Receptores ionotrópicos y

metabotrópicos

Mg Inés Arnao SalasMaestría en Neurociencias

2009

ReceptoresReceptores Son proteínas Son proteínas

especializadas especializadas capaces de unir NT y capaces de unir NT y otras señalesotras señales

Localización pre y Localización pre y post sinápticospost sinápticos

Tienen sitios Tienen sitios específicos que los específicos que los NT y las drogas NT y las drogas reconocen reconocen interacción específicainteracción específica

Tipos de receptores de Tipos de receptores de acuerdo a su acuerdo a su localizaciónlocalización

Acción de los Acción de los receptoresreceptores

Respuesta celular

Señal

Receptor

Transmisor

Efector

MediadorProteína activada por iones

Respuesta celular

Proteína G sustrato del receptor

Señal química Metabolitos Hormonas

NeurotransmisoresMediadores

Sustancias olorosasSustancias gustativas

Otras moléculasIones inorgánicos

Señales físicasLuz

Impulsos eléctricosEstímulos mecánicos

ActivadorProteincinasaCanal iónico

AgonistasAgonistas

Cualquier compuesto que Cualquier compuesto que se une a un receptor y se une a un receptor y estimula la actividad del estimula la actividad del receptor es llamado receptor es llamado AGONISTA.AGONISTA.

Los NT son todos agonistas de sus receptores. Ciertas drogas son también agonistas de los receptores

Co-agonistas, son compuestos que facilitan la acción del agonista, se unen a un sitio único del receptor

Receptor NMDA

Agonista Coagonist

a

Co-agonistas y GABACo-agonistas y GABA

Benzodiazepinas y Benzodiazepinas y barbitúricos incrementan la barbitúricos incrementan la unión de GABA a su receptor unión de GABA a su receptor GABA GABA A

Además benzodiazepinas Además benzodiazepinas incrementan la posibilidad de incrementan la posibilidad de apertura del canalapertura del canal

Barbitúricos incrementan la Barbitúricos incrementan la duración de apertura de canalduración de apertura de canal

Alcohol es un agonista del Alcohol es un agonista del receptor GABA receptor GABA A

Agonistas indirectosAgonistas indirectos

Ellos aumentan la activación de los Ellos aumentan la activación de los receptores por incremento de los receptores por incremento de los niveles de los NT en la hendidura niveles de los NT en la hendidura sináptica.sináptica.

Pueden influenciar a los Pueden influenciar a los transportadores o enzimas.transportadores o enzimas.

La cocaína es un agonista indirecto de La cocaína es un agonista indirecto de la dopamina porque bloquea su la dopamina porque bloquea su recaptura.recaptura.

Que hace un Que hace un agonista??agonista?? Los agonistas pueden tener afinidad y eficaciaLos agonistas pueden tener afinidad y eficacia Afinidad: qué también se une al receptor. drogas con : qué también se une al receptor. drogas con

más alta afinidad tienden a tener mayores y más más alta afinidad tienden a tener mayores y más prolongados efectos. Capacidad de formación complejo prolongados efectos. Capacidad de formación complejo Fármaco Receptor a concentraciones muy bajas del Fármaco Receptor a concentraciones muy bajas del fármaco.fármaco.

Ej morfina tiene una mayor afinidad por el receptor mu Ej morfina tiene una mayor afinidad por el receptor mu opioide que la metadonaopioide que la metadona

Especificidad:: capacidad del receptor para discriminar capacidad del receptor para discriminar entre un ligando y otro. Ningún fármaco es totalmente entre un ligando y otro. Ningún fármaco es totalmente específico sino selectivoespecífico sino selectivo

Eficacia: qué también el compuesto activa al receptor. qué también el compuesto activa al receptor. Drogas con una mayor eficacia producen mayores Drogas con una mayor eficacia producen mayores efectosefectos

Metanfetamina es más eficaz que la anfetamina en Metanfetamina es más eficaz que la anfetamina en revertir la acción sobre el transportador de la serotoninarevertir la acción sobre el transportador de la serotonina

La afinidad y eficacia son determinadas por las propiedades químicas y estructurales del compuesto (tamaño, forma y carga, etc)

