RADIOSENSIBILIZANTES...

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RADIOSENSIBILIZANTESEN CÁNCER

CÉRVICOUTERINO Lucely Cetina1, Talia Wegman1, Alicia García-Arias1, Myrna Candelaria1, Alfonso Dueñas-González2

1 Subdirección de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología. México. 2 Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM, México.

Resumen•

EL CÁNCER CERVICOUTERINO es un problema de salud a nivel mundial. En México es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en edad reproductiva y

constituye un problema importante de salud pú-blica. La mayoría de las enfermas con este tipo de cáncer son diagnosticadas en estadios avanza-dos, por lo tanto la radioterapia es la modalidad terapéutica mas utilizada. Actualmente, el uso de quimio-radioterapia concomitante basada en cis-platino se considera el tratamiento estándar res-paldado consistentemente en los resultados de varios estudios aleatorizados y dos meta-análisis. A pesar del avance en nuevas terapias, los resulta-

•Correspondencia a:Alfonso Dueñas Instituto Nacional de Cancerología. Ave. San Fernando 22, Col Sección XVI. CP 14080. Del. Tlalpan. México, D. F. e-mail: [email protected]

dos clínicos siguen estando lejos de ser óptimos, por lo que necesariamente nuevas modalidades de tratamiento deben ser investigadas. Entre otros, una estrategia lógica es combinar la radiación con nuevos radiosensibilizantes. En este trabajo pre-sentamos información preclínica de agentes radio-sensibilizantes para el cáncer cervicouterino, así como información clínica proveniente de estudios en fases tempranas que involucran a los mismos, en el manejo del cáncer cervical. Además, presen-tamos las perspectivas de utilizar la radioterapia y fármacos dirigidos contra blancos moleculares que han demostrado en ensayos preclínicos y clínicos su capacidad radiosensibilizante.

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�Radiosencibilizantes

Epidemiología Y Tratamiento Del Cáncer Cervical•

El cáncer cervicouterino (CaCu) es una de las prin-cipales causas de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial. De acuerdo al Globocan del 2002 se estimó que es el segundo cáncer en frecuencia en-tre mujeres, con aproximadamente 493,000 casos nuevos y 274,000 muertes (1). Esto es lamenta-ble, dado que el CaCu es un modelo de detección temprana, que por su larga y bien conocida his-toria natural, ofrece una excelente oportunidad para su detección antes de llegar a invasor (2).

Actualmente, la estadíficación del CaCu es princi-palmente clínica según las guías de la FIGO (Fede-ration de Ginecology and Obstetrics). En términos de tratamiento, la enfermedad invasiva puede ser dividida en tres grandes grupos: 1) etapas tempra-nas, que involucran desde la enfermedad microin-vasiva (1A1, 1A2) hasta enfermedad microscópica en el cérvix con menos de 4 cm (1B1); 2) enfer-medad localmente avanzada, que son los estadios (1B2- IVA); 3) estadio clínico IVB y enfermedad recurrente (3).

Tratamiento De Etapas Tempranas Del Cáncer Cervicouterino•

El tratamiento recomendado para estadios 1A1 es local, ya sea conización o histerectomía total, dependiendo del deseo de la paciente de perma-necer fértil, mientras que para las etapas 1A2 se recomiendan procedimientos radicales incluyendo linfoadenectomia pélvica, debido a que aproxima-damente el 8% presentan ganglios pélvicos positi-vos. Dado que muchas mujeres en esta etapa de la enfermedad desean preservar la función repro-ductiva, la traquelectomía radical se ha convertido en una opción para estas pacientes.

En el tratamiento quirúrgico de estadios tempra-nos, la presencia en la pieza quirúrgica o la combi-nación de factores de riego intermedios (invasión vascular o linfática, tumor de más de 2 cm e inva-sión profunda al estroma cervical) o de factores de riesgo altos (ganglios pélvicos positivos, infiltración

a paramétrios y márgenes quirúrgicos positivos) determina el uso de radioterapia adyuvante (5) o quimio-radiación, respectivamente (6).

Tratamiento De Enfermedad Lo-calmente Avanzada•

Los resultados del tratamiento en estas pacientes están lejos de ser óptimos. Además, el tratamiento del CaCu localmente avanzado no ha experimen-tado grandes cambios desde los años 80 debido a que la radioterapia sola era considerada el trata-miento estándar. La supervivencia a 5 años para las etapas 1B2, IIB, IIIB y IVA son 72.2%, 63.7%, 41.7% y 16.4% respectivamente, de acuerdo al Re-porte Anual sobre los resultados del tratamiento en Cáncer Ginecológico (7). La larga permanen-cia de este tratamiento unimodal se debió, por un lado al concepto clásico de que el CaCu avanza de manera ordenada (local, regional y por último sistémica); por lo tanto podría ser tratado de ma-nera efectiva con modalidades locales como la ra-diación, en lugar de tratamientos sistémicos como la quimioterapia. Por otro lado, el papel de la ciru-gía ha fallado en el tratamiento de estos estadios con cirugías radicales (8). Durante los últimos 20 años, numerosos estudios de quimioradioterapia concomitante se han realizado con el objetivo de mejorar los resultados del tratamiento. A pesar de esto, en 1996 el NCI (National Cancer Institute) declaró que no había evidencia que la hidroxiurea ni cualquier otro tipo de quimioterapia concomi-tante debería ser agregada a la radiación pélvica, e incorporado como tratamiento estándar (9). No fue hasta 1999 que 5 estudios aleatorizados donde se incluyeron a 2000 pacientes fueron publicados, demostrando que la supervivencia con quimiote-rapia concomitante basada en cisplatino fue supe-rior que con radioterapia sola (6, 10-13). Después de esto, un meta-análisis basado en 19 estudios (17 publicados y 2 no publicados) que incluyeron a 4,580 pacientes corroboraron estos hallazgos, confirmando que la quimio-radiación ofrece un beneficio absoluto en supervivencia del 12% a 5 años (14). Desde entonces, la quimio-radiación con cisplatino ha sido ampliamente aceptada como el tratamiento estándar para pacientes con cáncer

