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Revisiones sobre el dolor irruptivo oncológico

VOLUMEN 4 • 2013

La Asociación para la Difusión de la Información en Oncologíapublica los trabajos seleccionados dentro del programa de

DOI:10.3252/cjh.es.2013.08.05

(III)

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Esta información ha sido desarrollada y proporcionada por terceros independientes. Las opiniones expresadas son las de los autores y no representan necesa-riamente las de Archimedes Pharma. Este material educativo puede contener recomendaciones de uso de PecFent® en patologías aún no aprobadas. PecFent® está aprobado en las siguientes indicaciones terapéuticas:

Para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que están recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico crónico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás, controlado.

Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son aquellos que toman como mínimo 60 mg de morfina por vía oral al día, 25 micro-gramos de fentanilo por vía transdérmica por hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide, durante una semana o más.

Depósito Legal: M-23442-2013ISSN: 1888-6221DOI: 10.3252/cjh.es.2013.08.05

Revisiones sobre el dolor irruptivo oncológico

La Asociación para la Difusión de la Información en Oncologíapublica los trabajos seleccionados dentro del programa de

(III)

1. Dolor irruptivo y su tratamiento en pacientes jóvenes ............................................................................... 6 Stradella, A.

2. Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico. ..................................................................................................................................... 10

Cros Costa, S; Capdevila Riera, L.

3. Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico ..................................................................................................................... 12

Lescano Nieto, R; Añó Coret, MA.

4. Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico, revisión de la literatura ............................................................................................................. 16

Comas Antón, S.

5. Titulación del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico .................................... 20 del Pozo Alonso, N, Palomares García, E.

6. Radioterapia (RT) en cáncer de cabeza y cuello (CCC): papel del fentanilo intranasal en pectina (EIFP).. .......................................................................................................................................... 24 Prieto Muñoz, I.

7. Fentanilo intranasal: una alternativa segura y eficaz en el control del Dolor Irruptivo Oncológico ...................................................................................................................................... 26

Gálvez Muñoz, E.

8. Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico ...................................................................................................................................... 30

Rupérez Blanco AB.

9. El fentanilo administrado vía intranasal al rescate del Dolor Irruptivo Oncológico................................. 34 Díaz Rodríguez, D; Sánchez Blanco, C.

Contenido

5

1. Dolor irruptivo y su tratamiento en pacientes jóvenes

Stradella, A.Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Presentamos el caso de una mujer de veintitrés años en la actua-lidad, sin hábitos tóxicos, con antecedentes de alergia a metamizol, diagnosticada en septiembre de 2006, a raíz de una gonalgia derecha, de tumor de células gigantes de tibia, tratada mediante curetaje y ho-moinjerto el 10 de Noviembre de 2006. Posteriormente continuó con-troles sin evidencia de recidiva.

En Noviembre de 2010 la paciente adelantó la visita de control por reaparición de gonalgia derecha.

Una resonancia magnética realizada en ese momento mostró una tumoración ósea localizada en el extremo distal de la tibia con compo-nente tumoral de partes blandas e intraarticular. El estudio histológico realizado mediante biopsia resultó compatible con osteosarcoma os-teogénico. El estudio de estadiaje descartó enfermedad sistémica.

Valorada como mujer de veintidós años afecta de tumor de células gigantes malignizado a osteosarcoma inició tratamiento de quimio-terapia esquema cisplatino-adriamicina con intención neoadyuvante. Completó 4 ciclos, debiéndose reducir dosis un 20% desde el 2º ciclo por toxicidad hematológica Grado IV.

En Mayo de 2011 se realizó resección tumoral con reconstrucción megaartroplástica rotacional y cobertura con gemelo interno. El estu-dio de anatomía patológica fue compatible con Osteosarcoma osteogé-nico osteoblástico de 11 cm con necrosis del 80%, estando los márgenes de resección libres.

Se inició quimioterapia (QT) adyuvante esquema ifosfamida a altas dosis. Tras el 2º ciclo se evidenció progresión tumoral a nivel de teji-dos blandos, por lo que se cambió esquema de QT a cisplatino-adria-micina, ajustando dosis por toxicidad previa. Tras administración de 4º ciclo se objetivó progresión tumoral pulmonar.

Valorado como progresión tumoral, la paciente fue remitida a otro centro, donde fue incluida en el ensayo clínico fase I PKI 587 (Inhibi-dor dual del PI3K-mTOR), iniciándose el 25/10/2011.

El estudio de valoración de respuesta tras el 1º mes de tratamiento mostró progresión tumoral a nivel local y pulmonar como así también TEP bilateral.

Remitida nuevamente a nuestro centro la paciente explicaba dolor mal controlado a nivel de muslo derecho desde el último mes, motivo por lo que se había iniciado tratamiento con fentanilo transdérmico a 50 mcg que debió aumentarse a 75 mcg debido a mal control sintomático. Paralelamente se reforzó soporte psicológico ya iniciado al diagnóstico.

Abstract

El Dolor Irruptivo Oncológico (DIO) es un síntoma que puede aparecer en cualquier momento del curso evolutivo de la enfermedad oncológica y que debe ser tratado y contro-lado tan pronto como aparezca. Es conocido que disminuye la calidad de vida del paciente, por este motivo es de vital importancia su correcto diagnóstico y tratamiento.

El tratamiento analgésico del DIO es específico y no sustituye al tratamiento del dolor basal; se deben prescribir opiodes para el DIO a todos los pacientes como complemento al tratamiento con opiodes utilizados para controlar el dolor basal.

Es importante saber reconocerlo y de esta manera poder ofrecer un mejor tratamiento. En el caso de pacientes jóvenes su manejo es delicado y fundamental.

En la actualidad contamos con una formulación de fenta-nilo intranasal en pectina que nos permite su control de una manera segura y bien aceptada por el paciente, lo que se traduce en una mejoría de la calidad de vida.

6

A pesar de lograr controlar el dolor basal, la paciente aquejaba epi-sodios de dolor tipo punzante en el reposo, que no le permitían des-cansar, requiriendo de 5-7 rescates de analgésico al día, que no eran efectivos.

Valorado como dolor tipo irruptivo se cambió tratamiento de resca-te a fentanilo intranasal en pectina “PecFent®” 100 mcg que se aumen-tó a 400 mcg tras varios días de uso.

Con este tratamiento la paciente logró un buen y rápido control del dolor irruptivo, pudiendo descansar, lo que se tradujo en una mejoría en la calidad de vida de la joven.

Discusión

Tras múltiples intentos de homogeneizar el concepto de Dolor Irruptivo Oncológico (DIO) para su mejor descripción que permita reconocerlo y así mejorar su tratamiento, se ha realizado en nuestro país un consenso1 teniendo en cuenta las definiciones previas2,3. De esta manera se define como una exacerbación aguda del dolor de rá-pida aparición, corta duración y de moderada a elevada intensidad que sufre el paciente cuando éste presenta un dolor basal estabilizado y controlado con opiodes4.

El DIO es un síntoma que puede aparecer en cualquier momento del curso evolutivo de la enfermedad oncológica y que debe ser tratado y controlado tan pronto como aparezca. Es conocido que disminuye la calidad de vida del paciente, por este motivo es de vital importancia su correcto diagnóstico y tratamiento5.

Este puede estar producido por la propia enfermedad oncológica como así también por los tratamientos (quimioterapia, radioterapia, cirugía) u otros procesos sincrónicos al cáncer4. A su vez, según su fisiopatología se divide en nociceptivo (relacionado con la activación de nociceptores en los distintos tejidos/órganos debido a daños tisu-lares), neuropático (debido a una lesión nerviosa periférica o central de la transmisión somatosensorial) o mixto (ambos componentes)6,7. Es muy importante conocer su fisiopatología que puede afectar a la elección de un analgésico o analgésico adyuvante7.

Se debe tener en cuenta que en el dolor espontáneo “idiopático”, los episodios no están relacionados con un factor precipitante iden-tificable4.

La naturaleza del dolor irruptivo depende de las características individuales del paciente, comorbilidades, y otros tratamientos que pueden influir en la absorción, farmacocinética y farmacodinamia de fármacos. Por tanto, es importante individualizar el tratamiento y de-terminar la dosis efectiva para cada paciente, que es la dosis que pro-porciona una analgesia adecuada y minimiza los indeseables efectos adversos 7.

El tratamiento analgésico del DIO es específico y no sustituye al tratamiento del dolor basal; se deben prescribir opiodes para el DIO a todos los pacientes como complemento al tratamiento con opiodes utilizados para controlar el dolor basal. Además el tratamiento debe ser integral, englobando la prevención y medidas terapéuticas anal-gésicas y coanalgésicas tanto farmacológicas como no farmacológi-cas4,7,8,9,10.

Según la OMS, deben utilizarse analgésicos potentes con rápido ini-cio de acción y que minimicen el metabolismo de primer paso hepá-tico, como son los administrados por vía intramucosa, endovenosa o subcutánea; ya que aseguran una alta biodisponibilidad3,6,9.

El fentanilo, al presentar una elevada potencia analgésica y alta li-pofilia, es el principio activo que más se ajusta a las necesidades anal-gésicas del dolor irruptivo en el momento actual, con independencia del opioide mayor utilizado para el control del dolor basal6,9.

Con respecto al fentanilo, su fórmula de acción inmediata es el fár-maco de elección para el tratamiento del DIO debido a sus caracterís-ticas farmacocinéticas, al rápido inicio de acción (2-5 minutos), muy especialmente en el dolor espontáneo o idiopático7,13,14.

Es importante tener en cuenta que siempre hay que titular la dosis del fármaco usado para el DIO, ya que no se dispone de una equiva-lencia entre la dosis del fármaco para el dolor basal y la necesaria para controlar el DIO. Se debe empezar por la menor dosis disponible e ir escalando hasta encontrar la mínima dosis eficaz7.

Son diversos los estudios que han evidenciado la aceptación por parte del paciente como así también su perfil de seguridad15,16.

Al ser el dolor un síntoma cambiante y evolutivo, su tratamiento debe ser dinámico, siendo necesario realizar un seguimiento del pa-ciente durante la fase de titulación del fármaco para evaluar la efica-cia y tolerabilidad del tratamiento iniciado, así como también conocer cualquier cambio en la naturaleza del DIO; y en caso de considerarse necesario, se debe modificar la dosis hasta llegar al adecuado control sintomático7, 11,12.

Conclusiones

A lo largo de la evolución, la mayoría de los pacientes afectos de cáncer presentarán dolor y en un grupo no despreciable se presentará de manera irruptiva a pesar de un buen control basal. Es importante saber reconocerlo y de esta manera poder ofrecer un mejor tratamien-to. En el caso de pacientes jóvenes su manejo es delicado y funda-mental.

En la actualidad contamos con una formulación de fentanilo intra-nasal en pectina que nos permite su control de una manera segura y bien aceptada por el paciente, lo que se traduce en una mejoría de la calidad de vida. Es importante también mantener un seguimiento para su mejor titulación y valorar su eficacia de una manera continua.

Bibliografía

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7

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6. J. Porta-Sales et al. Med Clin (Barc) 2010;135 (6):280-285. A. N Davies et al. Euro-pean Journal of Pain 13 (2009) 331-338.

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14. Portenoy RK, Burton A W, Gabrail N et al. On behalf of the fentanyl pectin nasal spray 043 study group. A multicenter placebo-controlled double-blind, multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010;151 (3):617-24.

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16. Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L et al. On behalf of the fentanyl nasal spray study 045 investigators group. Long term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patient. Journal of Opioid Management 2010;6(5):319:328.

“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un servicio a la profesión médica”.

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2.Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico

Cros Costa, S; Capdevila Riera, L.Oncología Médica. Hospital Germans Trias i Pujol.

Revisión

En la práctica diaria de la oncología el tratamiento sintomático es uno de los aspectos principales para un correcto manejo de los pa-cientes. En este sentido el dolor es el síntoma de mayor impacto en la calidad de vida de los pacientes y debe ser controlado en todas sus vertientes.

El dolor irruptivo oncológico (DIO) que se presenta en crisis impre-decibles de rápida instauración, generalmente inferior a 3 minutos y de relativa breve duración, generalmente no superior a los 60 minu-tos, pero alta intensidad limita las actividades diarias de los pacientes. Clásicamente se ha valorado el DIO como de difícil control por su rápida instauración.

Recientemente se han desarrollado diversos fármacos para su trata-miento con diversas vías de administración.

El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) apor-ta una novedosa vía de administración en el tratamiento del DIO. El EIFP ha sido valorado en varios estudios aleatorizados mostrando una eficacia óptima. Portenoy et al.1 evaluaron en un estudio aleatori-zado de doble ciego y cruzado la eficacia y tolerabilidad de PecFent® en pacientes que presentaban de 1 a 4 crisis de DIO al día. De entre los pacientes valorados se randomizaron aquellos en los que se tituló una dosis efectiva de PecFent® a recibir placebo o EIFP para el tratamiento de sus crisis de DIO. En comparación con placebo, PecFent® mejoró la intensidad del dolor de manera significativa a partir de los 5 minutos después de su administración y las puntuaciones de alivio del dolor a partir de los 10 minutos. El efecto fue mantenido hasta los 60 minu-tos. En el 90,6% de los episodios de DIO tratados con PecFent® no se necesitaron otras medicaciones de rescate en comparación con el 80% que sí lo requirieron en el grupo de placebo. En torno al 70% de los pacientes mostraron un nivel alto de satisfacción con la comodidad y la facilidad de uso de PecFent® y electivamente el 87% de los pacientes siguieron con el tratamiento de forma posterior al estudio. Estos datos han sido confirmados en estudios posteriores con resultados similares en cuanto a la eficacia de PecFent®.

