Resumen•

EL CÁNCER COLORRECTAL, en los Estados Unidos, ha llegado a ocupar el 3er lugar en morbi-mortalidad por cáncer. En México, de 3 983 casos nuevos de cáncer colorrectal, se reportan 2 703 muertes; éste ocupa el octavo lugar en frecuencia. En este tipo de neoplasia maligna existen facto-res de riesgo ambiental y genético, que involucran aspectos dietéticos y metabólicos; sin embargo,

en general se describe un 70% de los casos como esporádicos y un 10% y 25% como síndromes heredi-tarios y formas familiares respectivamente. Además se ha documentado específicamente una asociación del 40-50% entre los tumores colorrectales y las mutaciones de los proto-oncogenes Ki-Ras y p53. Las mutaciones en los genes MLH1 y MSH2 que desarrollan inestabilidad microsatelital y que están presentes en el 8-18% de cánceres no seleccionados, y el 70-90% de los síndromes hereditarios. Así mismo, existen diversos factores de protección entre los que se encuentran el uso de la terapia de reemplazo hormonal. Este mecanismo mediado por el receptor estrogénico β involucra el efecto pro-apoptótico del estradiol e inhibe la inestabilidad microsatelital. En cuanto a los moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERMs), como el tamoxifen, se ha demostrado que el uso de ligandos de receptor β con TMX inhibe el crecimiento tumoral. Conclusiones: El cáncer colorrectal es una enfermedad frecuente con elevada mor-talidad. Hoy se sabe que los estrógenos pueden tener un efecto protector. Existe evidencia estadística de que la terapia de reemplazo hormonal reduce el riesgo de presentar cáncer colorrectal, mediante un mecanismo de modulación celular que involucra al receptor estrogénico β.

Palabras Clave: Receptores hormonales, Tamoxifen

Fuentes et al, Cancerología 3 (2008): 171-182

Receptores Hormonalesen Tubo Digetivo:

Colon como ejemploAdolfo Fuentes Alburo1, Itzel Vela Sarmiento2 y Norma A. Hernández Rodríguez3

1 Servicio de Gastroenterología Oncológica. Instituto Nacional de Cancerología.2 Residente Cirugía. Instituto Nacional de Cancerología.3 Subdirección de Investigación Básica. Instituto Nacional de Cancerología.

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Correspondencia:Dr. Adolfo Fuentes Alburo

Médico cirujano sub-especialista en Cirugía Oncología adscrito al servicio de Gastroenterología OncológicaInstituto Nacional de Cancerología. San Fernando 22, Col. Sección XVI. Tlalpan, México DF, CP 14080

Tel: 56 28 04 44 ext. 820/821 · e-Mail: adolfo_fa@yahoo.com

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Receptores Hormonales en Tubo Digetivo

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Epidemiología•

A nivel mundial se calcula que el cáncer co-lorrectal dio 783 000 nuevos casos (9.7% de incidencia total) y 437 000 muertes (8.4% de mortalidad total) en 1990 (1,2). Las tasas de incidencia varían entre países, siendo mayores en países desarrollados para ambos sexos. En los Estados Unidos se calcula que se presentan alrededor de 145 000 casos nuevos por año de cáncer colorrectal, de los cuales, aproximada-mente el 72% corresponden a colon y el resto a recto (3,4), con aproximadamente 55 000 muertes por año. Su tasa de incidencia es de 52.9 casos/100 000 habitantes (5). Con estos números, el cáncer colorrectal en los Estados Unidos ocupó el 3er lugar en morbilidad y mor-talidad en 2003 (6) (figura 1, 2 y cuadro 1).

En México, de acuerdo al Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (RHNM) para 2002, se re-portaron 3 983 casos nuevos de cáncer colorrectal (68% colon, el resto recto), con 2 703 muertes, ocupando el octavo a noveno lugar en frecuencia (8). La tasa de incidencia para el RHNM 2001 fue de 3.5 casos/100 000 habitantes (9), aunque las

estadísticas mundiales son más altas, por lo que no se descarta un subregistro (Fig. 3).

En el Instituto Nacional de Cancerología de Méxi-co el departamento de gastroenterología recibe anualmente entre 150 y 200 casos nuevos de cáncer colorrectal, con una incidencia similar por sexos (51% mujeres, 49% hombres) y subsitio, encontrando un porcentaje medio de 40% de pa-cientes menores de 50 años, en quienes se da una conducta biológica más agresiva (10), lo cual difie-re de lo reportado en series de países desarrolla-dos (Fig. 4) (11) en forma similar a lo reportado en otras neoplasias (p. ej., cáncer de mama).