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cervical en estos estadios. Otro meta-análisis más reciente en el que se incluyeron 24 estudios (21 publicados y 3 no publicados) y 4,921 pacientes sugiere fuertemente que la quimio-radiación mejo-ra la sobrevida y la progresión de la enfermedad. La quimio-radiación también demostró beneficio significativo en recurrencia local y probable bene-ficio en recurrencia a distancia. La toxicidad hema-tológica y gastrointestinal fue mayor en el grupo de quimio-radiación concomitante. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras, pero los efectos tardíos del tratamiento no fueron ade-cuadamente reportados (15).

Tratamiento Estándar EnQuimio - Radiación Con Cisplatino. El Papel De Hidroxiureay 5- Fluorouracilo•

HIDROXIUREA

Tres de los cinco estudios financiados por el NCI, que sirvieron como base para la recomendar la utilidad de quimio-radioterapia concomitante como tratamiento estándar para el CaCu localmente avanzado, en pa-cientes en las cuales la radiación estaba indicada, uti-lizaron hidroxiurea en el grupo control. Este agente es un medicamento citotóxico utilizado desde 1960 y cuyas propiedades sugieren ser buen radiosensilibi-lizador. Por ejemplo, inhibe la reductasa ribonucléica e induce un bloqueo el ciclo celular a nivel de G1-S, cuando las células son particularmente susceptibles a la radiación, previene la reparación de la célula ante dosis sub-letales de radiación, y aumenta la muerte celular bajo condiciones hipóxicas. Su mayor efecto adverso es la mielosupresión (16). Algunos estudios publicados por el Roswell Park sugieren la utilidad de la hidroxiurea como un radiosensibilizador para CaCu (16). Por lo tanto el Grupo de Ginecología Oncológica (Gynecologic Oncology Group; GOG) realizó un es-tudio en pacientes con cáncer de cérvix en estadios clínicos IIIB o IVA de células escamosas, aleatorizado a un brazo de radioterapia estándar y otro experimental con quimio-radioterapia concomitante con hidroxiu-rea (42). Este último brazo, presentó mayores tasas de respuesta completa (68 vs. 49%), mejoría en el tiempo de progresión (13.6 vs. 7.6 meses) y mediana

de supervivencia (19.5 vs. 10.7 meses). Sin embargo, la mitad de los pacientes no fueron evaluables y fueron excluidos del análisis, entre otros defectos del estudio, los hallazgos fueron cuestionables (17). Un estudio subsecuente de la GOG56, incluyó 296 pacientes eva-luados quirúrgicamente para ganglios negativos y con estadios IIB-IVA se aletorizaron para hidroxiurea y ra-dioterapia concomitante o el sensibilizador de células hipóxicas misonidazol y radioterapia. En el análisis de subgrupos, las pacientes en estadios clínicos IIIB o IVA que recibieron hudrixiurea, se reportó un aumento en el intervalo libre de progresión estadísticamente significativo (42.9 vs. 40.4 meses) pero no en la super-vivencia, comparado con el grupo de pacientes que recibió misonidazol (18). Basados en los resultados de este estudio, la GOG adoptó la hidroxiurea y la radio-terapia combinada como el tratamiento estándar. Sin embargo, este tratamiento no fue ampliamente acep-tado fuera del grupo de la GOG, y particularmente en Europa. Más tarde, se concluyó que el beneficio observado en el brazo de la hidroxiurea se debió a un efecto negativo del misonidazol más que a un bene-ficio por la hidroxiurea. Esta decisión ha sido apoyada por los resultados de RTOG80-05, en el cual se alea-torizó a 120 pacientes con CaCu en estadios IIIB y IVA de células escamosas a un brazo con radioterapia estándar y otro a misonidazol y radioterapia concomi-tante, y en el que se reportó que los pacientes que recibieron misonidazol tuvieron una supervivencia si-milar o inferior al grupo de pacientes que recibieron radioterapia estándar (19). Estos hallazgos fueron re-evaluados, observado una supervivencia a 10 años del 45% comparado con el 49% grupo control (p =.89). Llama la atención que 10 pacientes (14%) presentaron complicaciones tardías graves, con un rango de 14% y 12% para el brazo experimental y control, respectiva-mente. (p=0.51) (20). Una revisión reciente y sistemá-tica de la literatura evaluó los estudios aleatorizados y controlados concluyendo que no hay información contundente que demuestre el efecto terapéutico de la hidroxiurea, por lo que excluye su utilización como agente radiosensibilizante (16).

