Registro Oficial 486 Ecuador. Acondicionamiento Pg17

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REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

NORMA: Acuerdo Ministerial 4640 STATUS: Vigente PUBLICADO: Registro Oficial 486 FECHA: 19 de Julio de 1994 EL MINISTRO DE SALUD PUBLICA CONSIDERANDO: Que el artculo 96 del Cdigo de la Salud dispone que el Estado fomentar y promover la salud individual y colectiva para lo cual se requiere disponer de medicamentos de ptima calidad; Que es necesario que la industria farmacutica elabore medicamentos, sujetndose a normas de Buenas Prcticas de Manufactura, las que facilitarn el control y la garanta de la calidad de las mismas; dando seguridad y confiabilidad para su uso, administracin, expendio y dispensacin al paciente y a los profesionales de la salud; y, En uso de las atribuciones que le concede el Art. 63 del Cdigo de la Salud. Acuerda: REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (B.P.M.) PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA TITULO I DE LA ORGANIZACION, DEL PERSONAL, SU ADIESTRAMIENTO, SALUD E HIGIENE CAPITULO I DE LA ORGANIZACION Art. 1.- Toda empresa farmacutica debe disponer de una organizacin mediante la cual se asigna y determina al personal obligaciones con el fin de, a partir de un trabajo coordinado, obtener el rendimiento programado en trminos de calidad, seguridad y cantidad. Los elementos bsicos de la organizacin son: a) Autoridad y Direccin; b) Divisin de responsabilidades; c) Delegacin de atribuciones y responsabilidades de la autoridad; d) Establecimientos de la inter - relacin entre las varias funciones incorporadas. e) Coordinacin de los elementos y estamentos de la organizacin. Art. 2.- El proceso total debe basarse en planes de organizacin, seguros, fijando los objetivos de la empresa, unificando metas, con el firme propsito de cumplirlos. Se debe estudiar el tipo de trabajo a realizar y una vez identificados, agruparlos en elementos lgicamente relacionados.




La relacin entre las funciones de cada uno de los miembros de la organizacin, debe ser bien conocida y puntualizada, para promover un trabajo colectivo eficiente. Art. 3.- De conformidad con los respectivos estatutos constitutivos, el Laboratorio o empresa farmacutica deber tener un representante legal en la persona del Director, Gerente o Presidente de la misma. La coordinacin entre elementos de la organizacin hace posible el buen funcionamiento de la misma. Art. 4.- Toda empresa farmacutica tendr una organizacin propia, demostrada a travs de organigramas generales, donde se contemple la estructura jerrquica de la misma y, de organigramas especficos para los Departamentos de Control y Garanta de la Calidad y el de Produccin, con la distribucin adecuada correspondiente a las necesidades propias de cada empresa. Dichos organigramas estarn actualizados, con fecha vigente y firmado (s) por la (s) persona (s) responsable (s). Art. 5.- En el plano industrial tcnico deben organizarse los laboratorios industriales Qumicos - Farmacuticos en la siguiente forma: 1. Direccin Tcnica; 2. Departamento de Investigacin y Desarrollo; 3. Departamento de Planeamiento e Inventario; 4. Departamento de Produccin; 5. Departamento de Control y Garanta de la Calidad; y, 6. Departamento de Mantenimiento. De acuerdo con la capacidad fsica instalada de los Laboratorios o empresas farmacuticas, los departamentos mencionados anteriormente podrn inclurse o agruparse. Art. 6.- La Direccin Tcnica tendr a su cargo el gobierno y coordinacin de todas las actividades industriales y de control de la empresa y estar a cargo de un profesional Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico. Art. 7.- El Departamento de Investigacin y Desarrollo, se encargar del estudio de la formulacin para mejorar o actualizar las frmulas existentes y/o investigar o crear nuevas frmulas. Art. 8.- El Departamento de Planeamiento e Inventario, se encargar de planificar la produccin, hacer inventarios de productos terminados y de materias primas, as como de las operaciones de flujo de proceso y de adquisiciones. Art. 9.- El Departamento de Produccin, es el encargado de la ejecucin de todas las rdenes de procesamiento en las diferentes secciones de Produccin. Estar a cargo de un profesional Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico. Art. 10.- Departamento de Control y Garanta de la Calidad, es el que tiene a su cargo el Control de Calidad de la materia prima, de los productos en proceso, material de envase y empaque, para garantizar la identidad, pureza, eficacia e inocuidad aceptable de los productos elaborados. Estar a cargo de un profesional Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico.




El Jefe de Control y Garanta de la Calidad, es el responsable ante la Direccin Tcnica del funcionamiento del Departamento y de su coordinacin con otros niveles de la planta industrial. Comparte responsabilidades con el Director Tcnico ante las autoridades competentes por la calidad de los productos. Art. 11.- El Departamento de Mantenimiento, se encarga del mantenimiento, reparacin, limpieza de la maquinaria, equipos y reas de la planta industrial. CAPITULO II DEL PERSONAL Art. 12.- Todo el personal debe conocer a perfeccin su trabajo y estar compenetrados de la responsabilidad que les cabe en su funcin de participar directa o indirectamente en la fabricacin de un producto. Art. 13.- El Cdigo de la Salud en su artculo 160 y el Reglamento de Control y Funcionamiento de Establecimientos Farmacuticos en el inciso 2do. del artculo 41, exigen la presencia del Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico responsable del laboratorio farmacutico. Art. 14.- El Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico responsable debe velar por la aplicacin de las normas vigentes de inters en salud pblica, en lo que respecta a la fabricacin, acondicionamiento, almacenamiento, control y distribucin de los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente Reglamento de Buenas Prcticas de Manufactura. En caso de ausencia o impedimento del Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico, su reemplazo deber efectuarse, de acuerdo a lo establecido en el Reglamento de Control de Funcionamiento de Establecimientos Farmacuticos. El reemplazo se efectuar designando a alguno de los Qumicos Farmacuticos o Bioqumicos Farmacuticos que trabajan en la empresa. Art. 15.- En toda empresa farmacutica, adems del Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico responsable, debern existir como mnimo los responsables tcnicos de las reas de Produccin y de Control de Calidad. Estos cargos sern de la exclusiva competencia de profesionales Qumicos Farmacuticos o Bioqumicos Farmacuticos, con ttulo ecuatoriano y contrato a tiempo completo, no dependientes entre si uno de otro en cuanto a sus obligaciones, siendo responsables del logro de la calidad y con suficiente autoridad e idoneidad para desempear sus funciones. Art. 16.- El responsable de Control de Calidad, ser independiente en su esfera de competencia tcnica y, sus funciones entre otras, son las siguientes: a) Aceptacin o rechazo de las materias primas y material de envase y empaque; b) Aceptacin o rechazo de los lotes de productos en proceso y terminados; c) Control de la estabilidad de los medicamentos; d) Analizar y determinar los criterios de aceptacin o rechazo para los productos devueltos; e) Asegurar la realizacin de validaciones apropiadas para los procedimientos analticos y control de equipo; y,




f) Asegurar que los procesos sean validados y que se realice la calibracin de los equipos de control, datos que deben ser registrados y disponibles. Art. 17.- El Responsable de la Produccin tendr las siguientes obligaciones: a) Organizar y supervisar el buen funcionamiento de las reas de fabricacin. b) Asegurar la elaboracin de los productos bajo Normas de Buenas Prcticas de Manufactura. c) Asegurar que los Registros de Produccin sean evaluados y firmados por las personas responsables antes de su envo al Departamento de Control y Garanta de la Calidad. Art. 18.- Dentro de la organizacin de la empresa, deber existir adems, un personal en nmero suficiente, calificado y entrenado de acuerdo al organigrama establecido: De acuerdo a los organigramas, deber existir la descripcin de los cargos del personal de la empresa donde se indique las atribuciones y responsabilidades de cada uno, de acuerdo al cargo que desempean. Los cargos debern ser ocupados por personal que demuestre poseer la calificacin necesaria y la prctica suficiente que le permita orientar las operaciones encomendadas y formular juicios sobre los problemas presentados. CAPITULO III DEL ADIESTRAMIENTO Y ACTUALIZACION DEL PERSONAL Art. 19.- Toda empresa farmacutica debe implementar un plan de formacin del personal en base a Buenas Prcticas de Manufactura, a fin de asegurar su adaptacin a las tareas que va a desempear y verificar que cada uno de ellos haya recibido la formacin que le permita alcanzar la competencia correspondiente al puesto que ocupa. Art. 20.- El adiestramiento del personal nuevo que ingrese a la planta, corresponder a los responsables tcnicos de cada departamento y deber ser especfico de acuerdo al rea de trabajo donde vayan a laborar. Se realizar mediante programas escritos y aprobados por los encargados de cada Departamento. Art. 21.- Debern existir programas de entrenamiento especficos, que incluyan normas, procedimientos y precauciones a tomar, para el personal que labore dentro de las reas de produccin de lquidos, slidos, semislidos y en especial en las reas aspticas, de antibiticos y productos biolgicos. Dichas normas deben contener: a) Denominacin de las reas; b) Tipo de uniformes y accesorios a usar en las reas; c) Comportamiento en cada tipo de rea; y, d) Precauciones a tomar para evitar contaminaciones. Art. 22.- Las normas y programas a que se refiere el artculo anterior incluyen tambin al personal de mantenimiento.