Bloqueo de la señal: Bloqueo de la señal: antagonistaantagonista Compuestos que tienen alta afinidad por el Compuestos que tienen alta afinidad por el

receptor pero no eficaciareceptor pero no eficacia A mayor afinidad mejor bloqueo.A mayor afinidad mejor bloqueo. Pueden ser competitivos y no competitivosPueden ser competitivos y no competitivos

Adaptaciones en receptores post Adaptaciones en receptores post sinápticossinápticos Ocurren cuando hay anormalidades en los niveles Ocurren cuando hay anormalidades en los niveles

del NT, o se administran drogas repetidamente del NT, o se administran drogas repetidamente

•Hiperestimulación desensibilización del receptor Pocos receptores Función reducida -> señal reducida en la neurona post sináptica

•Hipoestimulación sensibilización del receptor más receptores Función incrementada -> incremento en la señal en la neurona post sináptica

Tipos de receptores

Tipos de receptores:Tipos de receptores:

Según su estructura :Según su estructura : Receptores de una héliceReceptores de una hélice: insulina, : insulina,

factores de crecimiento y citocinas. factores de crecimiento y citocinas. La unión H-R produce la activación de La unión H-R produce la activación de

la cinasa interna (autofosforilación) y la cinasa interna (autofosforilación) y fosforilación de sustratos del receptor.fosforilación de sustratos del receptor.

A las proteínas fosforiladas se unen A las proteínas fosforiladas se unen proteínas de adaptación que proteínas de adaptación que reconocen R-Tyr-P.reconocen R-Tyr-P.

Canales iónicosCanales iónicos: son regulados por : son regulados por ligando, este mecanismo lo usan ligando, este mecanismo lo usan sobre todo los NT acetilcolina, GABA.sobre todo los NT acetilcolina, GABA.

Receptores de 7 hélicesReceptores de 7 hélices: requieren : requieren de las proteínas G que se unen a de las proteínas G que se unen a proteínas efectoras que a su vez proteínas efectoras que a su vez modifican la concentración de iones modifican la concentración de iones y de segundos mensajeros.y de segundos mensajeros.

Tipos de receptores de acuerdo Tipos de receptores de acuerdo a su mecanismo de accióna su mecanismo de acción

Ionotrópicos: apertura de canales Ionotrópicos: apertura de canales para iones, de acción rápida, para iones, de acción rápida, localización post sinápticalocalización post sináptica

Metabotrópicos: proteína de 7 Metabotrópicos: proteína de 7 hélices , acoplados a protenas G, hélices , acoplados a protenas G, señales intracelulares, de acción señales intracelulares, de acción lenta, localización pre y post lenta, localización pre y post sinápticasináptica

Receptores ionotrópicos y Receptores ionotrópicos y metabotrópicosmetabotrópicos

Interacciones LigandoInteracciones Ligando Receptor Receptor Los receptores sólo reconocen ciertos ligandos y esta interacción està basada mayormente en la estructura física, química del ligando.

La interacción entre un receptor en particular y el ligando debe ser específica (UNICA )

Sin embargo existen múltiples receptores para cada NT de manera que un NT puede activar a diferentes receptores.

Para algunos NT los receptores pueden ser ambos: ionotrópicos y metabotrópicos ( glutamato, GABA, epinefrina, acetil colina y serotonina) rápido y lenta neurotrasmisión

Para otros NT solamente son metabotrópicos (dopamina, encefalina, endorfina) lenta neurotrasmisión

Un NT puede activar a ambos Gs y Gi-acoplados a receptores.

Receptor Receptor ionotrópicoionotrópico Son canales iónicos regulados por ligandos.Son canales iónicos regulados por ligandos. Se abren por influencia del transmisor e Se abren por influencia del transmisor e

ingresan iones a la célula.ingresan iones a la célula. A) si son cationes (Na+, K+, Ca++) A) si son cationes (Na+, K+, Ca++)

despolarización de la membrana y se despolarización de la membrana y se genera un potencial de acción de la genera un potencial de acción de la membrana post-sináptica. Ej: acetilcolina o membrana post-sináptica. Ej: acetilcolina o glutamato.glutamato.

B) si son aniones (Cl-) B) si son aniones (Cl-) hiperpolarización hiperpolarización de membrana post-sináptica. Ej: glicina, de membrana post-sináptica. Ej: glicina, GABA.GABA.