Factores de riesgo•

Existen factores ambientales y genéticos ligados al desarrollo de cáncer colorrectal:

• el cáncer esporádico representa alrededor del 70% de los casos (3)• Menos del 10% se originan en pacientes por-tadores de síndromes de predisposición genética, que incluyen poliposis adenomatosa familiar, sín-dromes de poliposis hamartomatosa y cáncer he-

Abstract•

Colorectal cancer is the third cause of morbidity and mortality in the United States. In Mexico 3 938 new cases of colorectal cancer were reported with 2 703 deaths, accounting for the eighth place in frequency. Although genetic and environmental risk factors that involve dietary and metabolic aspects exist, sporadic cases account for 70%, 10% involve hereditary syndromes and 25% familiar forms. It has been shown an association of 40 to 50% of the colorectal tumors with Ki-Ras and p53 mutations. Mutations in the MLH1 y MSH2 genes develop microsatellite instability and are present in about 8 to 18% of non-selected cases and in 70 to 90% of hereditary syndromes. Also, there are several protective factors, among them, the use of hormonal replace-ment therapy. Hormonal replacement therapy, decreases the risk of develop colorectal cancer. This mecha-nism is mediated by the estrogenic β receptor and involves the estradiol pro-apoptotic effect and inhibits the microsatellite instability. The selective estrogen receptor modulators (SERMs), like Tamoxifen, use estrogenic β receptors and inhibit the tumoral growth. Conclusions: Colorectal cancer is a frequent disease with a high mortality. Today, it is known that estrogen could have a protective effect against it. There is statistical evidence showing hormonal replacement therapy diminishes the risk of develop colorectal cancer, a mechanism medi-ated by the estrogenic β receptor.

Key words: Hormone receptors, Tamoxifen

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TASA

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REGIÓN

Incidencia H:M Mundial (1999)

Aus/NZ45.834.7

Norte Am44.332.8

Eur Occ39.829

Japón39.524.6

Caribe15.915.4

Am Cent8.87.9

Trop S Am15

13.6

Temp S Am27.224.4

Cent Afr27.224.4

Figura 2•Incidencia de cáncer colorrectal por región y sexo en menores de 54 años. Globocan 2000.

Cuadro 1•Tasas de incidencia de cáncer colorrectal en los Estados Unidos, 1998-2002. American Cancer Society, 2005.

Figura 1•Incidencia de cáncer colorrectal por sexo y por regiones

(modificado de Globocan 1999)

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Se lecc ión de Pa ísD<54 S<54 M<54

Hombres

Mujeres

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12.4

33.9 33.5

31.428.3

Raza / EtniaTodas las razas BlancosNegrosAsiáticos/Isleños del Pacífico Nativos americanos/Nativos de Alaska Hispanos

Hombres*

62.161.772.556.036.748.3

Mujeres*

62.161.772.556.036.748.3

*Cantidad / 100 000

reditario no polipósico [HNPCC] (Lynch I y II)• Más del 25% comprenden el cáncer colorrec-tal familiar, en los cuales hay una historia familiar de cáncer colorrectal pero no es posible integrar ningún síndrome de predisposición (12, 13)• tanto en tumores esporádicos como here-dados se encuentran implicados diversos facto-res, como oncogenes (ras, src, c-myc, HER2/neu), genes supresores de tumores (APC, DCC, SMAD4, SMAD2, p53), genes modificadores (COX-2, PPAR), genes de reparación de mal apareamiento (que afectan a genes reguladores como TGFβ-tipo II, BAX e IGF2 en sus micro-satélites, produciendo inestabilidad)• historia personal de cáncer colorrectal o de otros síndromes de predisposición genética • enfermedad intestinal inflamatoria crónica (co-litis ulcerativa crónica y síndrome de Crohn), que dan un riesgo 5 a 15 veces mayor que en la po-blación general• diabetes mellitus y resistencia a la insulina (ries-go relativo [RR] 1.43)

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GÉNERO Y AÑO

Morbilidad en México (1998-2002)

H 1998 M 1998 H 2000 M 2000 H 2001 M 2001 H 2002 M 2002

ColonRecto-SigRectoColon-recto

Figura 3•Morbilidad por cáncer colorrectal en México, 1998-2002. RHNM 2002.