Art. 23.- El personal obrero contratado deber saber leer y escribir. Art. 24.- El entrenamiento se realizar a partir de la incorporacin del personal, revisando peridicamente la efectividad del mismo y verificando su cumplimiento. Art. 25.- Debern existir programas de actualizacin a todos los niveles para el personal de planta, a objeto de facilitar la obtencin de mayores conocimientos que les permita ampliar y facilitar sus labores. CAPITULO IV DE LOS CERTIFICADOS Y CONTROLES MEDICOS Art. 26.- Todo el personal, antes de entrar a la empresa, debe tener vigente el certificado de salud, expedido por la autoridad de salud, para asegurar que no es portador de alguna afeccin contagiosa que pueda alterar la calidad de los medicamentos. Este certificado deber renovarse cada ao. Art. 27.- El personal que trabaja en Areas de Produccin deber someterse, a controles mdicos generales: examen del trax, hematologa completa, heces, orina y otros que la autoridad de salud considere necesario. El que trabaja en reas aspticas, de antibiticos y de productos biolgicos, se someter a controles mdicos especficos, de acuerdo al rea de trabajo y al tipo de producto a elaborar. Estos controles se harn una vez al ao, por cuenta de la empresa farmacutica e independientemente del certificado de salud. Art. 28.- Algunas afecciones temporales de la piel pueden impedir provisionalmente la participacin del personal en las Areas de Produccin. En consecuencia, el responsable del Departamento, tomar las medidas necesarias para el aislamiento temporal del afectado de su rea de trabajo, ya que su permanencia agravara su estado o podra dar origen a la contaminacin del rea. Art. 29.- El personal deber reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa o lesiones en la piel. CAPITULO V DE LA HIGIENE Art. 30.- A fin de garantizar la seguridad del producto, del personal y la del consumidor, el personal que trabaja en una empresa farmacutica debe cumplir con normas escritas de limpieza e higiene. Art. 31.- Al personal de planta deber proversele de uniformes adecuados a las operaciones a realizar a fin de protegerlo de la contaminacin con los productos o insumos que manipulan y adems preservar el producto de la contaminacin proveniente de la ropa de calle. Los uniformes debern ser cambiados y lavados para los siguientes elementos: pantalones, chaquetas, batas, zapatos, gorros, anteojos, mascarilla, guantes, tapabocas, cascos de seguridad, segn el caso. Los uniformes debern ser cambiados y lavados para mantener su condicin higinica, de acuerdo al rea y producto para el que se los utiliza.




Art. 32.- El personal de produccin no deber salir fuera de las reas de la planta con el uniforme de trabajo, ni circular entre las diversas reas donde se procesan productos no compatibles. Debern darse las facilidades para el lavado de las manos de todo el personal que labora en las reas de produccin. El personal que labora con productos de alto riesgo deber baarse con agua y jabn despus de terminada la jornada de trabajo. Art. 33.- El personal deber acatar las normas establecidas que sealan la prohibicin de fumar y el ingreso y consumo de alimentos y bebidas en las reas de produccin y zonas adyacentes, donde puedan generar influencias negativas que afecten la calidad de los productos. Art. 34.- El personal no deber portar adornos, maquillaje excesivo, as como barba o bigotes al descubierto durante la jornada de trabajo. Art. 35.- Debe existir un mecanismo que impida el acceso de personas extraas a las reas de produccin, sin la debida proteccin. Art. 36.- Los visitantes y el personal de oficina que transiten por las reas de produccin debern proveerse de uniformes protectores. TITULO II DE LOS LOCALES, AREAS Y EQUIPOS CAPITULO I DE LOS LOCALES Art. 37.- Los requisitos de ubicacin, saneamiento bsico general, de seguridad e higiene industrial y otros, que debern reunir los locales donde se fabrican, envasan, almacenan y controlan medicamentos son: 1. Estar ubicados en zonas industriales de rea urbana o rural determinadas por las Autoridades Municipales; 2. Construdos en tal forma que no haya peligro de contaminacin con polvo y materias extraas del ambiente exterior; 3. Su estructura debe ser ntegramente incombustible; 4. Los pisos de los diferentes ambientes deben ser construdos con materiales slidos y resistentes, que cumplen con las caractersticas de ser lisos, lavables, impermeables, no resbaladizos, con declive conveniente para adecuado drenaje, en buen estado y en tal forma que no ofrezcan peligro para el trnsito. No deben ser de madera; 5. Las uniones de paredes con piso y cielo raso debern ser convexas para facilitar su limpieza; 6. Las paredes y cielo raso deben ser lisos, construdos con materiales que no se agrieten, ni desprendan partculas en la atmsfera. Los zcalos de las paredes en las reas de produccin deben ser de material fcilmente lavable y hasta una altura de 90 cm; 7. Puertas, ventanas y otras aberturas en nmero suficiente y protegidas con mallas a prueba de insectos y roedores;




8. Las instalaciones elctricas estarn empotradas o protegidas convenientemente. Los terminales estarn adosados en paredes, tabiques o techos; 9. Dispondrn de suficientes aprovisionamientos y reservorios de agua potable, caeras y llaves en estado satisfactorio, cisternas limpias, en buen estado, con tapa adecuada; 10. Dotados de instalaciones para eliminacin de aguas negras, afluentes industriales y sistema independiente de tratamiento de desechos industriales, segn disposiciones vigentes; 11. Las cajas de drenaje, de dimensiones adecuadas, estarn instaladas fuera de las reas de proceso y en caso de que sto no pueda ser as, estar provistas de dispositivos antiretorno; 12. Los sistemas de generacin de vapor, gas y aire comprimido, deben mantenerse en buen estado; 13. Las caeras de suministro se identificarn con un color distintivo por cada una de ellas, de acuerdo a las Normas INEN; 14. Tendrn adecuada iluminacin y conveniente ventilacin. Dispondrn de climatizacin a fin de que la temperatura y la humedad relativa no ejerzan efectos nocivos sobre productos durante la fabricacin o el almacenamiento, ni sobre la precisin y funcionamiento del equipo; 15. Dispondrn de un cubicaje de aire y/o espacio fsico proporcional al nmero de empleados; 16. Su construccin y distribucin se ceirn a los requisitos tcnicos exigidos de acuerdo a la produccin proyectada; 17. El rea debe ser adecuada para permitir la colocacin ordenada y funcional del equipo y la operacin normal de las fases de la produccin; 18. Todas las reas deben ser separadas e identificadas con letreros que indiquen claramente su respectiva funcin y avisos alusivos a Higiene y Seguridad Industrial; 19. Deben disponer de instrucciones escritas sobre medidas a tomar en casos de incendios: dispositivos para ese fin, salidas de emergencia y Certificado del Cuerpo de Bomberos de cumplir con las normas de seguridad contra incendios; y, 20. Estar provistos de botiquines de primeros auxilios. Art. 38.- Si en una misma planta se elaboran productos farmacuticos, veterinarios, cosmticos, envases y otros, las diferentes lneas de fabricacin deben estar instaladas en secciones separadas. Art. 39.- Los locales para la elaboracin de productos farmacuticos de uso humano se destinarn solo a este fin, su instalacin y funcionamiento requiere del Permiso de Funcionamiento correspondiente. CAPITULO II DE LAS AREAS Art. 40.- Dependiendo de la capacidad fsica instalada el laboratorio o empresa farmacutica deber disponer de las siguientes reas independientes: 1. Almacenes o Bodegas; 2. Fabricacin; 3. Envasado, etiquetado y empacado; 4. Lavado de material; 5. Control y Garanta de la Calidad;




6. Locales auxiliares para calderas, transformadores, compresores de aire, tanques de productos a granel, talleres mecnicos, electrnicos y otros; 7. Oficinas y Despachos; 8. Vestuarios; 9. Bioterio; y, 10. Areas de Desperdicios. Art. 41.- Los vestuarios y servicios higinicos deben estar separados de las reas de manufactura o instalados cerca de las zonas de trabajo. Las salas de bao, independientes por sexo, no abrirn directamente a las reas de produccin y estarn dotadas de todos los servicios. Estas reas estarn destinadas al aseo y cambio de ropa del personal. Art. 42.- Las salas de animales (bioterios) debern estar aisladas de las reas de manufactura, en una zona preferible externa a la planta, de construccin adecuada, superficies impermeables, fcilmente desinfectable, con sistema de suministro de aire e ingreso independiente; en condiciones higinicos y en buen estado de conservacin. Las jaulas y los recipientes de agua sern lavados y desinfectados regularmente. Se dispondr de lavaderos y desages para mantener la limpieza del lugar, as mismo se mantendr la temperatura y ventilacin conveniente para reducir al mnimo los malos olores y riesgos de enfermedad de los animales. Art. 43.- El rea de desperdicio estar ubicada lejos y fuera de las reas de produccin. Los materiales de desecho, no deben acumularse y se colocarn en recipientes apropiados con tapa que sern removidos de las reas de manufactura a intervalos frecuentes y sern eliminados en forma adecuada para evitar contaminaciones y riesgos para la salud. Art. 44.- Los productos inflamables estarn ubicados en una rea alejada de la planta, la cual ser de construccin adecuada, ventilada y de techo fcilmente removible. Deber mantenerse limpia, en buen estado y ser de uso exclusivo para estos productos. Art. 45.- Los locales para la manufactura de productos veterinarios, cosmticos y otros requieren tambin de permiso de funcionamiento, otorgado por la autoridad de salud competente. Debern estar separados de la elaboracin de productos farmacuticos para uso humano, a objeto de evitar posible contaminacin y reducir riesgos eventuales de confusin. Art. 46.- Segn el grado de contaminacin bacteriolgica y nmero de partculas las reas de produccin se clasifican de la siguiente manera: 1. Grado de limpieza 1. Salas de entrada, salas de recepcin, vestuarios, talleres de mantenimiento, comedor, baos, almacenes o bodegas y oficinas; 2. Grado de limpieza 2.