Receptores Receptores ionotrópicosionotrópicosReceptor NT Ion(es) Acción

Acetilcolina (nicotínico)

aceticolina Na+ +

5HT3 serotonina Na+ +

GABA GABA Cl- -

Glicina glicina Cl- -

AMPA glutamato Na+, K+ +

NDMA (N-Metil-D-Aspartato)

glutamato Na+, K+, Ca++ +

Kainato glutamato Na+, K+ +

Receptores metabotrópicosReceptores metabotrópicos

AMPcOpioidesδ,κ,μ

AMPcAMPc

DopaminaDopamina

D1, D5D2, D3, D4

Ca+2 AMPcAMPc

Nor-adrenalinaNor-adrenalinaNor-adrenalina

α1 α2 Β1, Β2, B3

Ca+2 AMPcAMPc

SerotoninaSerotoninaSerotonina

5HT1

5HT2

5HT4

Ca+2 AMPc

acetilcolinaAcetilcolina (muscarínico)M1, M3, M5, M2, M4

AcciónN TransmisorReceptor

Transducción de señal Transducción de señal a través de la proteina a través de la proteina GG

Son heterodímeros, Son heterodímeros, ..

La subunidad La subunidad se se une al GTP o GDP y une al GTP o GDP y tiene actividad tiene actividad GTPasa.GTPasa.

Están Están emparentadas a emparentadas a otras proteínas que otras proteínas que unen que unen unen que unen GTP, como la Ras y GTP, como la Ras y el EF-Tu.el EF-Tu.

Proteínas GProteínas G

Segundos mensajerosSegundos mensajeros

Señales químicas intracelulares.Señales químicas intracelulares. Concentraciones son reguladas Concentraciones son reguladas

por hormonas, NT y otras señales por hormonas, NT y otras señales extracelulares.extracelulares.

Se obtienen a partir de S Se obtienen a partir de S fácilmente disponibles.fácilmente disponibles.

Tienen una vida media breve.Tienen una vida media breve.

Segundos mensajerosSegundos mensajeros

AMPc: efector alostérico + de PK-AMPc: efector alostérico + de PK-AA

GMPc: mensajero de NOGMPc: mensajero de NO Inositol-triP (IP3)Inositol-triP (IP3) DAGDAG NONO CalcioCalcio

Acciones del AMPcAcciones del AMPc

Efector alostérico de la PK-A.Efector alostérico de la PK-A. La PK-A es un heterotetrámero: RLa PK-A es un heterotetrámero: R22CC2 2

inactivo.inactivo. El AMPc se une a las subunidades R El AMPc se une a las subunidades R

que se separan de la C y la PK-A se que se separan de la C y la PK-A se activa.activa.

La PK-A fosforila residuos de ser y tyr La PK-A fosforila residuos de ser y tyr de proteínas, enzimas y factores de de proteínas, enzimas y factores de transcripción.transcripción.

AMPcAMPc

Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)(DAG)

Iones de calcioIones de calcio CaCa++++ su conc es 10-100 nM su conc es 10-100 nM

debido a las bombas de debido a las bombas de CaCa+2+2 y los y los intercambiadores intercambiadores NaNa++/Ca/Ca+2+2..

Ciertas señales (potencial Ciertas señales (potencial de acción o segundo de acción o segundo mensajero) la aumentan mensajero) la aumentan hasta 500-1000 nM, abren hasta 500-1000 nM, abren canales de Ca.canales de Ca.

La rianodina actúa sobre La rianodina actúa sobre un canal del RE.un canal del RE.

Altas conc. son Altas conc. son citotóxicos.citotóxicos.

Proteínas fijadoras de Ca: Proteínas fijadoras de Ca: anexina, calmodulina y la anexina, calmodulina y la troponina C.troponina C.

Iones de calcioIones de calcio

Los iones calcio regulan la actividad de enzimas, bombas iónicas y componentes del citoesqueleto.

AutoreceptoresAutoreceptores

Localización Localización presináptica.presináptica.

Inhibe la liberación Inhibe la liberación ulterior del NTulterior del NT

Son metabotrópicos Son metabotrópicos y usualmente y usualmente acoplados a acoplados a proteínas Gi.proteínas Gi.

Inhiben todos los Inhiben todos los pasos en la síntesis, pasos en la síntesis, empaquetamiento, empaquetamiento, liberación del NTliberación del NT

GRACIAS