'DECENIO DE LA IGUALDAD DE OPORTUNIDADES PARA MUJERES Y HOMBRES' 'Año de la Lucha contra la Corrupción y la Impunidad'

PERU

R.D. N° 2712-4- 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCION DIRECTORAL Lima, 08 Al3R, 2019

VISTOS, el expediente N° 18-115774-1 e INFORME N°003-2019-DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 11 de febrero del 2019, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen METAMIZOL;

CONSIDERANDO:

Que, metamizol es un agente antiinflamatorio no esteroideo pirazolona, derivado del sulfonato de sodio de la aminopirina. Al igual que otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, metamizol muestra actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. El mecanismo de acción es a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y se ha demostrado que metamizol inhibe la ciclooxigenasa, la síntesis de tromboxano plaquetario, la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico y la síntesis corporal total de prostaglandina El y E2. Existe evidencia de que metamizol actúa centralmente en el centro hipotalámico de regulación del calor para reducir la fiebre. Debido a la incidencia relativamente alta de agranulocitosis, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica y anemia hemolítica, observados con el uso de metamizol, se retiró del mercado estadounidense en 1977. Sin embargo, el medicamento todavía se usa en otros países. La fiebre grave o potencialmente mortal que no responde a otras terapias, es la única indicación para usar metamizol. De acuerdo a la literatura, entre los efectos adversos asociados al uso de metamizol, se mencionan:

Efectos cardiovasculares: Hipotensión. Efectos dermatológicos: Diaforesis, pénfigo vulgar, urticaria, erupción y necrólisis epidérmica tóxica. Efectos endocrinos/metabólicos: Porfiria aguda intermitente. Efectos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, irritación gástrica y xerostomía. Efectos hematológicos: Agranulocitosis, anemia hemolítica y anemia aplásica. Efectos inmunológicos: Anafilaxia. Efectos neurológicos: Somnolencia y cefalea. Efectos renales: Lesión renal aguda. Efectos respiratorios: Broncoespasmo;

Que, el SSJ y NET son reacciones mucocutáneas graves, comúnmente desencadenadas por medicamentos, caracterizadas por necrosis extensa y desprendimiento de la epidermis. Las membranas mucosas se afectan en más del 90 por ciento de los pacientes, generalmente en dos o más sitios distintos (ocular, oral y genital). De acuerdo con una clasificación ampliamente aceptada, SSJ y NET son consideradas como una enfermedad continua y se distinguen principalmente por su gravedad, en función del porcentaje de superficie corporal afectada por ampollas y erosiones:

SSJ es la condición menos grave, en la que el desprendimiento de la piel es <10% de la superficie corporal. NET implica un desprendimiento de un porcentaje > 30% del área de la superficie corporal. La superposición de SSJ/NET describe pacientes con desprendimiento de piel del 10% al 30% del área de la superficie corporal.

Las estimaciones de incidencia para el SSJ, NET y SSJ/NET varían de dos a siete casos por millón de personas por año. En los Estados Unidos, las incidencias estimadas de SSJ, NET y SSJ /NET en niños entre los años 2009 y 2012 fueron 5.3, 0.4 y 0.8 casos por millón de niños por año. La tasa de mortalidad general entre los pacientes con SSJ /TEN

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R.D. N° 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

es de aproximadamente el 30%, variando desde aproximadamente el 10% para SSJ hasta el 50% para NET. Los medicamentos son el desencadenante principal del SSJ, NET y SSJ /NET en adultos y niños. El riesgo de aparición parece estar limitado a las primeras ocho semanas de tratamiento. Los medicamentos que se usan por más tiempo probablemente no sean la causa de SSJ, NET y SSJ/NET. El período de exposición típico antes del inicio de la reacción es de cuatro días a cuatro semanas del primer uso continuo del medicamento. Los factores de riesgo para SSJ, NET y SSJ /NET incluyen:

Infección por el VIH: Se ha informado que los pacientes con infección por VIH tienen un mayor riesgo de reacciones a los medicamentos y un riesgo 100% mayor de SSJ, NET y SSJ /NET que la población general. Las razones de esta susceptibilidad no se comprenden completamente, aunque la exposición a múltiples medicamentos, la desregulación inmune, la presencia de infecciones concomitantes y los polimorfismos de los genes implicados en el metabolismo de fármacos específicos podrían contribuir. Malignidad: Los pacientes con malignidad activa tienen un mayor riesgo de SSJ, NET y SSJ/NET. El riesgo es mayor en pacientes con cánceres hematológicos. Sin embargo, sigue siendo incierto si el aumento del riesgo se debe en sí a la malignidad misma, al estado inmunocomprometido frecuente de los pacientes con cáncer, o al aumento de la exposición de estos pacientes a medicamentos potencialmente causales. Factores genéticos: Aunque varios haplotipos de antígeno leucocitario humano (HLA por sus siglas en inglés) se han relacionado con la susceptibilidad específica a los medicamentos en ciertos grupos étnicos, los estudios de asociación de genoma en poblaciones asiáticas y europeas no han podido identificar factores de riesgo genético altamente penetrantes asociados con SSJ, NET y SSJ/NET a través de múltiples medicamentos. Es posible que estén implicados múltiples factores genéticos con un efecto de tamaño pequeño. Altas dosis de medicamentos. Lupus eritematoso sistémico (LES): Los pacientes con LES parecen tener un mayor riesgo de SSJ, NET y SSJ/NET. Estímulos físicos: Luz ultravioleta o radioterapia, pueden ser cofactores en algunos casos.

Los síntomas que anteceden a la aparición de SSJ, NET y SSJ/NET son la fiebre, que a menudo excede los 39 °C, y los síntomas similares a los de la gripe que preceden de uno a tres días al desarrollo de lesiones mucocutáneas. La fotofobia, picazón o ardor conjuntival y el dolor al tragar también pueden ser síntomas tempranos de afectación de la mucosa. El malestar, mialgia y artralgia están presentes en la mayoría de los pacientes. En algunos pacientes, una erupción exantemática puede ser el signo de advertencia de SSJ, NET y SSJ/NET. Los signos y síntomas que deben alertar al médico sobre la posibilidad de SSJ, NET y SSJ/NET incluyen fiebre >38 °C, mucositis, así como la sensibilidad de la piel y ampollas;

Que, la agencia reguladora de España (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios - AEMPS) presenta la información de la ficha técnica de los productos "BUSCAPINA COMPOSITUM 250mg/10mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Metamizol y Escopolamina butilbromuro, "METAMIZOL CINFA 575 mg CAPSULAS DURAS EFG (Metamizol) y "NOLOTIL 0.4mg/mL SOLUCION INYECTABLE (Metamizol)" en donde se pueden observar las siguientes secciones:

Contraindicaciones Pacientes que hayan experimentado una reacción cutánea grave en exposiciones previas.

Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo Reacciones cutáneas graves Se han notificado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida del paciente con el tratamiento con metamizol, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y

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R.D. N° 292-9- 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Si aparecen signos o síntomas de SSJ o NET (como erupción cutánea progresiva con ampollas o lesiones en la mucosa), el tratamiento con metamizol debe ser suspendido inmediatamente y no debe ser utilizado de nuevo en el paciente. Debe informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden alertar de la aparición de las reacciones cutáneas graves mencionadas, para que en caso de que aparezcan acudan a su médico y éste pueda monitorizar dichas lesiones, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Reacciones Adversas I Trastornos del sistema inmunolóqico, trastornos de la piel y del teiido subcutáneo

Muy rara frecuencia: Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ);

Que, la agencia reguladora de Italia (Agencia Italiana del Fármaco - AIFA) presenta la información de las fichas técnicas de los productos que contienen metamizol, como: "NOVALGINA 1g/2ml soluzione iniettabile", "NOVALGINA 500mg/m1 gocce orali, soluzione", "NOVALGINA 500mg compresse", "NOVALGINA Adulti 1g supposte" y "NOVALGINA Bambini 300 mg supposte"; en las cuales se puede observar las siguientes secciones:

Advertencias Especiales 1 Reacciones cutáneas graves.

Se ha reportado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el uso de metamizol. Estas son reacciones cutáneas que pueden poner en peligro la vida del paciente. Si se desarrollan síntomas o signos de SSJ o NET (como erupción progresiva, a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), el tratamiento con metamizol debe interrumpirse inmediatamente y no debe reiniciarse. Los pacientes deben ser informados sobre el tipo de signos y síntomas, y la posibilidad de una reacción en la piel debe controlarse cuidadosamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo. 1 Además de las manifestaciones a nivel cutáneo y mucosa de las reacciones

anafilácticas/anafilactoides mencionadas anteriormente, pueden aparecer erupciones ocasionales de medicamentos y en casos aislados también el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o el síndrome de Lyell, que pueden poner en peligro la vida del paciente. Si se producen estas lesiones cutáneas, deje de tomar el medicamento inmediatamente y consulte a su médico;