Areas de fabricacin que no sean aspticas, de descanso del personal que trabajo en esas reas, de control y garanta de la calidad y de acondicionamiento de productos. En estas reas pueden entrar solamente personas que han cambiado su ropa y zapatos de calle por los de trabajo. Personal de rea de limpieza 1 pueden estar en reas de limpieza 2 previo cambio de ropa por los de trabajo. Mercaderas y aparatos que entren en reas de limpieza 2 deben limpiarse exteriormente; y, 3. Grado de limpieza 3. Areas de fabricacin de estriles, llenado de inyectables, preparaciones oftlmicas, pomadas aspticas y soluciones estriles. Areas destinadas al control microbiolgico. A estos ambientes pueden entrar solamente pasando por reas preesteriles, tomando medidas adicionales como el uso de ropa, mscaras y guantes estriles. Los medios de transporte no pueden cambiar de rea. Debe usarse ropa de diferente color. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 47.- La seleccin, fabricacin e instalacin de los equipos, se adaptar a las operaciones farmacuticas a realizar. El equipo comprende las mquinas utilizadas para la fabricacin, llenado o envasado, acondicionamiento, almacenamiento, control, emisin y transporte de materias primas y productos terminados; y, Deben cumplir los siguientes requisitos: a) Construdos de manera que sus superficies de contacto no reaccionen con los medicamentos o materiales que intervengan en el proceso de fabricacin. b) El diseo y tamao adecuado para el uso al cual se destinan con el fin de facilitar su mantenimiento y limpieza. c) Se instalarn en forma tal que permitan el flujo contnuo y racional del material y del personal, minimizando la posibilidad de confusin y contaminacin. Art. 48.- Para identificar cada equipo, durante las fases de elaboracin, deber tener una etiqueta o tarjeta, indicando: a) Nombre del producto; b) Concentracin; c) Forma farmacutica; d) Nmero de lote; e) Fecha de inicio del proceso; f) Fase de elaboracin del producto; y, g) Cualquier otro dato o informacin relevante.




Art. 49.- Se utilizarn dispositivos de Aspiracin y Sistemas de Filtracin, en: a) Las reas donde exista la posibilidad de produccin de polvo, todo equipo deber estar provisto de colectores u otros sistemas que impidan la propagacin del mismo, en el ambiente. b) Los sistemas de Filtracin de aire instalados en estas reas debern incluir prefiltros y filtros adecuados, que se limpiarn y cambiarn segn un programa preestablecido. c) El aire suministrado no tendr retorno para evitar la recirculacin de polvo. Art. 50.- Para el aforamiento y calibracin se observar lo siguiente: a) El aforo de los tanques as como los utensilios para medir volmenes sern comprobados peridicamente por el tcnico responsable, certificados y sus datos debidamente registrados; b) Las balanzas, y todo instrumento que necesita calibracin sern controladas peridicamente, tanto por la empresa como por el organismo competente; y, c) Deber efectuarse adems, al menos una verificacin diaria antes del comienzo de las operaciones en aquellos equipos precisin que as lo requieran, especialmente los de pesada. Art. 51.- Para la limpieza se observar lo siguiente: 1. Todos los elementos que conforman el equipo y que estn en contacto con las materias primas y productos, deben limpiarse a fin de evitar contaminaciones; y, 2. Cada equipo deber tener colocada una etiqueta o tarjeta indicando si esta limpio y en condiciones de ser usado. Esta tarjeta se guardar en el expediente del lote del producto elaborado y contendr la siguiente informacin: a) Fecha de limpieza; b) Nmero de lote y fecha de fabricacin del ltimo producto elaborado en el mismo equipo; y, c) Nombre y firma del operario que realiz la limpieza. Art. 52.- Para el mantenimiento se observar lo siguiente: 1. El equipo regularmente mantenido y conservado en buen estado de funcionamiento. Los procedimientos de mantenimiento deben tener en cuenta para cada tipo de equipo las incidencias posibles sobre la calidad del producto fabricado; 2. Las garantas ofrecidas por los fabricantes de los equipos no eximen de los controles a efectuarse posteriormente en el curso de su utilizacin; y, 3. El producto ser protegido de contaminacin del medio ambiente y de los lubricantes durante su paso por las mquinas y equipos. TITULO III DE LA DOCUMENTACION CAPITULO UNICO Art. 53.- Los documentos son parte integrante del sistema de garanta de la calidad constituyendo el expediente o historia tcnica del lote. Art. 54.- La Documentacin tiene por objeto:




a) Dar instrucciones precisas para producir y controlar; b) Recabar todas las informaciones sobre el desarrollo de las operaciones de produccin y control que constituirn el expediente del lote; c) Los documentos deben ser llevados al da con un procedimiento apropiado, a fin de que pueda reconstruirse la historia de todos los lotes de medicamentos fabricados y eliminar los riesgos inherentes a la comunicacin oral; d) Los documentos deben ser establecidos, referenciados, fechados y firmados por las personas responsables; y, e) Los documentos originales deben ser mecanografiados o impresos y no contener enmiendas ni observaciones manuscritas. Su presentacin y compaginacin deben ser tales, que se puedan hacer reproducciones sin ningn riesgo de error. Art. 55.- Los documentos deben contener los elementos siguientes: a) Original y copias muy bien definidas; b) Ttulo que resuma claramente la naturaleza y el objeto del documento; c) Formato y presentacin adaptadas a una utilizacin fcil y a una reproduccin cmoda y legible; d) Indicaciones y descripciones claras, precisas y comprensibles de cada accin a emprender; e) Espacios suficientes y claramente definidos para la firma del operador, garantizando que cada operacin haya sido efectivamente realizada; f) Referencias que permitan distinguir sin ambigedad si un documento esta vigente o no; y, g) Fecha, hora y otra observacin pertinente. Art. 56.- Deben tomarse medidas para evitar la presencia simultnea de los documentos vigentes con los que hayan sido anulados o reemplazados. Art. 57.- Las informaciones manuscritas que consten en los documentos deben ser legibles e indelebles, especialmente las cifras en las cuales la lectura no debe dar lugar a ninguna ambigedad. Art. 58.- Toda modificacin hecha en un documento, debe permitir la lectura del texto original; y ser justificadas, firmada y fechada por un responsable. Art. 59.- Toda empresa farmacutica deber disponer de los siguientes documentos: 1. Frmula Maestra para cada uno de los productos, la cual debe contener la siguiente informacin: a) Nombre completo y cdigo del producto, forma farmacutica; b) Fecha de emisin de la frmula; c) Nmero de la frmula maestra; d) Frmula unitaria expresada en unidades del Sistema Internacional; e) Frmula industrial expresada en unidades del Sistema Internacional; f) Descripcin cualitativa de los componentes; g) Cdigo o referencia de las materias primas; h) Cantidad terica y prctica, includos los excesos de las materias primas adicionadas por unidad de peso o volumen; e,




i) Fecha de revisin de la frmula o su sustitucin por otra. 2. Protocolo de fabricacin: a) Nombre completo y cdigo del producto, forma farmacutica; b) Nmero de lote; c) Fecha de emisin, inicio y trmino; d) Nmero de la frmula maestra a la cual corresponde; e) Frmula cuantitativa; f) Lista y cantidad del tipo de materiales de envase y empaque; g) Nmero de cdigo de cada insumo; h) Nmero de control de cada insumo, asignado por control y garanta de la calidad; i) Volumen/cantidad a granel; j) Fecha y firma del responsable de produccin; k) Rendimiento terico y prctico, tanto del producto a granel como del producto terminado; l) Nmero de protocolo; m) Cantidades entregadas de cada materia prima de la frmula industrial; n) Firma de la persona que entrega las materias primas; ) Firma de la persona que recibe las materias primas; o) Descripcin detallada de cada una de las fases de fabricacin; p) Advertencias sobre el manejo de los insumos; q) Observaciones durante los procesos de fabricacin; r) Instrucciones para recuperacin de los remanentes; s) Fecha y firma de la persona que ejecuta cada una de las fases de fabricacin; t) Aprobacin de la persona que supervisa cada fase crtica; y, u) Registro de los resultados analticos de los controles en el curso de la fabricacin. 3. Orden de Empaque: a) Nombre completo y cdigo del producto y forma farmacutica; b) Nmero de lote; c) Fecha de emisin, inicio y termino; d) Nmero de la frmula maestra a la cual corresponde; e) Lista y cantidad del tipo de materiales de acondicionamiento; f) Nmero de cdigo de cada insumo; g) Nmero de control analtico de cada material de envase y empaque, asignado por control y garanta de la calidad; h) Fecha de vencimiento asignada al lote; i) Volumen/cantidad del granel; k) Fecha y firma del responsable de produccin; l) Rendimiento terico y prctico, tanto del producto a granel como del producto terminado; m) Nmero de la orden; n) Unidades de presentacin de la forma farmacutica; ) Cantidades adicionales entregadas de cada artculo de envase o empaque, si stas difieren de las cantidades normales; o) Firma de la persona que entreg los materiales de envase y empaque; p) Firma de la persona que recibi los materiales de envase y empaque; q) Descripcin de la operacin de envase y empaque a Instrucciones especiales para el equipo a utilizarse;