Figura 4•a) Casos de cáncer colorrectal; b) por subsitio. INCAN, 2004

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b) Cáncer Colorrectal(INCan 2004)

Colon Recto R-S Ano

HombresMujeres

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>50 años61%

< 50 años39%

a) Cáncer Colorrectal (INCan 2004) Corte a 50 años ambos sexos

• colecistectomía (RR 1.16)• consumo de alcohol (RR de 1.16 a 1.72, de-pendiendo de la intensidad)• diversos (tabaquismo, derivaciones urinarias a colon, radioterapia pélvica [5 a 10 años después de recibida], acromegalia, consumo de carnes rojas y grasas animales, intolerancia al gluten [enfermedad celiaca], variaciones en niveles de prolactina [14])

Factores de protección•

• dieta rica en frutas y vegetales, baja en carnes rojas y grasas animales (RR 0.50)• fibra (reducción de riesgo 40%)• ácido fólico, piridoxina, calcio, magnesio (RR 0.40)• ejercicio físico (RR 0.45 a 0.60)• aspirina y otros AINEs• uso de terapia de reemplazo (RR 0.56)• uso de estatinas (3)

Hay una estrecha correlación entre factores de riesgo y protección. A continuación se detallan algunos de ellos, describiéndolos de acuerdo a su área de inf luencia.

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Genética•

Inestabilidad de microsatélites, Ki-Ras, p53 y EGFRLos microsatélites son secuencias cortas repe-titivas que aparecen en condiciones normales. Cuando se rebasa cierto número de repeticiones se consideran inestables. Esta inestabilidad está propiciada por el efecto de las repeticiones en los genes de reparación de errores de replica-ción. Entre estos se cuentan los HNPCC (Lynch), que se presentan por mutaciones heredadas en uno de cinco genes reparadores: (a) MLH1; (b) MSH2; (c) PMS1; (d) PMS2; y (e) MSH6.

La mayoría de las mutaciones se dan en los genes MLH1 y MSH2. Para uniformar la información, se recomienda utilizar dos repeticiones de mono-nucleótidos (BAT25 y BAT26) y tres de dinucleó-tidos (D2S123, D5S346, y D17S250). Con este panel de referencia (conocido como marcadores de Bethesda), los tumores con inestabilidad en dos o más marcadores son definidos como MSI-H (microsatellite instability high), en un marcador como MSI-L (microsatellite instability low), y a los que no presentan marcadores MSS (microsatelli-te stable) (15). La frecuencia de inestabilidad se ha reportado del 8 al 18% en cánceres no selec-cionados, y de 70 a 90% en HNPCC.

En forma interesante, la presencia de inestabili-dad genética disminuye conforme los carcinomas se presentan más distalmente, siendo más co-mún en el colon derecho y bajando hasta 2% en recto. En un análisis de 310 pacientes, 75 (24%) tuvieron MSI+. La frecuencia fue similar entre etapas Dukes, con variación de acuerdo a la lo-calización [colon proximal (38%) y distal (19%)], edad de presentación [≤45 años (38%), y ≥55 años (14%)] (16). Este patrón de inestabilidad se ha encontrado también en cáncer gástrico y tu-mores de cabeza y cuello (17).

El impacto de los microsatélites inestables desde la perspectiva clínica en cáncer colorrectal, es dis-cutido, pero parecen conferir una posibilidad de mejor respuesta a la quimioterapia no con 5-FU

que en los casos con microsatélites estables (16) (induce resistencia a esquemas con 5-FU) (18).

Ki-Ras y p53 son proto-oncogenes que al mutar tienen capacidad de malignizar y perpetuar la ma-lignización. Estos dos genes en particular se asocian a 40-50% de los tumores colorrectales, y han de-mostrado valor predictivo en cuanto a la posibilidad de respuesta a quimioterapia (19), con mayor es-pecificidad al analizar las diferentes mutaciones de cada gen y su impacto clínico potencial (20).

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se sobreexpresa en diversos tumores, en-tre ellos el cáncer colorrectal. Su positividad puede llegar a ser del 80 al 97%, siendo por alguna razón más frecuente en tumores T3 que T4 y teniendo relación con etapa aunque no siempre con sobre-vida (21). La expresión de EGFR correlaciona con agresividad, potencial metastásico y frecuencia de ganglios positivos. La sobreexpresión se ha repor-tado con más frecuencia en metástasis que en el primario (22), aunque otros estudios demuestran similitud mayor al 90% entre ambos (23).