Fallon et al.2 realizaron un estudio comparativo de PecFent® res-pecto a la medicación de uso clásico en las crisis de DOI, el sulfato de morfina de liberación inmediata oral (SMLI). El objetivo principal del estudio, la diferencia en la intensidad del dolor a los 15 minutos de la administración del fármaco, fue alcanzado a favor del EIFP respecto a SMLI con una p < 0,05. De hecho la superioridad del EIFP en el control precoz del dolor se puso de manifiesto a partir de los 5 minutos tras la administración de la medicación. El estudio confirma y amplía ha-llazgos de estudios anteriores en relación al rápido inicio en el control

Abstract

Clásicamente se ha valorado el dolor irruptivo oncológico (DIO) como de difícil control por su rápida instauración.

El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) aporta una novedosa vía de administración en el tratamiento del DIO.

En comparación con placebo, el EIFP mejoró la intensidad del dolor de manera significativa a partir de los 5 minutos después de su administración y las puntuaciones de alivio del dolor a partir de los 10 minutos. En el 90,6% de los episodios de DIO tratados con el EIFP no se necesitaron otras medica-ciones de rescate.

De hecho la superioridad del EIFP en el control precoz del dolor se puso de manifiesto a partir de los 5 minutos en un segundo estudio comparativo con sulfato de morfina de liberación inmediata oral (SMLI).

Ante los resultados de los estudios presentados el EIFP debe ser valorado como un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento de las crisis de DIO. Así mismo su vía de adminis-tración se ha mostrado como cómoda y fácil en los estudios de satisfacción de los pacientes.

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sintomático del dolor y al alivio significativo del dolor a partir de los 10 minutos tras la administración de PecFent®.

Así mismo se observó un alivio del dolor clínicamente significativo un mayor número de episodios tratados con EIFP respecto a los trata-dos con SMLI a los 10 minutos de administración del fármaco. Así el estudio demuestra un mejor control de las crisis de DOI tratadas con PecFent® respecto a las tratadas con SMLI.

Un estudio (Radbruch et al.4) valora a largo plazo la eficacia del EIFP. Más del 90% de los pacientes del estudio no requirieron un au-mento en la dosis administrada para controlar la crisis de DIO y el 90,1% valoraron como satisfactoria la eficacia del tratamiento. A los 3 meses de tratamiento, el 96,9% de los pacientes mantenían una valora-ción satisfactoria de la facilidad de uso del EIFP y un 97,9% valoraron positivamente la comodidad de su uso.

Discusión y conclusiones

Ante los resultados de los estudios presentados PecFent® debe ser valorado como un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento de las crisis de DIO. Así mismo su vía de administración se ha mostrado como cómoda y fácil en los estudios de satisfacción de los pacientes.

Estos resultados abren la puerta a una nueva modalidad de trata-miento del dolor irruptivo en el paciente oncológico. Los pacientes oncológicos entrañan especiales consideraciones pues en general se trata de enfermos polimedicados a los que la facilidad en la diferen-ciación entre los fármacos prescritos puede facilitar el tratamiento. En este sentido PecFent® es fácilmente identificable y diferenciable por su presentación y vía de administración de entre el resto de medicación que es en su mayoría de administración oral.

Así mismo se debe valorar la vía intranasal como idónea en aque-llos pacientes en que la vía oral se encuentre comprometida, ya sea temporalmente por efectos secundarios del tratamiento como las mucositis o de manera permanente por alteraciones derivadas de la enfermedad de base como la disfagia o las broncoaspiraciones. Así, a mi entender, los pacientes afectos de tumores de cabeza y cuello y los tratados con quimioterapias que presenten como efecto secundario frecuente la mucositis orofaringea pueden beneficiarse del tratamien-to con PecFent® para las crisis de DIO.

Bibliografia:

1. Portenoy RK et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crosso-ver study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain. 2010 Dec;151(3):617-24. Epub 2010 Aug 25.

2. Fallon M et al. Efficacy, Safety and Patient Acceptability of Fentanyl Pectin Na-sal Spray Compared With Immediate-Release Morphine Sulphate Tablets in the Treatment of Breakthrough Cancer Pain: A Multicentre, Double-Blind, Double-Dummy, Multiple-Crossover Study. Poster presented at the joint 15th Congress of the European CanCer Organisation and 34th Congress of the European Society for Medical Oncology; 20–24 September 2009; Berlin, Germany.

3. Portenoy RK et al. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients. J Opioid Manag. 2010 Sep-Oct;6(5):319-28.

4. Radbruch L et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer. 2011.


Figura 1

En relación al perfil de seguridad del fármaco todos los estudios rea-lizados han valorado los efectos secundarios derivados del fármaco y de su vía de administración. Portenoy et al.3 valoraron en un estudio con 403 pacientes dónde se trataron 42.227 episodios de DIO el perfil de efectos secundarios de PecFent®. El 24,6% de los pacientes notifica-ron efectos secundarios tras la administración del fármaco. La mayoría de ellos leves o moderados y típicos del tratamiento opioide como ma-reo, vómitos, estreñimiento, somnolencia y náuseas. En este grupo de efectos secundarios se observó una lógica tendencia a su aumento en relación a la dosis de fármaco administrada. Por otro lado los efectos secundarios derivados de la vía de administración del fármaco como molestias nasales, cefalea, rinorrea o prurito se presentaron en unos porcentajes muy bajos de la población a estudio (entre el 1–2,2%) y su aparición no se relacionó con la dosis de fármaco administrada.

Durante el ensayo fallecieron 80 pacientes (4 en la fase de titulación, 59 durante el periodo de tratamiento, 14 durante la fase de extensión y 3 después del final del estudio). De estas muertes, 33 se atribuyen a la progresión de la enfermedad y todas menos 2 se debieron a las complicaciones del cáncer. De estas 2, una se valoró como posible-mente relacionada con el tratamiento y la otra como remotamente relacionada con el tratamiento. La primera por una peritonitis com-plicada con perforación intestinal que se consideró relacionada con el estreñimiento inducido por el tratamiento opioide del paciente. La segunda corresponde a un paciente cuya causa de muerte se reportó como shock séptico y la relación con el tratamiento se valoró como remota. Así el perfil de seguridad del fármaco se valoró como correcto sin incidencias remarcables secundarias a la vía de administración de PecFent®.

Tiempo

Dolor de base persistente

MedicaciónBase

Tratamientoideal

Tratamientoestándar(ej. Sulfato de morfina

de liberación rápida)

Inte

nsid

ad d

olor

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3.Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico

Lescano Nieto, R; Añó Coret, MA.Paliativos y UHD. Hospital de Elda.

Resultados. Aspectos más relevantes:

El dolor es un síntoma en la población general que produce gran impacto en la calidad de vida; es un problema para los pacientes y la sociedad. Los opioides son los analgésicos más potentes y la piedra angular del dolor moderado-severo asociado a cáncer; disminuyen el dolor y mejoran la funcionalidad. El dolor irruptivo oncológico (DIO) es un tipo frecuente de dolor en pacientes con cáncer y se caracteri-za por tener un comienzo rápido, gran intensidad, duración breve y, habitualmente, se produce en el marco de una analgesia de base con opioides.

La vía oral es la vía de administración más comúnmente recomen-dada. A veces, son necesarias vías de administración no orales, tan-to en fases avanzadas de la enfermedad como en el postoperatorio. Otras vías para la administración de opioides son la parenteral, rectal, sublingual, transmucosa, transdérmica; aunque todas son efectivas, tienen sus limitaciones. La vía parenteral tiene un rápido inicio de ac-ción, mayor vida media, pero es dolorosa. La vía transmucosa puede limitar la absorción, si falta la producción de saliva, signo frecuente en enfermedad avanzada oncológica.

La vía intranasal es una nueva alternativa para la administración de opioides, permite la autoadministración y un rápido inicio de acción, favoreciendo la analgesia controlada por el paciente, tanto para uso intra como extrahospitalario.

Los opioides lipofílicos tienen una absorción más rápida, alcanzan-do la concentración máxima en plasma (Cmáx) entre los 9 y 30 minutos. Cuando son administrados por vía intranasal, todos alcanzan la Cmáx en menos de 30 minutos. Su biodisponibilidad vía intranasal es mayor que vía oral para todos los opioides de tercer escalón, excepto para la oxicodona1.

El fentanilo es un analgésico opioide del tercer escalón, de la esca-lera analgésica de la OMS, usado en dolor agudo o crónico de origen maligno o no. Es un opioide sintético, lipofílico, de acción corta, que se puede administrar vía transdérmica, sublingual, transmucosa oral, parenteral y ahora, como novedad, vía intranasal. El fentanilo vía transmucosa oral o en comprimidos bucales, es efectivo, tiene rápido inicio de acción, menor biodisponibilidad y mayor vida media. Vía in-tranasal, tiene una biodisponibilidad del 70%, alcanzando Cmáx en 5-16 minutos; el aumento de pH y temperatura aumentan la absorción, y la vida media es de 65 minutos1.

Recientemente se han introducido productos farmacéuticos en for-ma de pulverizador nasal que aprovechan las ventajas de esta vía para la administración sistémica de fármacos.

Abstract

Se están realizando estudios con el fin de conseguir la mejor forma de administración de opioides lipofílicos, para el control del dolor irruptivo oncológico, de forma que sus efectos se adapten a las características del dolor: comienzo rápido, gran intensidad y duración breve.

El fentanilo intranasal utiliza el sistema de administración PecSys®, creado a base de pectina, que al entrar en con-tacto con la mucosa nasal, gelifica, regulando la absorción del fentanilo: reduce la concentración plasmática máxima, proporciona un comienzo de acción rápido y supone una vía de administración alternativa y cómoda.

12

¿Por qué la vía intranasal? En adultos la superficie de la mucosa nasal es importante (150-180 cm²), muy vascularizada, y tiene conexión con el SNC vía olfatoria; esto permite dosis más bajas, menor acción en ór-ganos no diana y menos efectos colaterales. El pH de la mucosa nasal (5,5 – 6,5) mantiene la función óptima de las glicoproteínas sobre las que actúan los fármacos. La absorción a través de la mucosa nasal depende de la lipofilia, la ionización del fármaco y el aclaramiento ciliar1.

Todo esto hace que la vía nasal sea útil para la administración de opioides lipofílicos y evita el metabolismo de primer paso1.

Las típicas formulaciones de fentanilo intranasal consistían en usar una solución intravenosa directamente o vía spray. El volumen reco-mendado es de 0,15 ml en una o ambas fosas nasales. Hay estudios que demuestran el incremento de la absorción de fentanilo intranasal con polisacáridos como la pectina, porque aumentan el tiempo de contacto con la mucosa nasal, lo que compensa las limitaciones en el volumen1.

La pectina es un polisacárido de origen vegetal, procedente de la pulpa de manzana, la piel de cítricos o el áloe. Son polímeros del áci-do galacturónico unidos por enlaces α (1 → 4) , en los que los grupos carboxilos se metilan en grados variables. Hay dos tipos de pectinas: pectinas de metoxilo alto (MA) y pectinas de metoxilo bajo (MB). Esta última es la base del PecSys®. Dada la elevada masa molecular de la pectina MB y el hecho de que forme un gel en la nariz, el material no se absorbe intranasalmente, se elimina por acción de los cilios de la mucosa nasal, con una semivida de 30-40 minutos, siendo tragado y eliminado por las vías normales. La pectina tiene un “status GRAS” (considerada generalmente como segura) con excelente perfil de se-guridad debido a su amplia utilización en la industria farmacéutica y alimentaria2.

Durante el desarrollo preclínico de los sistemas de administración nasal, se mejoró la biodisponibilidad del fármaco. Uno de estos siste-mas es el PecSys®2.

Tabla 1. Estudios comparativos de fentanilo intranasal con placebo y fentanilo oral transmucoso.

Tipo de estudio Dosis Población Efectos adversos Conclusiones

FPNS vs PLACEBO3

Multicéntricociegorandomizado controlado con placebo

Cálculoindividual

114 pacientes con cáncer en tratamiento con Morfina oral (>60mg) o equivalente.

Con 1 a 4 EDI moderado-severo.

6% abandono por falta de eficacia, 5% por efectos adversos, 3 muertos sin relación con el fármaco.

FPNS mayor que placebo

Sistémicos: vómitos (10,6%), náuseas (8,8%), mareo (8%)

Locales: Epistaxis (4,4%), nasofaringitis (3,5%)

FPNS: Más efectivo en la intensidad del dolor en todos los tiempos, con inicio de acción más rápido que placebo.FPNS:- Reducción significativa del

dolor: 1/3 a los 10 minutos; > 66% a los 30 minutos.

- Menos necesidad de rescate adicional.

- Facilidad del uso del spray en términos de conveniencia y satisfacción.

INFS vs OFTC1

Estudio cruzado abierto con asignación aleatoria

Cálculo individual

139 pacientes con cáncer, con dolor oncológico y dolor irruptivo con respuesta a opioides.

53 no completaron fase de titulación.

577 episodios de dolor irruptivo tratados con INFS y 577 con OFTC

56% experimentaron al menos un efecto adverso en ambos grupos.

El más importante: náuseas (>5%).

La mayoría de los efectos adversos fueron leve-moderados.

Los efectos adversos severos fueron pocos.

- Los pacientes experimentaron inicio más rápido de acción en grupo INFS que OFTC (p<0,001).

- Tiempo medio para alivio significativo del dolor: INFS 11 min; OFTC 16 min.

- PID 10-30: Mayor para INFS (p<0,001) y a los 5, 15, 20 y 60 min.

- Mayor porcentaje del grupo INFS alcanzó un 33% y 50% de la reducción de la puntuación del dolor que el grupo OFTC (estadísticamente significativo).

- Los pacientes prefirieron INFS a OFTC (p<0,001) y encontraron INFS más fácil de usar que OFTC.