r) Firma del responsable de la operacin de envase y empaque; y, s) Una muestra de cada material de envase especialmente si han sido impresos en l datos relacionados a fecha de fabricacin, fecha de expiracin y nmero de lote. 4. Etiquetas de identificacin de materias primas despachadas por el almacn de materiales o bodegas, forman parte de la historia tcnica de cada lote del producto fabricado y deben contener la siguiente informacin: a) Nombre completo y cdigo de la materia prima; b) Nmero de control para cada insumo, asignado por control y garanta de la calidad; c) Nombre completo del producto en el cual ser usado; d) Nmero de lote del producto; c) Cantidad expresada en unidades del sistema internacional; f) Peso neto, peso bruto y tara; g) Nmero de recipientes en el cual fue despachado; h) Firma de la persona que peso o midi los insumos; i) Firma de la persona que verific la cantidad; y, j) Advertencias, cuando sea preciso. 5. Registro de todos los lotes de productos fabricados, donde se indique lo siguiente: a) Fecha de emisin de las rdenes de fabricacin y empaque; b) Nombre completo del producto y forma farmacutica; c) Nmero de lote; d) Volumen/cantidad a granel; y, e) Presentacin en empaques unitarios. Art. 60.- La entrega de un lote de producto terminado debe estar avalada por un documento firmado por el Jefe del Departamento de Control y Garanta de la Calidad. Todos los documentos inherentes a la fabricacin y al empaque de un lote de producto, deben archivarse por un perodo no menor de un ao despus de la fecha de vencimiento del lote. Art. 61.- La Historia Tcnica o Expediente del Lote es el documento esencial del sistema de garanta de la Calidad. Constituye en la prctica, el conjunto de los reportes de fabricacin, empaque, y registros utilizados durante la manufactura del lote, as como Protocolos de Control de las etapas de produccin. Por lo tanto, para que un producto terminado pueda ser enviado al almacenamiento previo a su venta y despacho, es necesario que el Departamento Control de Garanta de la Calidad emita previamente su visto bueno a la historia tcnica del lote. Art. 62.- Los Procedimientos Estndar de Operacin incluyen todos los procedimientos generales y las Normas de Garanta de Calidad de cada empresa con el fin de asegurar el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura. Art. 63.- Los procedimientos para la operacin, limpieza, calibracin y mantenimiento preventivo de equipos e instrumentos de fabricacin empaque o control, incluirn la siguiente informacin como mnimo, en cada uno de ellos: 1. Nombre del equipo o instrumento;




2. Planos esquemticos; 3. Descripcin detallada de los mtodos, herramientas y/o materiales utilizados en las operaciones de limpieza, armado y desarmado del equipo o instrumento; 4. Instrucciones claras y precisas del manejo del equipo o instrumento; 5. Programa de Verificacin, Calibracin, mantenimiento preventivo y limpieza; y, 6. Validacin. Art. 64.- Se deber llevar un registro individual escrito correspondiente a la limpieza, calibracin y mantenimiento preventivo de cada equipo o instrumento. Art. 65.- Debern existir procedimientos escritos para muestreo de: 1. Materias Primas; 2. Materiales de envase y empaque; 3. Productos semielaborados; y, 4. Productos terminados. TITULO IV DE LA FABRICACION Y EL ACONDICIONAMIENTO CAPITULO I DE LA FABRICACION Art. 66.- La organizacin de la produccin debe ser concebida de tal manera, que el medicamento fabricado cumpla con las normas establecidas en las especificaciones correspondientes; que el conjunto de tcnicas y procedimientos previstos, se apliquen correctamente y que se evite toda omisin, contaminacin, error, o confusin en el transcurso de las diversas operaciones. Art. 67.- La elaboracin de un producto deber efectuarse segn procedimientos validados, en locales apropiados, con equipos limpios y adecuados, con personal competente, con insumos conformes a las especificaciones, segn criterios definidos, registrando en el documento de fabricacin todas las operaciones efectuadas as como las observaciones y advertencias. Art. 68.- El diseo de los locales de fabricacin debe ser adecuado, apropiado y adaptado a las exigencias de calidad y de produccin. Suficientemente espaciosos y de disposicin adecuada para las operaciones a ser efectuadas a fin de reducir en lo posible los riesgos de confusin y contaminacin; observndose lo siguiente: 1. No pueden fabricarse simultneamente productos diferentes en un mismo ambiente; 2. Los pasillos de circulacin deben ser suficientemente amplios, bien delimitados y mantenerse descongestionados a fin de evitar riesgos de confusin; 3. Las tuberas que conduzcan los diferentes tipos de fluidos no pasarn por las reas de produccin; sin embargo, para aquellos laboratorios ya instalados en los cuales las mismas pasen a travs de estas reas debern: a) Estar identificadas segn la Norma INEN; y, b) Ser de fcil acceso para su limpieza.




4. Los cables de electricidad y las mangueras que forman parte de los equipos en general, debern ubicarse de manera que no dificulten el paso de los operarios y no contaminen los productos; 5. El suministro de fluidos debe estar provisto de sistemas de filtracin y de purificacin convenientes que eviten riesgos de contaminacin; y, 6. No existirn ventanas, y en caso de que existan, deben permanecer cerradas. Art. 69.- Debern existir las siguientes condiciones ambientales: 1. La limpieza y el orden sern factores prioritarios en estas reas; 2. La ventilacin de los locales de produccin debe ser suficiente, con controles adecuados para cada rea en particular; 3. Las lmparas debern estar adosadas al techo y convenientemente protegidas; 4. Los niveles de ruido no deben causar efectos nocivos sobre los operarios; y, 5. Las industrias que elaboran productos que requieren un control de humedad durante la fabricacin, dispondrn de reas especiales con humedad relativa controlada de acuerdo a las caractersticas de cada producto en particular. Art. 70.- Cada local deber presentar caractersticas apropiadas a la naturaleza de las operaciones a efectuar, durante las diferentes fases de elaboracin, que podrn incluir las siguientes reas: 1. Slidos: Las reas para mezcla, granulacin, secado, precompresin, tableteado, molienda, grageado y encapsulado, estarn fsicamente separados de tal forma que no exista posibilidad de contaminacin al elaborar los diversos productos. Las formas slidas tales como grageas, tabletas de un mismo principio activo, con concentraciones diferentes, deben ser convenientemente identificadas para evitar confusiones: a) Con punzones diferentes; b) Con colores diferentes. Los productos en cpsulas, sean o no de un mismo principio activo, deben poseer un color o juego de colores propio o ser de tamao notoriamente diferente. 2. Lquidos y Semislidos: Los tanques de fabricacin dispondrn de tapas protectoras y estarn convenientemente separados unos de otros para facilitar las operaciones de produccin; entendindose que en el rea no deben realizarse a la vez dos fabricaciones diferentes a menos que los mencionados tanques tengan una separacin fsica adecuada, que evite toda posibilidad de contaminacin. 3. Aerosoles y Efervescentes: Tendrn reas separadas unas de otras, con ventilacin, filtros y extraccin independiente, aire acondicionado filtrado y sin retorno; distribudas y equipadas convenientemente de acuerdo a sus necesidades. 4. Caramelos: Para evitar la contaminacin del personal, equipos y de los otros productos, las reas destinadas a la fabricacin de caramelos, donde se genera gran cantidad de calor deben disponer de sistemas de ventilacin con filtros y extraccin adecuados que permitan una temperatura confortable para el personal que all labora. En caso de producirse vapores debern tomarse las siguientes precauciones: a) Extraccin suficiente, con filtracin previa a la salida; y,




b) Presin negativa. 5. Productos penicilnicos y cefalospornicos (betalactmicos); 6. Fluidoterpicos; 7. Productos estriles; y, 8. Lavado: Adyacente a las reas de produccin existir una zona destinada al lavado de envases, material auxiliar y equipos, mantenida en buenas condiciones de limpieza y orden. Art. 71.- Se observarn los siguientes procedimientos para: 1. Las deferentes etapas de fabricacin se efectuarn ceidas a las tcnicas de elaboracin y a los procedimientos anteriormente validados y escritos, tomando las debidas precauciones para evitar riesgos de confusin y contaminacin; 2. Antes de emprender la fabricacin de un lote debe verificarse que: a) Se haya realizado convenientemente la limpieza del rea segn procedimientos establecidos y que la operacin haya sido confirmada por escrito; b) No exista en el local ninguna materia prima, producto en proceso, o documento provenientes de la fabricacin anterior que puedan causar confusin; c) Todos los documentos de fabricacin estn disponibles; d) Se cumplan las condiciones ambientales tales como temperatura, humedad, ventilacin, sobrepresin, y, que los aparatos de control estn en buen estado de funcionamiento; y, e) Las materias primas necesarias estn a la disposicin, sin que haya posibilidad de confusin. Art. 72.- Ciertas sustancias lbiles, peligrosas o txicas deben ser manipuladas tomando precauciones particulares, definidas en los procedimientos de fabricacin. Art. 73.- En todo momento de la fabricacin, el nombre del producto, la concentracin, forma farmacutica, nmero de lote, etapa de proceso y la fecha de elaboracin deben ser identificadas sin la menor ambigedad por medio de etiquetas colocadas en el equipo y los recipientes. Art. 74.- El proceso de fabricacin debe estar descrito claramente en un documento, donde se precisen todos los pasos a seguir de manera secuencial, indicando adems, controles a efectuarse durante las operaciones y los lmites establecidos en cada caso. Art. 75.- Cada operacin ser avalada de inmediato por la firma de la persona que la realiz. La adicin de cada materia prima a la mezcla ser realizada por una persona calificada y comprobada por un tcnico. El documento indicar cada paso de la elaboracin, llenado o envasado, etiquetado y empaque. Art. 76.- Cualquier anormalidad detectada durante la fabricacin debe ser comunicada al responsable tcnico, el cual a su vez informar al responsable de la fabricacin para que tome las medidas pertinentes en cada caso.