5- Fluorouracilo (5FU)

A diferencia de los cánceres gastrointestinales (21), el 5-FU como agente único, no ha sido ampliamente


evaluado como radiosensibilizador en el cáncer cer-vical. El único estudio aleatorizado de 5-FU concu-rrente con radioterapia en pacientes con cáncer de cérvix voluminoso en estadios clínicos IB-IVA incluyó 234 pacientes aleatorizadas a radioterapia estándar, con o sin 4 días de infusión continua de 5-FU (1g/m2) en los días 1-5 y 22-25 o radioterapia hiperfracciona-da con o sin el mismo régimen de quimioterapia. La radioterapia estándar consistió en la combinación de radiación externa con radiación intracavitaria hasta recibir 90 Gy en el punto A, la radioterapia hiperfrac-cionada se administró en dos fracciones de radiación con 6 horas de diferencia cada una o en los prime-ros 4 y últimos 4 días de tratamiento coincidiendo con la aplicación de 5-FU. Los resultados no demos-traron aumento en la supervivencia ni en el control pélvico con la utilización del 5-FU, sin embargo, este estudio no fue evaluable debido a que no tuvo el po-der estadístico suficiente por el cierre prematuro. En análisis subsecuentes se reportaron diferencias es-tadísticamente significativas en la supervivencia libre de la enfermedad para pacientes con cáncer cervical en estadios IB, IIA y IIB que recibieron radioterapia estándar con 5-FU concomitante (22). Dos de cinco estudios aleatorizados demostraron la superioridad de la quimioterapia con radioterapia concomitante en el CaCu avanzado utilizando la combinación del cisplatino/5-FU (10,13). En el GOG 120, el cisplati-no semanal fue comparado con 5-FU/cisplatino/ hi-droxiurea y radioterapia concomitante. Mientras que no hubo diferencia en el período libre de progresión entre el grupo de cisplatino y la combinación de cis-platino-5-FU, se encontró diferencia estadísticamente significativa en efectos adversos en el grupo que utili-zó tres medicamentos (13). Por lo tanto el régimen de cisplatino semanal concomitante con radioterapia es el más utilizado para el CaCu localmente avanzado y es el régimen contra el cual deberían compararse nuevas combinaciones de tratamientos.

Dado que el 5-FU se ha utilizado en infusión con-tinua comparado con 5-FU en bolo, en combi-nación con radioterapia en cáncer rectal de alto riesgo, ha demostrado una mejoría en la super-vivencia libre de recaída y supervivencia global (23). Por este razonamiento, se planteó que po-dría ser aplicado al CaCu, debido a la potencia-

lización del medicamento y la radioterapia y de esta manera mejoraría hipotéticamente el control pélvico. La desventaja de esta modalidad es la uti-lización de una vía central, y la necesidad de un equipo especializado debido a la infusión continua del 5-FU, y el aumento de la toxicidad intestinal aguda y crónica. Estos hallazgos llevaron a la GOG a realizar un estudio fase III de cisplatino sema-nal más radioterapia vs. infusión venosa continua de 5-FU. (GOG 165). Este estudio fue realizado en pacientes con CaCu estadios de IIB, IIIB y IVA con ganglios para-aórticos negativos. La dosis de radiación pélvica fue de 45 Gy con un boost al pa-rametrio de 5.4-9 y braquiterapia intracavitaria. El régimen estándar consistió en cisplatino semanal a dosis de 40 mg/m2 y la terapia experimental de 5-FU fueron 225 mg/m2 por día durante 5 días a la semana en 6 ciclos a lo largo de la radiote-rapia. El estudio se cerró prematuramente dado que el análisis preliminar indicó que el grupo de 5-FU/radioterapia tuvo una falla al tratamiento (35% más alto) y podría no resultar en la mejoría de la supervivencia libre de progresión comparada con cisplatino semanal (24). Tomando en cuenta estos estudios, la información existente sugiere el 5-FU no tiene mayor papel cuando se utiliza como radiosensibilizante en el cáncer cervical.

CISPLATINO

Es ampliamente aceptado que la quimioterapia con cisplatino es el tratamiento estándar para CaCu lo-calmente avanzado, las dosis óptimas y el tiempo de tratamiento no se han establecido. Evidencia del estudio GOG 125 indica que el cisplatino se-manal a dosis de 40 mg/m2 durante 6 semanas es igualmente efectivo y menos tóxico que el cis-platino y 5-FU durante 21 días (13). Sin embargo, la elección de 40 mg/m2 como la dosis semanal en estudios clínicos fase III, no fue basada en estu-dios fase I y la dosis máxima tolerada combinada con radioterapia no ha sido bien definida. A pe-sar de esto, datos obtenidos de manera indirecta de estudios no protocolizados, subsecuentes de terapia radioterapia/quimioterapia sugieren que posiblemente esta sea la máxima dosis tolerada . Por ejemplo, Abu-ruwtum y cols, estudiaron 65

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mujeres (afroamericanas, caucásicas e hispanas) que recibieron radioterapia/quimioterapia con cisplatino semanal. De estas mujeres, 19 (29.2%) recibieron la quimioterapia incompleta, 9 por toxi-cidad hematológica o renal; y sólo 7 (10.8%) reci-bieron seis ciclos de cisplatino. La mayoría (60%) recibió sólo 5 aplicaciones (25).

