 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 4 (2,8) 14 (3,5)

Náuseas 2 (0,7) 2 (0,8) 3(1,4) 3 (2,1) 10 (2,5)

Molestias nasales 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 0 (0) 9 (2,2)

Cefalea 1 (0,4) 2 (0,8) 1 (0,5) 2 (1,4) 5 (1,2)

Rinorrea 4 (1,4) 0 (0) 9 (4,2) 6 (4,2) 5 (1,2)

Prurito 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 3 (2,1) 4 (1,0)

Estado confusional 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 2 (1,4) 3 (0,7)

Estado de ánimo eufórico 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (1,4) 2 (0,5)

Total (todos los términos) 31 (11,2) 23 (9,5) 29 (13,4) 29 (20,1) 99 (24,6)

* Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento

Tabla 1: Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n(%)*43

Parámetro* Ausencia Leve Moderado Grave

Taponamiento/congestión nasal 210 (92,9) 13 (5,8) 3 (1,3) 0 (0)

Rinorrea 200 (88,5) 22 (9,7) 2 (0,9) 2 (0,9)

Picor/estornudos 217 (96,0) 9 (4,0) 0 (0) 0 (0)

Costras/ sequedad nasal 206 (91,2) 18 (8,0) 1 (0,4) 1 (0,4)

Escozor/ malestar 218 (96,5) 5 (2,2) 3 (1,3) 0 (0)

Epistaxis 223 (98,7) 3 (1,3) 0 (0) 0 (0)

Tos 196 (86,7) 29 (12, 8) 1 (0,4) 0 (0)

Goteo postnasal 203 (89,8) 20 (8, 8) 2 (0,9) 1 (0,4)

Irritación de garganta 212 (93,8) 11 (4,9) 2 (0,9) 1 (0,4)

Alteración del gusto 197 (87,2) 26 (11,5) 2 (0,9) 1 (0,4)

*Fin del tratamiento: n= 312. Datos perdidos: n= 86. El porcentaje representa la información evaluable: n=226

Tabla 2: Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n(%)43

Analgésico opioideª Número de pacientes (n=320)

MorfinaOxicodonaFentaniloHidromorfonaCetobemidonaMetadonaTramadolDiamorfinaBuprenorfinaNicomorfinaNo declarado

138 (43,0 %)128 (40,0 %)30b (9,5 %)30 (9,5 %)6 (2,0 %)4 (1,0 %)3 (1,0 %)2 (0,5 %)1 (0,5 %)1 (0,5 %)5 (1,5 %)

ª El paciente podía estar tomando más de una medicación.b Veintinueve con fentanilo transmucoso; uno con fentanilo parenteral.

Tabla 3: Opioides utilizados por los pacientes para tratar los episodios de dolor irruptivo44

10

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

11

Contextualización del uso del fentanilo intranasal en pectina en la mucositis actínica

Molerón Mancebo, R. 1

Hospital Universitario Puerta de Hierro

Abstract Fisiopatología de la mucositis actínica

Los avances en las técnicas de irradiación, particularmente la ra-dioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la radioterapia guiada por imagen (IGRT) han permitido reducir las dosis administradas a los tejidos sanos, especialmente a las parótidas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello lo que se ha correlacionado con una disminución relativa de la xerostomía y, lo que es más importante, un aumento de la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, las mejoras técnicas no han reducido sustancialmente el porcentaje de pacientes que presentan mucositis durante el tratamiento. Proba-blemente, la irradiación de la mucosa a dosis baja es suficiente para provocar la aparición de mucositis. Este hecho cobra especial rele-vancia si tenemos en cuenta que las técnicas de irradiación actuales tienden a limitar las dosis altas recibidas por el tejido sano a costa, precisamente, de aumentar el volumen del tejido que recibe dosis ba-jas de radiación. Además, la incursión de esquemas acelerados de ra-diación como la sobreimpresión simultánea de volúmenes tumorales mediante técnicas de intensidad modulada (SIB-IMRT) que permite acortar el tiempo total de tratamiento, también podía aumentar la in-cidencia de mucositis grave en estos pacientes.

Radiobiología de las mucosas de la vía aerodigestiva

La organización de ciertas mucosas es similar a la de las células de la piel u otros epitelios: las células se multiplican desde la lámina basal sufriendo un proceso de diferenciación y migración a la superficie de la mucosa. La duración de este proceso en las mucosas es más rápido que en la piel lo que explica que la aparición de toxicidad (mucositis) también ocurra antes en éstas que en la piel (epitelitis). La depleción de células de la capa basal se acompaña generalmente de edema y vasodilatación capilar a nivel de la submucosa. A las tres o cuatro se-manas de haber iniciado la irradiación, la regeneración insuficiente del epitelio puede conducir a procesos de ulceración de la superficie de la mucosa que aparece en ese momento recubierta por pseudo-membranas compuestas de fibrina, leucocitos y detritus necróticos. La cicatrización se inicia algunas semanas después de la finalización de la irradiación por un proceso de regeneración a partir de los islotes de células menos afectadas de la membrana basal y de células situadas en el borde de los campos de radiación. En este contexto clínico, Fletcher (1990) definió una clasificación en base a la gravedad de la mucositis:

- Mucositis eritematosa.- Mucositis membranosa no confluente.- Mucositis membranosa confluente.Esta clasificación, coincide en lo sustancial con las clasificaciones

actuales utilizadas más comúnmente en la práctica clínica como la es-

2.

La mucositis es el principal efecto tóxico agudo de la radio-terapia combinada o no con quimioterapia en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello. Este proceso condiciona un cuadro álgico intenso que implica un importante deterioro en la calidad de vida de los pacientes y, en algunos casos, interrup-ciones del tratamiento con la consiguiente pérdida de eficacia del mismo.

El fentanilo proporciona un control rápido y eficaz del dolor irruptivo también en los pacientes que presentan mucositis. Las fosas nasales raramente se incluyen en el volumen irradiado, por lo que la administración intranasal del fármaco presenta ventajas adicionales al administrarse sobre mucosa íntegra, además de las ventajas de esta vía de administración en térmi-nos de velocidad de inicio de la acción del fármaco.

12

cala “NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0” que divide la mucositis en cinco grados:

• Grado 1: Eritema de la mucosa.• Grado 2: Ulceración parcheada o pseudomembranas.• Grado 3: Ulceración confluente o pseudomembranas, con san-

grado ante mínimo traumatismo.• Grado 4: Necrosis tisular, sangrado espontáneo significativo,

amenaza vital.• Grado 5: Muerte.

Además, la mucosa faríngea no responde de forma uniforme a la irradiación presentando ciertas regiones más sensibles, como la parte posterior de la orofaringe y el borde libre de la lengua. La duración total del tratamiento radioterápico también condiciona la gravedad de la mucositis. De este modo, una dosis total de 55 Gy administrados en 4-4,5 semanas se acompaña de mucositis con membranas confluentes (NCI-CTC grado 3) en la mayoría de los pacientes a nivel de la orofa-ringe. Sin embargo, la misma dosis total administrada en 5,5 semanas provoca mucositis menos graves que generalmente no sobrepasan el estadio de membranas no confluentes (NCI-CTC grado 2). El límite de la tolerancia de la mucosa faríngea se encuentra aproximadamente en dosis del orden de 62-64 Gy administrados en 3,5 semanas que se acompaña de un 100% de casos de la mucositis con membranas con-fluentes que no se recupera hasta transcurridas entre 4-10 semanas desde el fin de radiación. Como conclusión cabe afirmar que idénticas dosis totales administradas en tiempos demasiado cortos condicionan un daño en las células de la membrana basal tan importante que impi-de la posterior cicatrización dificultando o perpetuando la ulceración.

La utilización concomitante de fármacos citotóxicos es, en el mo-mento actual, la práctica estándar en el tratamiento de la mayor parte de los tumores de cabeza y cuello y torácicos (pulmón y esófago) lo que aumenta la toxicidad sobre las mucosas de la irradiación en gra-do variable según el tipo de fármaco utilizado. Para ciertos fármacos (por ejemplo el cisplatino que forma parte de casi todos los esquemas estándar de radioquimioterapia en las localizaciones mencionadas) este aumento es moderado, siendo más elevado en fármacos como el 5-fluorouracilo, el metotrexate o la bleomicina. La combinación de quimioterápicos con la irradiación aumenta igualmente la toxicidad tardía como sugieren los resultados de un estudio aleatorizado en pa-cientes con cáncer de orofaringe.

Biopatología de la mucositis

La toxicidad sobre las mucosas constituye el principal factor limi-tante de dosis en los tratamientos radicales2. Durante la radioterapia el daño celular a los elementos del estrato basal de las mucosas lo que produce un inadecuado reemplazo de los elementos celulares que se pierden por descamación o inactivación. La mucositis es la inflama-ción resultante de la mucosa, siendo sus manifestaciones más habitua-les el eritema y la ulceración del área orofaríngea dentro del campo de irradiación. Estos fenómenos condicionan la aparición de dolor que en algunos casos puede ser grave, motivando que gran número de pacientes requieran tratamiento con opioides para poder completar el tratamiento radioterápico. Sonis propone un modelo para el desarro-llo de la mucositis que también tiene en cuenta el rol de las citoquinas, la regulación inmune y la microflora oral. Describe cuatro fases en el desarrollo y evolución de la mucositis:

a) Inflamatoria/vascular.

La fase de iniciación ocurre inmediatamente tras la exposición de los tejidos al agente citotóxico. El ADN celular sufre daño por la ac-ción directa de la radiación, presentando roturas dobles de cadena y roturas simples muy próximas entre sí que no pueden ser reparadas por la célula. Además, la irradiación produce la liberación de radicales libres y se liberan especies altamente reactivas del oxígeno que tam-bién interactúan con el ADN y otras moléculas intracelulares. De esta forma se produce el daño epitelial, al que hay que unir el daño pro-vocado por los mismos procesos en las células del estroma, al tejido subyacente al epitelio, particularmente al endotelio y los fibroblastos.

De forma precoz tras la administración de radioterapia, se produ-ce la liberación de citoquinas por parte del tejido epitelial y colectivo dentro del campo de irradiación. Estas citoquinas, que probablemente incluyen el factor de TNF-α y la IL-1 causan daño tisular local y pue-den además incrementar la vascularización, aumentando la oxigena-ción de los tejidos y por tanto el daño de la radiación sobre estos.

En la fase de regulación y generación de mensajeros estos fenóme-nos activan factores de transcripción como el factor nuclear kappa-B (NF-KB) y NRF2 (factor implicado en la respuesta a agentes oxidan-tes) que producen una activación de genes que modulan la respuesta al daño. Los macrófagos producen citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina 6 (IL-6) que aumentan la lesión tisular.

b) Epitelial.

Durante esta fase el efecto directo de la radioterapia sobre el es-trato basal del epitelio comienza a producirse. El efecto citotóxico de la radiación ionizante sobre los elementos rápidamente proliferantes del epitelio reduce la renovación celular, produciendo muerte celular, atrofia y ulceración. El momento de aparición de estos fenómenos vie-ne condicionado por el turnover normal del epitelio basal y comienza aproximadamente a los 9-16 días del comienzo de la radioterapia. La acción de las citoquinas continúa durante esta fase y cualquier trau-matismo que se produzca sobre la mucosa es susceptible de exacerbar el daño sobre la misma. La mucosa se muestra eritematosa en este estadio.

Desde el punto de vista bioquímico, en la fase de amplificación estas moléculas de señalización actúan en un proceso de estimula-ción autoalimentado que amplifica esta señal. TNF-α activa en otras células a NF-kB y esfingomielinasas que inducen la transcripción de genes con actividad proteinasa, ciclooxigenasa 2 (COX-2) y tirosin-quinasa. Esta vía de señalización activa las metaloproteasas de la matriz (MMT) 1 y 3 que favorecen los procesos de muerte celular y degradación de la matriz. A todo esto se suma la muerte celular mitótica epitelial acumulada y la falta de capacidad de renovación con lo que el epitelio disminuye de grosor y el paciente empieza a presentar síntomas de mucositis. Sin embargo el papel de NF-kB, COX-1 y COX-2 en el desarrollo de la mucositis está empezando a conocerse y su trascendencia terapéutica todavía no ha sido defini-da.

c) Ulcerativa/bacteriana.

13

Durante esta fase se producen erosiones que afectan a todo el grosor de la mucosa, lo que motiva alteraciones funcionales de la mucosa circundante. La respuesta orgánica a esta situación es la formación de una pseudomembrana de fibrina, en forma de placas blanquecinas opalescentes que se disponen encima de la mucosa afecta que pueden ser confundidas con infección candidiásica. La colonización bacteria-na de las lesiones provenientes de la compleja microflora oral puede estimular más la liberación de citoquinas, agravando la mucositis y causando infecciones secundarias. Cándida spp. y las infecciones por agentes gram negativos son particularmente comunes en estas cir-cunstancias.

Una vez en la fase de ulceración, 10-14 días del inicio de la radiote-rapia, el epitelio y la lámina propia se destruyen y las terminaciones nerviosas subyacentes quedan expuestas con lo que aparece dolor. La colonización bacteriana y fúngica de la úlcera induce la liberación de citoquinas al tejido conjuntivo, incrementando el proceso inflamato-rio. En pacientes inmunodeprimidos puede dar lugar a una infección generalizada.

Desafortunadamente estas infecciones son aún más frecuentes en pacientes con prótesis dentarias, xerostomía secundaria a radioterapia o que continúan fumando y bebiendo alcohol durante el tratamiento.

d) Curación.

Durante esta fase se reinicia el proceso de proliferación epitelial y diferenciación y la microflora oral normal es capaz de restablecer la homeostasis. Es difícil predecir exactamente cuándo va a ocurrir una vez finalizada la radioterapia, en tanto la dosis total y la dosis por fracción influyen de forma radical en las posibilidades de resolución de la mucositis, al igual que las condiciones inherentes al paciente. Habitualmente la resolución de la mucositis se produce aproximada-mente a las tres semanas de la finalización del tratamiento, ya que las células epiteliales supervivientes son estimuladas acelerándose su división como resultado del daño por irradiación. En los pacientes que han recibido quimioterapia de forma concomitante, este proceso puede prolongarse de forma significativa.

En la fase de resolución-finalización es probable que la secuencia que lleva a la mucositis sea la que autocontrole el proceso. Las señales de la matriz extracelular controlan la tasa de migración epitelial y la diferenciación hacia tejido sano. Estos fenómenos estarán condicio-nados por el tipo de tratamiento administrado (radioterapia y/o qui-mioterapia) la intensidad y la dosis total de tratamiento.

Habitualmente no aparecen signos de mucositis hasta que se alcan-zan dosis de aproximadamente 10 Gy en la orofaringe. La mayor parte de los pacientes presentan cierto grado de mucositis desde el día 12 de comenzada la irradiación que puede mantenerse durante por lo menos 6-8 semanas. Un pequeño estudio mostró que la ulceración de la mucosa aparece de media a los 28 Gy (o 15 días desde el inicio el tra-tamiento) y que la aparición de placas de fibrina se observa alrededor de los 35 Gy (o 19 días de iniciado el tratamiento). La duración de la mucositis radioinducida difiere significativamente de la quimioindu-cida, que tiende a mantenerse entre 5 y 14 días.

Farmacológicamente se han utilizado diversas sustancias siempre con resultados insatisfactorios por lo que hasta el momento actual no existe tratamiento preventivo eficaz de la mucositis que sea de obliga-

da prescripción. Se han utilizado fármacos por vía tópica y sistémica: antiinflamatorios, esteroides, sucralfato, glutamina, ácido hialurónico, clorhexidina, pentoxifilina, benzidamida, antifúngicos y antibióticos con resultados en ningún caso definitivos. Tampoco se ha aclarado en este sentido el radioprotector amifostina, un aminotiol secuestrador de radicales libres y reductor de citoquinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-α). Quedan pendientes de publicación los resultados del ensayo clínico fase III que estudia la respuesta al factor estimulante de los queratinocitos (palifermin) como tratamiento profiláctico de la mu-cositis actínica.

Dolor irruptivo y mucositis actínica. Papel del fentanilo intranasal en pectina

El dolor producido por la mucositis puede ser extremadamente intenso. Los pacientes con mucositis grave encuentran difícil abrir la boca, presentan dificultades para hablar, beber o tragar su propia saliva por miedo al dolor y las molestias que esto les causa. Éste do-lor agudo y molestias se intensifican con la xerostomía. Dado que los tratamientos preventivos se han mostrado como poco eficaces, resulta de capital importancia el control sintomático de estos pacientes ya que la dificultad para la deglución impide una correcta alimentación, con la consiguiente pérdida de peso y deterioro de la situación general, además del consabido efecto deletéreo sobre la calidad de vida.

El dolor relacionado con la mucositis tiene un componente inciden-tal preponderante, ya que el dolor basal puede ser escaso o inexisten-te, coexistiendo con picos de dolor que se producen en el momento de la ingesta.

Existen escasas evidencias en la literatura sobre el uso de opioides de acción inmediata en pacientes con mucositis orofaríngea. Dado que los opioides que actúan de forma más rápida utilizan la vía transmu-cosa y es la propia mucosa orofaríngea la que se encuentra inflamada, su absorción podría verse alterada en esta circunstancia.

Shaiova et al. comparan en un estudio cruzado la administración de dos formulaciones de citrato de fentanilo transmucosa, una combi-nada con un edulcorante y otra en forma de polvo seco, en 14 pacien-tes. Los pacientes presentaban mucositis grado 3 o 4. El tratamiento se administró 45 minutos antes de la sesión diaria de radioterapia. No se encontraron diferencias significativas entre ambas formulaciones en cuanto a tolerancia, preferencia por parte del paciente o control del dolor medida mediante la Escala Visual Analógica. La dosis utilizada fue de 200 mcg. Los propios investigadores proponen la utilización de dosis superiores en los estudios que se diseñen. La administra-ción del fármaco en este estudio no se corresponde temporalmente con ninguna situación que provoque incrementos en el dolor, por lo que sus conclusiones sólo son informativas de la tolerancia a estas formulaciones.