Art. 77.- El llenado y/o envasado de un producto debe efectuarse en el tiempo ms breve despus de la preparacin del lote, a fin de evitar deterioros que afecten su calidad. Art. 78.- La Recuperacin debe ser previamente autorizada por los tcnicos responsables de Control y Garanta de la Calidad y Produccin y efectuada segn un procedimiento escrito y especfico, despus de la evaluacin de los riesgos inherentes a la misma. La recuperacin debe ser un procedimiento particular, preciso y validado. Art. 79.- En las tcnicas de fabricacin para recuperaciones, sern indicadas especialmente las cantidades mximas a agregar y el modo de adicin de las mismas. La indicacin de la recuperacin debe constar en el expediente del lote. Art. 80.- El reprocesamiento se efectuar segn un procedimiento definido, despus de la evaluacin de los riesgos inherentes al mismo, y verificado en casos excepcionales. Los procedimientos empleados para el reproceso sern los apropiados y debern practicarse de acuerdo a instrucciones escritas, que eventualmente incluyan los ensayos que permitan determinar las alteraciones que ocurran durante este proceso. La indicacin del reproceso debe constar en el expediente del lote. CAPITULO II DEL ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE Art. 81.- El acondicionamiento o empaque es un procedimiento farmacutico importante, delicado, en el cual la variedad de las operaciones efectuadas y el gran nmero de productos y artculos utilizados pueden originar errores, en consecuencia, debe ser objeto de todo el cuidado necesario, desde la seleccin de los insumos hasta el despacho de los medicamentos. El personal debe ser particularmente concientizado sobre los riesgos de errores inherentes a las operaciones de empaque. Toda persona que ingrese a las zonas de trabajo llevar el uniforme apropiado. Los equipos utilizados para el acondicionamiento de productos diferentes, deben estar suficientemente separados unos de otros a fin de evitar confusiones. Con el fin de impedir que las partculas del embalaje contaminen los productos, las operaciones de llenado y empaque se efectuarn en reas separadas. Art. 82.- Antes de comenzar las operaciones de envasado y empacado debern verificarse y registrarse: 1. La limpieza e higiene de la lnea y del rea a ser utilizada para este fin;




2. Que no exista en el rea algn producto empacado o sin empacar, materiales ni documentos de la operacin anterior; 3. La concordancia del producto a empacar con los materiales de acondicionamiento, conforme a las instrucciones escritas al respecto; 4. La impresin de los materiales de acondicionamiento con datos como nmero de lote, fechas de elaboracin y de expiracin, sern estrictamente controladas; 5. Que los dispositivos de aprovisionamiento del equipo como tolvas y cubas, deben estar limpios y exentos de cuerpos extraos; y, 6. La presencia exclusiva del material de empaque correspondiente al lote que va a procesarse. Art. 83.- Los envases para el llenado deben estar limpios o deben poder limpiarse a travs de la lnea por lavado o soplado a presin con aire filtrado, antes de entrar al sitio de acondicionamiento. Art. 84.- El nombre completo del producto, el nmero de lote y las fechas de elaboracin y expiracin, estarn indicadas en cada lnea de acondicionamiento, desde el principio hasta el final de la operacin. Art. 85.- Los productos en sus envases finales, en espera del etiquetado, deben estar separados e identificados convenientemente. Art. 86.- Las cajas mltiples de embalaje de los productos terminados, sern colocados sobre plataformas o paletas que permitan su retiro del rea de empaque hacia el rea de cuarentena o el almacn de productos terminados. Art. 87.- Despus de una interrupcin excepcional en el desarrollo del acondicionamiento como paro prolongado de una mquina, cambio de piezas u otros, el ciclo de las operaciones no puede continuar sino despus de la decisin de la persona responsable del procedimiento. Art. 88.- Al trmino de una operacin de empaque, todo material de acondicionamiento no utilizado que tenga el nmero del lote impreso, debe ser destrudo, lo cual deber consignarse en el expediente del lote. Art. 89.- Los materiales de acondicionamiento que no hayan sido objeto de alguna impresin complementaria, no sern devueltos al almacn sino despus de un procedimiento apropiado que asegure que estos materiales no van a confundirse con otros. Por consiguiente, terminada la operacin de empaque, se efectuar una verificacin precisa del material utilizado o descartado en relacin al recibido del almacn. Art. 90.- Un material de acondicionamiento impreso no debe tener sobre impresin de un nombre, una dosis o una presentacin diferente de aquellas que ya estn impresas. Art. 91.- Tanto las etiquetas como las cajas llevarn impreso adems, del texto aprobado por la autoridad legal competente, lo siguiente: a) Nmero de lote; y, b) Fecha de elaboracin y expiracin.




Art. 92.- Las cajas de embalaje de los productos terminados contendrn la siguiente informacin: a) Nombre completo del producto; b) Forma farmacutica; c) Forma de presentacin; d) Cantidad de unidades por caja; e) Nmero de lote; y, f) Fecha de expiracin. Art. 93.- Las cajas que contienen productos terminados permanecern en cuarentena hasta su evaluacin y liberacin por control y garanta de la calidad. Art. 94.- Toda entrega de producto terminado al almacn correspondiente, estar avalada por la firma del responsable de control y garanta de la calidad. TITULO V DE LOS AGENTES ANTIMICROBIANOS CAPITULO I DEL PERSONAL E HIGIENE Art. 95.- Deben existir entrenamientos especficos para el personal que trabaja con antibiticos. Deben incluir normas, procedimientos y precauciones con el fin de evitar la contaminacin cruzada de otros productos farmacuticos y del personal. Art. 96.- Los uniformes utilizados sern de color diferente a los del resto del personal y deben ser retirados de las reas de fabricacin con las medidas de precaucin adecuadas. As mismo, el personal no podr salir fuera de las reas con los uniformes utilizados en la elaboracin de este tipo de producto. Art. 97.- El personal debe reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa que pueda ocasionar contaminacin. Art. 98.- De acuerdo al tipo de antibitico elaborado se efectuar al personal controles mdicos especficos. Art. 99.- A fin de evitar contaminacin humana y/o cruzada debern existir procedimientos que indiquen: a) Condiciones ambientales de las reas; b) Limpieza de reas; c) Limpieza o destruccin segn sea el caso, de filtros, ropa y accesorios como guantes, gorros, cubre zapatos y otros; d) Limpieza de equipos, utensilios y sistemas de ventilacin; e) Inactivacin de trazas; y, f) Determinacin de trazas. CAPITULO III DE LOS LOCALES




Art. 100.- Para la fabricacin de productos antibiticos no cefalospornicos ni penicilnicos (betalactmicos) en sus diferentes formas, se pueden utilizar las mismas reas de fabricacin de otros productos, siempre y cuando se realice una limpieza efectiva de reas y equipos, comprobable a travs de registros, y se demuestre la ausencia de trazas del antibitico elaborado antes de comenzar una nueva fabricacin. Art. 101.- En caso de elaboracin de penicilina y cefalosporinas (betalactmicos) se exigirn reas especficas para este fin, las cuales adems de cumplir con los requisitos exigidos en los artculos 68, 69 y 70 de este reglamento debern reunir las siguientes condiciones: a) Antesala de cambio de ropa para el personal; b) Presin negativa respecto al rea adyacente anterior; c) Sistema de aire independiente filtrado sin retorno y con filtracin previa a la salida; y, d) Colectores de polvo, en caso necesario. Art. 102.- Las condiciones del rea de fabricacin de este tipo de productos en forma de viales - inyectables sern las establecidas en el Ttulo VI de este reglamento para la elaboracin de productos estriles. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 103.- Para la elaboracin y llenado de productos antibiticos cefalospornicos y penicilnicos (betalactmicos) no exige la utilizacin de equipos especficos para este fin. Art. 104.- Los implementos utilizados en la elaboracin de antibiticos debern ser retirados de las reas con precauciones adecuadas, para su posterior tratamiento, y los frascos llenos debern limpiarse cuidadosamente antes de su salida a otras reas. CAPITULO IV DEL ALMACENAMIENTO, MUESTREO Y PESADA DE MATERIAS PRIMAS Art. 105.- Las materias primas utilizadas en la elaboracin de productos antibiticos debern almacenarse en una rea aislada, especfica y reservada a personal autorizado. Art. 106.- En el caso de que sean productos estriles el muestreo y pesada se realizar en condiciones de asepsia controlada, tomando las precauciones indicadas para este fin. Art. 107.- Cuando se trate de la elaboracin de productos cefalospornicos y penicilnicos (betalactmicos) se dispondr de una rea de muestreo y pesada reservada, aislada y acondicionada para su uso, y los implementos utilizados sern exclusivos para el manejo de este tipo de sustancias. Las reas deben reunir las mismas condiciones exigidas para las reas de pesada y muestreo de cualquier otro producto no antibitico.