En otro reporte, 112 pacientes con CaCu, se pla-neó que recibieran 5 ciclos de cisplatino a 40mg/m2 con radioterapia externa; 62 pacientes (55%) no recibieron los 5 ciclos planeados de cisplatino debido a la toxicidad del tratamiento (31%) o no completaron este debido al retraso del primer ci-clo u omisión por otras razones y no por la toxici-dad (21%) (26). En nuestra experiencia, bajo esta dosis de cisplatino semanal junto con radioterapia externa sólo el 67% de las pacientes reciben 6 ci-clos de cisplatino semanal (27). Por esto como se dijo, con anterioridad la estandarización de la do-sis y el tiempo de cisplatino no se ha establecido. Hay algunos estudios que indican que el tiempo entre la administración de cisplatino y la radiote-rapia tienen influencia en los resultados. Mayores efectos terapéuticos se han observado cuando el medicamento se administra diariamente antes de cada fracción de radiación, como se demostró en cáncer de pulmón. En 1992, el EORTC reportó los resultados de un estudio aleatorizado fase III de cisplatino concomitante y radioterapia vs. ra-dioterapia sola en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no metastáticos, e inope-rables, reclutando 331 pacientes (70% tuvieron cáncer de células escamosas). Los pacientes fue-ron aleatoriamente asignadas a recibir radiotera-pia sola (grupo 1), la misma radioterapia combi-nada con cisplatino a dosis de 30 mg/m2 por vía intravenosos cada primer día de cada tratamiento semanal (grupos 2), o cisplatino a dosis de 6 mg/m2 administrado diariamente 1-2 horas antes de la radioterapia (grupo 3). Los mayores beneficios se observaron en este último grupo. Tanto la super-vivencia global y el control local de la enfermedad fueron significativamente meyores, comparada con el grupo de radioterapia sola (p=0.009 y 0.003, respectivamente) (28). Un grupo japones repor-tó resultados de un estudio fase I de 14 pacientes

con cáncer cervical localmente avanzado tratadas con cisplatino diariamente y radioterapia concomi-tante. La dosis del cisplatino fue iniciada a 6 mg/m2 por día, e incrementándose .5mg/m2 por día. La radioterapia fue administrada a partir de 2 Gy/día, hasta llegar a la dosis total de 50 Gy. La máxi-ma dosis tolerada (MDT), fue definida como el nivel de dosis más bajo que causa la toxicidad limi-tante de la dosis (DLT) en más de la tercera parte de los pacientes tratados. En 89% de las pacientes (22 de 25) el cisplatino fue administrado continua-mente como se había planeado sin interrupción. La MDT fue de 8mg/m2, interesantemente, esta dosis diaria de cisplatino sugiere ser equivalente a la dosis de 40mg/m2 (29). Sin embargo, a pesar de que la administración del cisplatino diariamente ha demostrado mejoría potencial en los resulta-dos, tiene muchas limitaciones prácticas, motivo por el cual no se ha aceptado ampliamente.

CARBOPLATINO

El carboplatino y el cisplatino tienen un mecanismo de citotoxicidad muy similar (30). El carboplatino tie-ne un alto grado de estabilidad química; consecuen-temente, una alta dosis de carboplatino es necesaria para obtener un afecto antitumoral comparable al cisplatino en sistemas experimentales. Por lo tanto, la dosis terapéutica del carboplatino relacionada a la dosis terapéutica del cisplatino se ha descrito con un relación de 4:1 (400-500 mg/m2 vs. 100mg/m2, basada en estudios clínicos de cáncer de ovario (31). Muy parecido al cisplatino, el carboplatino es un ra-diosensibilizador efectivo en una variedad de sistemas in vivo e in vitro, actuando en la población de células hipóxicas y potencializando la muerte celular durante la radioterapia (32,33). El cisplatino semanal durante la radioterapia es bien tolerado, sin embargo, la nefro-toxicidad es un tema de particular preocupación en una población que frecuentemente presenta datos de disfunción renal como consecuencia de la obstrucción ureteral por la extensión de la enfermedad a la pared pélvica o a la vejiga. Aunque menos del 10% de los pacientes con enfermedad voluminosa con obstruc-ción ureteral uni o bilateral, presentan niveles anor-males de creatinina en el suero (34), pueden existir cambios subclínicos de la función renal a pesar que la


creatinina se mantenga dentro de los limites normales (35). Por otro lado, estas pacientes están expuestas al medio de contraste durante la pielografía y/o la to-mografía axial computarizada, lo cual también induce disfunción renal subclínica (36). Estos datos sitúan o apoyan al carboplatino, desprovisto de toxicidad renal, como una alternativa interesante de radiosensibiliza-ción en CaCu. Existen algunos reportes del uso del carboplatino concurrente con radioterapia. Michelet-ti y cols reportaron un estudio fase I-II de radiotera-pia seguida de infusión continua de carboplatino en 12 pacientes con CaCu en estadios clínicos IIB y IIIB, usando 12 mg/m2 por día con una dosis total de 504 mg/m2 en 42 días, equivalente a 250 mg/m2 cada 21 días por dos ciclos. Esta dosis fue bien tolerada y efectiva, reportándose leucopenia grado 2 como la toxicidad más frecuente y observándose respuestas completas en 75% de los pacientes. Interesantemen-te, los estudios de farmacocinética demostraron que la dosis alcanzada estuvo por debajo de los niveles que producen radiopotenciación in vitro. Estos resultados sugieren que la dosis óptima del carboplatino debe ser más alta. (37). En otro reporte de carboplatino como radiosensibilizador 22 pacientes con cáncer cervical en estadios clínicos IIA-IIIB fueron tratadas con carbopla-tino a dosis de 30mg/m2 dos veces por semana con dosis en escalas a 40mg/m2 y 50mg/m2. Sin embar-go, después de que varias pacientes fueron tratados, la dosis fue recalculada de acuerdo al área bajo la cur-va (AUC). De acuerdo con esto, los autores sugieren que el AUC de 6 podría ser adecuado sobre las bases de que sólo 2 de 9 pacientes presentaron leucopenia grado 3 (38). En un estudio fase I de carboplatino semanalmente durante la radioterapia, 24 pacientes con cáncer cervical estadios clínicos según la FIGO IIIB fueron tratadas con radioterapia estándar y con seis aplicaciones de carboplatino semanal con los siguien-tes niveles de dosis: I (100 mg/m2); II (116mg/m2); III (133mg/m2), y IV (150mg/m2). Se incluyeron y tra-taron 6 pacientes por cada nivel, todas completaron la radioterapia externa y con excepción de 2 pacientes, la braquiterapia. El tratamiento resultó bien tolerado, la media de aplicaciones de carboplatino semanal fue de seis, y con la dosis limitante de toxicidad la leucope-nia y/o neutropenia se presentaron en el 50% de las pacientes con el nivel más alto de dosis (150mg/m2), mientras que esto ocurrió en el 33% de los pacientes