Darwich et al. analizan la farmacocinética del fentanilo transmuco-sa en su formulación en comprimidos orales. Se analizaron 16 pacien-tes, 8 con mucositis moderada (grados 1-3) y 8 que no presentaban mucositis. No hubo diferencias significativas ni en el tiempo hasta concentración máxima (Cmáx), ni en el área bajo la curva a las 8 ho-ras de la administración (AUC8), ni en el área bajo la curva a tiempo máximo (AUCtmáx) entre los dos grupos analizados. No se produjeron efectos adversos reseñables, ni sistémicos ni en el lugar de administra-ción de los comprimidos.

14

La administración intranasal de fentanilo en pectina permite la uti-lización transmucosa del mismo sin tener que hacerlo a través de la mucosa oral, donde asienta la mucositis actínica con más frecuencia en los pacientes con tumores de cabeza y cuello.

La formulación en pectina hace que este polisacárido gelifique en contacto con los iones Ca++ presentes en la secreción nasal. La ab-sorción del fentanilo se produce desde esta matriz, permitiendo una adecuada absorción del mismo.

Fisher at al. estudiaron la farmacocinética de esta forma de admi-nistración en voluntarios sanos sometidos previamente a bloqueo con naltrexona. Se ensayaron concentraciones de 100 mcg, 200 mcg, 400 mcg y 800 mcg de fentanilo intranasal en pectina y 200 mcg de fentanilo en comprimidos transmucosa oral. La mediana de Tmáx fue de 15-21 minutos para las distintas dosis de fentanilo intranasal en pectina, frente a los 90 minutos de los comprimidos de fentanilo en comprimidos transmucosa oral. La correlación entre los niveles plas-máticos y las dosis administradas mantuvo una correcta proporcio-nalidad, así con incrementos de dosis hasta 8 veces (100 mcg a 800 mcg), se alcanzaron niveles plasmáticos 8,1 veces mayores de la Cmáx.

Portenoy et al. realizaron el estudio aleatorizado frente a placebo en el que se incluyeron 114 pacientes con diagnóstico de cáncer de los que 83 pudieron ser titulados con fentanilo intranasal en pecti-na. Tres de los 10 frascos que se les proporcionaba a cada paciente después de la fase de titulación contenía placebo; no habiendo, por tanto, pacientes que recibieran placebo de forma exclusiva. El crite-rio de valoración principal fue comparar la diferencia sumada de la intensidad del dolor 30 min después de la administración (SPID30), que se definió como la suma acumulativa de la diferencia registrada de la intensidad del dolor (PI) respecto a la situación basal en cada medición, desde los 5 minutos hasta los 30 minutos después de la administración.

ConclusionesLa mucositis es el principal efecto tóxico agudo de la radioterapia

combinada o no con quimioterapia en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello. Esto condiciona un cuadro álgico intenso con deterioro en la calidad de vida e interrupciones del tratamiento.

El fentanilo con su administración intranasal presenta ventajas al ad-ministrarse sobre mucosa íntegra, además esta vía de administración aporta otros beneficios como la velocidad de inicio de la acción del fármaco.

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Eficacia y seguridad del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncológico

Lescano Nieto, R. 1; Marco Gómez, C. 2

Hospital de Elda

Abstract

El dolor irruptivo oncológico, definido como el incremento transitorio de la intensidad del dolor de fondo, tiene una ele-vada prevalencia y gran repercusión sobre la calidad de vida, por lo que su tratamiento adecuado es una parte fundamental de las terapias en este grupo de pacientes.

El espray intranasal de fentanilo en pectina consiguió alivio del dolor en tan solo 5 minutos y produce alivio clínicamen-te relevante transcurridos 10 minutos desde su aplicación, además se observa una buena tolerancia y aceptabilidad del producto por su sencilla administración.

Los reacciones adversas observadas durante el tratamien-to son con mayor frecuencia de carácter leve a moderado.

Por lo tanto el producto es eficaz, seguro y bien tolerado en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos.

3.

Justificación

El manejo del dolor es un aspecto fundamental de la enfermedad neo-plásica, cuyo abordaje terapéutico debe ser considerado un aspecto tan importante como el tratamiento subyacente, ya que el dolor y las exacer-baciones del mismo pueden llegar a ser tan devastadoras como la propia enfermedad.

El dolor irruptivo oncológico también conocido como “dolor intercurren-te”, o “dolor episódico”, se define por un aumento transitorio de la inten-sidad del dolor de fondo; que se presenta ya sea de forma espontánea o asociado a un desencadenante específico en pacientes cuyo dolor basal es relativamente estable y está controlado de forma adecuada.

La prevalencia no está clara (variando del 15 al 95%, según los estudios publicados), aceptándose una prevalencia media en torno al 70% de todos los casos de dolor oncológico. Si tenemos en cuenta su dramática intensidad comprenderemos la importancia del problema, especialmente en términos de alteración de la calidad de vida del paciente y su entorno familiar, inca-pacidad funcional, alteraciones depresivas y ansiedad.

Se caracteriza por su frecuente asociación con el dolor de fondo. Se inicia de forma rápida; el tiempo transcurrido hasta la intensidad máxima del do-lor generalmente se mide en minutos, y persiste durante un periodo breve de tiempo (promedio de 30 minutos).

El dolor irruptivo no controlado tiene una gran repercusión sobre la calidad de vida del paciente y sus familiares. Los pacientes que lo sufren presentan un deterioro funcional causado por el dolor así como mayor fre-cuencia de ansiedad y depresión.

Además, puede ocasionar una carga adicional al sistema sanitario, debi-do a un mayor número de visitas a los servicios de urgencias, incremento de los ingresos hospitalarios así como estancias más prolongadas.

Tratamiento

Los productos utilizados tradicionalmente para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico (opioide de acción corta vía oral) tienen un inicio de acción aproximadamente 20 minutos después de la toma y un efecto máxi-mo 1 hora después. Teniendo en cuenta la evolución en el tiempo de un episodio de dolor irruptivo crónico, las formulaciones utilizadas hasta la actualidad son poco útiles para obtener un alivio rápido del dolor. Por ello se planteó la necesidad de desarrollar nuevas fórmulas más potentes, de inicio más rápido y fácil administración.

La administración intranasal de opioides permite una absorción rápida debido a la elevada vascularización y permeabilidad de los tejidos nasales. Esta vía de administración se prefiere a la vía oral, debido a la posibilidad

16

de alteraciones en la cavidad oral que impidan su adecuada ingesta.

Las formulaciones intranasales en soluciones acuosas administradas por pulverización tienen el inconveniente de las fluctuaciones en la absorción relacionado con el grado de drenaje de las fosas nasales.

Para reducir el riesgo de fluctuación se desarrolló un espray intranasal de fentanilo en pectina para controlar el perfil de absorción del fentanilo en la mucosa nasal. La pectina de cada gotícula de la solución interacciona con los iones de calcio de la mucosa nasal y forma una capa fina de gel que se adhiere a la mucosa. Esta capa de gel tiene varias ventajas entre ellas está disminuir el riesgo de goteo, deglución de la solución y liberación constante de la dosis.

Se han realizado una serie de investigaciones para determinar la utilidad del espray intranasal de fentanilo en pectina en este grupo de pacientes.

En el Congreso de la organización Europea del Cáncer del año 2009, Fa-llon et al presentan un estudio en el que se comparaba espray intranasal de Fentanilo en pectina (FPNS) frente a morfina de liberación inmediata vía oral (IRMS) en 372 y 368 episodios de administración respectivamente.

La media en la reducción del dolor a los 15 minutos fue significativamente mayor en los episodios tratados con FPNS respecto al IRMS (3,02 ± 0,21 vs 2,69 ± 0,18) (Figura 1).

En la Figura 2 se observa que más episodios tratados con FPNS frente a IRMS muestran un alivio significativo del dolor mayor o igual a 2 puntos evaluados a los 10 y 15 minutos tras su administración2.

La mayoría de los pacientes se mostraron más satisfechos con FPNS com-parado con IRMS (media aceptación 2,91 vs 2,64, p<0,01).

Con respecto a la seguridad del producto, los efectos adversos con FPNS fueron más frecuentemente de carácter leve a moderado y no fueron pro-porcionales al incremento de la dosis.

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo, cruzado múltiple doble ciego, publicado por Portenoy et al, se evaluó la eficacia y tolerabili-dad de fentanilo intranasal comparado con placebo en ochenta y tres de un total de 114 pacientes que presentaban de uno a cuatro episodios de dolor irruptivo oncológico (DIO) al día, con tratamiento previo regular de opioi-des ≥ 60 mg/día de morfina oral o su equivalente. Una vez identificada la dosis efectiva de PecFent®, se trataron 10 episodios de DIO con dicha dosis efectiva7 o con placebo3.

Fentanilo intranasal mejoró significativamente la diferencia sumada de la intensidad del dolor desde los 10 minutos (p< 0,05) hasta los 60 minutos (p < 0,0001) (Figura 3).

Se observó una mejoría significativa en las puntuaciones de intensidad del dolor desde los 5 minutos (p<0,05) que se mantuvieron e incrementaron hasta la última medición (60 minutos) (Figura 4).

También se observó una marcada reducción en la puntuación de la inten-sidad del dolor ≥ 2 puntos favorable a los episodios tratados con PecFent® a los 10 minutos (p<0,0001), a los 15 minutos y en mediciones posteriores (p<0,0001) (Figura 5).

En este estudio se valoró también la aceptabilidad del producto, obser-vándose que fue significativamente mayor para el espray intranasal de fen-tanilo en pectina, comparado con placebo a los 30 minutos (2,63 frente a 2,01, p<0,0001) y 60 minutos de su administración ( 2,73 frente a 2,02; p<0,0001).

FPNS

IRMS

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

Tiempo desde la dosis (minutos)5 10 15

25,3 22,0

52,4 45,4

75,569,3

*p<0,05; FPNS vs. IRMS

*

*

Epis

odio

s %

*

*

Dife

renc

ia e

n la

inte

nsid

ad d

el d

olor

. Pu

ntua

ción

a lo

s 15

min

utos

(med

ia ±

EE)

IRMSFPNS0

1

2

3

FPNS

IRMS

*p<0,05; FPNS vs. sulfato de morfina de liberación inmediata

Figura 1: Reducción del dolor a los 15 minutos2

Figura 2: Alivio del dolor clínicamente significativo: porcentaje de episodios con reducción en la intensidad del dolor ≥ 2 puntos

17

Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con fentanilo intra-nasal que con placebo, la mayoría de intensidad leve a moderada. No se observaron cambios con las dosis más altas. Tampoco se observaron cam

bios en la evaluación clínica objetiva de la nariz que sugiriera problemas de tolerabilidad.

En la misma línea de investigación, este grupo de trabajo desarro-lló un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y consistencia de la eficacia a largo plazo del espray intranasal de fentanilo en pectina para el dolor irruptivo oncológico en pacientes con tolerancia a los opioides.

Los pacientes incluidos en el estudio, se incorporaron a una fase de tra-tamiento de 16 semanas después de pasar por una fase de titulación de la dosis con espray intranasal de fentanilo en pectina.

Se incluyó a 403 pacientes en los análisis de la seguridad. De ellos, 356 se incorporaron a la fase de tratamiento y 110 completaron el estudio. Se autoadministró el producto en 42.227 episodios.

El 24,6 % de los pacientes notificaron acontecimientos adversos relaciona-dos con la medicación, siendo los más frecuentes mareos, vómitos, estreñi-miento y somnolencia (Tabla 1).

Figura 3: Puntuaciones de la diferencia sumada de la intensidad del dolor en todas las mediciones. PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina

*P < 0,01**P < 0,001

***P < 0,0001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 5 10 15 30 45 60

P = 0,07

Tiempo (minutos)

Dife

renc

ia s

umad

a de

la

inte

nsid

ad d

el d

olor

(med

ia ±

EE)

PecFent®

Placebo

*

**

***

***

***

Epis

odio

s %

0

20

40

60

80

100PecFent®

placebo

*P < 0,01 **P < 0,00015 10 15 30 45 60

13,1 11,5

32,924,5

50,8

32,0

65,8

40,0

70,8

45,5

76,3

48,5*

**

****

**

Figura 5: Porcentaje de episodios con un relevante alivio clínico del dolor (reducción mayor o igual

a 2 puntos en la intensidad del dolor)

Tiempo (minutos)

Inte

nsid

ad d

el d

olor

0 5 10 15 30 45 600

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Figura 4: Parámetros de eficacia promedio para cada paciente en todas las mediciones: puntuación de intensidad del dolor (PI) PecFent® = espray intranasal de fentanilo en pectina

Placebo

PecFent®

***

***

******

***

Diferencia estadísticamente

significativa P < 0,05

Análisis por intención de tratar* p< 0,05 ** p= 0,01 *** p< 0,0001 Gráfica adaptada de la figura 3 del estudio

18

No se objetivaron alteraciones de la mucosa nasal incluso transcurridos más de 4 meses de tratamiento, tampoco se observaron patrones constantes de síntomas nasales subjetivos durante el estudio (Tabla 2).

ConclusionesEl espray intranasal de fentanilo en Pectina tiene una serie de ventajas

comparado con morfina de liberación inmediata vía oral en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico:

• Inicio de acción más rápido, desde los 5 minutos de su administra-ción y un alivio clínicamente relevante del dolor transcurridos 10 minutos de su aplicación.

• Mejor tolerancia y mayor puntuación en satisfacción y aceptabili-dad a los 30 y 60 minutos de su aplicación.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas de las puntuaciones del dolor con PecFent® en comparación con placebo en un plazo de 5 minutos tras la administración, manteniéndose estas diferencias durante 60 minutos tras la administración.

Un 33% de los episodios obtuvieron una reducción ≥ 2 puntos como in-dicador de respuesta clínicamente relevante en un plazo de minutos tras la administración de una dosis de PecFent® y un 51% lo obtuvieron en 15 minutos.

La tolerabilidad nasal durante la administración a largo plazo del espray intranasal de fentanilo en pectina es satisfactoria, y no hubo alteraciones de los parámetros de seguridad analíticos o clínicos durante el tratamiento que planteasen problemas de seguridad.

El perfil de efectos secundarios durante el tratamiento con EIFP son con mayor frecuencia de carácter leve a moderado .

Tipo de acontecimientoDosis de espray intranasal de fentanilo en pectina

100 µg (n=276) 200 µg (n=242) 400 µg (n=216) 800 µg (n=144) Todas (n=403)

Mareo 5 (1,8) 7 (2,9) 4 (1,9) 7 (4,9) 21 (5,2

Vómitos 3 (1,1) 5 (2,1) 3 (1,4) 4 (2,8) 15 (3,7)

Estreñimiento 4 (1,4) 2 (0,8) 6 (2,8) 2 (1,4) 14 (3,5)

Somnolencia 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 4 (2,8) 14 (3,5)

Náuseas 2 (0,7) 2 (0,8) 3(1,4) 3 (2,1) 10 (2,5)

Molestias nasales 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 0 (0) 9 (2,2)

Cefalea 1 (0,4) 2 (0,8) 1 (0,5) 2 (1,4) 5 (1,2)

Rinorrea 4 (1,4) 0 (0) 9 (4,2) 6 (4,2) 5 (1,2)

Prurito 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 3 (2,1) 4 (1,0)

Estado confusional 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 2 (1,4) 3 (0,7)

Estado de ánimo eufórico 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (1,4) 2 (0,5)

Total (todos los términos) 31 (11,2) 23 (9,5) 29 (13,4) 29 (20,1) 99 (24,6)

* Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento

Tabla 1: Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n (%)1

*Parámetro Ausencia Leve Moderado Grave

Taponamiento/congestión nasal 210 (92,9) 13 (5,8) 3 (1,3) 0 (0)

Rinorrea 200 (88,5) 22 (9,7) 2 (0,9) 2 (0,9)

Picor/estornudos 217 (96,0) 9 (4,0) 0 (0) 0 (0)

Costras/ sequedad nasal 206 (91,2) 18 (8,0) 1 (0,4) 1 (0,4)

Escozor/ malestar 218 (96,5) 5 (2,2) 3 (1,3) 0 (0)

Epistaxis 223 (98,7) 3 (1,3) 0 (0) 0 (0)

Tos 196 (86,7) 29 (12, 8) 1 (0,4) 0 (0)

Goteo postnasal 203 (89,8) 20 (8, 8) 2 (0,9) 1 (0,4)

Irritación de garganta 212 (93,8) 11 (4,9) 2 (0,9) 1 (0,4)

Alteración del gusto 197 (87,2) 26 (11,5) 2 (0,9) 1 (0,4)

*Fin del tratamiento: n= 312. Datos perdidos: n= 86. El porcentaje representa la información evaluable: n=226

Tabla 2: Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n(%)1

Bibliografía1. Portenoy R., Raffaeli W., Torres R. Et al. Seguridad, tolerabilidad y consistencia de

la eficacia a largo plazo del espray intranasal de fentanilo en pectina para el dolor irruptivo oncológico en pacientes con tolerancia a los opioides. J opioid manage-ment. 2010; 6:319-329.

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3. Portenoy R, Burton A, Gabrail N. et al. Estudio multicéntrico, controlado con placebo, cruzado múltiple, doble ciego de PecFent® en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico. Pain 2010; 151: 617-624.