Que, en nuestro país, de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha se observan 51 registros sanitarios (R.S.) vigentes de productos farmacéuticos que contienen metamizol de sodio (metamizol sódico) y 19 R.S. vencidos en proceso de reinscripción. Asimismo, se observa 1 R.S. vencido y en proceso de reinscripción para metamizol magnésico. Algunas de las fichas técnicas de los productos farmacéuticos que contienen metamizol, observados en el Sistema Informático de DIGEMID (SI-DIGEMID), no presentan información actualizada respecto al SSJ y NET. Cabe señalar que en la información de las fichas técnicas de los productos farmacéuticos observados, no todas incluyen advertencias o reacciones adversas referidas a la aparición de SSJ o NET. El Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia (CENAFyT) ha recibido un total de 1105 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de productos farmacéuticos que contienen metamizol. Cabe señalar que una sola notificación puede incluir más de una reacción adversa a medicamentos (RAM). Entre las RAM notificadas se observan:

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R.D. N° 21T2R- 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (n=638): Eritema, prurito, urticaria, angioedema, hiperhidrosis, dermatitis, eritema multiforme, púrpura, Síndrome de Steven-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Trastornos gastrointestinales (n=202): Nauseas, gastritis, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sequedad bucal, dispepsia, estomatitis y ulceración en la lengua. Trastornos del sistema nervioso (N=148): Mareo, dolor de cabeza, síncope, somnolencia, parestesia, disgeusia, ataxia, trastorno del balance e hipotonía. Trastornos oculares (n=136): Edema periorbital, deterioro visual, irritación ocular y midriasis. Trastornos vasculares (n=88): Hipotensión, enrojecimiento, hipertensión, palidez, hipotensión ortostática y colapso circulatorio. Trastornos generales y del lugar de administración (n=80): Pirexia, edema, edema periférico, dolor en el pecho, edema facial, hipotermia, fatiga, eritema en el lugar de inyección, dolor, astenia e hipertermia.

Entre los reportes de sospechas de reacciones adversas asociadas a metamizol, se observaron los siguientes casos asociados a SSJ y NET:

Caso N° 1 Paciente de sexo femenino de 23 años, puérpera mediata con 68kg de peso y 1.69m de altura, recibió metamizol (no se especifica dosis) por vía endovenosa, presentando lesiones dérmicas (90% de la superficie corporal) y fiictenas de II grado. La historia clínica de la paciente no indica antecedentes patológicos, familiares, alérgicos o algún hábito nocivo (consumo de café o alcohol). Al sexto día de presentar las lesiones, la paciente fue internada en un establecimiento de salud especializado con el diagnóstico de Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) a metamizol. A la paciente se le realizó una limpieza quirúrgica y colocación de xenoinjerto, recibiendo tratamiento farmacológico y soporte ventilatorio posteriormente. El examen clínico indicó un estado hemodinámico inestable de la paciente que además cursó con disfunción respiratoria, circulatoria, hematológica, así como con trastorno hidroelectrolítico, hipokalemia severa y acidosis mixta. La paciente fallece 3 días después de ser internada en el establecimiento de salud especializado.

Caso N° 2 Paciente de sexo femenino de 7 años de edad con 30 kg de peso, recibió metamizol sódico (18 gotas) vía oral para la fiebre. El mismo día de la administración presentó lesiones vesiculares ramificadas y luego generalizadas, por lo que fue diagnosticada como NET. Para el tratamiento de la RAM, la paciente recibió antibioticoterapia, corticoterapia e hidratación, se desconoce el desenlace de la reacción adversa.

Caso N° 3. Paciente de sexo femenino de 59 años con diagnóstico de tumor cerebral, venía recibiendo tratamiento que incluía: Manitol 24gr EV c/4 horas, dexametasona 4mg VO c/8 horas, metamizol sódico 1gr EV c/8 horas, fenitoína 100mg VO c/8 horas y omeprazol 20mg VO c/24 horas. Estos medicamentos estaban indicados para el tratamiento de la hipertensión intracraneal benigna, fiebre y como terapia profiláctica. Posteriormente se añadió al tratamiento cefalexina 500mg VO c/8 horas como terapia profiláctica y norepinefrina 8mg EV para tratamiento de bocio dishormogenético. La paciente desarrolló Síndrome de Steven Johnson (SSJ), por lo que se suspendió la administración de metamizol,cefalexina y fenitoína (medicamentos sospechosos). A la paciente se le administró tratamiento que incluyó: Paracetamol 500mg VO c/8 horas, clorfenamina 10mg VO c/8 horas, ceftriaxona 2gr EV c/24 horas y metilprednisolona EV 1gr; para las indicaciones de dolor agudo, prurito, infección bacteriana y eritema multiforme. El reporte indica que la paciente se recuperó del SSJ a los 20 días de iniciada la RAM.