FPNS: “fentanyl pectin nasal spray”; OFTC: “oral trasmucosal fentanyl citrate”; INFS: “intranasal fentanyl spray”; PID: “pain intensity difference”; PID 10 (a los 10 minutos de administración); PID 10-30 (a los 10-30 minutos). Cálculo individual: Dosis para tratar al menos 3 de 4 episodios de dolor irruptivo. EDI: Episodio de dolor irruptivo.

13

El sistema PecSys® es un sistema de administración de fármacos basado en la pectina que al entrar en contacto con la mucosa nasal, gelifica, regulando la absorción del fármaco lipofílico, limitando, al mismo tiempo, el goteo nasal y la deglución. La formación del gel se produce como resultado de la interacción de la pectina MB con iones calcio, presentes en la mucosa, permitiendo que los compuestos farmacológicos con buena absorción (lipofílicos), controlen su perfil farmacológico: el gel reduce la variación de la Cmáx y mantiene más tiempo las concentraciones plasmáticas terapéuticas, al mismo tiem-po, que se conserva la capacidad de ofrecer un Tmáx (tiempo que tarda para alcanzar Cmáx) corto2.

En diferentes estudios, se compara la forma farmacéutica de pulve-rizador nasal específico basado en PecSys® de citrato de fentanilo, con formas de fentanilo oral transmucoso.

En un estudio realizado en 16 pacientes sanos se observó que la mediana del Tmáx para fentanilo intranasal en pectina fue de 15-21 minutos y la del citrato de fentanilo oral transmucoso fue de 90 mi-nutos4.

Hay estudios comparativos de fentanilo intranasal en el tratamien-to del dolor irruptivo en cáncer y dolor postoperatorio, comparados con placebo3 y fentanilo oral transmucoso1. (Tabla 1).

Se han realizado otros estudios comparando el fentanilo intraveno-so con fentanilo intranasal en pacientes postoperados y pediátricos. Globalmente no se han encontrado diferencias en la reducción de la intensidad del dolor ni en la duración de la analgesia. Los pacientes calificaron la analgesia intranasal como excelente o buena.1

En estudios comparando morfina con fentanilo, en pacientes pediá-tricos con fracturas y en quemados, no se encontraron diferencias en la reducción de la intensidad del dolor entre los grupos.1

Portenoy et al evaluaron la seguridad a largo plazo del fentanilo intranasal en pectina (FPNS), en el tratamiento del dolor irruptivo, en 110 pacientes con dolor crónico oncológico tratados con opioides potentes. El 24% presentaron efectos sistémicos leves-moderados. No hubo efectos locales nasales significativos.5

Las unidades de Cuidados Paliativos o Cuidados tipo “Hospice” pueden beneficiarse del uso de la vía intranasal. En un estudio rea-lizado en 12 pacientes con cáncer, en tratamiento con fentanilo para dolor irruptivo, se encontró que: 66% presentaron reducción de la puntuación del dolor en la escala visual analógica (EVA), 58% alcan-zaron respuesta analgésica a los 5-10 minutos de recibir la dosis, 17% presentaron molestias locales leves y pasajeras, 25% sin buena res-puesta.1

Algunos casos han mostrado eficacia en el uso de fentanilo intra-nasal para el manejo de la disnea en pacientes con enfermedad ter-minal, con rápido inicio de acción y sin empeoramiento de la función pulmonar.1

Conclusiones y opinión del autor

El fentanilo intranasal administrado con el sistema PecSys® regula la absorción del fármaco, limitando el goteo nasal y la deglución. La capacidad del PecSys® para modular la absorción y reducir la Cmáx, manteniendo concentraciones terapéuticamente eficaces durante el tiempo necesario, mejora el perfil de efectos secundarios. El rápido inicio de acción y la duración breve son concordantes con las caracte-rísticas de un episodio de dolor irruptivo oncológico.

La vía intranasal para la administración de opioides lipofílicos, como el fentanilo, es una alternativa a las vías de administración tra-dicionales. Útil en la enfermedad oncológica avanzada, cuando la vía oral no es posible. Su facilidad de uso permite la autoadministración, favoreciendo la analgesia controlada por el paciente, tanto para uso intra como extrahospitalario.

En Cuidados Paliativos, la vía intranasal puede ser beneficiosa en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico y en el control de otros síntomas como la disnea.

Serán necesarios más estudios, con mayor número de pacientes y de mayor duración en el tiempo, para una mejor extrapolación de re-sultados a población diana y registro de efectos a largo plazo; así como utilidad de fentanilo intranasal en la disnea.

Bibliografia

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14

4.Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico, revisión de la literatura

Comas Antón, S.Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.

Abstract

El objetivo del siguiente texto es revisar las evidencias científicas acerca de la eficacia y la seguridad del fentanilo intranasal en pectina (EIFP) en el control del dolor oncológico irruptivo.

Para ello se han revisado un total de 7 artículos médicos, publicados todos ellos entre los años 2009 y 2011.

En términos de eficacia, todos ellos revelan diferencias estadísticamente significativas favorables al EIFP respecto a placebo en cuanto a la reducción de la intensidad del dolor en (≥2 puntos en la PI) a los 5 y a los 10 minutos posteriores a la administración del fármaco.

También queda demostrada la seguridad del EIFP, con-cluyendo que los efectos adversos (AA) aparecidos con el tratamiento son fundamentalmente de leves a moderados y típicos de la terapia opioide.

Introducción

Se estima que entre el 33% y el 95% de los pacientes oncológicos con dolor crónico sufren con cierta frecuencia exacerbaciones puntuales del mismo, lo que conocemos como dolor irruptivo oncológico (DIO). Dichas exacerbaciones pueden desencadenarse espontáneamente o como consecuencia de una causa previsible o no, y suelen darse con una frecuencia media de 3-4 episodios al día. El patrón temporal del DIO se caracteriza por un inicio súbito, alcanzándose la máxima in-tensidad en aproximadamente 3 minutos, y persistiendo durante un breve periodo de tiempo tiempo (Figura 1). Portenoy1, en su estudio sobre el DIO, estimó que el 90% de los casos no superaban los 60 mi-nutos de duración.

Dichas características ponen de manifiesto la necesidad de desarro-llar fármacos analgésicos de rápido inicio de acción, consistencia de efecto y buena tolerabilidad de tratamiento, así como facilidad de uso y aceptación por parte del paciente

La administración intranasal de opioides ofrece una solución senci-lla y efectiva para los nuevos preparados analgésicos diseñados para combatir el DIO. La mucosa nasal está dotada de una rica vasculariza-ción y una buena permeabilidad, demostrando ser ventajosa en deter-minadas ocasiones frente a otras vías de administración como la oral o la transdérmica, muchas veces imposibilitadas por las características de la enfermedad del paciente. Asimismo, la administración intranasal del opioide permite evitar el efecto de primer paso del fármaco.

En el caso concreto del espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP), la pectina presente en cada gotícula de la solución, interaccio-na con los iones calcio de la mucosa nasal, formándose una capa de gel que se adhiere a la mucosa. La gelificación favorece la liberación constante de dosis que se adapta a la evolución temporal del episodio de DIO.

Método

Se ha realizado la búsqueda de material bibliográfico en pubmed, empleando las palabras clave intranasal fentanyl, breakthrough pain, pain management, efficacy, safety. De entre la bibliografía hallada se han seleccionado y revisado un total de 7 artículos publicados entre 2009 y 2011 en publicaciones de ámbito internacional.

Resultados

Respecto a la eficacia, Watts P. y Smith A.2, en un estudio sobre la farmacocinética del EIFP describen una absorción significativamente más rápida del mismo, con una Tmáx a los 15-20 minutos, comparán-

16

dolo con otras formulaciones de citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) con una Tmáx a los 90 minutos, así como una mayor biodispo-nibilidad del EIFP.

Todos los estudios revisados revelan diferencias estadísticamente significativas favorables al EIFP respecto a placebo en varios de los parámetros evaluados de PI (pain intensity) y PR (pain relief), mante-niéndose estas diferencias durante al menos 60 minutos. Taylor D. et al3, en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo acerca de la eficacia del EIFP, realizan un análisis por episodios de DIO (EIFP, n= 459; placebo, n= 200). Los resultados revelan que, com-parado con placebo, el 33% de los pacientes tratados con EIFP presen-

tan un inicio de mejora del dolor a los 5 minutos (p < 0,05) y un 33% presentan control del dolor a los 10 minutos de la toma (reducción de ≥2 puntos en la PI) (p <0,0001).

En un estudio randomizado, doble ciego, multicruzado en el que participaron 35 centros de Europa e India, Fallon M. y Gatti A.4 valora-ron la eficacia, seguridad y aceptación por parte del paciente del EIFP en comparación con comprimidos de sulfato de morfina de liberación rápida (IRMS) para el tratamiento del DIO. En cuanto a la eficacia, el objetivo principal era determinar el valor de la diferencia de intensi-dad del dolor a los 15 min (PID 15 min) desde la administración de EIFP vs IRMS en los episodios de DIO. Los resultados demostraron una mayor eficacia del EIFP, con una PID 15 min de 3,02 ± 0,21 (media ± DE) frente al 2,69 ± 0,18 del IRMS (p<0,05). También se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor del EIFP respecto al alivio del dolor en ≥2 puntos a los 10 minutos, acercándose la eficacia de ambos tratamientos a partir de los 30 minutos.

Russell K. y Portenoy RK.5 publicaron en 2010 un estudio multi-céntrico, controlado con placebo, cruzado múltiple, doble ciego de PecFent® (EIFP) en el tratamiento del DIO. En él participaron pacien-tes con dolor oncológico crónico tratados con >60 mg/día de morfina oral o equivalente que experimentaban de 1-4 episodios de DIO al día. Completaron el estudio un total de 73 pacientes, a los que se trató con dosis de fentanilo intranasal entre 100-800 pg. Los parámetros a valo-rar fueron la intensidad del dolor (PI, pain intensity) y la mejoría del mismo (PR, pain relief), empleándose para ello una escala numérica de 11 puntos (0= ausencia de dolor; 10= peor dolor posible). Los epi-sodios tratados con PecFent®, en comparación con placebo, mostraron una mejoría significativa de la Diferencia Sumada de la Intensidad del Dolor (SPID) desde los 10 minutos (p< 0,05) hasta los 60 minutos

Figura 1. Representación de la evolución temporal del dolor persistente y dolor irruptivo en paciente

oncológico y de su tratamiento

Figura 2. Porcentajes de reducción del dolor en ≥2 puntos de intensidad. PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina.

Russell K, Portenoy. Pain 2010; 617-624.

Epis

odio

s %

0

20

40

60

80

100

PecFent®

placebo

*P < 0,01 **P < 0,0001Tiempo tras la administración (minutos)

5 10 15 30 45 60

13,1 11,5

32,9

24,5

50,8

32,0

40,0

65,8

70,8

45,5

76,3

48,5

*

**

****

**

Tiempo

2. Dolor persistente

1. Medicación de Base

2. Tratamiento ideal del dolor irruptivo

Sobremedicación

17

(p< 0,0001). La SPID a los 30 minutos (SPID 30) mostró una diferencia significativa entre ambas ramas de tratamiento. La media ± DE fue de 6,57 ± 4,99 para las dosis de PecFent® y de 4,45 ± 5,51 para las de placebo (media ± DE) de la diferencia entre ambos tratamientos, 2,12 ± 3,91, p<0,0001; IC del 95% 1,21-3,03). A nivel de paciente se observó que el 49% de los pacientes tratados con PecFent® presentaron una re-ducción clínicamente significativa (≥2 puntos) de la PI a los 15 minutos (p< 0,001) y el 63% presentaron este grado de alivio del dolor (PR) al llegar a los 30 minutos. Hubo más pacientes que mostraron una reduc-ción del dolor clínicamente relevante (reducción de la PI de ≥2 puntos) desde los 10 minutos (p≤ 0,01). Y el 90,6% de los episodios tratados con PecFent® no necesitaron medicación de rescate (p< 0,001) respecto al 80 % de los pacientes tratados con placebo.

En cuanto a la seguridad, Russell K. y Portenoy RK.6 en 2010 y Rad-bruch L. y Torres LM.7 en 2011 publicaron un estudio cuyo objetivo era establecer la seguridad, tolerabilidad y consistencia de la eficacia a largo plazo del EIFP para el tratamiento del DIO. En él se incluyeron 403 pacientes, de los cuales 110 completaron la fase de tratamiento. Se evaluaron un total de 42.227 episodios de DIO en los que se administró EIFP. Durante la fase de tratamiento, 99 pacientes (24,6%) notificaron efectos adversos (AA) relacionados con el tratamiento, la mayor parte de ellos leves o moderados y típicos de la terapia opioide. La propor-ción de pacientes que notificaron al menos un AA después de recibir EIFP fue mayor con la dosis de 800 mcg (20,1%) que con dosis menores.

Los AA más frecuentes registrados fueron: mareo (5,2%), vómitos (3,7%), estreñimiento (3,5%) y somnolencia (3,5%). Se registraron AA graves en 61 pacientes (15,1% de la muestra), pero sólo 5 se relaciona-ron directamente con la medicación del ensayo.

Asimismo, se realizaron exploraciones nasales objetivas para valo-rar el efecto del tratamiento a nivel de la mucosa nasal. No se observó un patrón constante de hallazgos que indicase que el uso de EIFP po-día producir cambio de color de la mucosa nasal, obstrucción, rino-rrea, dolor u obstrucción, incluso tras más de 4 meses de tratamiento.

DiscusiónLa administración de opioides vía intranasal se erige, en los últi-

mos años, como una válida alternativa a las vías clásicas de admi-nistración de analgesia para el tratamiento del dolor irruptivo en el paciente oncológico. Se ha demostrado una especial compatibilidad con los agentes lipofílicos como el fentanilo, demostrando ser una vía rápida, segura y con una gran aceptación entre los pacientes. El uso de preparados de EIFP para el tratamiento del DIO ha mostrado una mayor eficacia respecto al control del dolor que los métodos analgé-sicos de rescate vía oral. Las nuevas formulaciones de administración intranasal ofrecen una mayor rapidez de acción con mantenimiento del efecto, reduciendo la necesidad de administrar más medicación de rescate. Asimismo, los efectos adversos observados no difieren de los aparecidos con cualquier otro tipo de terapia opioide, siendo,

Tabla 1. Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según la dosis de fentanilo intranasal administrada.