CAPITULO V DEL PROCESO DE FABRICACION Art. 108.- Los procesos de fabricacin debern realizarse, cumpliendo normas escritas que indiquen las precauciones a tomar para cada tipo de operacin, en especial para las etapas de elaboracin y llenado, con el fin de asegurar la calidad del producto y evitar contaminacin del personal con los productos o la de stos con el personal. CAPITULO VI DE LA ELIMINACION DE LOS DESECHOS Art. 109.- Los desechos provenientes de las reas de fabricacin de productos antibiticos como materias primas, materiales de acondicionamiento, uniformes y otros, especialmente a base de cefalosporinas y penicilina deben retirarse de las reas en recipientes cerrados y, en el caso de uniformes, ser sometidos a inactivacin de trazas antes de ser destrudos o lavados, a fin de evitar contaminaciones de las otras reas y del personal. Art. 110.- Las aguas residuales provenientes de estas reas deben ser tratadas convenientemente antes de ser evacuadas. CAPITULO VII DEL CONTROL Y GARANTIA DE LA CALIDAD Art. 111.- El Departamento de Control y Garanta de la Calidad debe realizar los ensayos necesarios y apropiados durante las diferentes etapas de fabricacin del producto, siguiendo procedimientos escritos y establecidos para garantizar la calidad del mismo. Art. 112.- La contaminacin cruzada puede darse por falla del sistema de proteccin. Ningn fabricante debe permitir la salida al mercado de un producto contaminado por un betalactamico. El Departamento de Control y Garanta de la Calidad debe disponer de un programa de control de trazas de betalactmicos en reas de produccin de otros antibiticos o productos, con mtodos suficientemente sensibles para detectar los lmites mximos permitidos para: a) Productos no inyectables: no ms de 0.5 U.I./g; y, b) Productos inyectables: no ms de 0.05 U.I./g. TITULO VI DE LOS PRODUCTOS ESTERILES Art. 113.- Las preparaciones estriles, deben ser fabricadas segn procedimientos cuidadosamente establecidos y rigurosamente aplicados para garantizar su esterilidad y para evitar contaminaciones por partculas y eventualmente por pirgenos. Su fabricacin exige precauciones especiales en lo que respecta a la formacin del personal, los locales, el equipo, las materias primas, el medio ambiente de las reas de produccin, el proceso de fabricacin y las zonas de atmsfera controlada.




CAPITULO I DEL PERSONAL Art. 114.- La recepcin de las materias primas, los procedimientos de preparacin y los mecanismos para la obtencin de la esterilidad, requieren exigencias particulares en materia de seleccin, motivacin y formacin del personal, especialmente tomando en consideracin el trabajo realizado dentro de las reas aspticas. Art. 115.- Las operaciones que se realizan en la zona de preparacin y sobre todo en la zona de llenado y envasado, exigen el menor nmero de personas presentes en las reas limpias y aspticas, controlando sus movimientos a fin de evitar el excesivo desprendimiento de partculas y microorganismos, usar uniformes apropiados y mantener condiciones higinicas especiales. Art. 116.- Las operaciones de control e inspeccin deben efectuarse fuera del rea asptica. Art. 117.- Todo el personal, incluyendo el de mantenimiento, debe recibir un entrenamiento adecuado sobre los diferentes factores que puedan influir en el xito del proceso de manufactura. Es esencial mantener un alto nivel de limpieza e higiene personal. Art. 118.- Los uniformes para trabajar en las reas aspticas deben ser confortables y de materia especial que desprenda el menor nmero de partculas, y ser fcilmente esterilizables, adecuados al grado de asepsia de las diferentes reas. El modelo de los mismos cubrir toda la superficie del cuerpo incluyendo los pies y la cabeza de tal forma que impida la contaminacin del producto por el personal. Los uniformes y accesorios deben estar recientemente esterilizados y suministrarse uno por cada ingreso al rea. CAPITULO II DE LOS LOCALES Art. 119.- La fabricacin de productos estriles debe realizarse en reas estriles, de un grado de limpieza apropiado y aire suministrado a travs de filtros de reconocida eficacia a presin positiva. Art. 120.- El ingreso debe hacerse por compartimientos pre - estriles o esclusas donde el personal deber entrar con el uniforme limpio de trabajo normal y posteriormente realizar el cambio a ropa estril. Art. 121.- Los diferentes procesos tales como preparacin de materias primas, preparacin de productos, llenado y esterilizacin deben ser llevados a cabo en reas separadas del rea estril. Art. 122.- En la construccin y acabado del rea estril debe aplicarse atencin especial a los pisos, paredes y techos, que sern de superficies lisas, sin fisuras, impermeables y resistentes a fin de minimizar el desprendimiento y la acumulacin de partculas y adems permitir la aplicacin contnua de los agentes de limpieza y desinfeccin.




Art. 123.- Para reducir la acumulacin de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber espacios de difcil acceso: Cornizas, techos en ngulo ni exceso de equipos fijos o porttiles. Art. 124.- Las lneas de servicio no sern visibles. Los terminales no deben crear espacios de difcil acceso para su limpieza y desinfeccin. Los sistemas de alumbrado no presentarn salientes que puedan retener polvo. Los fregaderos as como los drenajes deben ser excludos de las reas aspticas. Art. 125.- Las reas aspticas estarn alimentadas con suficiente flujo de aire limpio que suministre presin positiva; para lo cual el aire debe pasar a travs de filtros de alta eficiencia, 99,997%, para partculas mayores o iguales a 0.5 micras. Un sistema de alarma debe inclurse para evitar fallas en el suministro de aire y un indicador de presin diferencial ser adaptado entre las reas donde sta sea crtica. El aire del rea asptica debe corresponder a la clase A (intercambio de aire al menos 20 renovaciones por hora). Se implementar un programa de limpieza con cambio de prefiltros y filtros de aire, para garantizar su eficacia. Art. 126.- Existirn controles de temperatura y humedad para mantener la uniformidad y constancia de las condiciones ambientales: de acuerdo al tipo y naturaleza del producto que se fbrica. Estos parmetros deben ser controlados y registrados. Se tomarn medidas de seguridad a fin de evitar la contaminacin de las reas aspticas por el personal o por los materiales tales como la instalacin de un sistema de sealizacin para evitar la apertura de puertas en momentos no apropiados; la instalacin de intercomunicadores entre el rea asptica y el exterior; se evitar la instalacin de puertas deslizantes por la difcil limpieza de los rieles. Art. 127.- Las reas limpias y aspticas deben ser controladas a intervalos frecuentes. Se efectuar diariamente un control microbiano por medio de colocacin de placas, muestreo de superficies u otros medios apropiados, se llevarn registros escritos y se tomarn las medidas correctivas de inmediato. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 128.- Los equipos utilizados deben ser seleccionados de manera que limiten al mximo la contaminacin microbiana. Atencin especial tendr la seleccin de los mismos debiendo ser de fcil limpieza, desmontables y eventualmente esterilizables. El mantenimiento debe ser efectuado dentro de las




reas y el personal deber estar instrudo sobre el comportamiento a seguir dentro de las mismas. Art. 129.- En el caso de preparaciones no esterilizadas en su recipiente final los equipos utilizados deben ser fcilmente esterilizables. Los tanques de preparacin deben disponer de cierre hermtico y fabricados en acero inoxidable tipo quirrgico. Art. 130.- No debe circular ninguna banda transportadora por la pared separadora de un rea de clase B con una rea de menor grado de pureza, a menos que dicha banda sea continuamente esterilizada como ocurre en un tnel de esterilizacin. Art. 131.- Si se realiza algn tipo de trabajo de mantenimiento de los equipos dentro de un rea estril, sta debe ser limpiada y desinfectada, antes de reiniciar su funcionamiento, cuando se haya detectado que los estndares de limpieza y asepsia no fueron tomados en cuenta durante las labores de mantenimiento. Art. 132.- Todos los equipos, inclusive esterilizadores, sistema de filtracin de aire y purificacin de agua, conjuntamente con las instalaciones de destilacin, deben recibir mantenimiento y ser validados de acuerdo al plan establecido. Despus de haber recibido mantenimiento, el uso de estos equipos debe ser autorizado por Control y Garanta de la Calidad. Art. 133.- Cuando deba efectuarse trabajos de mantenimiento no programado en estas reas, despus de finalizadas las operaciones deben limpiarse y desinfectarse nuevamente antes de recomenzar el proceso con el fin de restablecer las condiciones aspticas. CAPITULO IV DE LAS MATERIAS PRIMAS Art. 134.- Las materias primas usadas en la elaboracin de los productos estriles, deben ser objeto de un cuidado especial, a fin de evitar la contaminacin microbiana, almacenadas en condiciones apropiadas, con las precauciones necesarias para evitar las contaminaciones causadas por sus embalajes. Art. 135.- Las materias primas utilizadas en la preparacin de productos no esterilizados en su envase final deben ser estriles o con una dbil carga bacteriana, para que puedan ser retenidas por filtracin esterilizante. Esta carga debe ser validada por Control y garanta de la Calidad antes y despus de la filtracin, previamente al llenado, llevando los registros correspondientes que se archivarn en el expediente tcnico del lote. Los resultados deben ser informados al responsable de Produccin. CAPITULO V DEL LAVADO Art. 136.- El rea de preparacin y lavado de materiales, debe ser clase D como mnimo, cuidando que no se liberen partculas de los materiales.