Una nueva visión con respecto al EGFR es el ha-llazgo de diversos sitios de unión de los recepto-res, que, al ser compartidos por tejido normal y tumoral, explica la respuesta a inhibidores de EGFR en tumores inicialmente reportados como negativos y la reacción del tejido sano (24). El EGFR puede ser modificado por anticuerpos monoclonales (C225, etc.) o inhibidores de cina-sas de tirosina [ZD 1839 (gefitinib), OSI774 (er-lotinib), CI1033, PKI166, GW572016, etc.] (22).

La coexpresión de EGFR con COX-2 correlacio-na con la capacidad de proliferación (COX-2 alto) o diseminación (COX-2 bajo) (25). La acción de COX-2 se reconoce del efecto quimioprofilác-tico de antiinflamatorios no esteroideos (ácido acetilsalicílico el más probado, e inhibidores se-lectivos de COX-2 [coxibs]); su sobreexpresión sugiere integridad de la capacidad de reparación de errores de replicación, y entonces, su falta de sobreexpresión se asocia a inestabilidad de mi-

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crosatélites y por lo tanto con tumores del tipo HNPCC, aún cuando no exista una historia fami-liar que cubra los criterios de Amsterdam para este síndrome (26), lo que puede ser importante en definir los pacientes y familias que se puedan beneficiar de este abordaje de quimioprevención aún cuando la expresión per se de COX-2 parez-ca no tener impacto pronóstico (27), y sus po-limorfismos puedan dar variaciones en riesgo y respuesta potencial (28). Por otra parte, parece existir correlación entre la expresión de antígeno carcinoembrionario y COX-2 (29).

Aspectos metabólicos•

Grasas animales y sobrepesoCon respecto a la ingesta de grasas, su consumo en cantidades normales o habituales correlaciona con la presencia de auto-anticuerpos a 5-hidroximetil-2’-deoxiuridina, una base de ADN oxidada que se eleva en mujeres sanas que en el futuro presentan cáncer de mama y colon, lo cual es aún mayor en las que tienen antecedentes familiares o patolo-gía benigna en estos órganos (30). Por otra parte, la carne cocinada produce carcinógenos que por medio de receptores estrogénicos pueden inducir malignidad en colon y otros tejidos (31).

El sobrepeso per se se ha asociado a mayor riesgo para cáncer de colon tanto en hombres como en mujeres, aunque este incremento es mayor en mujeres premenopáusicas y se reduce en postmenopausia, sobre todo si se asocia tera-pia de reemplazo (32,33), al parecer por la inte-racción entre insulina, IGF-1 y estrógenos (34); la pérdida intencional de peso por arriba de 16 Kg reduce en 9% el riesgo para cáncer de colon (35). En este tenor, la diabetes mellitus tipo 2 como factor de riesgo ha demostrado este papel por la hiperinsulinemia consecutiva a la resisten-cia de los receptores de insulina (3,36).

PPARs•

Estos detalles dietéticos y metabólicos llevaron a la búsqueda de posibles factores inductores de

neoplasia que pudieran convertirse en factores protectores. Independientemente del efecto de las grasas, sobre todo de origen animal y la fibra como contrabalance, se encontró una fuerte im-plicación de los PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). Estos son miembros de una familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando que se encargan del almacenamiento y catabolismo de ácidos grasos. Se unen a nivel nuclear como he-terodímeros con el receptor del ácido 9-cis reti-nóico RXR. El PPARα (NRIC1) es receptor de los fibratos utilizados para reducir triglicéridos y elevar lipoproteínas de alta densidad (HDL). El PPARγ (NRIC3) se encarga de la diferenciación de adipocitos, regulación de glucosa, homeosta-sis de lípidos, diferenciación celular y apoptosis, y es el receptor de glitazonas (sensibilizadores de receptores de insulina). El PPARδ (NRIC2) participa en la homeostasis de lípidos (37).

Las glitazonas son fármacos que estimulan PPARγ en distintos tejidos incrementando la sensibilidad a la insulina, por lo que tienen efecto regulador de glucemia sin hiperinsulinemia y pueden redu-cir la velocidad de presentación y progresión en personas de alto riesgo para DM2 (38, 39); a ni-vel in vitro han demostrado actividad anti-tumoral por acción en PPARγ en líneas celulares de colon, mama y próstata (40), así como se ha encontrado alteración (regulación a la baja) de los PPARγ en mucosa colónica de personas con antecedentes familiares de cáncer colorrectal, aún cuando no cubran criterios de cáncer familiar (41).