Russell K, Portenoy. J Opioid Management. 2010 Sep-Oct;6(5): 319-28.

Tipo de acontecimiento Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina (PecFent®)

100 µg (n = 276) 200 µg (n = 242) 400 µg (n = 216) 800 µg (n = 144) Todas (N = 403)

Mareo 5 (1,8) 7 (2,9) 4 (1,9) 7 (4,9) 21 (5,2)

Vómitos 3 (1,1) 5 (2,1) 3 (1,4) 4 (2,8) 15 (3,7)

Estreñimiento 4 (1,4) 2 (0,8) 6 (2,8) 2 (1,4) 14 (3,5)

Somnolencia 4 (l,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 4 (2,8) 14 (3,5)

Náuseas 2 (0,7) 2 (0,8) 3 (1,4) 3 (2,1) 10 (2,5)

Molestias nasales 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 0 (0) 9 (2,2)

Cefalea 1 (0,4) 2 (0,8) 1 (0,5) 2 (1,4) 5 (1,2)

Rinorrea 4 (1,4) 0 (0) 9 (4,2) 6 (4,2) 5 (1,2)

Prurito 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 3 (2,1) 4 (1,0)

Estado confusional 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 2 (1,4) 3 (0,7)

Estado de ánimo eufórico (0) 0 (0) 0 0 (0) 2 (1,4) 2 (0,5)

Total (todos los términos) 31 (11,2) 23 (9,5) 29 (13,4) 29 (20,1) 99 (24,6)

Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento

18

en su mayoría, leves o moderados (mareo, vómitos, estreñimiento y somnolencia como los más destacados). No se han observado efectos adversos a nivel local. A todo ello añadir que se trata de una vía de fácil administración, en raras ocasiones limitada por la enfermedad del paciente. Este hecho la hace adecuada, en especial, en situaciones en que la vía oral se halla imposibilitada.

Conclusión

En conclusión, las posibilidades y ventajas que ofrece el uso de EIFP, podrían conducir, en un futuro cercano, a erigirse como uno de los tratamientos de elección en el control del DIO.

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Figura 3. Tolerabilidad subjetiva a nivel local tras la administración de fentanilo intranasal en pectina , PecFent® (media ± DS).

Davies et al. J. Symptom Management 2011; 41:358-66.

0.0

1.0

2.0

3.0

EIFP (PecFent®)Sulfato de morfina de liberación rápida

Puntuación síntomas nasales: 0-Ausente, 1-Leve, 2-Moderado, 3-Grande

Congestión

Secrección

Prurito/Esto

rnudo

Formación costra

s/Sequedad

Molestia/Disconfort

Sangrado Tos

Goteo nasal

Dolor de garganta

Alteración del gusto

Punt

uaci

ón m

edia

de

sínt

omas

(med

ia ±

DS)

19

5.Titulación del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico

del Pozo Alonso, N, Palomares García, E.Oncología Médica.Hospital Vinalopó.

Abstract

El dolor es el síntoma más temido y más frecuente en el paciente oncológico. Lo refieren al menos 2 de cada 3 pacientes con tumores avanzados. Desgraciadamente todavía muchos pacientes siguen recibiendo un tratamiento insufi-ciente1. Las dos principales razones para ello son la valora-ción inadecuada del dolor por los profesionales y la insufi-ciente administración de fármacos opioides. En la presente revisión, nos centraremos en la titulación de dosis de un nuevo fentanilo intranasal, PecFent®.

Resultados.

El dolor irruptivo oncológico (DIO) es un fenómeno prevalente que afecta a la calidad de vida de los pacientes. Hasta el 95% de los pacien-tes con cáncer y con dolor experimentan DIO, siendo éste imprevisi-ble2, de inicio rápido, con una intensidad máxima en los 5 primeros minutos3 y una duracion media de 35 minutos4.

Este DIO tiene una repercusión significativa y a menudo grave en la calidad de vida de los pacientes. (Figura 1)

El fármaco ideal para el DIO debería tener las siguientes característi-cas:5 buena eficacia y tolerancia, rapidez de actuación, duración corta, fácil de usar, aceptación por el paciente y ser costo-efectivo. (Figura 2)

Según el Consenso sobre el DIO, desarrollado por expertos de cua-tro sociedades científicas, Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR), So-ciedad Española del Dolor (SED) y Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL), el tratamiento tiene que ser individualizado y adaptado a las necesidades del paciente. Ante una crisis de DIO, se ne-cesita una solución con rápido inicio de actuación, que sea un potente analgésico, con una corta duración del efecto, con mínimos efectos secundarios y de fácil administración.

El fentanilo, al presentar una elevada potencia analgésica y alta li-pofilia, es el principio activo que más se ajusta a las necesidades anal-gésicas del dolor irruptivo en el momento actual, con independencia del opioide utilizado para el control del dolor basal.6

Los incovenientes del tiempo de actuación y duración de las for-mulaciones de opioides orales para el dolor irruptivo, así como los

Figura 1. Perfil del Dolor Irruptivo.

Tiempo




Sobremedicación

20

incovenientes de la administración y duración de efecto de las for-mulaciones parenterales, ha generado la necesidad de crear nuevas presentaciones de opioides para el control del DIO (Figura 3 y 4). De esta forma, la presentación intranasal, cumple las características idea-les para el control del dolor irruptivo, presentando sobre todo el perfil de actuación más similar a las características de este tipo de dolor.5

Las ventajas de la vía de administración de PecFent® se consiguen gracias a la tecnología intranasal PecSys® (Figura 5). PecSys® forma un gel de fentanilo como resultado de la interacción de la pectina con los iones calcio presentes en la mucosa nasal7. La formación del gel permite que el fármaco se mantenga más tiempo en la zona de aplica-ción aumentando la duración de la acción al tiempo que conserva la capacidad de ofrecer un Tmáx corto7,8 (Figura 6).

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Características del analgésico de rescate ideal para el dolor irruptivo

Buena eficacia

Bien tolerado

Rápido inicio de acción, adecuado a la presentación específica del dolor

Duración del efecto relativamente corta (evitando la prórroga efectos secundarios de opioides)

Adecuado para el tratamiento del dolor predecible (uso profi-láctico) y el dolor no predecible

Fácil de usar

Alto nivel de aceptabilidad de los pacientes, con mínimos efec-tos adversos

Rápidamente disponible

Costo-efectivo

Ventajas y desventajas de las formulaciones opioides orales para el tratamiento del dolor irruptivoVentajas

La convivenciaCosto relativamente bajo

DesventajasLos perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos no suelen reflejar las características de la mayoría de los episodios irruptivos de dolorInicio de acción lento, lo que se traduce en retraso e inefica-cia en la analgesiaDuración prolongada del efecto (3-6 h.), lo que está asocia-da con persistencia de los efectos adversos más allá de la resolución del dolorNo es apropiado para su administración en pacientes con dificultad para tragar, náuseas u otra alteración gastrointes-tinal

Ventajas y desventajas de las formulaciones parenterales de opioides para el tratamiento del dolor irruptivo

VentajasCosto relativamente bajoPor lo general, proporcionan alivio del dolor más rápido que las preparaciones oralesAdecuada para los pacientes que no puede tomarmedicamentos por vía oral

DesventajasIncómoda y cara para administrarLa aparición de dolor en la zona de la inyecciónAumento de la carga de trabajo profesional por problemas en la administraciónDuración prolongada del efecto (3-6 h.), lo que está asocia-do con persistencia de los efectos adversos más allá de la resolución del dolor

Por las características especiales de los fentanilos de acción rápida (Figura 5), la dosis inicial no puede estimarse de una proporción del opioide usado de base, sino que ha de realizarse una titulación perso-nal en cada paciente, adaptándolo a su respuesta al dolor irruptivo5.

La dosis óptima se determina tras un ajuste de dosis progresivo partiendo de 100 μg en una fosa nasal, en el caso del fentanilo intra-nasal en pectina. Se debe prescribir inicialmente un frasco de 100 μg/pulverización, iniciando la titulación con una única administración. La eficacia se evaluará durante los siguientes 30 min. En caso de falta de efecto, en el siguiente episodio de dolor irruptivo se utilizará dos dosis de 100 μg, una en cada fosa nasal.

Si es insuficiente, se prescribirá un frasco de 400 μg, iniciando con una dosis de una única inhalación en el siguiente episodio de dolor irruptivo. En caso que sea insuficiente, se podrá administrar en el si-guiente episodio de dolor irruptivo dos inhalaciones consecutivas de 400 μg, uno en cada fosa nasal. La dosis será efectiva, si consigue el control del dolor en dos episodios de dolor irruptivo consecutivos sin efectos secundarios9,4. No debe administrase más de 4 dosis al día,

Ventajas de la administración intranasal de fentanilo

Vía no invasiva

Rápido inicio de acción

Acción de corta duración (~ 1 h.), mimetizando estrechamente el perfil típico de un episodio de dolor irruptivo oncológico

Evita el primer paso gastrointestinal

Adecuado para uso ambulatorio

Evita uso de vía oral en caso de náuseas, vómitos, xerostomía omucositis

Ofrece mayor alivio del dolor irruptivo versus citrato de fenta-nilo transmucoso oral

21

Figura 6

Farmacocinética Productos Utilizadospara Dolor Irruptivo Oncológico

Indicación DolorIrruptivo

Oncológico

Tiempo deAplicación(minutos)

Inicio deAcción

(minutos)

Tmáx

(minutos)Requiere

Saliva

Sevredol® 10,11 (comprimidos morfina sulfato) No - 30' 240' No

Oxynorm® 11,12 (cápsulas oxicodona) No - 30' 240' No

Actiq® 13 (comprimido para chupar, fentanilo) Sí 15' 15' 20' - 40' Sí

Abstral® 14 (comprimido subligual, fentanilo) Sí Disolución rápida

15' 22,50' a 240' Sí

Effentora® 15 (comprimido bucal, fentanilo) Sí 14' a 25' 10' - 15' 47' Sí

PecFent® 16 (espray intranasal, fentanilo) Sí Pulverización 5' 15' - 21' No

Dolor Irruptivo Oncológico

Dosis Inicial de PecFent® 100µg (1 inhalación)

Administrar dosis y esperar 30 minutos

¿Se controla adecuadamente el dolor con la dosis dePecFent®?

Sí No

Usar la misma dosispara el siguienteepisodio de dolorirruptivo

¿Hay un adecuadoalivio del dolor con ladosis de PecFent®?

Alcanzada la dosisefectiva. Usar estadosis en los episodiosposteriores

Usar la siguiente dosissuperior para el próximoepisodio de dolorirruptivo. Esperar 4 h.antes de la siguientedosis

Sí

No

prescripcion una titulacion personalizada. También evita la vía oral resolviendo problemas importantes y habituales en los pacientes oncológicos, como nauseas, vómitos, mucositis y xerostomía. La formulación intranasal resulta bien aceptada entre los pacientes, siendo cómodo de utilizar y bien tolerado. Por todo ello PecFent® supone un avance en el tratamiento del DIO y podría ser conside-rado como uno de los productos de referencia para el tratamiento de esta dolencia.

Bibliografía

1. Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G; Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur. J. Pain 13(4), 331–338 (2009).

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9. PecFent® Annex 1 summary of product characteristics. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001164/WC500096493.pdf.

10. Sevredol®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento propiedad de Mundipharma.

debiéndose espaciar las tomas al menos 4 horas. Si persisten los episo-dios irruptivos en número de 4 o más al cabo de 24 h, deberá reajustar-se el tratamiento mórfico de base del paciente.5 (Figura 7)

Conclusiones

PecFent®, espray intranasal de fentanilo en pectina, mimetiza el perfil típico de un episodio de DIO, precisando para su correcta

Figura 7. Esquema de titulación de PecFent® 17

22

11. Davies A. British Journal of Nursing, 2011, Vol 20, No 13. 12. Oxynorm®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento

propiedad de Mundipharma. 13. Actiq®, Ficha Técnica. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento propiedad

de Cephalon UK Limited. 14. Abstral®, Ficha Técnica. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento propiedad

de Prostrakan Limited. 15. Effentora®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento

propiedad de Cephalon Europe. 16. PecFent®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA.17. Plan de Gestión de Riesgos de PecFent®. http://www.pecfent.com


23

6.Radioterapia (RT) en cáncer de cabeza y cuello (CCC): papel del fentanilo intranasal en pectina (EIFP)

Prieto Muñoz, I.Oncología Radioterápica.Fundación Jiménez Díaz.

Abstract

La RT juega un papel fundamental en el tratamiento del CCC. El desarrollo de nuevos esquemas radicales ha produ-cido un aumento de la incidencia y de la severidad de la toxi-cidad asociada. La mucositis es la manifestación más común asociada a la RT en estos pacientes. Algunos estudios estiman que entre el 85% y el 100% de los pacientes que reciben al-tas dosis de RT sufren mucositis oral. En función de las series, la mucositis grado 3-4 aparece entre el 25% y el 60% de los pacientes. La inflamación de la mucosa puede ser tan severa que ponga en compromiso la adherencia al tratamiento y su eficacia1,2. Para reducir la intensidad del dolor y prevenir complicaciones se han propuesto numerosos agentes con escasos resultados2-4. Por este motivo se continúa explorando el arsenal terapéutico en busca de fármacos para un control adecuado del dolor asociado a la mucositis5,6.

Este trabajo consiste en una revisión bibliográfica y un limitado estudio que demuestra la eficacia del EIFP como tratamiento del dolor irruptivo oncológico (DIO) incidental que presentan estos pacientes.