Caso N° 4 Paciente de sexo masculino de 12 años con tratamiento anticonvulsivante establecido de valproato sódico 500mg VO c/12 horas. El paciente recibió metamizol sódico a una dosis de 5mL (250mg) VO c/24 horas. El mismo día de la administración del metamizol por VO,

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R.D. N° 2,2.:4 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

el paciente fue diagnosticado con SSJ, por lo que se suspendió su administración. Se desconoce el desenlace de la RAM.

Caso N° 5 Paciente de sexo femenino de 64 años recibía fenitoína 100mg VO c/12 horas, amlodipino 5mg VO c/24horas y valsartán 160mg VO. Posteriormente se incluye la administración de metamizol 1gr EV c/8 horas. La administración de metamizol se suspende al día siguiente de iniciada debido a que el paciente desarrolla urticaria severa, diagnosticándose posteriormente SSJ. La paciente fue internada en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), instaurándose tratamiento con corticoides sistémicos. El reporte indica que la paciente presentó una recuperación lenta (no especifica tiempo).

Caso N° 6 Paciente de sexo masculino de 25 años hospitalizado por náuseas, debilidad generalizada en hemicuerpo izquierdo e hiperoxia. Durante la hospitalización es diagnosticado con VIH. Debido a la presencia de fiebre, se le administra metamizol 1g EV c/24 horas, al cuarto día de tratamiento, el paciente presenta ronchas y pápulas en la cara y tórax después de la administración de metamizol. Posteriormente el paciente es diagnosticado por SSJ asociado a la administración del metamizol. Con respecto a evolución de la paciente, ésta fue favorable por lo que 2 semanas después del tratamiento de la RAM fue trasladado a otro hospital de menor complejidad. En noviembre del 2018, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) emitió la Alerta DIGEMID N° 55-2018: Metamizol — Posible riesgo de agranulocitosis, en la cual se incluían recomendaciones para los profesionales de la salud y para los pacientes, respecto al uso de metamizol y a la detección de síntomas que permitan minimizar los efectos adversos que pudiera ocasionar el uso de metamizol;

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad, Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud y modificatoria, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 004-2019-JUS;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan METAMIZOL, deben modificar en la ficha técnica los siguientes apartados:

5> CONTRAINDICACIONES Pacientes que hayan experimentado una reacción cutánea grave en exposiciones previas.

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R.D. N° 2Z9- 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Reacciones cutáneas graves Se han notificado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida del paciente con el tratamiento con metamizol, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Si aparecen signos o síntomas de SSJ o NET (como erupción cutánea progresiva con ampollas o lesiones en la mucosa), el tratamiento con metamizol debe ser suspendido inmediatamente y no debe ser utilizado de nuevo en el paciente. Debe informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden alertar de la aparición de las reacciones cutáneas graves mencionadas, para que en caso de que aparezcan acudan a su médico y éste pueda monitorizar dichas lesiones, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos del sistema inmunolóqico, trastornos de la piel y del tefido subcutáneo - Muy rara frecuencia: Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), Síndrome de Stevens-

Johnson (SSJ).

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan METAMIZOL, deben modificar en el inserto la siguiente información:

)=. Contraindicaciones Si ha sufrido reacciones cutáneas muy graves (denominadas, por ejemplo, síndrome de Stevens Johnson o necrólisis epidérmica tóxica) con el uso previo de metamizol u otro medicamento que contuviese metamizol.

Advertencias y Precauciones Si aparece una erupción en la piel que progresa hacia la formación de ampollas o lesiones en la mucosa debe interrumpir el tratamiento y acudir al médico ya que esto puede ser debido a la aparición de trastornos cutáneos muy graves (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica). En estos casos no debe recibir de nuevo medicamentos que contengan metamizol.

1> Posibles Efectos Adversos Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes) Reacciones cutáneas en las que aparecen vesículas o ampollas (necrólisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens- Johnson).

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos Vy 2° de las especialidades farmacéuticas que contengan METAMIZOL, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

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R.D. N° 2924 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

Artículo 5°.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan METAMIZOL, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente Resolución Directoral.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

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