“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

19

Revisión acerca de la eficacia y tolerabilidad del fentanilo intranasal en pectina para tratar el dolor irruptivo

Senin Estor, C. 1; Iglesias Rey, L. 2

Complexo Hospitalario Universitario de Vigo

Abstract

Tratar el dolor irruptivo oncológico no es fácil; para ello recurriremos a opioides mayores de inicio de acción rápido y corta duración, que supondrán entre un 5-15% de la dosis basal diaria de opioide. El fentanilo supone el fármaco de elección, del que disponemos de diferentes formulaciones con diferentes vías de administración, entre las que cabe des-tacar la transmucosa (en cavidad oral) o la intranasal.

El espray intranasal de fentanilo en pectina ha sido com-parado con placebo, observándose una mayor reducción en la intensidad del dolor, un más rápido inicio de acción y una menor necesidad de rescates. Asimismo, en la comparativa realizada con morfina oral, los resultados obtenidos con el fentanilo intranasal en lo referente a las diferencias en la intensidad del dolor y el número de episodios que obtuvieron alivio total del dolor, resultaron superiores.

Entre los efectos secundarios, con la formulación intra-nasal caben esperarse las reacciones adversas clásicas de los opioides, como son desorientación, mareos, somnolencia, vómitos, náuseas y estreñimiento, siendo escasas las mo-lestias nasales. Por todo ello, se podría afirmar que el citrato de fentanilo en pectina en solución para pulverización se considera un fármaco eficaz y seguro.

Introducción

El término dolor irruptivo típicamente se refiere a un severo dolor transitorio en el contexto de un dolor crónico tratado adecuadamente con opioides1. Dada su alta prevalencia en pacientes con dolor onco-lógico, y sus consecuencias clínicas negativas, el uso de tratamiento de “rescate” es ampliamente aceptado. Para estos episodios se ofre-cen opioides de inicio de acción rápido y corta duración, sobre un tratamiento farmacológico de base con una dosis prefijada. La dosis de rescate debe ser entre el 5-15% de la dosis basal diaria de opioide. Así, en función del número de “rescates” precisos a lo largo del día, se pretende titular la dosis basal diaria.

Existen diferentes preparados y vías de administración para el ma-nejo ambulatorio. Morfina, oxicodona y fentanilo, son los principios activos de los fármacos más comúnmente utilizados como medicación de rescate. La clásica vía oral en la morfina y oxicodona, contrasta con la utilización de formulaciones de más rápida absorción en el caso de fentanilo, y que están específicamente indicadas para el dolor irrup-tivo oncológico. Entre ellas, destaca la vía oral transmucosa en forma de comprimido para chupar con aplicador bucal, comprimido sublin-gual, comprimido bucal y spray nasal.

En el caso del pulverizador nasal, el sistema de liberación del fár-maco basado en pectina ha sido diseñado para gelificarse cuando se aplica sobre la superficie mucosa y optimizar la absorción. Diferentes estudios han evaluado su eficacia frente a placebo, morfina oral y han sido diseñados para comprobar su seguridad y tolerabilidad.

Control con placebo

Portenoy y cols.2 recoge la experiencia de 83 pacientes con 1-4 epi-sodios de dolor irruptivo al día, tratados con más de 60 mg/día de morfina oral o equivalente. Los pacientes que entraron en la fase de doble ciego recibieron tratamiento para hasta 10 episodios de dolor irruptivo en cada uno, bien con fentanilo intranasal (7 episodios) o con placebo (3 episodios) conforme a un orden aleatorio. En lo referente al grupo tratado con fentanilo intranasal, la suma promedio de la di-ferencia de la intensidad del dolor a los 30 min de la administración del fármaco fue significativamente mejor. Lo mismo ocurría a los 10, 15, 45 y 60 min. La intensidad del dolor fue significativamente menor desde los 5 min (p<0,05) hasta los 60 min (p<0,0001). La diferencia de la intensidad del dolor fue significativamente mejor desde los 10 min (p<0,01) hasta los 60 min (p<0,0001) y mostraba tendencia a la signi-ficación a los 5 min (p=0,07). La diferencia en la reducción del dolor y en la reducción del dolor total fueron tambien significativas desde los 10 min hasta los 60 min. El porcentaje de pacientes con reducción de

4.

20

la intensidad del dolor ≥ 1 punto entre el grupo del fentanilo intrana-sal vs grupo placebo, a los 5 min fue 20,5% vs. 21.9% (p=0,739), a los 10 min 56,2% vs. 38,4% (p<0.01) y a los 15 min 72,6% vs. 52,1% (p<0,01). El análisis por episodios demostró que comparado con pla-cebo, el 33% de episodios tratados con fentanilo intranasal mostraban comienzo del efecto (≥1 punto de reducción del dolor) a los 5 min (p<0,05), 61% a los 10 min (p<0,001) y el 73% a los 15 min (p<0,001). Reducción clínicamente significativa de la intensidad del dolor (re-ducción de la intensidad del dolor ≥ 2 puntos) fue significativamente mejor en el grupo tratado con fentanilo intranasal: 49% a los 15 min (p<0,001) y 63% a los 30 min. En cuanto al tratamiento de rescate, el 90,6% de los episodios de dolor irruptivo tratados con fentanilo intra-nasal versus el 80% de los episodios tratados con placebo no necesita-ron tratamiento de rescate adicional a los 60 min (p<0,0001).

Comparación con morfina oral

Fallon y cols.3 evaluaron la eficacia y tolerabilidad del pulverizador nasal de fentanilo en pectina comparado con sulfato de morfina de liberación inmediata en diez episodios de dolor irruptivo en 84 pa-cientes tratados con más de 60 mg al día de morfina (o equivalente). Diez episodios de dolor irruptivo fueron randomizados a ser tratados con fentanilo intranasal junto con placebo oral (5 episodios) o morfina de liberación inmediata con spray nasal de placebo (5 episodios). El objetivo principal fue la diferencia de la intensidad del dolor desde la situación basal a los 15 minutos. Los objetivos secundarios fueron el comienzo en la reducción en la intensidad del dolor (≥ 1 punto) y el tiempo hasta el alivio del dolor clínicamente significativo (≥ 2 puntos de descenso en la intensidad del dolor).

Los tratados con la formulación intranasal presentaron mayor dife-rencia en la intensidad del dolor a los 15 minutos del inicio, un 57,5% presentó mejoría de la intensidad del dolor a los 5 minutos y un 95,7% a los 30 minutos. En el 52% de los episodios se objetivó alivio del dolor clínicamente significativo a los 10 minutos. Tan sólo un 2,4% se reti-raron del estudio debido a los efectos adversos, sin reportarse efectos nasales significativos.

Davies y cols.4 Recogieron también 110 pacientes con un fin seme-jante. Al tratarse de un estudio cruzado, los mismos individuos reci-bieron durante 5 episodios de dolor irruptivo fentanilo intranasal y placebo oral, y durante otros 5 episodios recibieron sulfato de morfina oral y placebo intranasal. En el análisis por episodios de dolor irrupti-vo, el fentanilo intranasal produjo un alivio de dolor más rápido que el sulfato de morfina de liberación retardada. A los 10 min hubo dife-rencias significativas en las diferencias de intensidad del dolor y en los porcentajes de episodios con alivio del dolor clínicamente significati-vo. El porcentaje de pacientes que presentó una suma promedio de la diferencia de la intensidad del dolor de ≥2, ≥3 y ≥4 fue significativa-mente distinto en ambos grupos a los 10 minutos (p=0,0146, p=0,0348 y p=0,0338 respectivamente). A partir de los 15 minutos, hubo signifi-cativamente más episodios tratados con fentanilo que alcanzaron un alivio total del dolor ≥33%, estas diferencias se mantienen hasta los 60 minutos. A partir de los 30 minutos las diferencias entre los dos tra-tamientos fueron menores. El porcentaje de pacientes que no precisó medicación de rescate fue similar en ambos grupos (97,0% en el grupo de fentanilo y 96,2 en el grupo de sulfato de morfina, p=0,57).

Seguridad y tolerancia

Con el fentanilo intranasal en pectina caben esperarse las reacciones adversas características de los opioides. Es previsible que las reaccio-nes adversas cesen o se reduzca su intensidad después de ajustar la dosis del fármaco. Los efectos secundarios más frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)5 son desorientación, disgeusia, mareos, somnolencia, cefalea, epistaxis, rinorrea, molestias nasales, vómitos, náuseas, estreñimien-to, prurito. Las reacciones adversas más graves consisten en depresión respiratoria, depresión circulatoria, hipotensión y shock.

En el estudio de Davies y cols4 un 4,7% de los pacientes se retira-ron en la fase de ajuste de dosis debido a efectos adversos, mientras que un 2,4% lo hizo en la fase de tratamiento. Los efectos adversos atribuidos al fentanilo intranasal fueron, principalmente, de leves a moderados en función de su gravedad, y no aumentó su frecuencia de aparición o su severidad con el aumento de dosis. En total se regis-traron 14 reacciones adversas graves (12 después del tratamiento con fentanilo intranasal y 2 después del tratamiento con sulfato de morfi-na de liberación inmediata) por 8 pacientes (6 después del tratamiento con fentanilo intranasal y 2 después del sulfato de morfina). Se produ-jeron 6 muertes durante todo el periodo de estudio, tres de ellas en la fase de selección, antes de recibir ningún tratamiento a estudio. Dos de las muertes se produjeron en la fase de ajuste de dosis, y la última en la fase de tratamiento. Tan sólo una de las muertes fue considerada como posiblemente causada por el tratamiento a estudio, y se produjo insuficiencia circulatoria, hipotensión y anuria. Sin embargo, el corto periodo de tiempo entre episodios tratados y el tratamiento de base con opioides de todos los pacientes, hace muy difícil establecer una relación causa-efecto, lo que constituye una limitación importante en la evaluación de la seguridad del fármaco en este estudio.

En el ensayo de Portenoy6 diseñado para evaluar la seguridad y tolerancia a largo plazo del citrato de fentanilo intranasal, las reaccio-nes adversas más frecuentes fueron mareos, vómitos y estreñimiento. Se consideraron leves en 80 pacientes (19,9%), moderados en 104 pa-cientes (25,8%) y graves en 126 pacientes (31,3%). Se produjeron 80 fallecimientos a lo largo del estudio, de los cuales 33 fueron atribuidos directamente a la progresión de la enfermedad, y todos, excepto dos, fueron causados por complicaciones derivadas del proceso neoplási-co. De las dos muertes atribuidas al fármaco de estudio, una se consi-deró como posiblemente causante y la otra remotamente causante de la muerte. La primera fue un caso de perforación intestinal relaciona-da con estreñimiento inducido por el fármaco, y la otra fue un caso de shock séptico. Se recogieron efectos adversos no fatales en 61 pacien-tes (15,1%), de los cuales sólo en 5 casos se consideró que estuvieron relacionados con el fármaco en estudio. El estudio no reveló alteracio-nes en la mucosa nasal por la administración del fármaco por esa vía. Finalmente se concluye una buena seguridad y tolerancia atribuible al tratamiento con fentanilo intranasal.

Conclusiones y discusión

La medicación idónea para el dolor irruptivo debe presentar las siguientes características: respuesta analgésica rápida, potencia anal-gésica elevada, corta duración del efecto analgésico, mínimos efectos secundarios, no invasiva y de fácil manejo.

21

El fentanilo intranasal en pectina parece tener un buen perfil de seguridad, ser bien tolerado y rápidamente eficaz en caso de dolor irruptivo oncológico. La vía de administración intranasal, podría ser una alternativa adecuada para aquellos pacientes en los que existan impedimentos para utilizar la vía oral, por ejemplo pacientes con mu-cositis, aunque estaría contraindicado en pacientes con sonda naso-gástrica, o alteraciones de la absorción de la mucosa nasal (fármacos, RTE, etc.).

La pulverización intranasal de fentanilo provee el método más rápi-do de analgesia para el dolor irruptivo. Se ha demostrado más efecti-vo que placebo y en estudios comparativos más efectivo que morfina oral. En cuanto a la relevancia clínica de los resultados, habría que señalar que las variables del estudio son subjetivas, basadas en la per-cepción del dolor por parte del paciente, que puede variar mucho de unos pacientes a otros. En relación a esto, llama la atención los buenos resultados obtenidos con placebo en algunos de los estudios comenta-dos, como es el caso del estudio de Portenoy y cols.2, en el que el por-centaje de pacientes con reducción de la intensidad del dolor ≥ 1 punto a los 5 min fue 20,5% para el grupo tratado con fentanilo intranasal vs. 21,9% para los tratados con placebo (p=0,739).

Se sabe que el citrato de fentanilo oral transmucosa es el primer analgésico con indicación específica en el tratamiento del dolor irrup-tivo. Sería necesario diseñar en el futuro estudios comparativos que permitieran establecer diferencias entre la formulación transmucosa oral y la intranasal.

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5. PecFent® ficha técnica.http://www.ema.europa.eu/6. Portenoy, R.K. Raffaeli, W. Torres, L.M. Sitte, T. Deka, A.C. Gonzalez Herrera, I. Walla-

ce, M.S. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients. J Opioid Ma-nag. 2010; 6(5):319-328.

“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

22

Espray intranasal de fentanilo en pectina para dolor irruptivo en pacientes oncológicos. Factores predisponentes al fracaso terapéutico y reacciones adversas

Cortiñas Sáenz, M. 1; Iglesias Cerrillo, J.A. 2; Arcas Molina, M.Z. 3; Salmerón Cerezuela, J.4; Jerez Collado, F. 5; Quirante Pizarro, A.6; Carricondo Martínez, M.I. 7; Cano Navarro, G. 8; Navajas Gómez de Aranda, A.I. 9; García Villalba, F.J.10

Hospital Torrecardenas de Almería. Hospital Ernest Lluch. Calatayud (Zaragoza). Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

Abstract

El uso del Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina (EIFP) se asocia a un rápido control del dolor irruptivo oncológico y una baja incidencia de reacciones adversas. Estudio prospec-tivo no aleatorizado de los factores predisponentes al fracaso terapéutico y reacciones adversas de 16 pacientes oncológi-cos tratados de base con opiáceos mayores y cuadro álgico controlado. Las diferentes causas que se asocian con inesta-bilidad clínica del dolor pueden ser causas predisponentes al fracaso terapéutico. En nuestro medio, la intercambiabilidad de marcas de los diferentes opiáceos de base es la principal causa de fallo del fentanilo intranasal.

Introducción

El dolor en el paciente con cáncer es de una alta prevalencia. Las reagudizaciones transitorias conllevan una importante disminución de la calidad de vida del paciente y suponen un difícil reto terapéutico para el clínico. El término “breakthrough pain”1 fue introducido por Portenoy y Fine, y define a una exacerbación del dolor de forma súbita y transitoria, que aparece sobre la base de un dolor de fondo persis-tente, que por otra parte es estable y está adecuadamente controlado con opioides mayores, en nuestro país se renombró tras un documento consenso de varias sociedades científicas con el término “dolor irrup-tivo oncológico (DIO)”. Se expone a continuación una clasificación de los tipos de DIO. (Figura 1)

En una alta proporción de casos (52 - 89 %) según las diversas series consultadas2,3,4 aún cuando el dolor crónico de base está bien contro-lado con un tratamiento con analgésicos opioides, se presentan exa-cerbaciones de dolor de instauración rápida (< 3 minutos), intensidad elevada y duración relativamente corta (15-30 minutos). El tratamien-to de este DIO debe ser multimodal, etiológico e individualizado. Un correcto abordaje del dolor irruptivo oncológico obliga a diferenciar a los opioides de corta acción (SAO, Short Acting Opioids) de aquellos de acción rápida (ROO, Rapid Onset Opioids). Una de las principales ventajas de los fármacos tipo ROO es su comienzo de acción entre los 5 y 15 minutos post-administración, a diferencia de los SAO que osci-lan entre los 30 y 45 minutos. El fentanilo es el único principio activo dentro de los ROO, y su principal indicación son los episodios de dolor oncológico impredecible o que se prevea en un tiempo inferior a los 30 minutos. Es importante en todas las situaciones realizar una titulación de dosis, ya que no existe equivalencia de dosis entre los diferentes ROO debido a su distinta biodisponibilidad. A continuación se expo-nen las marcas comerciales, formas de administración, coste por envase y presentaciones de diferentes fármacos tipo ROO comercializados en España (Tabla 1).

5.

Figura 1: Clasificación de los tipos de DIO

DIONociceptivo

Neuropático

FIN DOSIS IDIOPÁTICO

Predecible

INCIDENTAL

No predecible

24

En los últimos años se ha visto un creciente interés en desarrollar for-mas y vías alternativas para la administración de opioides, las cuales poseen características farmacocinéticas peculiares.

La causa fundamental es el hecho de que más del 80% de los pacien-tes con cáncer y en fases avanzadas de enfermedades crónicas tienen problemas para recibir medicamentos por vía oral. Por tanto, la vía intranasal puede ser una de las rutas de administración de fármacos más recomendables. La absorción nasal de medicamentos se debe a la extensa superficie de la mucosa nasal y a su abundante vasculari-zación, recubierta de epitelio ciliar pseudoestratificado, secretora de moco y sometido a un peculiar movimiento mucociliar que determi-na el tiempo de contacto del fármaco con la mucosa5. Esta vía evita el fenómeno el primer paso de metabolismo hepático6,7 (Figura 2). En la

mucosa nasal se han encontrado enzimas como la citocromo P450, con las subfamilias CYP2C, CYP3A y CYP2A, pero hasta el momento se desconoce cuál es el papel que cumplen8. Diversos estudios subrayan un importante potencial de uso en anestesiología y tratamiento del do-lor agudo postoperatorio y crónico9,10. Los opioides (fentanilo, alfenta-nilo, sufentanilo, buprenorfina, butorfanol, oxicodona, hidromorfona y metadona) son uno de los grupos farmacológicos utilizados con mayor frecuencia, existen diversos estudios acerca de la seguridad y eficacia del uso de estos por vía nasal y se han utilizado principalmente para el manejo de dolor incidental asociado a cáncer11,18.