con la dosis de 133mg/m2, por lo tanto, esta dosis fue recomendada para el uso en otros estudios. Remarca-blemente, los rangos de respuesta clínica fueron simila-res a los reportados con el cisplatino estándar (39).

NEDAPLATINO

El Nedaplatino (254-S) es un análogo del platino que posee una estructura novedosa, involucrando un anillo de glucolato que se une al átomo de platino como un ligando. El agente se ha repor-tado con actividad preclínica antitumoral ausencia virtual de nefrotoxicidad con un espectro similar al del cisplatino (40). La citotoxicidad in vitro del nedaplatino contra cultivos en fresco de tumores primarios cervicales de pacientes sin tratamiento, indica que es un agente activo con una actividad si-milar al cisplatino y carboplatino (41). Un estudio pequeño de nedaplatino como radiosensibilizar se ha llevado a cabo en 10 pacientes con cáncer de cérvix usando la dosis de 70mg/m2 en el día 1 y 29. El tratamiento fue bien tolerado, y la principal toxicidad fue hematológica (42).

OXALIPLATINO

Aunque se ha demostrado que el oxaliplatino tie-ne propiedades radiosensibilizantes en modelos experimentales de ratones (43) y parece ser me-jor radiosensibilizador que el 5-FU en líneas celu-lares de cáncer de colón (44), su uso en combina-ción con radioterapia hasta la fecha únicamente ha sido explorada en cáncer rectal localmente avanzado en combinación con 5-FU, donde ha probado su actividad y buena tolerabilidad (45).En cáncer cervical, la actividad clínica antitumoral solo ó en combinación con otros agentes también se ha demostrado (46,47), pero no hay estudios reportados como radiosensibilizante.

Agentes Radiosensibilizantes Conocidos•

MITOMICINA C

La Mitomicina C (MMC) es un agente natural con ac-tividad antitumoral derivado de la quinona del Strep-

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tomyces caespitosus. Se ha utilizado como un agente citotóxico desde 1960 y tiene actividad antitumoral en el pulmón, estómago, cabeza y cuello, próstata, mama, y tumores vesicales. La MMC es considerada como el prototipo de droga bio-reductiva y es inactiva hasta ser reducirse por por la enzima DTD (48). Esta reducción permite romper al DNA en fragmentos cortos de una cadena. Además inhibe la replicación del DNA. La sensibilidad de la MMC se ha demostra-do y asociado a altos niveles de DTD por algunos in-vestigadores, pero otros han demostrado discrepan-cias entre la citotoxicidad y los niveles in vivo e in vitro de esta enzima. La relación entre la citotoxicidad de la MMC y los niveles de DTD es complicada por el he-cho de que la MMC es un sustrato relativamente po-bre de para el DTD, y es también bioactivada por una electrón-reductasa; su activación es pH dependiente y debe ser influenciada por la hipoxia (49). La MMC es bien conocida radiosensibilizador y su principal in-dicación continúa siendo para el cáncer de canal anal en combinación con 5- FU y radiación (50).

En cáncer cervical, la mayoría de los estudios con quimio-radiación utilizaron MMC en combinación con 5-FU. Estudios tempranos de esta combina-ción empleando varias dosis y formas de adminis-tración de 5-FU y MMC no fueron concluyentes dado que fueron estudios muy pequeños e inclu-yeron pacientes con enfermedad avanzada y re-currente. Los resultados reportados fueron muy estimulantes, dado los rangos del buen control lo-cal y efectos colaterales tolerables (51-53). La efi-cacia de esta combinación fue respaldada por los resultados de un estudio prospectivo, fase III, mul-ticéntrico, aleatorizado, cuyo objetivo consistió en evaluar la efectividad del tratamiento concurrente intravenoso con MMC, 5-FU y radioterapia en carcinoma localmente avanzado de cérvix. Este estudio incluyó a 926 pacientes en estadios clínicos IIB–IVA según la FIGO y fueron aleatorizadas a cuatro brazos: brazo 1: Radioterapia convencional; brazo 2: Radioterapia convencional y quimiotera-pia adyuvante; brazo 3: Radioterapia convencional seguido de quimioterapia concurrente y brazo 4: Radioterapia convencional seguido de quimiote-rapia concurrente y quimioterapia adyuvante. La quimioterapia concurrente consistió de MMC a