El rea debe poseer aire filtrado a travs de filtros de alta eficiencia, mayor o igual a noventa por ciento. La presin del aire debe ser positiva respecto al ambiente exterior o reas adyacentes que son reas menos limpias; y, negativa respecto al rea de llenado o reas ms limpias. Art. 137.- Los recipientes, utensillos y elementos de cierre, deben ser sometidos a un ciclo de lavado apropiado segn se indique en procedimientos escritos. La lavadora de ampollas o viales debe garantizar la limpieza total de estos materiales. Para el lavado de tapones de goma no deben usarse detergentes. Se usar un mtodo que no genere friccin. CAPITULO VI DEL CONTROL DE CALIDAD Art. 138.- El ensayo de esterilidad realizado sobre un producto terminado, es la ltima prueba de una serie de controles que se realizan para comprobar su calidad microbiolgica. La conformidad de esta prueba no garantiza que todo el lote sea estril, ya que la toma de muestra no llega nunca a representar ms del 1% del lote y pueda haberse muestreado la parte no estril del mismo. Por otra parte, los medios de cultivo tienen una sensibilidad limitada, lo cual impide observar algunos tipos de contaminaciones. Por estos motivos, aunque la prueba result conforme, no debe liberarse un producto denominado estril sin verificar los grficos de esterilizacin de los diferentes materiales, equipos y cargas de produccin; adems de las pruebas de eficiencia de los filtros, de los indicadores y los controles de la esterilidad ambiental de las diferentes zonas de trabajo. Si la prueba de esterilidad no es satisfactoria debe investigarse la causa y aplicar las medidas correctivas necesarias. El ensayo de esterilidad debe ser aplicado a todos los lotes de productos denominados estriles. Art. 139.- Los pirgenos pueden introducirse en los productos terminados mediante las materias primas, el personal o el equipo; adems de poder desarrollarse productos acuosos, si el perodo que transcurre entre la preparacin y la esterilizacin es demasiado prolongado. Existe ms riesgo de presencia de pirgenos en las soluciones de grandes volmenes. Es muy conveniente la realizacin de este ensayo no solo en las soluciones de grandes volmenes, sino en aquellas cuyos ingredientes sean particularmente pirognicos y/o estn recomendadas en las monografas de los Cdigos Normativos correspondientes.




Art. 140.- El control ptico sobre envases llenos se realizar mediante la inspeccin visual de los inyectables al 100%, sobre cada envase individualmente en las condiciones adecuadas de iluminacin y contraste. Las personas que realicen este control se sometern a controles mdicos regulares de visin y no deben permanecer ms de 2 horas continuas en esta operacin, por el riesgo de fatiga ocular con las consecuentes fallas en la verificacin del control. Los viales de polvo deben ser examinados estadsticamente para evaluar la contaminacin por partculas visibles una vez reconstrudo el soluto en las condiciones de su empleo. La inspeccin puede se verificada con equipo especializado. Art. 141.- Los productos que son esterilizados en su envase final, deben ser elaborados en un rea clase C, con el objeto de obtener un nivel de contaminacin microbiano y de partculas que se adapte a las operaciones de filtracin y esterilizacin. La preparacin puede ser autorizada en un local clase D, a condicin de que se tomen medidas suplementarias como la utilizacin de recipientes en sistemas cerrados, a fin de minimizar la contaminacin. El llenado puede ser efectuado bajo campaa de flujo laminar (aire clase A) dentro de una zona clase C. CAPITULO VII DE LOS PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION Art. 142.- Los procedimientos de fabricacin deben realizarse cumplindose normas estrictas a fin de evitar las contaminaciones cruzadas microbianas y por partculas, producidas por las materias primas, los recipientes, los embalajes, el material de fabricacin, el ambiente o personas que ingresen a los locales. En los procedimientos de fabricacin se indicarn, entre otras cosas las precauciones el mtodo de esterilizacin, el llenado y los controles a efectuarse durante todas las operaciones para asegurar la esterilidad. Art. 143.- Para evitar posibles contaminaciones entre las reas debe haber una separacin fsica entre ellas; con las siguientes reas segn corresponda: a) Para lavado de envases y material auxiliar; b) Para la preparacin de soluciones inyectables; c) Para el llenado de lquidos; d) Para el llenado de polvos en viales; e) Para el llenado de antibiticos; f) Para el llenado de soluciones de gran volumen; g) Para la preparacin de vacunas a base de organismos vivos atenuados; y, h) Para el llenado de vacunas a base de organismos vivos atenuados. Art. 144.- Las vacunas a base de organismos muertos o de extractos de bacterias pueden ser llenadas, despus de su inactivacin, en los mismos locales de los otros productos estriles.




Las vacunas a base de organismos vivos atenuados, sern procesados y llenados en locales distintos a otros productos estriles. Las vacunas de diferentes tipos de organismos vivos atenuados deben procesarse en reas separadas unas de otras. Art. 145.- Los productos de origen biolgico, debern manipularse en condiciones muy estrictas de temperatura, humedad y contaminacin ambiental, instalando los sistemas que sean precisos para mantener las condiciones ptimas de trabajo. Art. 146.- Los uniformes utilizados durante el proceso de elaboracin y llenado de las vacunas a base de organismos vivos, deben esterilizarse en el autoclave y tratarse de manera adecuada para inactivar los residuos al momento de ser retirados del rea asptica. Art. 147.- La preparacin y el llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estriles debe llevarse a cabo bajo las condiciones de la clase A en un rea de la clase C, mientras la preparacin se la realice en un recipiente abierto o sin filtracin. Art. 148.- La preparacin, la transferencia, el almacenamiento y la filtracin del agua para los productos inyectables, deben ser particularmente cuidados y supervisados para mantener el nivel de calidad adecuado. En el caso de que sta sea almacenada, las condiciones y duracin lmite de almacenamiento estarn fijadas en las tcnicas de fabricacin. Art. 149.- El agua para inyectables debe cumplir con los requisitos establecidos por los cdigos normativos vigentes en cuanto a caracteres organolpticos, pH, cloruros, sulfatos, amonio, calcio, dixido de carbono, metales pesados, sustancias oxidables, slidos totales, pureza bacteriolgica y pirgenos. Art. 150.- La filtracin esterilizante debe efectuarse bajo campaa de flujo laminar (aire clase A). Cuando sta no se usa, el aire del rea de llenado debe corresponder a la clase A. Deben establecerse las caractersticas, las condiciones y la frecuencia de la limpieza de los dispositivos de filtracin y del control de su integridad. La ejecucin de las operaciones y sus resultados deben ser anotados. La filtracin estirilizante de las soluciones inyectables y de las soluciones para colirios, debe ser efectuada inmediatamente o en el plazo ms corto despus de preparada la solucin. Art. 151.- El llenado de productos estriles debe efectuarse bajo atmsfera controlada y en el tiempo ms breve, despus de la preparacin de cada lote. Art. 152.- La esterilizacin se efectuar bajo las siguientes condiciones: a) En lo posible inmediatamente despus del llenado. En ningn caso debe excederse del tiempo mximo fijado para cada preparacin; b) Los productos que no hayan sido esterilizados deben ser claramente distinguidos de aquellos que ya lo fueron;




c) Toda modificacin hecha a los equipos o al procedimiento de esterilizacin, deben ser objeto de una nueva validacin; d) Los fluidos utilizados en el transcurso de las operaciones deben ser filtrados por medio de filtros de alta eficiencia las caractersticas de estos fluidos sern definidas y supervisadas; e) Todos los materiales e instrumentos, as como los envases que vayan a utilizarse en el rea asptica, incluyendo los de materia prima, deben ser esterilizados o desinfectados antes de su introduccin en la misma; f) El tiempo transcurrido entre la esterilizacin o desinfeccin y el uso de los envases primarios no debe de sobrepasar el lmite establecido para cada caso en particular y estar indicado en la tcnica de fabricacin; g) Los equipos de esterilizacin como autoclave y estufa deben ser validados peridicamente, dejando constancia por escrito de este proceso; h) La esterilizacin de utensilios y elementos de cierre debe regirse por instrucciones definidas y la operacin ser sistemticamente supervisada; i) El intervalo entre el lavado y la esterilizacin de materiales y recipientes debe ser mnimo; y, j) Para una efectiva esterilizacin, el equipo completo debe ser sujeto a un tratamiento conveniente y el procedimiento ser diseado para asegurar el logro de la esterilidad. Antes de adoptar cualquier mtodo de esterilizacin, su eficacia debe ser demostrada bajo las condiciones habituales de operacin y posteriormente revisada a intervalos regulares. Art. 153.- La esterilizacin puede ser efectuada por mtodos diferentes tales como: a) Calor hmedo; b) Calor seco; c) Oxido de etileno u otro gas esterilizante conveniente; d) Filtracin; e) Irradiacin; y, f) Tyndalizacin. Art. 154.- Los materiales a ser esterilizados en ningn momento deben ser expuestos a contaminacin microbiana, puesto que mientras ms bajo sea el nivel de contaminacin inicial, mayor margen de seguridad existe. Cada recipiente, bandeja u otra carga de productos o materiales debe ser claramente identificada, con el nombre, nmero de lote, fecha de elaboracin y la indicacin de si ha sido o no esterilizado. Art. 155.- Cada ciclo de esterilizacin por calor debe ser registrado en un grfico de temperatura y tiempo, con escala apropiada para cada carga de autoclave. Los registros de cada carga de esterilizacin deben anexarse al expediente del lote. Art. 156.- La esterilizacin por calor hmedo es el mtodo ms usado. Es conveniente para la esterilizacin de agua, materiales humedecibles y soluciones acuosas. Diferentes temperaturas y tiempos son recomendados en los textos oficiales. Cualquier combinacin puede ser usada siempre que se compruebe la seguridad de los resultados; por consiguiente, se establece temperaturas, presin y tiempos de esterilizacin.