La farmacocinética de fentanilo se estudió en voluntarios sanos adul-tos encontrando una biodisponibilidad elevada con un rápido aumen-

to de su concentración plasmática tras su administración, y demostra-ron que este fármaco era adecuado para la administración intranasal mediante un sistema de titulación a demanda del paciente, evitando el metabolismo intestinal y hepático, sin efectos adversos locales y con unos efectos adversos sistémicos similares a los que se producen por otras vías de administración como la intravenosa6,7. El spray intrana-sal de fentanilo en pectina (EIFP) evita el riesgo de fluctuaciones al controlar el perfil de absorción, ya que conlleva una interacción de las gotículas de pectina con los iones calcio presentes en la mucosa nasal, la gelificación resultante disminuye el riesgo de goteo y deglución y favorece la liberación constante de dosis con una relación concentra-ción del fármaco-tiempo diseñada para adaptarse a la evolución tem-poral de un episodio típico de DIO19. Los beneficios clínicos del EIFP mimetizan el perfil típico de un episodio de DIO y pudieran resolver problemas habituales en pacientes que experimentan nauseas, vómitos y xerostomia. La posibilidad de uso del perfil óptimo del EIFP pudiera verse afectado por la prescripción por principio activo en los actuales sistemas informáticos y por la existencia de genéricos de otros opiáceos potentes de base y en consecuencia a su posible intercambio. Estos úl-timos han demostrado no ser equivalentes y EIFP es el único que está dotado de la pectina evitando el riesgo de fluctuaciones y asegurando en perfil de absorción. En este contexto, la crisis económica global de las economías occidentales y la existencia de recursos finitos ha con-tribuido a la aparición con fuerza en la industria farmacéutica de los medicamentos genéricos. Un fármaco genérico o simplemente gené-rico es un fármaco que es comercializado sin el rótulo de una marca comercial, que tiene igual principio activo presentado en similar forma farmacéutica, composición y bioequivalencia que su similar fármaco de marca20. En España, se agregan las siglas EFG que significan Equi-valente Farmacéutico Genérico. Los fármacos genéricos también deben ofrecer similar seguridad y eficacia que el fármaco de marca. Los me-dicamentos aprobados por la autoridad sanitaria del país que tenga la función de controlar y fiscalizar los fármacos deben de pasar por similares controles de calidad, seguridad y eficacia que los fármacos de marca comercial. Así pues, los medicamentos genéricos no son diferen-tes a los de marca en composición, calidad, eficacia y seguridad, pero, debido a su menor precio, permiten minimizar costes en el sistema sa-nitario público. Los fentanilos intranasales no deberían recetarse por principio activo (EFG) ya que el EIFP es el único que contiene pectina, en consecuencia el único que minimiza el riesgo de goteo y deglución del fentanilo.

Tabla 1: Marcas comerciales, formas de administración, coste y presentaciones de los diferentes fármacos

tipo ROO comercializados en España

Marcas Administración Presentaciones Coste

Actiq® Transmucosa oral200, 400, 600, 800,

1200 y 1600 µg6,33 e

Abstral® Sublingual100, 200, 300, 400,

600 y 800 µg5,88 e

Effentora® Bucal100, 200, 400, 600 y 800 µg

5,88 e

PecFent® Intranasal con pectina 100 y 400 µg 5,39 e

Instanyl® Intranasal solución acuosa 50, 100 y 200 µg 6,54 e

Figura 3: Características farmacológicas de fentanilo

N N

O

n- (1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-n-fenil-propanamida

Fórmula C22H28N2O5

Peso molecular 336,47 g/mol

Unión proteínas 80-85%

Metabolismo Hepático. CYP3A4

Vida media 3-12 horas

Excreción Renal

Figura 2: Características farmacocinéticas de las distintas vías de administración de opiáceos

Vía intravenosaIntranasal

Plasma

Intestinal

Hígado Riñón

Orina

Transmucosa* OralRectal

SubcutáneaTransdérmicaInhalatoria

SNC

*En la vía transmucosa oral un porcentaje relevante del fentanilo se deglute.

25

El objetivo del presente trabajo es exponer la tasa de aceptación, reacciones adversas y situaciones que predisponen al abandono de la administración de fentanilo intranasal en pectina en una cohorte de pa-cientes oncológicos.

Material y métodos

Estudio prospectivo, no randomizado y descriptivo realizado en dos Unidades de Dolor Crónico durante el año 2011. Los criterios de inclusión fueron aquellos pacientes mayores de edad con diagnóstico de cáncer confirmado histológicamente y cuadro de dolor oncológico en tratamiento de las crisis de dolor irruptivo con fentanilo intranasal con pectina en pacientes que recibían tratamiento de mantenimiento con opiáceos para dolor crónico en cáncer. Se consideró un tratamiento de mantenimiento como aquel que la toma de opiáceos fuese al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 microgramos de fentanilo transdérmi-co cada hora, 30 mg de oxicodona al día, 8 mg de hidromorfona al día o una dosis equianalgésica de otro opiode durante una semana o más. Los criterios de exclusión fueron pacientes menores de edad, alergia y/o intolerancia a fentanilo u otros opiáceos, antecedentes de cualquier tipo de toxicomanías, tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa y aquellos con dolor de base no controlado o que este aumentase de una forma rápida.

Protocolo de la Unidad.A todos los pacientes se realizó una fase de titulación de dosis de

EIFP, el cual consistió en un tratamiento inicial con la dosis más baja de EIFP (100 µg) con un aumento gradual hasta un máximo de 800 µg por dosis. El éxito del tratamiento se definió como un alivio del dolor en un plazo de 30 minutos sin efectos adversos significativos de dos episodios consecutivos de DIO.

Variables. Se recogieron diversas variables demográficas, comorbilidad aso-

ciada, tipo y estadiaje de neoplasia; se agruparon los diagnósticos si-guiendo el sistema de codificación de enfermedades ICD-9, existencia de cirugía previa y tipo de cirugía, efectos adversos locales y sistémicos (depresión respiratoria, depresión circulatoria, hipotensión, shock, ma-

reos, somnolencia, dolor de cabeza, náuseas, fatiga, reacción vasova-gal, hipostasias, parestesias, hiperacusia, anormalidades de la visión, depresión respiratoria, rinitis, faringitis, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, dispepsia, sequedad de boca, erupción cutánea, prurito, hipotensión ortostática, rubor, sofocos, astenia, irritación en el lugar de aplicación, depresión, anorexia, dificultad de concentración y euforia), medicación analgésica de base, tiempo de inicio del cua-dro álgico, intensidad del dolor mediante una escala visual analógica de 11 puntos (EVA) de 0 a 10 (0 sin dolor y 10 definido como el peor dolor imaginable), dosis de fentanilo intravenosa, etiología, topografía y características del dolor. Se evaluó el grado de satisfacción de la ad-ministración de fentanilo intranasal (muy satisfecho, satisfecho, poco satisfecho y nada satisfecho). Posteriormente se realizó entrevista tele-fónica y/o revisión de historia clínica para evaluar la evolución a 1, 3 y 6 meses del inicio del tratamiento.

Análisis estadístico.El análisis estadístico se realizó con el programa Stata® 7 (Stata Cor-

poration, Computing Resource Center, College Station, Texas. EEUU). Se realizó un estudio descriptivo de las variables y se calculó la distri-bución de frecuencias de estas de forma global. Se testó la distribución normal mediante el test de kolomogorov-Smirnov, y se comparó la di-ferente distribución del éxito y fracaso del tratamiento en los pacientes de la serie entre las variables recogidas y su posible asociación utili-zando para las variables cuantitativas el test de la “t” de Student o la prueba de Kruskall-Wallis, si no existía igualdad de varianzas, y para las variables cualitativas el test de la Chi-cuadrado (Ji2) con corrección de Yates o el test de Fischer. Se admitió un nivel de significación de p < 0,05 para todos los estadísticos utilizados. Se evaluó la eficacia del fentanilo intranasal en cuadros de dolor oncológico y efectos adversos.

ResultadosEl número de pacientes reclutados fue finalmente de 16 casos. La

edad media de la cohorte fue de 60,12 ± 9,84 años, con un claro pre-dominio del sexo masculino. Un 81,25 % (13 casos) fueron tratados en régimen ambulatorio. El diagrama de flujo de pacientes durante el pe-riodo de seguimiento y las causas de exclusión del trabajo se expone en la (Figura 4).

Figura 4: Diagrama del flujo de pacientes durante el periodo de seguimiento

Pacientes Oncológicos(23 casos)

Pacientes Oncológicos(16 casos)

Causas de exclusión1. Retirada tratamiento (3 casos)2. No seguimiento (3 casos)3. Exitus precoz (1 caso)

FENTANILO TRANSDÉRMICO

(8 casos)

OXICODONA(5 casos)

HIDROMORFONA(3 casos)

ÉXITO CON EIFP(11 casos)

FRACASO CON EIFP(5 casos)

53

35

Medicación dolor de base

EIFP Medicación para dolor irruptivo

•En el caso de oxicodona e hidromorfona no existen genéricos, por lo que durante nuestro seguimiento no se produjeron cambios de esta medicación basal. •En el caso del fentanilo transdérmico la existencia de genéricos permite el cambio de genérico a marca o viceversa.

EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina

26

Las principales características demográficas y de la patología onco-lógica de nuestra cohorte se muestran en la (Figura 5). La neoplasia más frecuente fue el adenocarcinoma de colon.

Durante el periodo de estudio el porcentaje de empleo de opioides potentes de larga duración de acción (LAO) en dolor crónico se expo-ne en la Figura 6, donde se observa que el fentanilo transdermico es el opiáceo más utilizado en nuestra unidad. El porcentaje de empleo

de medicamentos tipo SAO y ROO en la Unidad de Dolor Crónico se muestra en la (Figura 7).

En un 93,75 % de los casos el inicio de analgesia del fármaco EIFP fue inferior a 10 minutos. La tasa de éxito del empleo de EIFP fue del 68,8%. Durante el periodo de seguimiento todos los casos con fentanilo transdérmico para dolor basal presentaron cambios en la dispensación

por las oficinas de farmacia de diferentes marcas del producto. El dolor irruptivo por fallo de final de dosis ocurre en cuatro casos tras cambio de marca del fentanilo transdérmico con un aumento de la necesidad de medicación analgésica de rescate, no observándose ningún caso de sobredosificación (Figuras 8 y 9).

En la Figura 9 se exponen los pacientes en los que EIFP tuvo éxito o fracaso y las razones de este último.

Las reacciones adversas fueron leves en su mayoría, y solo se cons-tató un caso de síncope vasovagal con pérdida de conciencia que obli-gó al ingreso hospitalario, recuperándose posteriormente sin secuelas, aunque abandonó la medicación tipo ROO. El estreñimiento fue la reacción adversa más frecuente, a continuación se muestran todos los eventos acontecidos durante el tratamiento (Figura 10).

Discusión

El principal hallazgo de nuestra serie es que el empleo de EIFP es una adecuada opción analgésica en el control del DIO. El uso del EIFP se asocia a un rápido control del DIO y una baja incidencia de efectos adversos. Nuestros resultados de éxito terapéutico con este fármaco son inferiores a los reportados por otros trabajos randomizados y mul-ticéntricos, de un amplio tamaño muestral. El estudio de Radbruch et al21 muestra hasta un 94% de éxito con EIFP, estos resultados se ha-llan en discordancia con los reportados en el presente trabajo, donde el éxito del EIFP fue de un 68,8%. La posible explicación a esta amplia diferencia respecto a los resultados pudiera atribuirse en primer lugar el pequeño tamaño muestral de nuestra serie y/o la falta de experien-cia en el manejo de esta nueva presentación, pues nuestra cohorte está constituida por los primeros pacientes tratados con EIFP. No obstante, observando el diagrama de flujo, comprobamos que los casos de reti-rada del EIFP han coincidido con el uso de LAO tipo fentanilo trans-dermico y variaciones diversas de las marcas con la dispensación de diferentes genéricos en pacientes con dolor anteriormente controlado, y aparición del efecto de fin de dosis a las 36-48 horas. El efecto fin de dosis se debe a una infradosificación del analgésico de base y no se debe considerar un episodio de DIO, pues su etiología es consecuencia de un ajuste incorrecto de la pauta para el dolor persistente de base que ocurre habitualmente en el periodo de titulación de dosis, o porque hay una prescripción de intervalos demasiado largos entre las dosis.

Figura 6: Porcentaje de empleo de opioides potentes de larga duración de acción (LAO) en dolor crónico

55% -Fentanilo transdérmico18% -Morfina12% -Hidromorfona9% -Oxicodona4% - Otros2% -Tapentadol

Figura 7: Porcentaje de empleo de SAO y ROO en la Unidad de Dolor Crónico

80% SAO 20% ROO

Figura 5: Características demográficas y de la patología oncológica

VariableÉxito EIFP

(68,8%)

Fracaso EIFP

(31,2%)Valor P

Edad (Media ± DE)

60,2 ± 9,7 59,8 ± 10,1 0,17

Sexo n(%) Varones Mujeres

7 4

3 2

0,67

11 5

Tipo de neoplasia Digestivas y peritoneo Genitourinarias Ósea, piel y mama Respiratoria y torácicas Otras

41222

20111

0,02

11 5

Extensión de la neoplasia Diseminada Regional Localizada

542

320

0,58

11 5

Intensidad dolor basal (EVA) 4,2 ± 1,9 4,3 ± 1,9 0,51

nº DIO 1,2 ± 1,1 1,8 ± 1,3 0,04

EIFP (Dosis media ± DE) 190 ± 113 160 ± 54 0,29

Uso de opioides dolor basal Fentanilo transdérmico Oxicodona Hidromorfona

353

500

0,13

11 5

Grado de satisfacción Muy satisfecho Satisfecho Poco satisfecho Nada satisfecho

4520

0122

0,05

11 5

EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina

27

Esta situación se suele resolver aumentando la dosis del opiáceo de base (LAO) o disminuyendo los intervalos de administración. Proba-blemente por el pequeño tamaño muestral, no hallamos diferencias es-tadísticamente significativas entre los intercambios entre los diferentes fentanilos de base y el abandono de la medicación con fármacos tipo ROO. En nuestro medio hemos constatado que la intercambiabilidad de las diversas presentaciones de fentanilo transdermico han conlleva-do una reducción de la calidad de la analgesia con un importante efecto de fin de dosis en algunos pacientes, del mismo modo que han repor-

tado los trabajos de Torres et al22 y Alamo17. En el caso de los parches genéricos de fentanilo, las cantidades del principio activo, así como la superficie adhesiva del parche, pueden modificarse en aras de facilitar la bioequivalencia de los parámetros farmacocinéticos exigibles legal-mente (ABC, Cmáx, Tmáx). El estudio de Marier et al23 halla que el cambio en la composición de la matriz del fentanilo transdermico permite que hayan diferencias en la cantidad de fentanilo disuelta, que pueden ser de hasta un 35-50% inferiores a las contenidas en otras formulaciones matriciales. En el presente trabajo, nosotros no hemos encontrado nin-gún caso de sobredosificación, y en los cuatro casos la infradosificación se ha evidenciado en el tercer día tras administración del parche matri-cial. En este sentido, el Sistema Británico de Salud recomienda un ajuste de dosis individualizado y la no intercambiabilidad, y exponen la con-veniencia de prescripción por marca de las preparaciones de opiáceos potentes de liberación retardada24. No cuestionamos la calidad técnica del medicamento genérico, avalada por las autoridades sanitarias, pero consideramos que con aquellos pacientes con dolor controlado de cual-quier etiología con un opiáceo potente bien genérico o por marca co-mercial, pudiera ser conveniente seguir en las prescripciones repetidas con la misma marca y limitar la posibilidad de intercambio en la oficina de farmacia.

Por otra parte, la observación clínica nos muestra que una mayoría de pacientes oncológicos se benefician de las pautas de medicación de rescate con opiáceos. Los resultados aportados por el Servicio de Far-macia de nuestros centros parecen indicar que el empleo de fármacos tipo SAO en nuestras unidades, respecto a fármacos tipo ROO pudiera ser excesiva. La introducción en la práctica médica de las distintas for-mulaciones de opioides de rápido inicio con efectos máximos de una forma precoz y potencialmente con una breve duración de acción, y con una disminución de episodios de sedación residual es una opción interesante. Por tanto, en nuestro medio la realización de programas de formación centrados en la evolución temporal de los episodios de DIO y las peculiares características farmacocinéticas de los diversos fárma-cos tipo ROO podría ser una estrategia de mejora de la calidad asisten-cial del paciente oncológico. El fentanilo es un fármaco muy estudiado por sus propiedades lipófilas, adecuado para la administración nasal. La vía intranasal posee como ventaja su facilidad de administración y su aceptabilidad por el paciente25, y así en nuestro medio comproba-mos una alta satisfacción con el empleo de EIFP (83%) si exceptuamos los casos de infradosificación de fármacos tipo LAO. La ausencia de metabolismo intestinal y hepático conlleva con EIFP un inicio de acción rápido y una biodisponibilidad cercana a la vía intravenosa. Así, en nuestra serie de casos la administración de EIFP se asoció con un exce-lente control de los episodios de DIO. Nuestras observaciones se hallan en concordancia con una serie de estudios epidemiológicos que indican que los fármacos tipo ROO es la estrategia más adecuada para tratar los episodios de DIO. Dos ensayos controlados han demostrado la eficacia del espray nasal de EIFP, con un inicio de acción rápido, y una óptima tolerabilidad a nivel local y sistémico26,27.