Material y métodos

Este es un análisis prospectivo que se ha llevado a cabo en pacien-tes afectos de CCC y que han recibido RT. Se consideraron aptos para recibir EIFP pacientes que presentaron DIO tipo incidental secundario a mucositis. Se prescribió en 11 pacientes. Todos refirieron DIO relacio-nado con la deglución al alcanzar dosis de 30 Gy (±10 Gy). La evolu-ción del dolor fue similar en todos ellos, evolucionando a un dolor de partes blandas con Escala Visual Analógica (EVA) 3-4 con dolor inci-dental relacionado con la deglución EVA 7-9.

A todos se les indicó tratamiento de base para su dolor con una dosis equivalente de 40-80 mg de morfina. En todos los casos se pres-cribió EIFP 100 µg para administrar 15-20 minutos antes de las comi-das 3-5 veces/día. Se recogieron datos para comprobar tolerancia, respuesta al DIO y para obtener la dosis adecuada y suficiente para realizar la ingesta diaria.

Resultados

De los 11 pacientes, 3 no se administraron EIFP por creencias erró-neas hacia los opiáceos; los 8 restantes mantuvieron una adherencia suficiente. Tres de ellos decidieron no cumplir la prescripción para su dolor de base por motivos similares, administrándose directamente EIFP. La dosis mínima efectiva para conseguir alivio del dolor fue de 200 µg en 7 de los pacientes, y 400 µg 1 sólo. El inicio del alivio del dolor se constató a los 5-10 minutos en 6 pacientes, necesitando un pe-riodo más prolongado en 2 de ellos. En el 100% se obtuvo un descenso del EVA hasta 2-3 que se mantuvo 60 minutos (±15), lo que permitió la ingesta de alimentos adecuada. En ningún caso se describieron efectos locales. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia en 7 pacientes y náuseas en 2.

Conclusiones

Tal y como ha publicado Portenoy7,8, entre otros, y en diferentes ocasiones, la necesidad de mejorar el diagnóstico y tratamiento del DIO se ha establecido en una serie de estudios epidemiológicos que aportan pruebas de que el DIO tiene una alta prevalencia y hetero-geneidad, siendo responsable de numerosas consecuencias. Para los pacientes con cáncer, el alivio del dolor es uno de los principales in-dicadores de calidad de vida y el tratamiento debe ser adaptado para cada individualidad. El DIO es un dolor de difícil manejo no sólo por-que requiere un fármaco de perfil rápido, sino porque además se ne-cesita adherencia al tratamiento. En general, los pacientes se adhieren

24

al tratamiento si éste es eficaz, tolerable, socialmente aceptable y fácil de administrar9.

En la actualidad, el uso de un opioide de rescate de acción corta es una estrategia ampliamente aceptada para combatir el DIO. La tolerabilidad de las formulaciones orales es un problema para algunos pacientes que presentan trastornos bucales como xerostomía10. Portenoy7 publica que la administración óptima de un tratamiento convencional para dolor irruptivo por medio de un rescate oral probablemente es inadecuado para un porcentaje importante de pacientes. Para estos casos es necesa-rio un analgésico rápido y potente. La vía intranasal elimina este proble-ma y ofrece un método para una absorción rápida y eficiente9.

La solución de citrato de fentanilo en base de pectina administra-da con espray intranasal (EIFP) que optimiza el perfil de la absorción de fentanilo en la mucosa parece que satisface las necesidades en el tratamiento del DIO. Estudios de farmacocinética han descrito una absorción significativamente más rápida de fentanilo que con otras presentaciones y una mayor biodisponibilidad11. Un perfil de este tipo es el idóneo para el tratamiento de un episodio completo de DIO12. Según este estudio, la vía nasal puede ser particularmente beneficio-sa y permite una mayor aceptación en pacientes con dolor asociado a mucositis secundaria a RT.

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"PecFent está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que es-tán recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico crónico (mínimo 60 mg de morfina vía oral al día o equivalentes). Uso realizado no siguiendo las recomendaciones de la AEMPS"

25

7.Fentanilo intranasal: una alternativa segura y eficaz en el control del Dolor Irruptivo Oncológico

Gálvez Muñoz, E. Oncología Médica.Hospital General Universitario de Elda.

Abstract

El objetivo de esta revisión es analizar los datos sobre eficacia y seguridad del espray nasal de fentanilo en pectina para el control del dolor irruptivo oncológico.

El espray intranasal de fentanilo en pectina combina las ventajas de la vía transmucosa con la tecnología en pecti-na para conseguir una rápida absorción del fármaco, altas concentraciones plasmáticas y mayor biodisponibilidad ajustándose, de una forma mas precisa, a las características de rápido inicio y corta duración del DIO, proporcionando un alivio rápido sin intensificar los efectos secundarios.

Se revisan aquí los principales datos de eficacia y seguri-dad del fármaco en el tratamiento del dolor irruptivo oncoló-gico, demostrando superioridad frente a placebo y morfina y consistencia a largo plazo de los resultados.

Resultados

El dolor irruptivo oncológico (DIO) es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás, controlado1. Se produce espontáneamente o en relación con un desencadenante específico, previsible o no. El patrón temporal más frecuente se caracteriza por un inicio rápido y una duración relativa-mente breve, normalmente inferior a una hora (Figura 1). Aunque el uso de opioides de liberación rápida como dosis de rescate para el control del DIO es la estrategia clínica habitual, su farmacodinamia no se corresponde con las características típicas de un episodio de DIO2. Esta discordancia ha servido para justificar el desarrollo de nuevas formas de administración con mayor rapidez de inicio, facilidad de uso y tolerabilidad.

El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) se ha desarrollado específicamente para el control del DIO. PecFent® se ad-ministra mediante una pulverización de bajo volumen con pequeñas gotículas que se gelifican en contacto con los iones de calcio de las secreciones de la mucosa nasal. Su farmacocinética se caracteriza por un menor tiempo hasta alcanzar los valores plasmáticos máximos y un aumento en su biodisponibilidad3 (Figura 2).

Los dos ensayos comentados a continuación han demostrado la eficacia de PecFent® en comparación con placebo y morfina oral, así como su tolerabilidad y seguridad a largo plazo en control del DIO.

El primero de los artículos revisados es el firmado por Portenoy RK, Burton AW y colaboradores en la revista PAIN y publicado en 20104. El estudio fue diseñado para comparar la eficacia del espray nasal de fentanilo en pectina con placebo en el control del DIO, así como para evaluar su seguridad y tolerabilidad.

Tiempo

1. Dolor Irruptivo


Analgesia de Base

Figura 1: Perfil Temporal del Dolor Irruptivo.

26

Los pacientes incluidos debían tener una confirmación histológica de cáncer, sufrir entre 1 y 4 episodios al día de DIO y recibir analgesia para su dolor de base con dosis equivalentes a 60 mg o más al día de morfina oral. Aunque era un estudio multicéntrico y doble ciego, exis-tió una primera fase abierta de titulación en la que se identificó la dosis efectiva de EIFP para cada paciente. Se incluyeron 114 sujetos de los cuales 83 pasaron a la fase doble ciego de tratamiento. Se trataron un total de 10 episodios de DIO con dicha dosis efectiva o placebo en una relación 7:3, según asignación aleatoria. La duración máxima del estu-dio por paciente fue de 8 semanas. El criterio de valoración de eficacia principal fue comparar la diferencia sumada de la intensidad del do-lor 30 min después de la administración (SPID30). Se evaluó también la intensidad de dolor (PI) y las puntuaciones de alivio del dolor (PR). Las evaluaciones de seguridad y eficacia se llevaron a cabo mediante registro de todos los acontecimientos adversos (AA) y evaluaciones nasales subjetivas y objetivas según determinados ítems previamente especificados.

El análisis del objetivo principal (promedio SPID30 de cada pacien-te) mostró una diferencia significativa entre los episodios tratados con PecFent® y los tratados con placebo a favor del primero (Figura 3). Los datos respecto a intensidad de dolor y puntuaciones de alivio del dolor también mostraron diferencias favorables a PecFent® desde los 5 min y se mantuvieron hasta la evaluación a los 60 min.

La aceptabilidad promedio por paciente fue significativamente mayor para el espray nasal que para placebo. Aunque los AA fueron mas frecuentes con PecFent®, la mayoría fueron de intensidad leve a moderada y todos fueron considerados como no relacionados con la medicación del estudio.

Concluyen por tanto los autores que se cumple el objetivo del estu-dio: PecFent® fue eficaz para el tratamiento del dolor irruptivo y supe-rior a placebo, consiguiendo además dichas mejoras desde los 5 min de la administración y manteniendo su efecto durante 60 min. No obs-tante reconocen algunas de las limitaciones del estudio que al lector también podrían llamarle la atención. Hubo una respuesta elevada al placebo (en torno al 80%), los pacientes fueron evaluados durante un período de tiempo corto (8 semanas) y el diseño de sobrecruzamiento múltiple hizo que se utilizaran periodos de tiempo breves entre las dosis de medicación enmascarada. Son necesarios estudios con mayor número de pacientes y por periodos de tratamiento mayores para de-terminar la aceptabilidad a largo plazo y su eficacia.

En el estudio CP045 del grupo de investigación de Portenoy RK y colaboradores5 se realiza una valoración a largo plazo de parámetros de seguridad, tolerabilidad y eficacia de fentanilo intranasal. Los cri-terios de selección e inclusión de los pacientes son superponibles a los empleados en el estudio anterior, incluyendo de hecho a los pacientes procedentes de dos estudios fase 3 previos (CP043 y CP044). Es un estudio abierto y multicéntrico. Todos los pacientes (356 en total) se

Dife

renc

ia S

umad

a de

la In

tens

idad

del D

olor

(med

ia ±

EE)

0

4

2

6

16

14

12

10

8

PecFent®

placebo

0 5 10 15 30 45 60

P = 0,07

***

Tiempo (minutos)

*P < 0,01**P < 0,001***P < 0,0001

*

**

***

***

Mayor alivio acumulado del dolor

Figura 3. Puntuaciones de la diferencia sumada de la intensidad del dolor en todas las mediciones. PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina

Figura 2. PecFent® permite un menor tiempo hasta alcanzar los valores plasmáticos máximos y un aumen-

to de su biodisponibilidad, gracias a la formación de un gel de fentanilo en la mucosa nasal

27

incorporan a una fase de tratamiento de 16 semanas (que duplica la del estudio previamente comentado) y llegaron a completarlo 110 de ellos. A continuación hubo una fase de fin de tratamiento (1 a 14 días después de la última dosis) en la que se realizaron evaluaciones fina-les de aceptabilidad y seguridad.

Se usaron diarios electrónicos para la recogida de información, se registraron los efectos adversos y se realizaron evaluaciones nasales objetivas y subjetivas.

El perfil de efectos secundarios del EIFP es en general el característi-co de los opioides, siendo fundamentalmente éstos de intensidad leve a moderada. Ni los acontecimientos adversos ni las muertes aconteci-das fueron relacionados con la medicación en estudio por los investi-gadores. La vía de administración fue bien tolerada y así se demostró en la evaluación nasal basal y de fin de tratamiento. Los pacientes que recibieron PecFent® para el control de un episodio de DIO hicieron significativamente menor uso de medicación de rescate. (Figura 4).

Este ensayo demuestra que PecFent® es bien tolerado y seguro y que se puede usar en una dosis estable en algunos pacientes oncológicos durante más de 16 semanas.

Sin embargo, un estudio abierto puede proporcionar datos limita-dos de eficacia analgésica únicamente. El sesgo de selección puede ha-ber disminuido además la incidencia de AA junto con el hecho de que la mayoría de los pacientes no completaron el estudio.

Conclusiones

El dolor irruptivo oncológico está definido por una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persisten-te, por lo demás controlado1. Se ha descrito en aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados con opioides para el control del dolor oncológico. Este tipo de dolor puede mermar las capacidades físicas del paciente y es un indicador de síndrome doloroso generalmente más severo6.

La estrategia de combate habitual para el DIO consiste en la pres-cripción de una dosis de rescate de un opioide de acción corta a demanda. Los fármacos habitualmente empleados son preparados orales cuyo mecanismo de acción en el tiempo no se adapta a las ca-racterísticas de un episodio de DIO7. Esta discordancia ha servido para justificar el desarrollo de nuevas vías de administración. Los métodos transmucosos son los que han recibido mayor atención en los últimos tiempos con el objetivo de aumentar la rapidez de inicio y mejorar la facilidad de uso, la aceptabilidad y la tolerabilidad del tratamiento. El fentanilo es el fármaco de acción en estos casos, tanto a través de la mucosa oral como la nasal8. La administración intranasal es una vía fácil y no invasiva que evita el primer paso hepático. PecFent® es la úl-tima preparación de fentanilo disponible para uso intranasal. Emplea una tecnología de liberación basada en la pectina, favoreciendo la rápida gelificación del producto en contacto con la mucosa nasal, modulando su absorción y evitando el goteo nasal.

Figura 4. Durante las 16 semanas de tratamiento abierto, el 94% de los 42.227 episodios de dolor irruptivo tratados con PecFent®, no necesitaron medicación de rescate adicional.

Necesaria medicación de rescate adicional

No necesaria medicación de rescate adicional

Epis

odio

s %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Total(n = 42.227 episodios)

6,0%

94,0%

7,0%

93,0%

5,7%

94,3% 94,4%

5,6% 4,9%

95,1%

Semanas con tratamiento abierto (16 semanas de tratamiento)

Semanas 0-4(n = 15.578 episodios)




28

El efecto analgésico de PecFent® ha sido demostrado en diversos ensayos clínicos como los descritos en esta revisión. En comparación con placebo y morfina, ha demostrado su superioridad en el control de los episodios de dolor irruptivo desde los primeros cinco minutos y manteniendo su eficacia hasta al menos una hora. Usado en 356 pa-cientes, un total de 42.227 episodios de DIO, PecFent® demostró un menor requerimiento de medicación adicional de rescate y de incre-mentos de dosis9.