10mg/m2 y fue administrada en los dias 1 y 29, y 5-FU oral a 300 mg por día administrado en los dias 1-14 y 29-42 durante la radioterapia. La qui-mioterapia adyuvante de 5-FU oral consistió en 200 por día en 3 ciclos de 4 semanas con dos se-manas de descanso cada 6 semanas. A una media-na de seguimiento de 89 meses, la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 48.2, 54.1, 64.5 y 59.7% para el brazo 1, 2, 3 y 4 respecti-vamente. Los patrones de recurrencia revelaron un incremento significativo de recurrencia loco-regional pero no de metástasis a distancia en el brazo de quimio-radioterapia no concomitante: la recurrencia local fue de 25.5, 20.6, l4..3, y 17.6% para los brazos 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Re-visando la tolerabilidad al tratamiento, se conclu-yó que este fue bien tolerado aunque los efectos agudos colaterales fueron mayores en los grupos de quimio-radioterapia concurrente (54). Aun-que los rangos de supervivencia global no fueron reportados, el estudio mostró la eficacia de esta combinación del tratamiento para el cáncer cervi-cal localmente avanzado. No obstante, el papel del 5-FU es cuestionable debido a la biodisponibilidad impredecible de este agente cuando se administra por vía oral (55). Los resultados preliminares de otro estudio aleatorizado con MMC como agente único seguido de radioterapia fueron publicados. En este estudio aleatorizado, multicéntrico, fase III, las pacientes con carcinoma cervical localmente avanzado fueron aleatorizados a radioterapia sola (78 paciente) o MMC a 15 mg/m2 (82 pacientes) desde la primer hasta la sexta semana de radiote-rapia. A 4 años, la supervivencia no fue estadís-ticamente diferente, la supervivencia libre de en-fermedad resultó a favor del brazo que contenía mitomicina (71 vs. 44%), así como en el control local y sistémico. En un análisis de subgrupo, la diferencia en supervivencia libre de enfermedad fue de mayor magnitud en los estadios clínicos avanzados. La toxicidad hematológica y no hema-tológica fue mínima y no hubo un incremento de reacciones agudas durante la radiación. El estudio continua (56). Sin embargo, a pesar de que la MMC tiene claramente un papel de radiosensibili-zador en el tratamiento del cáncer cervical, existe preocupación respecto a la toxicidad significativa.

11Radiosencibilizantes


Cristie y cols reportaron la toxicidad de una se-rie de 177 pacientes que recibieron quimioterapia que consistió en 5-FU en infusión durante la pri-mera y última semana de la radioterapia externa, combinada con bolos de MMC (64 pacientes) o sin MMC (29 pacientes). La mediana de seguimiento fue de 7.2 años, y la mediana de supervivencia fue significativamente mayor para los pacientes que recibieron MMC; no obstante, hubo un alto rango de complicaciones, con 36% pacientes que presen-taron toxicidad grado 3 o grado 4 que persistió a lo largo del seguimiento. Estos datos llevaron a los autores a concluir que el uso de la MMC en combinación con la radioterapia y 5-FU podría ser considerada con precaución (57). En otra publi-cación, la incidencia de toxicidad intestinal tardía severa (grado 3) se presentó en 154 pacientes con cáncer cervical localmente avanzado y se repitió consistentemente en seis protocolos consecutivos de quimio-radiación reportado entre febrero de 1982 y junio de 1987. De estas 154 pacientes, 54 fueron tratadas con MMC, 5- FU, y radioterapia y fueron comparadas con 100 pacientes quienes recibieron un tratamiento similar sin MMC. La in-cidencia global de toxicidad tardía gastrointestinal seria fue de 15.6%: 14 de 54 (26%) vs. 10 de 100 (10%) para pacientes que no recibieron MMC, respectivamente (p = 0.009). En un análisis mul-tivariado, la administración de MMC fue el único factor predictivo para el desarrollo de la toxicidad tardía (p = 0.01, y un riesgo relativo (OR)=3.15; con un intervalo de confianza del 95% (95% CI),1.3–7.7. Interesantemente, la reducción signi-ficativa en toxicidad tardía intestinal fue observada con la eliminación de la MMC en los protocolos de quimio-radiación (58). En el cáncer anal, des-pués del reporte de Nigro en 1974 que demostró y estableció que el carcinoma anal podría curase sin morbilidad y las consecuencias funcionales de la resección abdominoperineal, con 5-FU y MMC concurrente con radioterapia (59), estudios sub-secuentes sustituyendo el cisplatino por la MMC demostraron que el cisplatino incrementa todavía más los rangos de supervivencia y preservación del esfínter sin la toxicidad típicamente observada con el uso de la MMC (60). Por lo tanto, el uso del cisplatino y 5-FU es el más ampliamente aceptado.

En el CaCu, la mayor evidencia de la superioridad del tratamiento combinado se obtiene de estudios que utilizan el cisplatino como el tratamiento por lo que el papel actual de la MMC, tanto sola como en combinación con el 5-FU es limitado.

EPIRRUBICINA

La 4- Epidoxorrubicina, es un análogo de las antraci-clinas, se conoce por tener actividad antitumoral en el CaCu, utilizado como agente único en pacientes con cáncer recurrente o enfermedad avanzada (61-62). Mientras que la doxorrubicina ha sido evaluada como un radiosensibilizante en varios sistemas, in-cluyendo líneas celulares del cáncer cervical, ha de-mostrando su sinergismo con la radiación (63). Ben y cols demostraron que la exposición simultánea de células de cáncer de pulmón de hámster a la epirru-bicina y la radiación incrementa y sinergiza la muer-te celular. Wong y cols, reportaron los resultados de un estudio aleatorizado en el cual 220 pacientes con tumores voluminosos en estadios clínicos I, II y III fueron aleatorizados a recibir la radioterapia pél-vica estándar o quimio-radiación (epirrubicina a 60 mg/ m2) seguido de quimioterapia adyuvante con epirrubicina a 90 mg/m2 administrado en intervalos de 4 semanas, seguido por 5 ciclos adicionales. Des-pués de una mediana de seguimiento de 77 meses, los pacientes que recibieron epirrubicina tuvieron una supervivencia libre de enfermedad y supervi-vencia global superior y estadísticamente significati-va. No obstante, el control local de la enfermedad fue similar en ambos brazos de tratamiento, sugi-riendo que el beneficio de agregar epirrubicina fue debido al componente adyuvante (65).