Por otra parte, en nuestro estudio se puede constatar que a pesar que la morfina es considerada el analgésico opioide de primera elección frente a otros opioides, otras opciones analgésicas son empleadas de forma más habitual, aunque una posible explicación pudiese ser la alta proporción de neoplasias gastrointestinales de nuestro estudio. Diver-sos trabajos concluyen que el empleo de morfina produce más efectos secundarios y, por lo tanto, más abandonos del tratamiento con el con-secuente fracaso terapéutico. En este sentido, el metaanálisis de Noble et al28 indica que la retirada es por efectos secundarios en un 32% para la vía oral, frente al 12 % de la vía transdermica.

Figura 10: Reacciones adversas

Variable Éxito EIFPn=11

Fracaso EIFPn=5 Valor P

Efectos adversos: Mareo Somnolencia Síncope vasovagal Vómitos Estreñimiento Cefalea Rinorrea Molestias nasales Irritación garganta Tos Epistaxis Disgausia

221360000000

14*

1002200000005

0,95

Figura 8: Control del dolor basal tras el cambio del parche transdermico

0

1

2

3

6

7

8

4

5

Dosis basal insuficiente

Dosis basal adecuada

Exceso dosis basal

Nº d

e pac

ient

es

50% 50%n=4 n=4

El 100% de los parches transdérmicos se cambiaron de marca durante el seguimiento

* Un paciente puede presentar más de una reacción adversa

0%

EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina

Figura 9: Éxito o fracaso con EIFP

0

1

2

3

6

7

8

9

10

4

5

Éxito de EIFP Fracaso de EIFP(por cambio fentanilo

transdérmico para dolor basal)

Fracaso de EIFP

Nº d

e pac

ient

es

68,8%

25%

n=11

n=4

6%n=1

(por otras causas)

EIFP tuvo éxito en el 68,8 % de los pacientes. La causa principal de fracaso con EIFP fue la dosis basal insuficiente por la intercambiabilidad del fentanilo transdérmico

1112

EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina

28

La administración intranasal de opioides puede producir efectos secundarios a nivel nasal por la vía de administración y sistémicos relacionados al medicamento. Los efectos sistémicos son los mismos efectos que cuando los opiáceos se administran por otras vías conven-cionales (nauseas, vómitos, constipación, sedación, hipotensión, depre-sión respiratoria, etc). Los efectos que se producen sobre la superficie nasal a largo plazo son congestión nasal en un 13% y con epistaxis, rinitis, faringitis, infección de tracto respiratorio superior y congestión nasal en el 3-9% de los pacientes, vale la pena aclarar que este estu-dio fue realizado con butorfanol10. Las reacciones adversas más fre-cuentes en las distintas series fueron náuseas, vómitos, somnolencia y cefalea 25,26,27, en consonancia con nuestros datos aportados. Solo se re-gistró un efecto adverso grave (6,25 %) en un caso de DIO predecible y fue un caso de síncope vasovagal y/o hipotensión ortostática en la primera semana de inicio del tratamiento tras la administración de una dosis de EIFP que condujo a la suspensión del tratamiento. El trabajo de Portenoy el al29 nos muestra que probablemente dos de las ochenta muertes y cinco de los 61 efectos adversos graves estaban posiblemente relacionados con la medicación tipo EIFP. De estos acontecimientos ad-versos registrados, un estudio a posteriori caso por caso concluyó que uno estaba probablemente relacionado, cuatro posiblemente relaciona-dos y dos, remotamente relacionados. Existió en la serie de Portenoy un caso de depresión respiratoria no mortal en un sobredosis involun-taria, y para minimizar este riesgo el dispositivo de EIFP produce un clic audible con cada pulverización y está equipado con un contador de dosis, de todas formas es fundamental en el momento de la prescrip-ción una explicación al paciente y a la familia sencilla pero detallada del dispositivo con unas instrucciones oportunas, y posteriormente una vigilancia adecuada a lo largo del tiempo con seguimientos perió-dicos en nuestras unidades.

Los efectos adversos graves con fentanilo son infrecuentes30, pero existe una serie de circunstancias donde pueden existir unas altera-ciones de su farmacocinética. Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema isoenzimático citocromo CYP3A4, y pueden existir interacciones con fármacos que afectan a la actividad de dicha isoenzima, con un aumento de las concentraciones plasmáticas de fen-tanilo y la aparición de reacciones adversas graves. Se debe realizar un seguimiento especial en aquellos pacientes tras la prescripción de inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, intracona-zol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores mode-rados de CYP3A4 (amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir y verapamilo). La secreción de moco y el movimiento mucociliar determinan el tiempo de contacto del fármaco con la mucosa y por lo tanto determinan el tiempo disponible para la absorción. Diversas situaciones patológicas como infecciones agudas, diabetes mellitus, etc., y fármacos (simpaticolíticos, etc.) interfieren con el movimiento mucociliar y por lo tanto también con la absorción de fármacos10.

Conclusiones

El EIFP es una excelente opción analgésica en aquellos pacientes con dolor oncológico de base bien controlado que presentan dolor irruptivo y con una adecuada tolerabilidad. Las diferentes causas que se asocian con inestabilidad clínica del control del dolor basal pueden predispo-ner al fracaso terapéutico, y así en nuestro medio la intercambiabilidad de marcas de los diferentes opiáceos de base (LAO), y en concreto el cambio del parche transdérmico, ha sido la principal causa de fallo de EIFP.

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

29

Eficacia del fentanilo intranasal en paciente de edad avanzada y mucositis oral secundaria a quimioterapia

Sullivan, I 1

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Abstract

La mucositis oral es uno de los efectos secundarios que puede desencadenarse tras el uso de algunos de los agentes quimioterápicos, siendo la prevalencia para el grupo de los al-caloides de la vinca (Vinorelbina en el caso clínico que se pre-senta) de hasta un 9%. En muchas ocasiones es suficiente un tratamiento tópico mediante enjuagues (preparados farma-céuticos que asocian corticoides, anestésicos y antibióticos), pero la mayoría de los pacientes acaban precisando analgesia sistémica para control del dolor basal, así como medicación “de rescate” en los momentos de las ingestas.

Aunque en el pasado se ha recomendado que el trata-miento de rescate para el dolor irruptivo debía hacerse con el mismo opioide utilizado como medicación de base, no hay razones de peso que nos indiquen que siempre debamos usar el mismo compuesto; de hecho, se recomienda utilizar un fármaco u otro en base a su perfil farmacocinético más que a sus características farmacodinámicas.

El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha demostra-do ser un tratamiento eficaz, seguro y cómodo, cumpliendo los requisitos necesarios para el tratamiento del dolor irrupti-vo de tipo incidental en un paciente de edad avanzada y con mucositis secundaria al tratamiento quimioterápico.

Caso clínico

Varón de 77 años, fumador de 1 paquete/día durante más de 50 años, con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento médi-co, diabetes mellitus insulino-dependiente de 25 años de evolución y dislipemia en tratamiento médico; es diagnosticado en agosto de 2011, a raíz de un cuadro de disfonía, disnea y esputos hemoptoicos, de una neoplasia de pulmón, subtipo histológico Adenocarcinoma, cate-goría cT4N3M0 (estadio IIIB según la clasificación TNM), por la que se considera tributario de recibir tratamiento con Quimioterapia (QT) y Radioterapia (RT) de un modo secuencial y con intención radical.

En septiembre de 2011 inicia el primer ciclo de QT según el esque-ma de Carboplatino AUC5 (CBDCA) + Vinorelbina (VNR) 25 mg/m2

(días 1 y 8), cada 21 días. Tras el segundo ciclo desarrolla una muco-sitis oral que alcanza un grado 3 según la escala de CTCAE (v 4.0)1, que desencadena un dolor continuo de tipo somático que puntúa 7/10 según la escala visual analógica (EVA), motivo por el que se inicia analgesia de tercer escalón con hidromorfona 8 mg/día (Jurnista®) con buen control del dolor basal, pautándose además rescates de fentanilo intranasal en pectina (PecFent®), a dosis de 100 mcg, ante la presencia de dolor irruptivo incidental desencadenado con la ingesta de alimen-tos sólidos (EVA 9/10), siendo administrados escasos minutos antes de las comidas con excelente control del mismo.

Previo al tercer ciclo, el paciente continuaba con signos de mucosi-tis, siendo ésta de grado 1. Tras el tercer ciclo, ingresa por fiebre neu-tropénica de foco respiratorio, constatándose nuevamente una muco-sitis grado 3 con signos de sobreinfección fúngica (muguet oral). Ante esta situación, si bien el dolor basal permanecía controlado, el dolor irruptivo se desencadenaba incluso con la ingesta de líquidos, motivo por el que se aumenta la dosis de los rescates a 200 mcg consiguiendo el efecto deseado. Para el tratamiento del muguet se pautaron enjua-gues con nistatina, evitando el uso de fluconazol, dado que utiliza la misma vía de metabolización hepática que el fentanilo intranasal en pectina, lo que podría aumentar las concentraciones plasmáticas de fentanilo y causar reacciones farmacológicas graves. Así, el paciente completó los tres ciclos de QT, estando actualmente en curso de RT. Continúa con la misma dosis de hidromorfona, siendo los rescates de fentanilo en pectina efectivos a dosis de 100 mcg.

Revisión

La mucositis oral es uno de los efectos secundarios que puede des-encadenarse tras el uso de algunos de los agentes quimioterápicos, siendo la prevalencia para el grupo de los alcaloides de la vinca de hasta un 9%. En muchas ocasiones es suficiente un tratamiento tópico mediante enjuagues (preparados farmacéuticos que asocian corticoi-

6.

30

des, anestésicos y antibióticos), pero la mayoría de los pacientes aca-ban precisando analgesia sistémica para el control del dolor basal, así como medicación “de rescate” en los momentos de ingesta.

Se utiliza el término de dolor irruptivo para definir una exacerba-ción del dolor de forma súbita y transitoria, que aparece sobre la base de un dolor de fondo persistente, que por otra parte es estable y está adecuadamente controlado2. La mayoría de los autores han adopta-do como criterios diagnósticos del dolor irruptivo, aquellos ya em-pleados por Portenoy y Hagen en 19903. De forma general se puede clasificar al dolor irruptivo en tres tipos: incidental, que es aquel des-encadenado por un factor causal conocido y previsible, que puede ser voluntario o involuntario; idiopático o espontáneo, es aquel que no presenta una relación causal y es imprevisible y por último, el conoci-do como “por fallo de final de dosis”, que más que a dolor irruptivo correspondería a un ajuste incorrecto de la pauta analgésica basal. El manejo adecuado del dolor irruptivo se basa en tres aspectos: la pre-vención, anticipación y el uso de medicación adecuada.

Aunque en el pasado se ha recomendado que el tratamiento de rescate para el dolor irruptivo debía hacerse con el mismo opioide utilizado como medicación de base, no hay razones de peso que nos indiquen que siempre debamos usar el mismo compuesto; de hecho, se recomienda utilizar un fármaco u otro en base a su perfil farmacoci-nético más que a sus características farmacodinámicas4.

Muchos de los fármacos vía oral que se utilizan hasta la fecha, tie-nen un comienzo de acción lento (20-30 minutos la mayoría de ellos), con lo cual su acción no coincide con el pico de dolor irruptivo.

Teniendo en cuenta que cuando estamos tratando el dolor irruptivo necesitamos que el opioide utilizado sea potente, de acción rápida y de corta duración del efecto, fácil de administrar y no invasivo para el paciente, la vía transmucosa (nasal, oral, sublingual) es la que más se acerca a lo expuesto. En los últimos años se han desarrollado diferen-tes formulaciones que utilizan el fentanilo como principio activo. Éste es un opioide sintético, derivado de la fenilpiperidina, agonista puro µ y con una potencia 100 veces superior a la morfina. Debido a su alta liposolubilidad se distribuye ampliamente por los tejidos y tiene un rápido inicio de acción.

Existen preparados para la administración transmucosa (oral y su-blingual), que si bien es una vía cómoda para el paciente, tiene el in-conveniente de que hay ciertos factores como, un cambio en el pH de la cavidad, la presencia de xerostomía (muy común en pacientes con tratamiento opioide) o de patología mucosa, como es el caso de las mucositis, que alterarían la absorción del compuesto. Es por esto que en los últimos años ha aparecido una nueva vía de administración, la nasal, también transmucosa pero con ciertas ventajas respecto a la oral. De acuerdo a los conocimientos que se tienen sobre esta vía de administración, se conoce que fármacos lipofílicos como el fentanilo en este caso, son absorbidos rápida y efectivamente desde la mucosa nasal al torrente sanguíneo, evitando así el efecto de primer paso en el hígado.

El fentanilo intranasal del que disponemos en España utiliza la tec-nología patentada PecSys®5. Este sistema permite pulverizar el pro-ducto en la zona frontal de la cavidad nasal como una vaporización fina de microgotas, que se gelifican al entrar en contacto con los iones de calcio presentes en la mucosa nasal. El fentanilo se difunde desde

el gel y se absorbe a través de la mucosa nasal6. Un estudio farmaco-cinético de comparación entre PecFent® (100, 200, 400 y 800 mcg) con citrato de fentanilo oral transmucosa (CFOT 200 mcg), demostró que el fentanilo se absorbe rápidamente después de la administración de una dosis única de PecFent®, con una mediana de tiempo de máxima concentración de 15 a 21 minutos, frente a 90 minutos para CFOT7.

Con esta vía de administración se evitan algunas de las complica-ciones de la vía oral, como son las náuseas o vómitos, y además es más segura y eficaz en aquellos pacientes con xerostomía, mucositis u otra patología de la cavidad oral.

Conclusión

El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha demostrado ser un tratamiento eficaz, seguro y cómodo, cumpliendo los requisitos ne-cesarios para el tratamiento del dolor irruptivo de tipo incidental en un paciente de edad avanzada y mucositis secundaria al tratamiento quimioterápico.

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

31

Revisión de la vía de administración intranasal para el tratamiento del dolor irruptivo (breakthrough pain)

Fariñas Madrid, L.1

Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

Abstract

El fentanilo es un analgésico de tercer escalón (escala del dolor de la OMS) que se utiliza con mucha frecuencia en el tratamiento del dolor oncológico crónico o irruptivo.

El Espray Intranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP, PecFent®) se aplica a través de un sistema de administración de fármacos creado a base de pectina (sistema PecSys®). Gracias a este sistema el fentanilo gelifica al ponerse en contacto con la mucosa nasal, modificando su perfil farma-cocinético y su absorción en comparación con fármacos de administración intranasal que no utilizan este proceso de gelificación. Se han realizado diversos estudios en los que se observa que el fentanilo intranasal en pectina presenta una buena tolerabilidad y un inicio de acción rápido en compa-ración con el Citrato de Fentanilo Oral Transmucoso (CFOT). El EIFP ha alcanzado con éxito el objetivo primario en un estudio pivotal de Fase III.

Introducción

En 1990 se acuñó en Estados Unidos el término “breakthrough pain“ (dolor irruptivo) para definir las exacerbaciones del dolor de forma sú-bita y transitoria de gran intensidad (EVA > 7) y de corta duración que aparece sobre la base del dolor persistente. El tratamiento de este tipo de dolor se basa en tres aspectos: prevención, anticipación y uso de la medicación adecuada. La European Association for Paliative Care (EAPC) aconseja dejar prevista una dosis de rescate equivalente entre 1/6 -1/10 de la dosis total diaria del tratamiento de base.

El fentanilo, derivado de la fenilpiperidina, es un analgésico opioi-de sintético con propiedades lipofílicas y que tiene efecto sobre las vías centrales y periféricas del dolor (Figura 1). El fentanilo se meta-boliza en el hígado (vía citocromo P450 3A4) y se elimina por la orina. Las vías de administración disponibles actualmente son la vía trans-dérmica, endovenosa, transmucosa oral o la intranasal.

La vía intranasal presenta una vascularización importante con bue-na permeabilidad y evita el metabolismo de primer paso a nivel hepá-tico. La absorción intranasal depende de la lipofilia y la ionización de los fármacos. Actualmente, esta vía es utilizada para la administración de fármacos como el sumatriptan, dihidroergotamina, cianocobalami-na, desmopresina, calcitonina entre otros.

Actualmente se ha desarrollado PecFent®, una solución de citrato de fentanilo a base de pectina que se administra por vía intranasal (EIFP). La pectina es un polisacárido de origen vegetal que tiene la propiedad de gelificar sustancias acuosas. El proceso de gelificación consiste en modificar la estructura de una sustancia líquida para for-mar un gel. El sistema PecSys® utiliza la pectina como sustancia para formar un gel a partir del citrato de fentanilo. La formación del gel se produce gracias a la interacción de la pectina con los iones de calcio presentes en la mucosa nasal (Figura 2).

7.

Figura 1: Molécula de fentanilo

N- (1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamida

32

La gelificación del citrato de fentanilo permitirá que el fármaco se mantenga más tiempo en la zona de aplicación, optimizando el perfil de absorción del fentanilo en la mucosa nasal. La difusión conseguida modulará el perfil farmacocinético produciendo una absorción rápida y un corto período de tiempo hasta alcanzar la concentración plas-mática máxima (Cmáx) con la finalidad de optimizar el tratamiento del dolor irruptivo.