En estos estudios, los efectos adversos de PecFent fueron los habi-tuales para los opioides, sin evidencia de toxicidad nasal añadida. Es seguro y rápidamente eficaz en el control del DIO y su perfil farma-cocinético y farmacodinámico se adapta con mayor precisión al perfil de estos episodios.

Constituye por tanto una alternativa altamente eficaz y recomenda-ble para el tratamiento del dolor irruptivo en los pacientes con dolor oncológico.

Publicaciones revisadas

- Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, et al. On behalf of the fentanyl pectin nasal spray 043 study group. A multicenter placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010;151(3):617-624.

- Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L et al. On behalf of the fentanyl nasal spray study 045 investigators group. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant pacients. Journal of Opioid Management 2010;6(5):319-328.

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9. PecFent: ficha técnica.


29

8.Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico

Rupérez Blanco AB. Oncología Médica.H.G.U. Gregorio Marañón

Abstract

El dolor es el síntoma más frecuente en los pacientes con cáncer, especialmente cuando valoramos aquellos en fases avanzadas de la enfermedad, y que impacta negativamente en la calidad de vida de los mismos.

Los opioides son los analgésicos más potentes conocidos y suponen la pieza principal en el tratamiento del dolor onco-lógico de intensidad moderada-severa.

En el caso del dolor irruptivo podemos definirlo como aquel incremento transitorio de un dolor de base estable y en general bien controlado1. A pesar de que existen pocos estu-dios realizados para estimar la prevalencia del dolor irruptivo en los pacientes con cáncer, parece que entre el 60-90% de los pacientes se ven afectados por estos episodios de dolor2.

A pesar de que la vía oral es la preferible en la mayoría de los casos, en los últimos años se están investigando otras rutas alternativas que son necesarias en determinados pacientes, como por ejemplo aquellos con enfermedad avan-zada que no son capaces de mantener la vía oral, aquellos con mucositis severa que no pueden deglutir, enfermos con xerostomía de diversas causas, postoperatorios, etc. Rutas no orales para administración de opiáceos incluyen: vía paren-teral, rectal, sublingual, subcutánea, transmucosa… En esta revisión nos vamos a centrar en la vía intranasal que está emergiendo como una ruta con numerosas ventajas en los enfermos oncológicos.

Dolor irruptivo y las nuevas posibilidades de manejo

El dolor se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como “una experiencia sensorial y emocional desa-gradable asociada a una lesión tisular real o potencial, o que se descri-be como ocasionada por dicha lesión”3.

El estudio más importante europeo realizado sobre la incidencia, prevalencia, tratamiento e impacto del dolor en pacientes oncológicos es el EPIC (European Pain in Cancer)4. En él se analizan más de 4.800 pacientes de 12 países europeos, donde se evidencia que el dolor on-cológico es un factor significativo en la reducción de la calidad de vida y que su control, en numerosas ocasiones es inadecuado.

Se analizaron 4.824 pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de tumor sólido o neoplasia hematológica. El objetivo del trabajo era determinar el predominio, severidad y frecuencia del dolor en pacien-tes oncológicos.

Entre las conclusiones más importantes de este estudio destacan:

• El dolor en los pacientes oncológicos es frecuente (57% presen-tan dolor moderado-severo con un EVA>5).

• El dolor es de larga duración (casi un tercio refiere una dura-ción mínima de un año).

• El dolor impacta de manera significativa sobre su calidad de vida afectando a sus actividades diarias y a sus relaciones fa-miliares.

• El dolor oncológico se maneja con frecuencia de manera in-adecuada. El estudio muestra que el 62% de los pacientes que toman medicación analgésica presentan episodios de dolor irruptivo, y más de la mitad experimentan este tipo de dolor, por lo menos una vez en semana. Un cuarto de los pacientes además no toma ningún tipo de medicación para tratar estos episodios. Pese a esto, solo el 36% de los pacientes reciben un opioide de tercer escalón.

• Un 25% de los pacientes afirman que su médico nunca le ha preguntado ni ha valorado su dolor.

Por lo tanto, este estudio demuestra que a pesar de disponer de tratamientos efectivos en la actualidad, el dolor de los pacientes onco-lógicos es manejado y tratado de manera inadecuada.

Centrándonos en el dolor irruptivo, estos episodios generalmente aparecen de manera rápida instaurándose en pocos minutos y pueden durar hasta una hora (Figura 1).

30

El manejo adecuado del dolor irruptivo se basa en tres aspectos: prevención, anticipación y uso de medicación adecuada.

Debe ser evitado mejor que tratado, y para ello es fundamental hacer una adecuada titulación de la analgesia de base para así, re-ducir la frecuencia del dolor irruptivo, evitar el dolor del final de la dosis y facilitar el control de los episodios de dolor. La anticipación consiste en tener previsto el manejo del dolor irruptivo, dejando prescrita de antemano medicación “de rescate” con opioides de li-beración rápida, que serán administrados en caso de aparición de dolor.

A través de los años se han ensayado diversas estrategias para manejar el dolor irruptivo focalizándose en los fármacos de acción rápida. Clásicamente los más utilizados han sido la morfina, la oxico-dona y la codeína de liberación inmediata5. El pico en sangre de estos fármacos se alcanza entre 30 minutos y 2 horas y la vida media es de 4 horas6. Claramente esta estrategia está lejos de ser la ideal. Por este motivo y porque no todos los pacientes son subsidiarios del empleo de la vía oral, en los últimos años se han desarrollado formulaciones que pueden reducir este espacio de tiempo, mejorando los resultados del tratamiento analgésico.

La vía intranasal se ha empleado para la administración de múlti-ples fármacos a lo largo del tiempo, por las ventajas que supone su utilización7. En los últimos años, se ha visto además en esta vía una nueva ruta para la administración de opioides mayores, tal como el fentanilo.

La mucosa nasal supone una gran superficie de absorción muy vas-cularizada, lo que permite una rápida absorción del fármaco (gracias a la propiedades lipofílicas de ciertos fármacos, como ocurre con el fen-tanilo), evita el metabolismo de primer paso hepático y teóricamente el fármaco pasa primeramente por la circulación del SNC, actuando rápidamente sobre el centro del dolor y disminuyendo los efectos se-cundarios5.

Por tanto, gracias a esta vía aportamos 2 ventajas fundamentales para el paciente oncológico: una vía de acción que permite actuar de manera rápida contra el dolor irruptivo, y a la vez un método de administración sencillo y cómodo, con el que el paciente en muchas ocasiones está familiarizado (antihistamínicos, descongestionantes,

broncodilatadores…). En otras ocasiones aportamos una alternativa para aquellos, en los que la vía oral no es la más adecuada por diver-sos motivos (mucositis, xerostomía, disfagia,…).

La farmacocinética de los opioides mayores, oxicodona, fentanilo, buprenorfina, diacetilmorfina y metadona administrados por vía in-tranasal ha sido evaluada en diferentes estudios. Todos los opioides lipofílicos tienen una absorción rápida con un pico de concentración plasmática máxima de entre aproximadamente 9 y 30 minutos. El fen-tanilo intranasal tiene una biodisponibilidad del 70%, con una Cmáx

que se alcanza en unos 5-16 minutos. Tiene una vida media de unos 65 minutos5.

Existe una forma farmacéutica de fentanilo intranasal que emplea la tecnología PecSys®, que utiliza la pectina (polisacárido de origen vegetal) como vehículo de administración, ya que al ponerse en con-tacto con la mucosa nasal se forma un gel (mediante la interacción con los iones calcio presentes), que permite que el fármaco se mantenga durante más tiempo en la zona de aplicación, modulando la captación sistémica y mejorando el perfil farmacocinético. Esto no ocurre con las formas intranasales convencionales en soluciones acuosas simples administradas en pulverización7.

Las gotículas del gel que se forman en la superficie de la mucosa contienen el fármaco que se difundirá posteriormente para alcan-zar la circulación sistémica. La difusión conseguida modula la tasa de absorción y, por lo tanto el perfil farmacocinético, posibilitando una absorción rápida y un corto período de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx). Este perfil de absorción modificado que aporta la tecnología PecSys® obtiene una Cmáx ate-nuada comparado con otras soluciones acuosas simples administra-das en pulverización intranasal permitiendo una mayor duración de la absorción y un mejor control del fármaco. El gel se elimina por la acción de los cilios con una semivida de 30-40 minutos, siendo deglutido finalmente7.

Existen varios estudios fase III, en comparación tanto con placebo como con otros opioides de liberación rápida vía oral, que han de-mostrado que la forma intranasal de fentanilo en pectina ofrece un significativo mejor control del dolor irruptivo. Se describen mejorías en el alivio del dolor y en su intensidad desde 5 minutos después de la administración y que se mantienen hasta los 60 minutos5-9.

Los efectos adversos más comunes no difieren de los producidos por otros opiáceos mayores: sedación, nauseas, estreñimiento; a los que se suma efectos locales leves, como irritación y molestias a nivel nasal. Generalmente se trata de efectos leves-moderados9.

Conclusiones y opinión personal

El dolor irruptivo en oncología representa un importante problema, con una prevalencia entre el 33-95% y precisa de múltiples estrategias para su tratamiento. Requiere un gran conocimiento de las causas que lo producen y también de las características del paciente y su entorno. Conocer y tratar bien el dolor debe ser un reto para cualquier médico. Los médicos deben valorar de manera regular la sintomatología do-lorosa que presentan sus pacientes, utilizando fármacos eficaces que mejoren el dolor y por tanto la calidad de vida.

Tiempo




Sobremedicación

Figura 1. Perfil del dolor irruptivo

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La estrategia clínica habitual para el tratamiento del dolor irruptivo consiste en la utilización de medicación de rescate de un opioide de acción corta ofrecido a demanda, para tratar la crisis de dolor. Los fár-macos más habituales son los preparados orales de liberación rápida. Sin embargo, la analgesia de estos fármacos no parece ajustarse a las características de un episodio de dolor irruptivo. Con un efecto que se inicia al menos 20 minutos después de la dosis y un efecto máxi-mo que se manifiesta más de una hora después, estos fármacos de rescate orales posiblemente no produzcan alivio óptimo del episodio. Esta discordancia explica la emergencia de nuevos métodos de admi-nistración de opioides con vistas a mejorar el tratamiento del dolor irruptivo.

La administración intranasal de opioides ofrece un método sencillo y aceptable, para una administración rápida y eficiente gracias a las características del tejido nasal. La formulación de fentanilo en pectina, elimina la preocupación por la posibilidad de que las fluctuaciones de la absorción provoquen variabilidad en la respuesta y puedan ade-más, aumentar los efectos secundarios, y por tanto, con su desarrollo, se abre un importante campo innovador en el caso de las tecnologías de administración de fármacos, que además aporta datos de estudios fase III, con beneficio en el perfil farmacocinético, que se traducen en una mejora en el alivio del dolor irruptivo en los pacientes oncológi-cos, con una buena aceptación y tolerabilidad.

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9. Portenoy R, Raffaeli W, Torres LM, et al. Long-term safety, tolerability, and consis-tency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breaktrough cáncer pain in opioid tolerant patients. Journal Opioid Management 6:5, 2010. 319-328.


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9.El fentanilo administrado vía intranasal al rescate del Dolor Irruptivo Oncológico

Díaz Rodríguez, D; Sánchez Blanco, C.Servicio de Dolor.Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.

Abstract

La vía intranasal, dadas las características anatómicas y fisiológicas de está región, ofrece muchas ventajas como la facilidad de administración, el rápido inicio de acción, la evita-ción del fenómeno de primer paso hepático, y el control por el propio paciente, que la convierten en una de las vías óptimas de administración de fármacos para controlar el dolor irruptivo oncológico (DIO).

La introducción de nuevas tecnologías como el sistema Pecsys® desarrollado por el laboratorio Archimedes para la administración de fentanilo intranasal, permite solventar desventajas de esta vía, como la variabilidad en la absorción del fármaco, que dificulta la capacidad para predecir su com-portamiento haciendo que el fármaco sea seguro y eficaz para manejar estas crisis de DIO.

Introducción

El Dolor Irruptivo (DI) se define como una exacerbación transito-ria del dolor que se produce en un paciente sobre un dolor de base controlado en relación con un desencadenante conocido o no1. Según las series, su incidencia oscila entre un 33 – 95% de los pacientes con dolor severo2,3,4. Cuando la causa del dolor de base y de los episodios de DI es una patología oncológica, hablamos de DIO. La mayoría de los autores caracterizan estos episodios como cuadros dolorosos de inicio brusco, ya que la máxima intensidad se alcanza en pocos mi-nutos (habitualmente menos de 3 minutos), con una duración breve (habitualmente menos de 45 minutos, de media 30 minutos) e inten-sidad alta, que aunque no existen unos límites establecidos, estos se suelen marcar en torno a una Escala Visual Analógica (EVA) ≥ 7, sobre un dolor basal controlado (EVA ≤ 4)3.

Para el tratamiento de este tipo de dolor se utilizan las llamadas “dosis de rescate”, que son suplementos de analgésicos, habitualmen-te opiáceos, dada la alta intensidad del dolor, que se administran en los momentos en que aparece. Las características del “rescate” ideal deben ser:

• Rápida absorción. • Duración breve. • Administración sencilla.• Efecto analgésico suficiente5.