La posible quimioprevención con el uso de glitazo-nas se ha probado en diversos tumores del tubo digestivo, como cáncer gástrico (42) (in vitro e in vivo), y cáncer de colon, encontrando un efecto be-néfico en todos los tipos celulares sin mutación del gen APC; en estas líneas de APC parece tener un efecto estimulador de proliferación (43); el efecto protector está mediado por inducción de apoptosis (44) e inhibición en proliferación (45,46), lo cual se incrementa al asociarlo a modificaciones dietéticas (47), y podría ser mayor al agregar tamoxifén (48).

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Hormonas y cáncer colorrectal•

Terapia de reemplazo como protectorSe sabe que la terapia de reemplazo hormo-nal reduce el riesgo para presentar cáncer co-lorrectal en aproximadamente un 50%, aun-que no disminuye la presencia de adenomas (49-53), y el efecto protector desaparece al suspender el manejo (54-57). El mecanismo de protección parece involucrar el efecto pro-apoptótico del estradiol (58) mediado por el receptor estrogénico β (59-61), por efecto metabólico directo en el tumor (por medio de la deshidrogenasa de 17-β-hidroxi-esteroides tipo 2) (62), inhibición en la formación de mi-crosatélites inestables (63), o reducción en la respuesta inflamatoria precursora de la trans-formación neoplásica (64, 65) (Fig. 5).

Este efecto parece ser mayor con la presencia de estrona (E1) (66-68), la cual es el principal cons-tituyente de los estrógenos conjugados equinos, la forma más antigua y menos tóxica de terapia de reemplazo y que es un producto metabólico del estradiol en células colónicas sanas, mecanis-mo que se pierde en el cáncer colorrectal.

Sea cual sea el mecanismo, existe suficiente evi-dencia de que la terapia de reemplazo, sobre todo por más de tres años de uso, reduce el ries-go de presentar cáncer colorrectal.

Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERMs) y fitoestrógenosEl estudio NSABP P-1 utilizó tamoxifén (TMX) como quimioprofiláctico en mujeres con riesgo his-tológico o familiar para desarrollar cáncer de mama (69). El tamoxifén es un SERM con efecto de estró-geno débil que compite por los receptores con los estrógenos circulantes. Además de demostrar que sí existe una reducción en la incidencia de cáncer de mama, demostró una ligera reducción, no significa-tiva por el número de eventos, para la presentación de otros cánceres, incluyendo colon.

Al probar el uso en líneas celulares de cáncer co-lorrectal de esteroides gonadales con TMX, se en-contró que el uso de ligandos de receptor β con TMX inhibe el crecimiento tumoral (70); el TMX puede inhibir el crecimiento de líneas celulares que no expresan receptor α (66), y esta inhibición de proliferación celular y viabilidad se ve in vitro de igual manera con raloxifén (71), evidenciado por microarrays en diferentes genes dependiendo del SERM utilizado y el receptor estrogénico activado (72), siendo más claro el potencial inhibitorio de la activación de receptor β por los SERMs (73).

El cáncer colorrectal es uno de los tumores con mayor expresión de resistencia multidrogas (MDR) mediado por la glucoproteína P (P-gp), que actúa como una bomba que depleta la célula maligna del agente quimioterápico. Este efecto puede ser re-vertido por el uso concomitante de drogas que in-hiben la función de la P-gp por competencia, como ciclosporina A, verapamil y TMX, el cual modifica la resistencia a drogas independientemente del es-tado de los receptores estrogénicos (74).

Simultáneamente con el estudio de los SERMs se han llevado a cabo estudios con fitoestrógenos que han demostrado que la genisteína (75) tiene una mayor afinidad por ligarse al receptor β que al α (76-79), al igual que otros fitoestrógenos (67, 80-82), por un incremento en la producción local de esteroides mediada por receptores de vitamina D (77-79), dando un efecto proapoptó-tico y detención del ciclo celular del tumor (83).