Las gotículas del gel se eliminan por la acción de los cilios de la mucosa nasal con una semivida de 30-40 minutos. Las reacciones ad-versas del fentanilo intranasal a nivel local son leves y se basan fun-damentalmente en los efectos sistémicos del fármaco, siendo los más frecuentes la somnolencia, las náuseas y el estreñimiento.

En Manchester se realizó un estudio de Fase I que se llevó a cabo en ICON, desde enero 2006 a abril de 2006 cuyo objetivo primario era comparar los perfiles farmacocinéticos de 4 dosis (100, 200, 400 y 800 mcg) del espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP) en com-paración con una dosis (200 mcg) de citrato de fentanilo oral trans-mucoso (CFOT). Fue un estudio abierto, cruzado, de dosis única y de cinco periodos. Se analizaron un total de 16 participantes, de los cuales completaron el estudio un total de 12. Se observó que el Tmáx para las 4 dosis de EIFP fue independiente de la dosis, con una me-diana de 15-21 minutos respecto a 90 minutos con CFOT. La Cmáx me-dia con EIFP 200 mcg fue 2,3 veces mayor que con CFOT 200 mcg (781 pg/ml y 317 pg/ml respectivamente). Con respecto a la absor-ción de las cuatro dosis de EIFP, se observó que la Cmáx del fentanilo

aumentaba de manera proporcional a la dosis administrada, con un IC del 90% para la pendiente (0,8820-1,1947). Respecto a la tolerabilidad del fármaco no se objetivaron diferencias con respecto al aumento de la dosis de EIFP, únicamente se observó un eritema leve en la mucosa nasal en 12 de los sujetos (Figura 3).

Se realizó un estudio de diseño de grupos cruzados con 18 vo-luntarios sanos. Este estudio comparaba fentanilo intranasal con sistema de gelificación PecSys® (EIFP, PecFent®) frente a fentanilo intranasal sin sistema de gelificación y frente a fentanilo transmu-coso oral (CFOT). Las dosis de fentanilo fueron de 100 mcg para las dos formas intranasales y 200 mcg para la forma transmucosa oral (Tabla 1). Se observó que la Cmáx era mayor en la forma intranasal sin sistema de gelificación (647 ng/ml) frente a 337 ng/ml con el siste-ma PecSys® y 264 ng/ml con la forma transmucosa oral. No obstante, las formulaciones no gelificantes presentan un amplio coeficiente de variación que hace que la eficacia y la tolerabilidad del fármaco sean imprevisibles. Con respecto al Tmáx se observó que el fentanilo intra-nasal era superior al fentanilo transmucoso oral (con valores de 10-20 minutos y 90 minutos respectivamente).

Figura 2: Proceso de gelificación de la pectina en presencia de iones de calcio

Figura 3. Concentraciones plasmáticas de fentanilo (media + EE) tras la administración del espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) en dosis de 100,200,400 y 800 mcg y citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) de 200 mcg

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos después de la administración a voluntarios sanos de tres

formas farmacéuticas que contienen fentanilo

Parámetros

100 mcg de fentanilo con siste-

mas nasales diferentes a

PecSys®

100 mcg de fentanilo

con el sistema nasal

PecSys®

200 mcg de fentanilo

transmucoso oral (CFOT)

Cmáx

(pg/ml)647 337 264

Tmáx(min) 10 20 90

AUC(pg x h/ml)

1927 1130 1544

Frel * (%) 168 146 N/D

33

Actualmente se ha completado con éxito un estudio clíni-co Fase III basado en el espray intranasal de fentanilo en pectina (PecFent®, Archimedes) que fue registrado a principios de 2009 y aprobado por la EMEA el 31 de Agosto de 2010. El estudio te-nía un diseño multicéntrico controlado con placebo, cruzado do-ble ciego que comparó el uso de fentanilo intranasal, en dosis de 100, 200, 400 y 800 mcg, para el tratamiento del dolor irruptivo. Se analizaron un total de 114 pacientes, de las cuales 73 completa-ron el estudio. EIFP mejoró de forma significativa las puntuaciones de Intensidad del Dolor (PI) desde los 5 min de su administración (p <0,05) (Figura 4). Asimismo, el análisis por episodios de dolor irruptivo puso de manifiesto que en comparación con placebo, EIFP produjo un mayor alivio del dolor (reducción de PI ≥ 1 punto), en el 61% de los episodios a los 10 minutos (p <0,0001) y en el 73% de los 15 minutos (p <0,0001) de la administración del fármaco.

Conclusiones

La administración intranasal de fentanilo es una alternativa a las vías de administración tradicionales para el tratamiento del dolor irruptivo (breaktrought pain) en el paciente oncológico.

El fentanilo intranasal basado en el proceso de gelificación (EIFP, PecFent®) cuyo componente principal es la pectina, mejora el perfil farmacocinético en comparación con la administración intranasal de fentanilo sin propiedades gelificantes. Las formulaciones nasales no gelificantes muestran una Cmáx muy elevada (647 ng/ml con dosis de 100 mcg) y suelen tener un amplio coeficiente de variación, lo que se traduce en una eficacia y una tolerabilidad imprevisibles. El per-fil plasmático de EIFP se caracteriza por un rápido inicio de acción (Tmáx 15-20 minutos) y una Cmáx mayor (Cmáx 781ng/ml con dosis de 200 mcg) que el citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT).

La administración de fentanilo intranasal en pectina no produce efectos significativos a nivel local. Por lo tanto la no tolerabilidad del fármaco se puede basar en los efectos sistémicos del uso de opioides.

Tiempo (minutos)

Inte

nsid

ad d

el d

olor

0 5 10 15 30 45 600

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Figura 4: Puntuaciones promedio de intensidad del dolor para cada paciente en todas las mediciones (PI) PecFent® = espray intranasal de fentanilo en pectina

Placebo

PecFent®

***

***

******

***

Diferencia estadísticamente

significativa P < 0,05

Análisis por intención de tratar* p< 0,05 ** p= 0,01 *** p< 0,0001 Grafica adaptada de la figura 3 del estudio

34

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

35

Titulación del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncologico

Salas Salas B1

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Abstract

El manejo del dolor debe formar parte de la atención glo-bal del paciente oncológico. En la mayoría de estos pacientes el dolor basal se encuentra controlado por altas dosis de opiáceos, sin embargo, este suele complicarse con episodios exacerbados y transitorios de Dolor irruptivo (DI).

Ante el DI es necesario un abordaje efectivo y rápido, uti-lizando medicamentos y dosis seguras que minimicen la posi-bilidad de reacciones adversas y efectos secundarios. Existen nuevas formulaciones de opioides de liberación inmediata (Rapid Onset Opioids: ROO), con un efecto analgésico más rápido, que se adaptan mejor al comportamiento típico del DI. A este grupo de fármacos pertenece el fentanilo intranasal en pectina (PecFent®).

La titulación de Pecfent® no depende de la necesidad de hacer cálculos basados en el opiáceo de base, ni tampoco de equivalencias entre las múltiples presentaciones de fentanilo transmucosa, por lo que consideramos su titulación sencilla.

Las dosis y titulación recomendada vienen dadas por los resultados de estudios y ensayos clínicos con fase abierta de titulación, en los cuales se considera dosis “efectiva” si dos episodios de DI son tratados con éxito con la misma dosis de PecFent®. El objetivo de la presente revisión es dar a conocer la posología, ajuste y titulación del fentanilo intranasal en pectina para su uso seguro en el manejo del DI.

Titulación recomendada

Dosis inicial: 100 microgramos/pulverización.

- Si no hay control del DI con la dosis inicial a los 30 minutos de la administración, entonces en el siguiente episodio de DI se usarán 200 microgramos (100 microgramos en cada fosa nasal), con una espera mínima de 4 h para la próxima dosis.

- Si la dosis 200 microgramos no es satisfactoria se debe subir dosis a 400 microgramos en la próxima crisis. (Utilizando la presentación de 400 microgramos/pulverización en una fosa nasal).

- Si el nuevo ascenso de dosis no controla DI, se aumenta la dosis a 2 pulverizaciones de 400 microgramos (una en cada fosa nasal) con una dosis máxima total de 800 microgramos.

- Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, la dosis debe reducirse o el tratamiento debe reemplazarse por otro analgésico.

- Si ocurren más de 4 episodios de DI en 24 h a pesar de resca-tes, valorar ajuste de opiáceo de base.

- Si no hay control del DI con dosis máxima y con ajuste de opiá-ceo de base, el tratamiento de rescate debe reemplazarse por otro.

Conclusiones

El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) es una opción segura y efectiva en el tratamiento de DI en pacientes onco-lógicos; su titulación se considera sencilla al no depender su dosis de inicio de cálculos en función de la dosis de opiáceos de base. Su titulación viene determinada por las necesidades del paciente, quien establece según las indicaciones médicas basadas en ficha técnica, la dosis tolerable y efectiva, lo que se puede traducir en ahorro de gasto farmacéutico y de recur-sos sanitarios durante la titulación.

8.

36

Introducción

Los pacientes oncológicos frecuentemente experimentan dolor con la enfermedad, siendo éste el síntoma más temido, con una pre-valencia del 30-40% en estadios iniciales, y de un 70-90% en etapas avanzadas1, 2. Estos datos son ratificados por el estudio Pain Europe que concluye que más de 2/3 de los pacientes con cáncer atribuyen el dolor a dicho proceso 3, 4, siendo de intensidad moderada a severa en un tercio de los casos 2, 3, 4, 5.

El manejo del dolor debe formar parte de la atención global del pa-ciente oncológico, utilizándose el gran arsenal terapéutico disponible que puede controlar el síntoma hasta en el 85% de los casos6. En el do-lor oncológico moderado a severo, los opiáceos son la piedra angular del tratamiento9 siendo parte de la lista de medicamentos esenciales de la International Association for Hospices and Palliative Care10. A pesar de controlarse con tratamientos analgésicos de base o de man-tenimiento, que en la mayoría de los casos son opiáceos mayores en dosis altas, algunos pacientes experimentan episodios transitorios de dolor exacerbado conocidos como dolor irruptivo (DI)5, 7.

Podemos definir el DI como la “exacerbación transitoria del dolor que aparece, ya sea de forma espontánea o bien relacionada con un desencadenante concreto, predecible o impredecible, a pesar de existir un dolor basal estable y adecuadamente controlado “8 (Figura 1).

Según publicaciones, entre el 35-95% de los pacientes con dolor on-cológico presentan DI11, 12, con una frecuencia de 3 a 4 episodios por día, alcanzando su máxima intensidad en pocos minutos y persistien-do durante un periodo de tiempo breve (habitualmente < 45 min) 13, 14. Por otro lado estudios han demostrado su impacto socioeconómico, con disminución de la calidad de vida de los pacientes y de los fami-liares, aumentando los costes del tratamiento, con el incremento del número de consultas a urgencias y de hospitalizaciones16. Ante este tipo de dolor es necesario un abordaje efectivo y rápido, utilizando medicamentos y dosis seguras que minimicen la posibilidad de reac-ciones adversas y efectos secundarios.

Retrospectivamente, el DI se ha tratado con opiáceos orales de li-beración rápida (Short Acting Opioids: SAO), que se proporcionan a demanda del paciente, con objeto de complementar el tratamiento de base de opiáceos 13, 14, 15. Sin embargo dichas formulaciones tienen una duración del efecto analgésico de 4 a 6 h con una acción inicial de 30-40 min17.

Existen nuevas formulaciones de opioides de liberación inmediata (Rapid Onset Opioids: ROO), con un efecto analgésico de 2 h. y un inicio de acción de 3 -15 min17. En este grupo se incluyen las formula-ciones de fentanilo transmucosa. Estas características se corresponden mejor con el comportamiento típico del DI.

Todo esto ha motivado el desarrollo de fármacos y sistemas de ad-ministración alternativos para un efectivo control del dolor. Uno de los sistemas de administración transmucosa de fentanilo para el DI es la vía intranasal (PecFent®), que proporciona una absorción especial-mente rápida debido a la elevada vascularización y permeabilidad de los tejidos nasales18. Con la siguiente revisión se busca dar a conocer la posología, ajustes y titulación del fentanilo intranasal en pectina para su uso seguro en el manejo del DI.

Dosis y titulación del fentanilo intranasal en pectina (Pecfent®)

Con respecto al tratamiento del DI con fentanilo intranasal en pec-tina (PecFent®), no existen dosis de inicio que se puedan calcular en función de la dosis del opiáceo de base; tampoco existen equivalen-cias para cambios entre las múltiples presentaciones y formulas de fentanilo transmucosa existentes. Esto se debe a las diferencias entre la velocidad de absorción y la biodisponibilidad absoluta de cada fár-maco. Por lo anterior, podemos considerar que su administración y su titulación es sencilla. Las dosis y titulación recomendada del PecFent®, vienen dadas por los resultados obtenidos en el estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, realizado por R.K. Portenoy y cols. en el Fentanyl Pectin Nasal Spray Study Group13.

En dicho estudio se utilizó una fase abierta de titulación de dosis, para identificar la dosis tolerable y efectiva. Se consideró que una dosis era “efectiva” si 2 episodios de DI eran tratados con éxito con la misma dosis de PecFent®. Si el alivio del dolor era inaceptable 30 minutos después de la administración del fármaco, el paciente podía utilizar su medicación de rescate habitual.

Durante esta fase abierta, se titularon las dosis de PecFent® empe-zando con una dosis inicial de 100 microgramos. Las dosis se aumen-taron de forma secuencial hasta 200 microgramos, 400 microgramos y luego 800 microgramos, en caso de ser necesario. Si la dosis de 800 microgramos no era efectiva, el paciente era apartado del estudio. So-lamente se consideraron aptos para la fase doble ciego a los pacientes en los que se identificó una dosis efectiva13.

Las dosis de los pacientes se ajustaron para obtener el mejor resul-tado posible. En las 3/4 partes de los pacientes (72,8%) fue posible determinar una dosis efectiva durante la fase abierta de titulación13.

Según datos del estudio realizado por Portenoy et al, el 94% de los episodios tratados con PecFent® (42.227 episodios) no necesitaron me-dicación de rescate adicional y el 90% de los pacientes no necesitaron incrementar la dosis inicial titulada durante las 16 semanas de dura-ción del estudio22. Todo esto puede traducirse a un gran ahorro del gasto farmacéutico durante la titulación.

Se recomienda ajustar a una dosis “eficaz” que proporcione una analgesia adecuada y minimice las reacciones adversas, sin causar reacciones excesivas o intolerables. La eficacia de una dosis determi-

Figura 1: Perfil Temporal del Dolor Irruptivo.

Tiempo

1. Dolor Irruptivo

2. Dolor persistente

Analgesia de Base

37

nada debe evaluarse durante el siguiente período de 30 minutos. La titulación si no existe control del dolor se realizará durante dos episo-dios de dolor irruptivo tratados consecutivamente19.

Una dosis de PecFent® puede administrarse en una pulverización (dosis de 100 microgramos o 400 microgramos) o 2 pulverizaciones (dosis de 200 microgramos o 800 microgramos) de la misma concentra-ción de dosis (concentración de 100 microgramos o 400 microgramos). Los pacientes no deben tomar más de 4 dosis/día y deben esperar por lo menos 4 horas después de dosis previa, antes de tratar otro episodio de dolor irruptivo con el mismo fármaco19.

Presentaciones

PecFent® sólo tiene dos presentaciones (100µg, 400µg cada una de

ellas con 8 pulverizaciones).

Titulación recomendada

Dosis inicial: 100 microgramos/pulverización.- Si no hay control del DI con dosis inicial de 100 microgramos

a los 30 minutos de la administración, entonces en el siguiente episodio de DI se usarán 100 microgramos adicionales en la fosa nasal contralateral (total 200 microgramos), con una espe-ra mínima de 4 h para la próxima dosis.

- Si esta dosis no es satisfactoria se debe subir la dosis a 400 mi-crogramos/pulverización en la próxima crisis de DI, utilizan-do la presentación de 400 microgramos/pulverización.

- Si la dosis no es satisfactoria, se puede aumentar la dosis a 2 pulverizaciones de 400 microgramos (una en cada fosa nasal) con una dosis máxima total de 800 microgramos (Tabla 1).

Tratamiento de mantenimiento

- Una vez establecida una dosis eficaz durante la titulación, los pacientes deben seguir tomando esta dosis, hasta un máximo de 4 dosis al día.

Reajuste de la dosis

- La dosis de mantenimiento debe aumentarse sólo si la dosis actual no controla el DI durante varios episodios consecutivos.

- Si el paciente presenta de manera constante más de 4 episodios

de DI en 24 horas, puede que necesite ajustarse la dosis basal de opiáceos.

- Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, la do-sis debe reducirse o el tratamiento debe reemplazarse por otro analgésico.

- Si no hay control del DI con la dosis máxima y con el ajuste de opiáceo de base el tratamiento debe reemplazarse por otro fármaco.

Suspensión definitiva del tratamiento

- Debe interrumpirse definitivamente y de inmediato si el pa-ciente ya no sufre episodios de DI, manteniendo el tratamiento de base.

- Si es necesaria la suspensión definitiva de todo el tratamiento con opioides, se debe hacer de forma gradual y con un segui-miento estrecho del paciente, para evitar efectos por abstinen-cia.

Conclusiones

• El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) es una opción se-gura y efectiva en el tratamiento de DI en pacientes oncológi-cos.

• La titulación se considera sencilla al no depender su dosis de inicio de realizar cálculos en función de la dosis del opiáceo de base.

• La titulación abierta de PecFent®, facilita su adaptación a las necesidades del paciente, quien determina según las indicacio-nes médicas, la dosis tolerable y efectiva; lo que se puede tra-ducir en reducción de gastos farmacéuticos y costes sanitarios (tiempo personal sanitario y hospitalización para titulación).