Las vías para la administración de opioides pueden ser múltiples, incluyendo la vía rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, oral, transmucosa, intranasal e intrapulmonar6. Sin duda alguna la vía intravenosa (IV) es la que permite un más rápido inicio del efecto analgésico, pero solo se puede aplicar a aquellos pa-cientes ingresados en un centro hospitalario o donde puedan recibir cuidados de personal sanitario. La vía subcutánea es otra vía alterna-tiva, pero existe una gran variabilidad en la absorción inter e intrapa-ciente, con unas implicaciones clínicas desconocidas7. Esta situación ha llevado a que durante muchos años la vía oral fuese de elección, siendo el primer fármaco utilizado para el tratamiento de estas crisis de DIO el sulfato de morfina de liberación rápida, que requiere más de 30 minutos hasta que aparece su efecto clínico, y su pico plasmático se alcanza transcurridos 40 – 60 minutos. Estas propiedades farmacoci-néticas y farmacodinámicas, alejan a este fármaco y su vía de adminis-tración de ser la adecuada para el manejo del DIO8,9,10.

La aprobación por la FDA (Foods and Drugs Administration) del citrato de fentanilo oral transmucoso en el año 1998, supuso un gran avance en el manejo de este DIO, ya que se trata de un fármaco opioi-de potente (potencia entre 50 y 100 veces superior a la de la morfina)

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vehiculizado en una matriz edulcorada que se aplica contra la mucosa yugal y cuya farmacocinética nos permite un rápido inicio del efecto (15 minutos), con un pico analgésico máximo a los 20-40 minutos, y una duración del efecto durante aproximadamente 120 minutos11,12.

En el año 2009 salen al mercado los comprimidos de fentanilo bucal y sublingual, con unas características farmacocinéticas y farmacodi-námicas ligeramente diferentes al transmucoso y que le confieren una serie de ventajas como una mayor capacidad de absorción del fármaco a través de la mucosa bucal, menor fenómeno de primer paso hepático y mayor biodisponibilidad del fármaco en un tiempo menor. Así se lo-gra un más precoz inicio de acción, lo que permite reducir en un 30% la exposición sistémica al fármaco en comparación con la presentación transmucosa13,14,15.

Gracias a todas estas mejoras el DIO puede ser hoy en día mejor controlado. No obstante, existe un grupo de pacientes que no pue-de beneficiarse de este tipo de fármacos, como son aquellos que no tienen capacidad para mantener el fármaco a nivel bucal sin deglu-tirlo (pacientes demenciados o con trastornos cognitivos entre otros), o aquellos con problemas de absorción por xerostomía, mucositis u otras alteraciones a nivel de la mucosa yugo-bucal. Esto, sin tener en cuenta a los que precisan un más rápido inicio de acción del efecto farmacológico. Buscando soluciones a estas necesidades, comenzaron a barajarse nuevas vías de administración, como la intranasal y la in-trapulmonar. Otras vías como la rectal, con su gran variabilidad y baja biodisponibilidad, y la transdérmica, con su lento inicio de acción, son poco apropiadas para tratar el DIO.

Vía Intranasal (IN)

La vía IN ofrece muchas ventajas tales como la facilidad de admi-nistración, el rápido inicio de acción y el control por el propio pa-ciente. Además, evita la necesidad de absorción gastrointestinal y el fenómeno de primer paso hepático. Algunos autores señalan que la variabilidad en la absorción del fármaco puede ser mayor que con la vía intramuscular o subcutánea, modificando la capacidad para pre-decir su acción. Por este motivo, surge la tecnología PecSys® (PS) que permite la absorción rápida pero controlada del fármaco22. La vía IN se caracteriza por su rápido inicio de acción, permitiendo una titula-ción individual en función de las necesidades del paciente en caso de respuesta infraterapéutica, que él mismo puede administrarse16.

Anatomía y fisiología de la fosa nasal

La función primaria de la nariz es la olfacción, pero aun así tiene otras funciones llamadas secundarias, pero no por ello menos impor-tantes, como la filtración, calefacción y humidificación del aire inha-lado. La anatomía de la fosa nasal está orientada a desempeñar estas funciones; así en su cara lateral e interna se encuentran los cornetes, los orificios de drenaje de los senos paranasales y el orificio inferior del conducto nasolacrimal. Los cornetes crean unos pasajes enreve-sados que dividen el espacio aéreo en unas delgadas hendiduras de unos milímetros de amplitud, hecho que incrementa considerable-mente la superficie de contacto de la mucosa nasal con el espacio aé-reo. El volumen de la cavidad nasal en un ser humano adulto oscila entre 15–20 ml, el área de la superficie de contacto es de 150 cm2 apro-ximadamente y está cubierta por una mucosa delgada de 2–4 mm, de la cual 5–10 cm2 son de mucosa olfatoria, y los 140–145 cm2 restantes son de mucosa respiratoria16.

La sangre arterial que irriga esta región procede de la arteria of-tálmica y de la arteria maxilar interna que son ramas de la arteria yugular interna y externa respectivamente. El retorno de la sangre ve-nosa se produce en la región del techo a través de la vena oftálmica, que drena directamente en el seno cavernoso y se convierte en una parte del seno venoso dural intracraneal y en las restantes regiones se realiza a través de las venas yugular interna y externa. Estas venas nasales forman una gran cantidad de anastomosis con las venas de la cara, paladar y faringe. Las arteriolas de la mucosa respiratoria nasal carecen de una membrana elástica interna, lo que tiene como conse-cuencia que entre la capa de células endoteliales y la membrana basal, que se encuentra sobre la capa de músculo liso, no exista separación física, con lo que la sangre se encuentra más próxima a la columna de aire que atraviesa las fosas nasales16.

Los capilares subendoteliales son redes grandes y fenestradas si-tuadas en las inmediaciones del endotelio respiratorio y alrededor del tejido glandular, de tal forma que las fenestraciones se sitúan frente al epitelio respiratorio. Estos capilares están especialmente diseñados para el rápido paso de la sangre a su través; y dada la proximidad a la columna aérea son una importante fuente de humidificación de los aproximadamente 20.000 litros de aire que pasan a lo largo del día16.

La capa de músculo liso que rodea los segmentos arteriales actúa como un esfínter que controla el flujo de sangre y puede dirigirlo a través de anastomosis arterio-venosas evitando el paso de la sangre a través de la red de capilares. Este esfínter muscular recibe inervación del sistema nervioso simpático y parasimpático, regulando el tama-ño de los capilares sanguíneos. Así, la constricción de estos esfínteres aumenta el flujo de sangre por los capilares y la relajación aumenta el paso de sangre por las anastomosis arteriovenosas, llenando o vacian-do los sinusoides y modificando el calibre de la vía aérea16.

Esto tiene consecuencias en la velocidad y volumen de flujo de aire. Además las fibras nerviosas sensoriales de la mucosa nasal pueden ejercer control sobre los vasos sanguíneos nasales mediante la libera-ción de neurotransmisores que desencadenan reflejos axónicos activa-dos en respuesta a determinados estímulos olfativos16.

Absorción a través de la mucosa nasal

La absorción de un fármaco vía nasal depende de varios factores, principalmente el grado de ionización del fármaco que va a depender de la liposolubilidad del fármaco y el pH del tejido donde este se tiene que ionizar para atravesar la membrana biológica y así absorberse17. Para muchos autores la mucosa nasal presenta una gran cantidad de particularidades que no presentan otras membranas biológicas18. La absorción tiene que competir con el aclaramiento de la solución admi-nistrada por parte de la mucosa ciliar, que a su vez está en función de la liposolubilidad del fármaco. Hay que tener en cuenta que entre la mucosa olfatoria y el espacio subaracnoideo parece existir un íntimo contacto, de tal forma que el fármaco administrado en esta región pue-de llegar directamente al sistema nervioso central a través de las pro-longaciones del mismo rodeando a los bulbos olfatorios que pasan por la lámina cribiforme. Estas comunicaciones están muy bien descritas en animales de experimentación como la rata o el conejo19. Y aunque en los seres humanos no se ha descrito tan claramente, sí parecen existir también, y en algunos trabajos se ha objetivado cómo a la inversa el espacio perineural olfatorio es una eficiente ruta de drenaje del espacio subaracnoideo hacia la mucosa nasal en las fístulas de líquido céfa-

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loraquídeo20. De todas formas, la superficie de epitelio olfatorio solo representa un 3 – 6% de toda la mucosa nasal16.

La mucosa nasal tiene enzimas capaces de metabolizar fármacos, las cuales pueden, sobre todo si están inducidas, actuar como cata-lizadoras del metabolismo de primer paso hepático21. La extensión y significación clínica de este fenómeno es desconocido, y no se ha in-vestigado la trascendencia de este fenómeno16.

Los fármacos que se van a administrar por vía intranasal deben ad-ministrarse en volúmenes pequeños que no sean irritantes. El máximo volumen que se puede administrar en cada fosa, para evitar que se vaya hacia la faringe, es de 150 microlitros. Para poder administrar la dosis eficaz en este pequeño volumen puede ser necesario utili-zar diferentes aditivos, que favorecen la adhesión a la mucosa nasal, absorción y penetración. Las fórmulas acuosas pueden contener po-lietilenglicoles, agentes quelantes (EDTA), surfactante, sales biliares (glicocolato), ciclodextrinas y quitosan. Además podemos incluir po-límeros y geles que incrementan la viscosidad de la formulación, lo que puede aumentar el tiempo de contacto debido a que se produce un enlentecimiento del aclaramiento de la cavidad nasal. El tiempo de permanencia en la mucosa nasal también se puede incrementar con el uso de microesferas bioadhesivas16.

Tecnología aplicada a la administración IN de fármacos

Los productos nasales sistémicos autorizados actualmente son gene-ralmente vehiculizados en soluciones acuosas simples que se utilizan en pulverización. Pero esta forma de administración no permite controlar la absorción de fármaco, dificultando la estimación de las concentracio-nes plasmáticas, la duración de la absorción o el tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas. Además, parte del fármaco administrado puede perderse por goteos nasales y/o por un drenaje rápido hacia vías digestivas o respiratorias, con la consiguiente disminución y/o variabilidad de la respuesta terapéutica19. Estos incon-venientes han hecho que la industria necesitase desarrollar tecnologías que permitiesen mejorar la biodisponibilidad del fármaco por medio de mecanismos como la bioadhesión o efectos en el trasporte del fármaco. Son diferentes las tecnologías desarrolladas, algunas todavía en fase de experimentación. La EMA (Agencia Europea del Medicamento) aprobó en agosto de 2010 una forma farmacéutica de fentanilo intranasal que utiliza el sistema PecSys® (PS), tecnología desarrollada y optimizada por el laboratorio Archimedes Pharma Ibérica.

El sistema PecSys® se basa en una tecnología que aprovecha la pectina, que es un polisacárido de origen vegetal que puede ser de diferentes tipos. En este sistema, la pectina utilizada es del tipo de metoxilo bajo, cuyo grado de esterificación es inferior al 50%, lo que hace que se forme un gel en cuanto contacta con la superficie de la mu-cosa debido a la interacción de la pectina con los iones de calcio que se encuentran en el fluido de la mucosa nasal, permitiendo así que el fármaco se mantenga durante más tiempo en la zona de aplicación22.

Los opioides liposolubles tienen una buena absorción por sí mis-mos y han demostrado una rápida absorción, alcanzando su con-centración máxima (Cmáx) en un tiempo determinado (Tmáx). Cuando se administran por vía IN, en todos los opioides descritos, el Tmáx es inferior a 30 minutos. La biodisponibilidad de los opioides lipofíli-cos administrados IN es alta y mayor que por la vía oral para todos los opioides potentes, exceptuando a la oxicodona16,22. En el caso del

fentanilo, cuando es administrado por vía IN la biodisponibilidad es cercana al 70%, y el Tmáx se alcanza en 5 – 16 minutos. Además los niveles plasmáticos del fentanilo son dosis dependientes cuando se administran IN23. La absorción se puede incrementar aumentado el pH, así como también con modificaciones de la temperatura, ya que cuando se incrementa aumenta la penetración del fentanilo. Por esta vía, la vida media del fármaco es de aproximadamente 65 minutos24.

La introducción del gel con la tecnología PecSys® aporta la capaci-dad de modular la captación sistémica de forma que la absorción no sea tan rápida, ya que tiene que difundir desde la capa de gel hasta la mucosa, lo que incrementa levemente el tiempo en alcanzar la Cmáx y mantiene a ésta dentro de los niveles terapéuticos deseados, de tal forma que el fármaco sea mejor tolerado. Además aumenta la dura-ción del contacto del fármaco con la mucosa y la duración de la acción, pero conserva la capacidad para ofrecer un Tmáx corto22.

Las gotículas de este gel se eliminarán por la acción de los cilios de la mucosa nasal, que las desplazarán hacia el tracto orofaríngeo donde serán tragadas o eliminadas por las vías normales, con una semivida de 30 – 40 minutos22.

Este sistema PecSys® ha demostrado la reproductibilidad de la dosis administrada y de las características de pulverización (tamaño de las gotículas, patrón de pulverización y la geometría de la nube de aerosol) y formación del gel, incluso aunque existan modificaciones en las con-centraciones del calcio (patologías como la oncológica, rinitis alérgica o vírica entre otras lo pueden modificar). Hay estudios que han demos-trado que estas enfermedades y sus tratamientos en general tienen poca repercusión en la absorción del fármaco. Por consiguiente, es previsible que el comportamiento "in vivo" puede predecirse igualmente aunque los niveles de calcio locales se hayan modificado22.

Si comparamos la vía IN con la IV, esta última es más rápida en el inicio de acción y tiempo hasta alcanzar el Tmáx (6 vs 12,6 minutos), siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001), no man-teniéndose esta significación en lo tocante a la duración de la acción farmacológica que fue mayor para la IV (59 vs 56 minutos, p= NS )25. Y comparándola con las anteriores presentaciones del fentanilo de ac-ción rápida, vemos que la IN, es la que más se parece a la IV y la que más se ajusta a las necesidades del fármaco ideal para el tratamiento del DIO en los pacientes que reciben opioides potentes para controlar su dolor oncológico basal22.