Nuevos Agentes Radiosensibilizantes•

CAMPTOTESINAS:TOPOTECAN E IRINOTECAN

La camptotecina es un citotóxico alcaloide natural con un blanco específico intracelular, la topoiso-merasa I, una enzima nuclear que reduce el super-enrollamiento del DNA durante la replicación, re-


combinación, transcripción y reparación del DNA. Los agentes más frecuentemente estudiados de esta clase son el topotecan y el iriotecan, los cua-les son análogos sintéticos diseñados para facilitar la administración parenteral de la forma activa del compuesto, y aumentar la solubilidad. El topotecan e irinotecan son agentes bien establecidos de qui-mioterapia en el manejo de varias neoplasias. El to-potecan tiene una actividad modesta en pacientes tratados previamente en cáncer de ovario y cáncer de células pequeñas de pulmón, y está actualmente aprobado en Estados Unidos como el tratamiento de segunda línea en estas enfermedades. El irino-tecan es una prodroga que después de su conver-sión enzimática que necesita ser convertida en el metabolito biológicamente activo, 7-etil-10 hidroxi-

camptotecina. Actualmente es el tratamiento de elección en combinación con las fluorpirimidinas como tratamiento de primera línea para pacien-tes con cáncer colorectal avanzado como agente único, después de la falla al tratamiento basada en 5-FU (66). Las camptotecinas son potentes radio-sensibilizadores, porque la DNA topoisomerasa I recientemente se ha establecido como mediador bioquímico de radiosensibilización en cultivos de células de mamiferos derivados de camptotecinas. Interesantemente esta radiosensibilización parece ser dosis dependiente, específica de fase del ciclo celular, y no estrictamente dependiente de la cito-toxicidad de la droga (67). A pesar de argumentos en contra de utilizar los niveles de expresión de la topoisomerasa I como marcador de sensibilidad a

1�Cet ina et a l , Cancero log ía 1 (2006) : 4 -29

camptotecinas en líneas celulares no seleccionadas (68), la actividad de topo I se ha visto elevado en CaCu comparado con las células de cervix norma-les. Además, el tratamiento combinado en células CaSkI con comptotecinas y radiación incrementa la muerte de células (69). Los estudios clínicos de estas drogas como radiosensibilizantes en carcino-ma cervicouterino son limitados. En un estudio fase I de topotecan administrado con radioterapia ex-terna estándar en cáncer cervical de células esca-mosas, las pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 0.5 mg/m2 y escalonando la dosis 0.25 mg/m2 al día por 5 días en los días 1-5 y 22-26 concomitantemente con radioterapia. Ninguno de las 3 pacientes a los que se les administró la máxi-ma dosis presentaron toxicidad grave (grado 3 de anemia en un caso y leucopenia grado 2 en dos casos). Los autores concluyeron que el topotecan es seguro a una dosis de 1 mg/m2. Con una me-diana de seguimiento de 20 meses (con un rango, 11-40 meses), 5 de 9 pacientes tratadas fueron re-portadas sin evidencia de enfermedad (70). En otro pequeño estudio fase I se evaluo la toxicidad de to-potecan concomitante con braquiterapia después de radioterapia externa. Los pacientes recibieron topotecan i.v. durante braquiterapia a bajas dosis. La dosis inicial de topotecan fue de 0.5 mg/m2 por día durante 5 días concomitantemente con baja dosis de braquiterapia por dos aplicaciones de la misma. No se observo toxicidad importante en la dosis inicial. Sin embargo, a dosis de 1 mg/m2, dos pacientes experimentaron toxicidad hematológica grado 4, y uno grado 3. Así que la dosis recomen-dada de topotecan durante la braquiterapia fue de 0.5 mg/m2 (71). Actualmente, se está llevando a cabo un estudio fase I con el uso de topotecan y cisplatino seguido de radioterapia externa (GOG-9914 y NCT00054444). Por otro lado, la actividad del irinotecan en pacien-tes con cáncer cervical, ha demostrado su eficacia como agente único o en combinación con cispla-tino en cáncer recurrente o metastásico (72,73). No obstante, no hay estudios clínicos realizados que demuestren su actividad como radiosensibili-zante, hasta el momento actual. Interesantemente, en un estudio preclínico realizado como radiosen-

sibilizador en líneas celulares de células escamosas de cérvix ME180 y SN38, el metabolito activo del irinotecan no sólo fallo en demostrar sus propie-dades como radiosensibilizante, sino que también presentó radio-resistencia en SNN38-establecidas como sub-clonas resistentes de la línea celular ME180 (74). Por lo tanto, estos datos sugieren que el irinotecan no es un agente prometedor usa-do en la quimio-radioterapia para cáncer cervical, pero amerita más estudios preclínicos.