• La dosis de PecFent® es “efectiva” si dos episodios de DI son tratados con éxito utilizando la misma dosis.

• No existen equivalencias para cambios entre las múltiples pre-sentaciones y fórmulas de fentanilo transmucosa existentes, por lo que la titulación se debe realizar según las recomenda-ciones de ficha técnica.

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Tabla 1: Esquema de titulación según las dosis recomendadas en ficha técnica (Sept. 2010)

Dosis requerida(miligra-

mos)

Concentración del producto

(microgramos)Cantidad

100 100Una pulverización administrada en una fosa nasal

200 100Una pulverización administrada en cada fosa nasal

400 400Una pulverización administrada en una fosa nasal

800 400Una pulverización administrada en cada fosa nasal

38

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

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Nuevo enfoque en el tratamiento de la mucositis secundaria a quimiorradioterapia en el paciente con cáncer de cabeza y cuello.

Iglesias Docampo, L.1

Hospital 12 de octubre

Abstract

El dolor secundario a mucositis producida por quimiorra-dioterapia presenta una incidencia elevada y puede llevar a complicaciones severas o a interrupción del tratamiento con las consiguientes implicaciones pronósticas. Estudios recien-tes nos muestran las complejas características de este dolor que dificultan su control. A pesar de la falta de resultados de los ensayos con protectores de mucosas, el desarrollo de nuevos fármacos analgésicos y de nuevas vías de adminis-tración de los mismos, nos han llevado a desarrollar nuevas pautas de tratamiento para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

La causa más importante de dolor durante el tratamiento es la mu-cositis, que se define como el conjunto de alteraciones de las mucosas corporales, desde el eritema leve al edema y las úlceras profundas y dolorosas, que impiden la ingesta y pueden asociar sobreinfecciones. En los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello la mucositis orofa-ríngea ocurre durante la radiación en un 85% de casos en cualquier grado y, con la quimiorradioterapia, llegan a producirse entre un 43-75% de mucositis severas (grado 3-4).

Los factores predisponentes para padecer mayor grado de mucosi-tis son la edad avanzada, el sexo femenino, el mal estado nutricional, la mala higiene previa de la cavidad oral, la existencia de comorbili-dad y los hábitos tóxicos2.

La mucositis oral produce dolor local, dificultad para la ingesta y para la comunicación (fonación). Además puede asociar insomnio, desnutrición y deshidratación, deteriora en general la calidad de vida del sujeto y de cara al pronóstico, puede ser motivo de interrupciones en el tratamiento que disminuyan su eficacia. La mucositis inducida por la quimioterapia comienza a los pocos días del tratamiento, alcan-zando su mayor severidad a los 7-10 días con su eventual resolución a las 2 semanas. La mucositis secundaria a radioterapia comienza más tardíamente y alcanza su punto álgido a las 4 semanas.

El dolor por mucositis es de tipo mixto porque presenta tanto un componente nociceptivo como neuropático. En un estudio realizado por la Universidad de Illinois sobre 142 pacientes en tratamiento las descripciones del dolor neuropático más comunes fueron ardor (22%) y quemazón (27%), mientras las palabras escogidas para el nocicep-tivo fueron sordo (22%), llaga (32%) y pulsátil (23%). El 57% de los pacientes reportaron dolor continuo, y el dolor combinado continuo e intermitente se informó en un 79% de los pacientes3.

El tratamiento de la mucositis debe comenzar con la educación del paciente en el uso de medidas físicas (optimizar la higiene oral: lava-dos frecuentes con agua con bicarbonato y si hay lesiones costrosas con soluciones de agua oxigenada o clorhexidina) y en los hábitos die-téticos, evitando alimentos ácidos, picantes, salados, ásperos o secos y utilizando purés, líquidos, huevos batidos, gelatinas, flanes, batidos, frutas no ácidas y de textura blanda (plátanos, sandías, melocotones, zumo de manzana). Se pueden utilizar fármacos tópicos que recubran la mucosa oral como el sucralfato (ha demostrado su utilidad en di-versos estudios) o las fórmulas magistrales: mezcla de hidróxido de magnesio con difenhidramina y lidocaína viscosa. Los anestésicos tópicos se recomiendan en enjuagues si las lesiones son difusas, mien-tras que si son localizadas, suelen aplicarse tópicamente.

En cuanto al tratamiento analgésico, se sabe que debe ser pautado, ya que las estrategias de analgesia a demanda han demostrado poca

9.

Revisión de la literatura

En los últimos 10 años, gracias al desarrollo de la quimio y radio-terapia y a las mejoras en los cuidados de soporte, se ha logrado au-mentar la supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello. El reto actual consiste en equilibrar la intensidad ne-cesaria del tratamiento con el mantenimiento de una buena calidad de vida (preservar funciones y disminuir secuelas físicas y psicosociales). La importancia del dolor en esta patología se refleja en una revisión reciente de 39 estudios que describe que, en el momento del diagnós-tico lo padecen más del 50% de los sujetos, aumentando hasta un 81% durante el tratamiento. Un 70% presenta dolor al finalizar la terapia y, en el 36%, persiste todavía 6 meses después¹. Estos datos evidencian la necesidad de mejorar nuestro abordaje analgésico durante todo el proceso.

40

Fentanilo Actiq® Effentora® PecFent® Abstral®

Forma administración

Aplicador transmucoso

oral

Comprimido transmucoso

bucal

Espray Intranasal

con Pectina

Comprimido Sublingual

Tiempo aplicación 15´ 15´ Inmediato Inmediato

Inicio analgesia 15´ 10´ - 15´ 5´ 15´

Tmáx(minutos) 20´ - 40´ 46,8´ 15´- 21´ 22,5´- 240´

Dosis inicio (200 µg) (100 µg) (100 µg) (100 µg)Biodisponibi-lidad 50% 65% 85% 70%Autorregulable Sí No No No

Necesidad titulación Sí Sí Sí Sí

Necesidad saliva Sí Sí No Sí

Irritación local Sí Sí Sí Sí

efectividad en este tipo de dolor. Debe asociarse analgesia basal para el dolor crónico con fármacos de 2º o 3º escalón de la OMS con la forma de administración más sencilla posible: oral o transdérmica, y cubrir los episodios de dolor irruptivo debidos a la ingesta.

• Control del dolor crónico: Varios trabajos demuestran me-joría con el empleo de opioides desde los síntomas iniciales (mucositis grado 1 ó desde la segunda semana de radiación). Un estudio con 43 pacientes tratados con radioterapia del Hospital Universitario de Fukuoka demostró mejor control del dolor, precisando menos dosis de oxicodona y consiguiendo mejor ingesta durante todo el tratamiento en aquellos que co-menzaban analgesia con dolor leve que los que iniciaban con dolor moderado4. Otro estudio realizado en Taiwan con fenta-nilo transdérmico consiguió una tasa de reducción de dolor del 55% según los pacientes y del 65% según los investigadores. Los principales efectos secundarios fueron náuseas y vómitos (hasta el 24%)5. Oncólogos de la Universidad de Pennsylvania realizaron un análisis retrospectivo de 42 pacientes tratados con gabapentina de manera precoz (en la 2ª semana de trata-miento) y tan solo se asoció opioides si existía dolor. La dosis mediana de gabapentina fue de 2700 mg/d y disminuyó las necesidades de opioides. Solo el 71% de los pacientes con mu-cositis grado ≥ 2 precisó narcóticos6.

• Control del dolor irruptivo: Ocurre ante un estímulo conocido como es la ingesta. El fármaco ideal para su tratamiento es el fentanilo en alguna de sus formas de liberación rápida por el pronto inicio de acción y su lavado7. Existen pocos estudios al respecto pero sí series de práctica clínica. A diferencia de los rescates clásicos, la dosis de inicio es fija, independientemente de la dosis pautada de opioide basal, individualizado la escala-da de dosis si no hay respuesta. Además el paciente no precisa la deglución ni la vía parenteral, lo que aumenta su autono-mía. Puede administrarse fentanilo vía sublingual o transmu-cosa o intranasal. No existen comparaciones directas entre los distintos fármacos, todos ellos son superiores a placebo. Tan sólo se definen sus distintas características farmacocinéticas o sus potenciales efectos adversos (lesiones locales en trans-mucosos o aumento de caries por su contenido en azúcar,...) (Tabla 1). Todos ellos pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor irruptivo por mucositis.

Conclusiones desde la experiencia clínica

En la práctica clínica habitual de nuestro servicio, tras la intro-ducción de nuevos fármacos y una revisión bibliográfica del manejo de mucositis, se decidió cambiar nuestro protocolo de actuación. El esquema aconsejado desde julio de 2011 es el inicio tempra-no de parche transdérmico matricial de fentanilo (generalmen-te a dosis de 25 mcg/h, dosis de 12mcg/h en pacientes ancia-nos) desde la aparición de los primeros síntomas de mucositis (2ª semana de irradiación o mucositis grado 1-2, lo que antes ocurra). Para el control de dolor irruptivo se decidió comenzar con la adminis-tración de fentanilo intranasal ya que ofrece el inicio de acción más rápido, se administra la dosis completa y evita el contacto con la zona irradiada. Así, cuando empieza la odinofagia se pautan al paciente rescates intranasales de 100 mcg previo a ingesta (inicialmente sólo comida y cena). Si la analgesia no es suficiente, se aumenta dosis a 200 mcg y 400 mcg.

Se sugiere la posibilidad de añadir adyuvantes como AINEs o ga-bapentina, si no se logra buena respuesta. Tras 6 meses, se han tra-tado más de 10 pacientes, con buena tolerancia en su mayoría a am-bos opioides. Las dosis de fentanilo transdérmico se elevaron hasta 100 mcg en un paciente, 75 mcg en otro, permaneciendo entre 50 y 25 mcg para el resto. La dosis de fentanilo intranasal se subió a 200 mcg en 2 pacientes y 400 mcg en un solo caso. No se encontraron efec-tos tóxicos locales y tan solo un paciente refirió ausencia de analgesia a pesar de tratamiento, por lo que se rotó el opioide y se asoció gaba-pentina, sin lograrse un adecuado control hasta el fin de la quimio-rradioterapia.

En conclusión, es muy importante conocer que para el tratamien-to analgésico de la mucositis, aunque continúa siendo complejo, han aparecido nuevas opciones terapéuticas que debemos ir incorporando a nuestra práctica clínica. Es conveniente definir un protocolo de ac-tuación del equipo multidisciplinar o definir un responsable del con-trol analgésico, para alcanzar un mejor manejo de los nuevos fárma-cos, y reevaluar y optimizar siempre nuestros cuidados del paciente.

Tabla 1: Características de los distintos fentanilos1-4

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

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Utilidad del fentanilo intranasal en pectina para pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello: perspectiva desde la oncología radioterápica

Cacicedo Fernández de Bobadilla, J.1 Hospital de Cruces

Abstract

En el presente artículo se ha realizado una revisión de la importancia de la vía de administración de la analgesia en función de las necesidades generadas por la toxicidad del tratamiento radioterápico. El fentanilo se puede administrar para el tratamiento del dolor irruptivo entre otras, por vía transmucosa o sublingual. Recientemente se ha evaluado la eficacia de fentanilo por vía intranasal. El fentanilo intranasal en espray se nos presenta como una nueva alternativa para el control del dolor irruptivo oncológico. Se ha realizado una valoración acerca de las posibles ventajas e inconvenientes de la vía intranasal y su aportación clínica en el manejo del dolor irruptivo desde el punto de vista de la oncología radiote-rápica. Se ha realizado un análisis centrado específicamente en el marco de pacientes diagnosticados de carcinoma de cabeza y cuello sometidos a tratamiento con radioterapia que habitualmente presentan un compromiso a nivel de la vía oral, tanto para la ingesta de alimentos como para la toma de medicación, debido a la toxicidad radioinducida. El objetivo de esta revisión es examinar el papel de la vía intranasal y su evidencia para el uso en pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello en el curso del tratamiento radioterápico.

Alternativas terapéuticas en dolor irruptivo

La prevalencia del dolor irruptivo es variable dentro de la litera-tura médica, no obstante se trata de una entidad que afecta aproxi-madamente al 80% de los pacientes con cáncer, y que frecuentemente se manifiesta con una alta intensidad de dolor y con deterioro de la calidad de vida1,2. A pesar de que los pacientes siempre han presen-tado exacerbaciones transitorias de su dolor, el reconocimiento de este concepto no fue publicado por Portenoy hasta 19903. Los criterios inicialmente establecidos por este autor han sido más recientemente adaptados por la Asociación de Medicina Paliativa4.

El sulfato de morfina oral de liberación inmediata es uno de los tratamientos más utilizados para el dolor irruptivo5. Sin embargo, el dolor irruptivo viene definido por un rápido inicio (1-3 min), una alta intensidad y una duración media de 30 minutos3. Por tanto, la morfi-na de liberación rápida comunmente administrada en estos episodios puede tener una eficacia limitada teniendo en cuenta que su inicio de acción es más lenta y el tiempo de duración del efecto analgésico más largo, comparado con el perfil de duración de un episodio de dolor irruptivo6.

El opioide ideal sería aquel capaz de mimetizar las características clínicas de un episodio de dolor irruptivo mediante un rápido inicio de acción y una duración de acción breve7. Habiendo considerado la posible limitación del perfil de la morfina de liberación inmediata para el control del dolor irruptivo, se puede recurrir a la administra-ción de fentanilo, existiendo en el mercado diferentes fórmulas dispo-nibles como por ejemplo el comprimido sublingual, la tableta bucal de fentanilo, el fentanilo por vía transmucosa oral o el fentanilo intra-nasal en pectina.

El uso de un opiode lipofílico como el fentanilo ha demostrado su utilidad por vías de administración como la transmucosa2 o en forma de tableta bucal8 en estudios randomizados. Del mismo modo, recien-temente se ha demostrado la eficacia del espray intranasal de fentani-lo en pectina para el tratamiento del dolor irruptivo9. De hecho, Co-luzzi y colaboradores, demostraron que el fentanilo transmucoso era superior en el tratamiento del dolor irruptivo frente a la morfina de liberación inmediata2. Más recientemente, se han publicado los resul-tados de un estudio multicéntrico randomizado y doble ciego (estudio 044 del grupo de trabajo espray intranasal de fentanilo) que ha demos-trado la superioridad del fentanilo intranasal frente a la morfina de li-beración inmediata en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico10. Estos estudios han puesto de manifiesto la superioridad en el alivio del dolor irruptivo utilizando las vías de administración transmucosa y transnasal frente a la vía oral, que clásicamente se ha venido uti-lizando para la administración de morfina de liberación inmediata.

10.

42

Mercadante y cols. han presentado los resultados de un estudio multicéntrico randomizado en el que se comparaba la eficacia del fen-tanilo intranasal frente al fentanilo transmucoso, mostrando superio-ridad de la vía nasal especialmente en lo referente a la velocidad de instauración del alivio sintomático11.

Valoración de la vía de administración en pacientes tratados con radioterapia

Los pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello habitual-mente presentan una clínica de dolor y disfagia que condicionan un bajo estado nutricional asociado tanto a la propia enfermedad de base como a los hábitos tóxicos y comorbilidades asociadas12. No debemos olvidar que todos los pacientes sometidos a tratamiento radioterápico desarrollarán en mayor o menor medida clínica de mucositis y/o dis-fagia en relación con las propias características del paciente así como por factores que vienen determinados por el tratamiento, como son: la dosis total, el fraccionamiento, el uso de quimioterapia concomi-tante y los antecedentes de cirugía previa13. Estudios realizados por la RTOG y EORTC muestran cifras de mucositis grado 3-4 durante el tratamiento con radioterapia que oscilan entre el 25-50% en función de los diferentes esquemas de tratamiento14, 15. Tanto la cirugía como la radioterapia tienen sus efectos tóxicos, y en muchas ocasiones los pacientes deben realizar un tratamiento combinado con ambas mo-dalidades terapéuticas, aumentando aún más los efectos secundarios.

Durante el tratamiento radioterápico el dolor es uno de los síntomas predominantes, frecuentemente causado por la mucositis radioindu-cida. Estos pacientes habitualmente precisan un tratamiento opiáceo para el control del dolor basal, con el fin de minimizar la sintomato-logía y facilitar la ingesta durante el tratamiento. Además, frecuente-mente se asocian episodios de dolor irruptivo bien de forma espontá-nea o desencadenados por la deglución. La vía de administración del tratamiento analgésico es un factor importante a tener en cuenta dada la toxicidad de mucosas inducida por el tratamiento radioterápico. Dicha toxicidad se asocia a una disminución de la tolerancia de la vía oral. En este contexto, generalmente se recurre a la vía transdérmica para la administración de la analgesia de base o a la solución oral de morfina en pacientes portadores de sonda de alimentación.

La duración del tratamiento de aquellos pacientes que reciben ra-dioterapia, bien sea a título radical o postoperatorio, es aproximada-mente de seis a siete semanas. Durante este periodo de tiempo, los efectos secundarios radioinducidos (mucositis, dermatitis, odinodis-fagia) son dinámicos, es decir, que van aumentando a medida que pasan las semanas y son máximos una vez finalizado el tratamiento. Debido al dinamismo de la toxicidad nos vemos obligados a revalorar durante el tratamiento la analgesia de base en función de la sintoma-tología y necesidades individuales de cada paciente. Igualmente, si fuese necesario, se deberá reevaluar la dosis de rescate necesaria para el dolor irruptivo. De lo contrario, podríamos encontrarnos con un pa-ciente cuya prescripción inicial para el dolor basal resulte insuficiente precisando mayor número de rescates diarios por dolor irruptivo, co-rrespondiendo en realidad a un dolor de base mal controlado. Res-pecto a la necesidad de titulación del dolor irruptivo, existen estudios en los que la administración de una dosis fija de rescate, siendo esta proporcional a la dosis total diaria de base se considera como una es-trategia segura, efectiva y bien tolerada16. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en dolor irruptivo con fentanilo transmucoso oral, sublingual o intranasal realizaban una fase de titulación inicial

no encontrando una relación directa entre la dosis de rescate satisfac-toria y la dosis de analgesia de base durante 24h10, 17, 18. Como resulta-do de esto, actualmente se recomienda una titulación individualizada con el fin de utilizar la mínima dosis efectiva que ocasione una mejor adherencia al tratamiento con el menor número de efectos adversos posibles1,19.