La duracin total del ciclo debe tener en cuenta el tiempo necesario para llegar a la temperatura requerida por la carga a esterilizar. Art. 157.- Los materiales no resistentes a la esterilizacin por vapor, deben esterilizarse por calor seco. Este sistema es conveniente para equipos y otros materiales que pueden resistir altas temperaturas, la cual debe ser uniforme a travs de toda la carga. Se debe esperar el tiempo suficiente para lograr que la temperatura de la cmara alcance el nivel requerido y determinado para cada tipo de material a ser procesado. Art. 158.- Los dispositivos de enfriamiento del autoclave y de aquellas estufas que lo poseen, debern ser controladas, con el fin de impedir la entrada de materiales extraos y grmenes durante la etapa de enfriamiento. Art. 159.- La esterilizacin por filtracin: no debe usarse como mtodo final cuando la esterilizacin por calor es practicable. La combinacin de ambos mtodos contribuye a dar seguridad en la obtencin de buenos resultados. En los procesos de filtracin se observarn las siguientes condiciones: a) No deben usarse filtros de asbesto; b) La filtracin debe efectuarse a travs de un filtro estril de porosidad 0.22 micras o con un filtro que posea propiedades equivalentes de retencin microbiana, recogiendo el filtrado en un recipiente estril. c) La filtracin conlleva ms riesgos que los otros mtodos de esterilizacin, por lo que es aconsejable una segunda filtracin a travs de un filtro antimicrobiano estril, inmediatamente antes del llenado, cuando el tiempo transcurrido entre la fabricacin y el llenado sobrepasa las 40 horas. d) Dependiendo de la naturaleza de la solucin, los microorganismos pueden crecer en el seno de los filtros de esterilizacin, por tal motivo estos filtros de esterilizacin no deben usarse por un perodo mayor de un da de trabajo normal, lo recomendable es usar un filtro para cada lote de producto filtrado en un mismo da. e) Los filtros no deben afectar adversamente a la solucin por absorcin o absorcin de los componentes, ni liberar partculas dentro de ella. f) Al finalizar la filtracin se verificar la integridad del elemento filtrante. El mtodo ms usado para ello es el de la prueba de burbuja. Este ensayo debe efectuarse inmediatamente despus de cada filtracin, pero tambin es til controlar previamente el filtro. g) La duracin de la filtracin de un volumen conocido de solucin y la diferencia de presin entre la entrada y salida del filtro podr ser determinada durante la validacin y cualquier diferencia marcada debe ser examinada y anotada. Los resultados de estos controles deben ser includos en la historia tcnica del lote. Art. 160.- La esterilizacin por oxido de etileno: solo podr ser usada cuando ningn otro sea vlido, para la esterilizacin de superficies de vidrio, metales, goma, plstico. Por su alta reactividad tiene muy limitadas aplicaciones en productos medicinales. El oxido de etileno debe ser manipulado con sumo cuidado pues es txico y explosivo en algunas mezclas con aire. Los residuos deben ser cuantificados: no ms de 2ppm en jeringas descartables y otros materiales quirrgicos.




Art. 161.- La esterilizacin por irradiacin ser usada en la esterilizacin de materiales y productos sensibles al calor. Muchos productos medicinales son sensibles a las radiaciones por lo que este mtodo es permitido solo cuando se demuestre la ausencia de efectos txicos. Debe verificarse anticipadamente la ausencia de interaccin entre el producto o el material de acondicionamiento y la radiacin. Este tipo de esterilizacin debe comprobarse con indicadores dosimtricos que se colocarn dentro de los paquetes a esterilizar. Art. 162.- La esterilizacin fraccionada o Tyndalizacin se usar para algunos preparados farmacuticos que no toleran las altas temperaturas de esterilizacin por calor seco o a vapor, ni pueden esterilizarse por filtracin. En estos casos, es necesario recurrir a un mtodo que ofrece menos seguridad, como es el de esterilizacin fraccionada con calor a temperaturas inferiores a 121 grados centgrados, con agentes bacteriostticos o sin ellos. Art. 163.- Los registros del proceso de esterilizacin sern archivados en la historia tcnica del lote. Art. 164.- La validacin de los procedimientos de esterilizacin por vapor y calor seco se realizar con: a) La ayuda de personal entrenado, experimentado y de un equipo calificado, la validez de la esterilizacin del ciclo, temperatura en funcin del tiempo, y su reproductibilidad, deben ser determinadas. b) Un estudio de la distribucin del calor, con el equipo vaco y lleno, para que sea extrapolable a las cargas intermedias de la misma naturaleza. c) La medida de la penetracin del calor en las unidades que constituyen la carga, en particular en la parte menos caliente, es puesta en evidencia mediante el estudio de la distribucin. Los procedimientos de esterilizacin deben establecerse para obtener la mejor homogeneidad posible de la temperatura en toda la carga. d) La repeticin, como mnimo 2 veces, de los estudios de distribucin y penetracin. Art. 165.- Existen indicadores diferentes para cada tipo de esterilizacin. Los indicadores debern ser utilizados y colocados en diversas partes de la carga a esterilizar. Art. 166.- Los indicadores qumicos son vlidos para esterilizaciones por calor, oxido de etileno o radiacin. Existen diferentes tipos de estos indicadores que cambian de color por la reaccin qumica que se produce durante el proceso de esterilizacin, pero algunas veces el cambio puede ocurrir antes de que el tiempo de esterilizacin se haya completado. Por esta razn no constituyen una prueba decisiva de que el proceso de esterilizacin se haya completado satisfactoriamente. Art. 167.- Los indicadores biolgicos son preparaciones de cultivo, generalmente esporas, seleccionadas de cepas resistentes suspendidas en agua o ms frecuentemente absorbidos en tiras de papel o metal. En el uso de este tipo de




indicadores, debern tomarse estrictas precauciones para evitar todo riesgo de contaminacin microbiana en las reas estriles. La integridad del cierre debe ser verificada por mtodos convenientes y cuidadosamente inspeccionados por Control y Garanta de la Calidad. Art. 168.- Las preparaciones estriles no esterilizadas en el recipiente final, en sus fases de preparacin y de llenado deben ser realizadas en condiciones de asepsia controlada. Pueden ser efectuadas en rea clase C, si posteriormente son sometidas a una filtracin esterilizante. La preparacin debe efectuarse en una zona clase A, bajo campaa de flujo laminar, dentro de una rea clase C. Art. 169.- El rea de preparacin para los productos que se indican en el artculo anterior, debe ser especfica para este fin y cumplir con los requerimientos siguientes: a) Filtracin a travs de filtros de eficiencia 90% para partculas de 0.5 micras; b) Presin positiva respecto a las reas adyacentes; c) Renovacin del aire como mnimo 20 por hora; d) Humedad relativa de 30 - 50%; e) Temperatura de 18 grados - 24 grados C (64 grados - 75 grados F); f) Limpieza y desinfeccin peridica comprobable a travs de los registros respectivos; y, g) Contaje microbiano. Art. 170.- Los materiales de acondicionamiento primario deben estar limpios y estriles antes del llenado. Su contaminacin de partculas debe ser mnima y garantizar la exclusin de toda contaminacin microbiana despus del llenado y el cierre. Art. 171.- Por ser estas preparaciones no esterilizadas en el recipiente final, para garantizar su esterilidad, sern sometidas durante el procedimiento de fabricacin, a una serie de operaciones eficaces y de fcil aplicacin que aseguren su esterilidad. Art. 172.- La realizacin previa de un estudio cuantitativo de los riesgos de contaminacin microbiana, y eventualmente de partculas, en cada fase de la fabricacin, permite establecer las caractersticas de los locales, del equipo y de los componentes, como tambin, las condiciones ptimas de fabricacin. Art. 173.- La fabricacin y el llenado, deben ser efectuados en atmsfera controlada con equipo estril. La esterilizacin de la atmsfera se controlar lo ms frecuentemente posible. Vigilando los elementos filtrantes, de los cuales deben ser precisadas las caractersticas, las condiciones y frecuencia de limpieza, los reemplazos y el control de su integridad. La ejecucin de estas operaciones al igual que los resultados deben ser registrados sistemticamente.




Art. 174.- Los productos oftlmicos sern fabricados y llenados bajo las mismas condiciones de asepsia de los productos inyectables no esterilizados en su recipiente final. Art. 175.- La Liofilizacin es un proceso mediante el cual se congela y sublima el agua de una sustancia, transformndola en material no voltil en forma de red slida y frgil muy higroscpica, fcilmente redisoluble en agua, que debe ser conservada en envases hermticamente cerrados. Durante la liofilizacin no hay multiplicacin bacteriana y la posibilidad de contaminacin es muy escasa. Las cmaras del liofilizador son fciles de esterilizar y los productos pueden envasarse y sellarse dentro de ellas. Es necesario que el liofilizador se limpie y se esterilice convenientemente antes de comenzar la operacin de liofilizacin, realizando previamente la validacin de trazas que puedan haber quedado despus de la utilizacin y/o del producto anteriormente liofilizado. Art. 176.- Tratndose de polvos para soluciones inyectables, un examen estadstico debe permitir evaluar la contaminacin por partculas visibles en el soluto ya reconstitudo, mediante control ptico. Art. 177.- Todo el proceso de fabricacin de los productos estriles debe ser validado a objeto de asegurar la esterilidad del lote. Art. 178.- Ningn medicamento estril debe liberarse para la venta, an cuando el ensayo de esterilidad haya resultado conforme, si no se han cumplido las validaciones de los procedimientos ms vulnerables de la produccin, por lo que es necesario redactar protocolos especficos para cada tipo de validacin previo al establecimiento de un programa. Art. 179.- Las validaciones mnimas a realizarse son las siguientes: 1. Envase primario y tapn: lavado y limpieza; 2. Agua desmineralizada y destilada; a) Control fsico - qumico; b) Control microbiolgico; y, c) Pirgenos. 3. Preparacin: a) Homogeneidad de la mezcla; b) Carga bacteriana de la mezcla antes de la filtracin; y, c) Carga bacteriana de la mezcla despus de la filtracin. 4. Llenado: volumen o peso; 5. Sellado: integridad; y, 6. Inspeccin: ausencia de partculas en el producto terminado. Art. 180.- Las validaciones de los procesos de esterilizacin deben efectuarse en los procedim

Registro Oficial 486 Ecuador. Acondicionamiento Pg17

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