Aplicación clínica del fentanilo IN en pectina

En el estudio de fase I que se realizó en Manchester en el año 2006, se intentó comparar las dosis del spray de fentanilo IN en pectina (PecFent®) de 100, 200, 400 y 800 microgramos, con el citrato de fenta-nilo OT (oral transmucosa) de 200 microgramos en cuanto a su perfil farmacocinético y seguridad. Para ello a un total de 17 voluntarios sanos se les administró una dosis única de la presentación del fárma-co y dosis correspondiente de acuerdo a un protocolo. Cada dosis se administró de forma única y separada durante al menos 3 días de la anterior. En las 48 horas siguientes a la administración se realizaron extracciones de sangre para poder determinar los niveles plasmáticos de fentanilo con la siguiente regularidad: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1.440 y 2.880 minutos. Solo 12 pacientes completaron el tratamiento produciéndose el abandono del ensayo por 5 pacientes por efectos adversos, y en un único caso por el con-

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sumo de sustancias de abuso tras el segundo tratamiento. Las con-centraciones plasmáticas se recogen en la Figura 1, y los parámetros farmacocinéticos en la Tabla 1. A la vista de los resultados se puede observar como el fentanilo IN se caracteriza por un Tmáx menor y una Cmáx mayor que el fentanilo OT; lo que lleva a un incremento de la biodisponibilidad del IN con respecto al OT. El Tmáx para las 4 dosis de IN fue independiente de la dosis, y la mediana de los valores estuvo entre 15 – 21 minutos frente a los 90 minutos de la mediana para el OT. La Cmáx media a igual dosis de fentanilo IN y OT fue 2,3 veces mayor para el IN, así como también la biodisponibilidad que osciló entre el 116 y 121% de la observada con el OT. El incremento de la dosis administrada de fentanilo IN en 8 veces lleva a un aumento de la Cmáx en 8,1 veces, y aunque el estudio no tiene la suficiente potencia para demostrar la proporcionalidad entre la dosis administrada y la Cmáx, todos los datos hacen pensar que se trata de una relación de pro-porcionalidad. Esto clínicamente se traduce por un rápido inicio de acción, y una duración relativamente breve junto a su gran potencia analgésica, perfil que se aproxima al del fármaco ideal para el trata-miento del DIO, así como una gran homogeneidad comportamental interpaciente e intrapaciente26.

Los efectos secundarios que presentaron los participantes del estu-dio se minimizaron con la administración de naltrexona, fármaco que se ha objetivado que su administración conjunta con el fentanilo no afecta a la farmacocinética de éste. Aun así los que abandonaron el en-sayo presentaron cefalea, vómitos y náuseas y molestias nasales. Entre los que lo completaron 10 refirieron síntomas leves o moderados de reactogenicidad, y en las evaluaciones nasales clínicas se observaron eritema y secreción de carácter leve en 12 sujetos. No hubo casos de depresión respiratoria. La incidencia de efectos adversos no aumentó con la dosis de fentanilo IN, y cinco participantes consideraron esta

vía como leve o moderadamente incómoda, mientras que el resto no consideró incómoda esta administración.

También cabe destacar la realización de un estudio comparativo entre el fentanilo IN en pectina (PecFent®) 100 microgramos, con una forma de fentanilo IN sin sistema de gelificación 100 microgramos y fentanilo OT 200 microgramos en 18 voluntarios sanos. Los datos fármacocinéticos se recogen en la Tabla 2, y la Figura 2 representa las Cmáx de PecFent® y del fentanilo OT en función del tiempo. A la vista de los resultados se puede observar como la Cmáx es mayor para el IN sin sistema de gelificación con una diferencia estadísticamente significativa y menor para el OT (647 vs 337 vs 264 pg/ml). La Tmáx también es menor para la forma intrana-sal sin sistema de gelificación (10 min) y mayor para el fentanilo OT (90 minutos). Los datos de AUC y de la biodisponibilidad relativa indican que es mayor la proporción de fentanilo que se absorbe desde las formas nasales en comparación con la OT. La eficacia clínica de las formas na-sales puede verse ensombrecida por la presencia de efectos adversos en relación con la consecución de niveles plasmáticos demasiado altos en un periodo de tiempo muy corto; lo que hace que la forma de fentanilo IN en pectina (PecFent®) permite reducir la Cmáx significativamente, y aumenta el tiempo hasta alcanzarla para que no se produzcan los efectos adversos relacionados con alcanzar un pico demasiado rápido de fármaco a nivel plasmático. Además esto tiene la ventaja de que se mantienen concentra-ciones terapéuticamente eficaces durante el periodo de tiempo necesario. Con respecto a los datos farmacocinéticos de las otras formas de fentanilo de acción rápida como el sublingual o el bucal, parece que los tiempos y Cmáx son todavía más prolongados que los de PecFent®26,27.

Los estudios con PecFent® no se limitan al campo de la farmacoci-nética y su aplicación a voluntarios sanos, sino que también se han realizado en pacientes oncológicos que presentaban episodios de DIO.

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a de

fent

anilo

(µg/

ml)

0

1000

500

1500

3500

3000

2500

2000

EIFP 100 µgEIFP 200 µg

0 6 12 24 3018 36 42 48

Tiempo trancurrido después de la administración de la medición del estudio (h)

EIFP 400 µgEIFP 800 µgCFOT 200 µg

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

00 0,25 0,5 0,75 1

Figura 1. Concentraciones plasmáticas de fentanilo (media + DE) tras la administración del EIFP (PecFent®) en dosis de 100, 200, 400 y 800 μg y de CFOT (Actiq®) de 200 μg

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Parámetro 100 µg de fentanilo de sistemasnasales diferentes de PecSys®

100 µg de fentanilode PecSys® nasal

200 µg de fentanilo OT (Actiq®)

Cmax (pg/ml) 647 337 264

Tmax (min) 10 20 90

AUC (µg·h/ml) 1279 1130 1544

Fre* (%) 168 146 N/D

*Biodisponibilidad relativa con respecto a Actiq. Todos los valores son medias con excepción del Tmáx que corresponde a la mediana.

Fent

anilo

en

plas

ma

(pg/

ml)

0

50

100

150

200

250

300

350

Tiempo (h)

Duración habitual de

un episodio de dolor irruptivo

0 1 2 3 4 5 6

PecFent® 100 μg

Actiq® 200 μg

Todos los valores se expresan como media ± DE a menos que se especifique lo contrario. aMediana (intervalo); bmedia geométrica de la biodisponibilidad relativa con respecto al CFOT basada en el AUCt;

cmedia geométrica de la biodisponibilidad relativa respecto al CFOT basada en el AUC0,∞.

Parámetro Espray lntranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP: PecFent®) CFOT (Actiq®)

100 µgn = 16

200 µgn = 14

400 µgn = 13

800 µgn = 12

200 µgn = 13

Cmáx (pg/ml) 352 ± 180 781 ± 381 1.552 ± 407 2.844 ± 1.592 317 ± 95

Tmáx (min)a 20 (5-90) 15 (10- 100) 21 (15 - 45) 20 (10 - 180) 90 (30 - 480)

t½ (h) 21,89 ± 2,97 24,90 ± 12,77 14,95 ± 3,69 24,91 ± 23,05 18,56 ± 5,83

AUC0-1 (pg • h/ml) 217 ± 105 462 ± 213 1.009 ± 221 1.822 ± 925 167 ± 77

AUC0-∞ (pg • h/ml) 2.461 ± 439 4 .360 ± 1.299 7.513 ± 2.003 17.272 ± 8.440 3.735 ± 1.223

AUCt (pg.h/ml) 985 ± 572 2.433 ± 1.170 6.792 ± 1.531 13.383 ± 3.122 2.148 ± 1.157

Frel (%)b 103 119 163 161

Frel (%)c 116 121 119 109

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos del EIPF (PecFent®) 100, 200, 400, 800 μg y el CFOT (Actiq®) 200 μg

Tabla 2. El fentanilo intranasal en pectina (Pecfent®) permite reducir la Cmáx significativamente y aumenta el tiempo hasta alcanzarla para que no se produzcan los efectos

adversos relacionados con alcanzar un pico demasiado rápido de fármaco a nivel plasmático

Figura 2. Perfil del EIFP (PecFent®) 100 μg vs. Fentanilo OT (Actiq®) 200 μg

38

Así en el año 2000 el Dr. Zeppetella desarrolla un trabajo con 12 pa-cientes oncológicos a los que se les administraba fentanilo IN sin ge-lificante, observando una reducción de la intensidad del dolor en los primeros 5 minutos en la mitad de los participantes, que en general afirmaron sentirse satisfechos con el tratamiento28. Posteriormente, Portenoy desarrolla el primer estudio multicéntrico, randomizado, cruzado, y doble ciego, en el que un total de 113 pacientes diagnostica-dos de un proceso oncológico y que recibían tratamiento para su dolor basal con opiáceos, recibieron PecFent® para 7 procesos de DIO, y pla-cebo para tres, tras haberse realizado un proceso de titulación de do-sis. Tras analizarse los resultados se objetivó que las puntuaciones en cuanto intensidad del dolor eran menores desde los 10 minutos hasta los 60 minutos en los casos tratados con PecFent® frente a los tratados con placebo (reducción del dolor 6,57 frente a 4,45 del grupo placebo), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) y clíni-camente relevante desde los primeros 5 minutos. Los efectos adversos fueron mayores en el grupo tratado con PecFent®, y sobre todo en rela-ción con las características farmacológicas del fentanilo y de severidad media a moderada, sin que su frecuencia o intensidad se incrementase a dosis más altas29. Posteriormente surgieron trabajos de estos y otros autores que comparan la eficacia y seguridad frente a otros opioides potentes como la morfina de liberación rápida, siendo los resultados favorables a PecFent30,31,32.

Para estudiar la presencia de efectos adversos en esta población de pacientes oncológicos, el grupo de Portenoy desarrolló un trabajo en el cual se incluyó a los pacientes de los dos estudios de fase III, más otros de características similares que no habían sido incluidos en los dos estudios previos. Todos, un total de 356, se siguieron durante un periodo de 16 semanas; pero solo 110 completaron la fase de estudio, con un total de 42.227 episodios de DIO. Un 24,6% de los pacientes refirieron efectos adversos, la mayoría leves y moderados, siendo los más frecuentes mareo, vómitos, estreñimiento y somnolencia (Tabla

3). Se notificaron 80 muertes de las cuales 78 se debieron o bien a la progresión de la enfermedad oncológica de base, o a complicaciones relacionadas con la misma y las dos restantes en probable relación indirecta con este tratamiento farmacológico. Se documentaron 61 efectos adversos graves, de los cuales solo cinco se relacionaron con el fármaco. En cuanto a la tolerabilidad nasal, la mayoría de los pacien-tes tuvieron una exploración nasal normal y solo algunos pacientes refirieron síntomas nasales subjetivos (Tabla 4)33.

Conclusiones

A modo de conclusión, se puede decir que el fentanilo es un fárma-co eficaz para el tratamiento del DIO y que su administración nasal con las características farmacocinéticas de la misma, sobre todo cuan-do se administra en sistemas que permiten su gelificación sobre la mucosa nasal como el sistema PecSys (PecFent®), lo aproximan más al fármaco óptimo y vía de administración óptima para el manejo eficaz del DI, sobre todo en aquellos pacientes en los que no se puede utilizar otra vía alteranativa como la IV, OT, sublingual o bucal.

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Tipo de acontecimiento Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina

100 µg (n = 276) 200 µg (n = 242) 400 µg (n = 216) 800 µg (n = 144) Todas (N = 403)

Mareo 5 (1,8) 7 (2,9) 4 (1,9) 7 (4,9) 21 (5,2)

Vómitos 3 (1,1) 5 (2,1) 3 (1,4) 4 (2,8) 15 (3,7)

Estreñimiento 4 (1,4) 2 (0,8) 6 (2,8) 2 (1,4) 14 (3,5)

Somnolencia 4 (l,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 4 (2,8) 14 (3,5)

Náuseas 2 (0,7) 2 (0,8) 3 (1,4) 3 (2,1) 10 (2,5)

Molestias nasales 4 (1,4) 2 (0,8) 4 (1,9) 0 (0) 9 (2,2)

Cefalea 1 (0,4) 2 (0,8) 1 (0,5) 2 (1,4) 5 (1,2)

Rinorrea 4 (1,4) 0 (0) 9 (4,2) 6 (4,2) 5 (1,2)

Prurito 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 3 (2,1) 4 (1,0)

Estado confusional 0 (0) 0 (0) 1 (0,5) 2 (1,4) 3 (0,7)

Estado de ánimo eufórico (0) 0 (0) 0 0 (0) 2 (1,4) 2 (0,5)

Total (todos los términos) 31 (11,2) 23 (9,5) 29 (13,4) 29 (20,1) 99 (24,6)

Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento

Tabla 3. Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n (%)

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Parámetro Ausencia Leve Moderado Grave

Taponamiento/congestión nasal 210 (92,9) 13 (5,8) 3 (1,3) 0 (0)

Rinorrea 200 (88,5) 22 (9,7) 2 (0,9) 2 (0,9)

Picor/estornudos 217 (96,0) 9 (4,0) 0 (0) 0 (0)

Costras/sequedad nasal 206 (91,2) 18 (8,0) 1 (0,4) 1 (0,4)

Escozor/malestar 218 (96,5) 5 (2,2) 3 (1,3) 0 (0)

Epistaxis 223 (98,7) 3 (1,3) 0 (0) 0 (0)

Tos 196 (86,7) 29 (12,8) 1 (0,4) 0 (0)

Goteo postnasal 203 (89,8) 20 (8,8) 2 (0,9) 1 (0,4)

Irritación de garganta 212 (93,8) 11 (4,9) 2 (0,9) 1 (0,4)

Alteración del gusto 197 (87,2) 26 (11,5) 2 (0,9) 1 (0,4)

*Fin del tratamiento: n = 312; datos perdidos: n = 86; el porcentaje representa la información evaluable: n = 226

Tabla 4. Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n (%)

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