Así como la vía de administración transdérmica se adapta bien para el manejo de la analgesia de base de este tipo de pacientes, existen distintas vías alternativas de administración de fentanilo a las que recurrir para el tratamiento del dolor irruptivo tal y como se han mencionado previamente. A la hora de escoger entre las distintas op-ciones disponibles, no existe clara evidencia científica de las ventajas de administración de fentanilo de rescate según sus distintas vías de administración. Esto es debido fundamentalmente a la ausencia de estudios randomizados en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en curso de tratamiento radioterápico que hayan comparado y demos-trado una clara superioridad de unas vías de administración frente a otras, ni en términos de eficacia ni en calidad de vida del paciente.

Para demostrar un mayor beneficio de una vía frente a otra en este tipo de pacientes deberían de diseñarse estudios prospectivos, rando-mizados con una clara definición de la localización tumoral, el tipo de toxicidad y grado que presentan los pacientes en los que se hace uso de la medicación de rescate.

Uno de los aspectos a tener en cuenta con la vía de administración es la xerostomía, que ocurre como resultado del daño de las glándu-las salivares causado por la radioterapia20, 21. En los casos de empleo de la vía sublingual y transmucosa ciertos autores sugieren la posible dificultad para la absorción en casos de disminución de la producción salivar22. En principio, la vía intranasal parece una alternativa apro-piada para estos casos. No obstante, actualmente no existe suficiente evidencia científica en el colectivo de pacientes con cáncer de cabeza y cuello con xerostomía inducida por la radioterapia en los que se haya demostrado una clara disminución de la eficacia de fentanilo por otras vías debido a este factor.

Existen otras situaciones clínicas que pueden hacer dudar al facul-tativo acerca de posibles limitaciones del uso de fentanilo intranasal en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, como pueden ser la irra-diación de tumores nasosinusales o en tal caso de pacientes portado-res de sonda nasogástrica (hecho relativamente frecuente en este tipo de pacientes especialmente cuando presentan toxicidad de mucosas GIII). En el primer caso por la situación de deterioro de la mucosa que pueda condicionar una alteración en el perfil de absorción del fenta-nilo a través de dicha superficie lesionada y en el segundo debido a la posible limitación de administración del fármaco en una fosa nasal ocupada por la sonda.

Otra situación aparentemente conflictiva a la hora de decidir la vía de administración de la medicación de rescate para el dolor irruptivo es la frecuente presencia de mucositis en pacientes en tratamiento con radioterapia. En este caso, la vía intranasal evita el problema del daño de las mucosas. No obstante, también se ha descrito la eficacia del fen-tanilo transmucoso en pacientes con mucositis sin alterar la tolerancia ni la eficacia de la medicación23.

La disfagia, en ocasiones severa, es un problema frecuente de di-fícil manejo que dificulta la alimentación de los pacientes provocan-

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do pérdida de peso y desnutrición con el consiguiente deterioro del estado general y disminución de la calidad de vida y tolerancia al tratamiento radioterápico 24, 25. Generalmente, el paciente con disfagia refiere un dolor de características incidentales y desencadenado por la deglución. Habitualmente, como mecanismo para evitar el dolor el paciente disminuye la ingesta con la consiguiente pérdida de peso. Sería útil el uso de medicación previo a las comidas con intención de disminuir la percepción de dolor y facilitar la ingesta. Aunque esta estrategia se usa en la práctica clínica habitual, desgraciadamente no existen datos concluyentes de que el empleo de fentanilo intranasal en este tipo de pacientes evite la pérdida de peso y la calidad de vida durante el tratamiento.

Finalmente, ¿qué factor determina cual es la vía óptima de admi-nistración?

Esta pregunta podría responderse de forma individual según las preferencias de cada facultativo, pero lo ideal debería ser decidir en función de la situación clínica del paciente. Además esta decisión in-dividual debería basarse en la evidencia comparativa de los diferen-tes vías de administración del fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo, no solo en términos de eficacia sino de facilidad de empleo y a ser posible dentro del contexto específico de pacientes diagnos-ticados de tumores de cabeza y cuello en curso de radioterapia. No debemos olvidar la necesidad de argumentar el beneficio del trata-miento de rescate para el dolor irruptivo con estudios donde esté bien reflejada la toxicidad, estado nutricional y su evolución durante el tra-tamiento así como realizar test calidad de vida asociados donde quede reflejada la subjetividad del paciente.

Conclusión

Actualmente existe evidencia para recomendar la administración de fentanilo intranasal, transmucoso o sublingual frente a la morfina de liberación inmediata para el control del dolor irruptivo oncológico.

Los pacientes diagnosticados de tumores de cabeza y cuello en tra-tamiento con radioterapia podrían beneficiarse de la administración de fentanilo por vía intranasal en espray por su rápido inicio de ac-ción. No obstante, la información respecto a las ventajas o inconve-nientes de fentanilo intranasal frente a otras vías de administración en pacientes en curso de tratamiento radioterápico es todavía escasa. Se precisan nuevas líneas de estudio que en un futuro próximo ayuden a optimizar las indicaciones de las distintas vías de administración para mejorar el control del dolor y la calidad de vida en estos pacientes.

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del

autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

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¿Qué hay de nuevo en el dolor irruptivo oncológico? A propósito de un caso y revisión de la literatura

Tovar Martín, M.I.1; Vargas Arrabal, M.P.2

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Abstract

El Espray Intranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP) es un fármaco que se adapta “como un dedo de guante” al dolor irruptivo (DI). El uso del fentanilo (opioide lipofílico), la vía de administración nasal que favorece una rápida absorción, el evitar el efecto de “primer paso”, su administración cómoda y no invasiva y la incorporación de la pectina que modula su liberación, hacen de este fármaco una herramienta eficaz para el tratamiento del DI, con un perfil de seguridad y acep-tación excelentes en los pacientes donde se ha testado su uso, la mayoría de los cuales han quedado satisfechos o muy satisfechos con este medicamento.

El caso clínico presentado es un claro ejemplo de DI, frecuente en nuestros pacientes oncológicos, donde el uso de este fármaco no defraudó. También es de destacar la ne-cesidad de un tratamiento multimodal para el tratamiento del dolor, donde todos hemos de conocer las herramientas que tenemos a nuestra disposición para poder ofrecer a nuestros pacientes un alivio eficaz de un síntoma tan frecuente e invalidante como es el dolor.

Hemos intentado recopilar información de estudios bien diseñados con conclusiones bien fundamentadas, y en base a autores con una gran experiencia en el control del dolor. La mayoría de los artículos referidos han sido publicados en revistas especializadas en el dolor.

Introducción y objetivos

El dolor es un síntoma frecuente e invalidante en el paciente onco-lógico. Dentro de los componentes del dolor oncológico se encuentra el dolor irruptivo (DI), caracterizado por un inicio rápido, corta du-ración e intensidad moderada - severa. El DI se asocia a un empeora-miento de la calidad de vida y a un incremento del coste sanitario. Se han desarrollado múltiples fármacos e investigado diferentes vías de administración para lograr su control. Nuestro objetivo es presentar un caso de DI, en base al cual analizamos las diferentes formas de abordaje, destacando las bondades de un nuevo fármaco recientemen-te incorporado en la práctica clínica.

Material y métodos

Caso clínico y revisión de la literatura de artículos relacionados con fentanilo intranasal y dolor irruptivo a través del buscador “Pubmed”.

Resultados

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como una desagradable experiencia sensitiva y emocional que se asocia a una lesión real o potencial de los tejidos. Dicha experiencia es siempre “subjetiva”1,2. Así pues, el dolor es lo que el paciente refiere que es3. En el terreno de la oncología el dolor constituye el síntoma principal y más frecuente, afecta a un 20-25% de los enfermos, en el 35-50% de los pacientes en tratamiento y entre el 75-90% con enfermedad avanza-da4,5. El dolor puede clasificarse según su origen, duración, etc (Tabla 1). Dentro del dolor oncológico podemos distinguir dos componentes: el dolor basal y el dolor irruptivo (DI)6,7,8 (Tabla 2, Figura 1). Nosotros nos centraremos en éste último. Existen varias escalas y medidas para la co-rrecta valoración del dolor. Podemos emplear el acrónimo “ALICIAS” y la “Escala Visual Analógica (EVA)” del dolor (Tabla 3)9,10. Es de destacar que, si se conocen y utilizan los recursos de los que disponemos actual-mente, la mayoría de los casos de dolor oncológico son controlables.

A nuestra consulta acudió una paciente de 76 años, diagnosticada de cáncer de recto con metástasis hepáticas, para administración de radioterapia de curso corto. Presentaba un dolor a nivel anal de sema-nas de evolución, no irradiado, difuso, continuo, con una puntuación EVA = 6, sin sensación de quemazón ni parestesias, junto con recto-rragias y deposiciones diarreicas (4-5 deposiciones al día), refería leve alivio con medicación analgésica pautada (antiinflamatorios). Además presentaba crisis de dolor, principalmente asociados a la defecación de características similares al anterior con una puntuación EVA = 8, de rá-pida aparición (minutos) y de corta duración (unos 20 minutos). Esta-mos ante un dolor nociceptivo visceral basal de moderada intensidad asociado a un DI incidental, también nociceptivo, de elevada intensidad.

11.

46

¿De qué herramientas disponemos para su tratamiento y cuál es la más apropiada? Dadas las características del DI el fármaco de elección debe ser un opioide lipofílico, con un inicio de acción rápido, que se adapte como un guante a este tipo de dolor (Figura 2) y con una vía de administración que facilite su absorción de forma cómoda y familiar para el paciente.

Vías de administración11,12: • De todas las vías de administración disponibles: oral, subcutá-

nea, intravenosa, rectal y transmucosa (sublingual, oral, intra-nasal) ésta última ofrece la ventaja de alcanzar el nivel de anal-gesia de forma rápida, mimetizando mejor el DI, es una vía de administración cómoda (no invasiva, permite la adminis-tración del fármaco en pacientes con complicaciones de la vía oral) y elimina o reduce el efecto del “primer paso” hepático.

Tabla 1: Clasificación del dolor

Mecanismo fisiopatológico Duración Síndromes

dolorososNociceptivo: Respuesta del sistema nervioso al estímulo nocivo.•Somático: Por activación de nociceptores en tejido cutáneo y músculo esquelético. Locali-zado, sordo, continuo.•Visceral: Activación de no-ciceptores en víscera. Difuso, cólico, profundo.

Agudo: < 3 meses

Carcinomatosis meníngea, com-presión medu-lar, HTIC...

Neuropático: Por daño o dis-función del sistema nervioso. Quemazón, alodinia, hiperal-gesia, parestesia.

Crónico: > 3meses

Mixto: Características de los dos anteriores.

Psicosocial o “dolor total”: Dolor crónico, sin mejoría tras aumento del analgésico.

Dolor basal DI, transitorio o episódico

Concepto: Persis-tente, constante

Concepto: Exacerbación transitoria de la intensidad del dolor sobre un dolor basal estable y controlado.

Tratamiento: Dosificación pautada de medi-cación antiálgica, a intervalos fijos. Con ajustes en función de la intensidad del mismo

Clasificación: Incidental: Inducido por el movimiento u otras actividades voluntarias.- Predecible- No predecibleEspontáneo/idiopático: Sin precipitante ni relación con la cronología de la medicación.Fin de dosis: No considerado como subtipo de DI por algunos expertos. Ocurre por una inadecuada duración del tratamiento del dolor basal.Según fisiopatología: Nociceptivo (el más frecuente), neuropático o mixto

Prevalencia: 33-95%. Rango amplio por las distinta definiciones empleadas, métodos de estudio y poblaciones analizadas.

Características: Intensidad: moderada/elevadaInicio: rápido 3-5 minutosDuración: corta 15-30 minutos. El 90% dura menos de 60 minutosFrecuencia: 1-4 episodios por día

Tratamientos: Necesidad de fármacos que se adapten al perfil descrito

Tabla 2: Componentes del dolor oncológico

Figura 2: Dolor irruptivo, analgesia adaptada

Dolor irruptivo Analgesia adaptada

DOLOR BASAL

Figura 1: Dolor basal y dolor irruptivo

Dolor irruptivo

DOLOR BASAL

EVALUACIÓN DEL DOLOR

EVA Acrónimo ALICIAS

Sin dolor 0Intensidad leve 1-4Intensidad moderado 5-6Intensidad elevada 7-10

A apariciónL localizaciónI intensidadC característicasI irradiaciónA alivioS síntomas asociados

Tabla 3: Herramientas para valoración del dolor

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• Vía Intranasal: la mucosa nasal está altamente vascularizada. Evita la deglución involuntaria del fármaco, sobre todo con las nuevas tecnologías que modulan la liberación del fármaco y reducen el goteo nasal.

- Principios activos13,14: • De los diferentes fármacos de liberación rápida disponibles

(oxicodona, morfina y fentanilo) éste último es el más lipofíli-co, lo que conlleva una absorción más rápida y además posee una vida media más corta que la morfina. Su perfil de seguri-dad es similar a otros analgésicos opioides. Una herramienta en el control del dolor es el uso de la “escalera analgésica de la OMS”15, sin embargo, en determinadas circunstancias y ante cuadros intensos de dolor se permite el “ascensor terapéutico”, pudiendo saltar de un escalón a otro o comenzar directamente desde el segundo escalón (Figura 3).

Durante la radioterapia, a nuestra paciente, se le ajustó el tratamien-to analgésico, añadiendo un parche de fentanilo de 12,5 mcg cada 72 horas (la paciente rechazó la dosis de 25 mcg que se le prescribió) y se optó por el espray (aerosol) intranasal de fentanilo en pectina (EIFP) de 100 mcg como medicación de rescate ante un dolor exacerbado, indicándole también que lo utilizara unos 5 minutos antes de la de-fecación. Así mismo, se le indicó que tomara una segunda dosis de 100 mcg de EIFP en caso de no obtener un alivio suficiente del dolor.

A las 24 horas se evaluó nuevamente el dolor. La paciente refirió disminución leve del mismo, precisando más de 4 rescates al día, que eran efectivos en el control del dolor. No necesitó más de una dosis de EIFP de 100 mcg para el control de un episodio de dolor exacerbado y dicho episodio fue controlado en cuestión de pocos minutos desde la administración del fármaco.

Muchos expertos en el manejo del dolor destacan la importancia del control del dolor basal para un correcto manejo del DI. Dado que la dosis administrada de EIFP era suficiente en el dolor episódi-co, realizamos un nuevo ajuste aumentando el parche de fentanilo a 25 mcg cada 72 horas.

En la segunda evaluación, la paciente refirió un descenso del dolor

en unos 2 puntos de la EVA, necesitó 2 rescates al día, ocasionalmen-te 3 ó 4 (principalmente relacionado con el número de deposiciones). La dosis de 100 mcg de EIFP fue suficiente para el control del dolor episódico, a los pocos minutos de la administración del fármaco, no precisó de una segunda administración en ninguno de los episodios. La paciente no comentó efectos secundarios, ni los típicamente re-lacionados con fentanilo, ni con la vía de administración nasal, en-contrándose muy satisfecha con el fármaco y cómoda con la vía de administración.

Tras la finalización de la radioterapia (con una mayor normaliza-ción de las deposiciones), la paciente fue operada, mediante una re-sección anterior baja, lo cual colaboró en el control del dolor. Actual-mente se encuentra pendiente de la administración de quimioterapia.

Nuestra decisión de administrar EIFP para el DI se basó en algunos aspectos claves de este fármaco y en su vía de administración:

• Evitar el primer paso hepático. La paciente presentaba metás-tasis a dicho nivel, y aunque la función hepática estaba conser-vada, preferimos evitarla.

• Eficacia del fármaco y mecanismo de acción más rápido. El EIFP ha sido evaluado en ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo12, 16. Estos estudios demuestran un alivio del dolor desde los 5 minutos y una diferencia significa-tiva del descenso de la intensidad del dolor a favor del EIFP, desde los 10 minutos y mantenida durante el episodio. Otros estudios han analizado el uso de EIFP frente a morfina de libe-ración rápida14, 17, destacando un alivio de dolor significativa-mente más rápido (a los 10 minutos), y mayor alivio global del dolor (a los 15 minutos y mantenido hasta los 60 minutos), a favor del EIFP.

• Tolerabilidad, seguridad y consistencia. Todos los estudios anteriores12,14,16,17 destacan que el fármaco es bien tolerado con un buen perfil de seguridad. En un estudio donde se trataron 42.227 episodios de DI18, los pacientes presentaron los efectos adversos típicos de los opioides, pero apenas refirieron efectos adversos nasales, con una elevada aceptación (90-97%) y sin requerir medicación adicional o aumento de dosis (90%).

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Figura 3: Escalera analgésica y ascensor terapéutico

1. No opioides ± coadyuvantes

2. Opioides menores ± No opioides ± coadyuvantes

3. Opioides mayores ± No opioides ± coadyuvantes

4. Opioides espinales, bombas de infusión subcutáneas, otras maniobras invasivas

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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

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