Figura 5•Efecto de la disminución de estrógenos circulantes en la inestabilidad

de microsatélites (Modificado de Salttery ML, Cáncer Res 2001)

Estrógenosen Circulación

Estrógenosendógenos

premenopausia

Estrógenosde tejido adiposo

periférico

Estrógenos

Expresiónde RE

Microsatélite +Tumores de colon

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El receptor estrogénico β•

Desde hace más de 10 años se conoce la presen-cia de receptores hormonales en células del tubo digestivo y se comenzaba a analizar el posible papel de los estrógenos, a favor o en contra, de las diferentes patologías digestivas, incluyendo el cáncer (84). Con el descubrimiento del receptor β en 1997 (85) se abrió una nueva perspectiva en el análisis de los fenómenos ya descritos de diferencias entre sexos y edades y el efecto pro-tector de la terapia de reemplazo con las varia-ciones de expresión de receptores entre tejidos (86), que, para el caso de colon y recto sanos, prácticamente expresan solo receptor β (Fig. 6), ya que el receptor α se encuentra al mínimo.

Las líneas celulares de cáncer colorrectal de igual forma, prácticamente no expresan receptor α, pero sí receptor β (53, 75, 87), aunque en tejido normal y adenomas su expresión es nuclear y en carcinoma es citoplásmica (88, 89).

De acuerdo a la clona y el receptor activado, el estradiol puede incrementar (receptor α) o inhibir (receptor β) la proliferación del tumor (87, 73, 90-93), aún en presencia de mutación del gen APC (90).

En tejidos, por determinación de RNAm, se encontró una muy baja expresión de recep-tor α tanto en tejido tumoral como en tejido sano adyacente al tumor y una pérdida selec-tiva de la proteína del receptor β en tejido tu-moral, comparado con la proteína del tejido sano (55% del nivel en tejido sano en mujeres y 80% en hombres) (53, 73, 94, 95) que co-rrelaciona con la etapa clínica y la localización del primario, probablemente dependiente de la expresión de isoformas del receptor (96, 97); la sobreexpresión inducida de la proteína del receptor β (valorada por RT-PCR) inhibe la proliferación celular tumoral al bloquear la fase G1-S por disminución en ciclina E e in-cremento en el cdk inhibidor p21CIP1 (98), y la inducción de respuesta por estrógenos y SERMs produce diferentes fenotipos de acuer-do al fármaco y receptor activado (72).

Se ha reportado que el estradiol en presen-cia de receptor β puede inhibir la respues-ta a SERMs (89), lo que está condicionado por el nivel de receptor α y los heterodíme-ros que se estén formando en el momento (los heterodímeros α-β o β-α se comportan como homodímero α-α y los homodímeros β-β inhiben la función de α), lo que explica las variaciones en respuesta encontradas en la literatura (99) y no son fácilmente predeci-bles. Las alteraciones en el receptor β como los polimorfismos de repetición de secuencia que conllevan disfunción pueden inducir ma-yor riesgo para carcinoma (100; Fig. 7).

Sistema Nervioso Central:REα, REβ

Sistema cardiovascular:REα, REβ

Glándula mamaria:REα, REβ

Tracto gastrointestinal:REβ

Tracto Genitourinario:REα, REβ

Hueso:REα, REβ

Hígado:ERα

Figura 6•Distribución de los receptores α y β

(Modificado de Gustafsson JA, J Endocrinol 1999)

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Estrógenos Mecanismo del efectoanti-proliferativo del REβ

Efecto indirecto:modulación REα

Regulacióngenes apoptosis

Inducción apoptosis

Inhibición Ciclina D1

Inhibición proliferación

ER ER

ER ER ER ER

ERE ERE ERE

ERβ

ERα

LigandosSolubles enMembrana

Transcripción /represiónde genesblanco

Efecto directo(transcripción

génica)

Conclusiones•

El cáncer colorrectal es una enfermedad frecuen-te con elevada mortalidad. El riesgo de desa-rrollar la enfermedad está influenciado tanto por factores ambientales como genéticos, siendo es-tos últimos los más determinantes. Sin embargo, la mayoría de los casos son esporádicos.

En cuanto al papel de los receptores hormonales en el tubo digestivo, hoy se sabe que los estró-genos pueden tener un efecto protector. Existe evidencia estadística de que la terapia de reempla-zo hormonal reduce el riesgo de presentar cáncer colorectal, mecanismo mediado por el receptor estrogénico β asociado a la protección de ines-tabilidad microsatelital. Así mismo el tamoxifen a demás de inhibir el crecimiento tumoral, puede revertir la resistencia multidroga presente en el cáncer de colon, inhibiendo competitivamente la función de la glucoproteína P-gp. Todo este co-nocimiento abre nuevas posibilidades en el trata-miento de cáncer de colon, pero aun hace falta evidencia para poder sentar las bases para la ma-nipulación hormonal del cáncer colorrectal.

Referencias•

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