VINORELBINA

La vinorelbina, es un alcaloide de la vinca semisinté-tico, es un potente inhibidor de la polimeración de los microtúbulos implicados en mitosis. Sus propie-dades radiosensibilizantes fueron primeramente de-mostradas en líneas celulares de cáncer de pulmón NCI-H460 y A549 y otros sistemas (75-77). El único estudio de vinorelbina como radiosensibilizante fue realizado en pacientes con cáncer cervical avanzado y otras neoplasias pélvicas, en el contexto de un estu-dio fase I. Este estudio tuvo dos fases; en la primera, la vinorelbina fue administrada a una dosis inicial de 10 mg/m2 por semana con dosis escalonadas subse-cuentes de 5mg/m2/ semana incrementándose du-rante el uso de la radioterapia externa. En 26 pacien-tes evaluables, la vinorelbina a 25 mg/m2 por semana fue bien tolerada. En la segunda parte del estudio, se utilizó paclitaxel a una dosis inicial de 20mg/m2 junto con vinorelbina a 20 mg/m2 y radioterapia pélvica, pero esta combinación no fue tolerada. Cinco de las seis pacientes (83%) experimentaron leucopenia gra-do 2 o mas, así que los investigadores consideraron no conveniente la utilización de este esquema en fu-turas investigaciones.

PACLITAXEL

El paclitaxel es un potente estabilizador de micro-túbulos que selectivamente bloquea el ciclo celular en la fase G2 y M, y es citotóxico dependiente de la concentración de la dosis. Investigaciones ante-riores basadas en el principio radiobiológico de que G2 y M son las fases mas radiosensibles del ciclo celular, sugieren que el paclitaxel pudiera funcionar tal vez como radiosensibilizador selectivo, como fue

1�Radiosencibilizantes

demostrado en líneas celulares de astrocitoma (78). El efecto fue evaluado posteriormente en líneas ce-lulares humanas, demostrando que paclitaxel puede radiosensibilizar, en un grado modesto, algunas pero no todas las líneas celulares humanas, por un me-canismo que requiere bloqueo en G2/M del ciclo celular (79). El efecto radiosensibilizante en líneas celulares de cérvix, se reportaó como inexistente o tal vez modesto. Rave-FranK y cols, en un estu-dio en células CaSKI, reportaron que el paclitaxel semanal no presentó efecto significativo radiosensibi-lizante en líneas celulares de cáncer cervical (80). En otro reporte donde estudiaron ME180, SiHa y MS 751 en líneas celulares de cáncer cervical, placitaxel y radioterapia presentaron un efecto supra-aditivo en dos líneas pero subaditivo en MS751, llevando a los autores a concluir que existe un efecto modesto de radiosensibilización en líneas de cáncer cervical tratadas este agente (82). Otro estudio sobre pacli-taxel y docetaxel, encontró una reducción del efecto radiosensibilizador en células HeLa sobre un amplio rango de concentración del medicamento con un sig-nificado supra-aditivo, por interacción de la radiación y del medicamento en concentraciones superiores a la IC50 (83). Todos estos datos, sugieren que el paclitaxel podría tener un beneficio limitado como radiosensibilizante para el tratamiento del cáncer cervical. No hay reportes de estudios fase I como agente único del paclitaxel como radiosensibilizador en pacientes con cáncer cervical. Sin embargo, un es-tudio piloto de quimio-radioterapia concurrente con radioterapia y paclitaxel semanal, para cáncer cervical localmente avanzado o carcinoma recurrente de cé-lulas escamosas, fue reportado por un grupo italiano. Los autores administraron paclitaxel semanalmente a 40 o 60 mg/m2 durante la radioterapia externa. Diecinueve pacientes fueron evaluables para respues-ta; las respuestas completas fueron obtenidas en 8 de 14 casos (62%) y en 4 de 6 presentaron recurren-cias (66%), para un total de respuestas completas del 63%. En cuanto a la toxicidad, 5 pacientes (26%) tu-vieron toxicidad grado 3 del intestino delgado (tres a 40 mg/m2 y dos a 60mg/m2); otra paciente de 40 mg/m2 presentó toxicidad vesical grado 3, mientras otra tuvo mucositis grado 4 (84). Estos datos son difíciles de interpretar con la dosis recomendada de este reporte. Tres estudios de hallazgos de dosis han

sido realizados combinando tanto el carboplatino o cisplatino con el paclitaxel. El primer estudio intentó determinar la máxima dosis tolerable y los efectos potenciales de toxicidad por el taxol, administrado semanalmente con cisplatino concomitante y radio-terapia en cáncer cervical avanzado. El paclitaxel fue administrado semanalmente a 3 horas en infusión i.v. con una dosis inicial de 10 mg/m2 semanal y escalo-nado a 10mg/m2 por semana incrementandose la dosis en cohortes sucesivas de tres pacientes eran to-leradas, mientras el cisplatino fue administrado cada tres semanas a 50 mg/m2. Un total de 16 pacientes y 102 ciclos fueron evaluados. La dosis de escalación del taxol fue desde 20-50 mg/m2 por semana bien tolerados, no hubo episodios de toxicidad grado 3, con la excepción, de una neutropenia grado 3. Otras toxicidades reportadas fueron moderadas. Los auto-res sugieren la dosis de 50/mg/m2 de paclitaxel cada semana durante la radioterapia concurrente con cis-platino a 50 mg/m2 cada 21 días de forma segura y efectiva en estas pacientes (85). Más tarde, un estu-dio Fase II, fue reportado en el cual 18 pacientes con cáncer cervical recibieron una dosis fija de cisplatino a 30 mg/m2 y paclitaxel con una dosis inicial de 40 mg/m2 con una escalamiento de 5 mg/m2 por ni-veles por semana. La radioterapia fue administrada a la pelvis con 4 campos en técnica de caja durante 5 días cada semana en fraciones de 1.8 Gys. Cada ni-vel de cohorte consistió de tres pacientes incluidas y tres pacientes adicionales. La dosis limitante de toxici-dad fue definida como la toxicidad presentada hema-tológica o no hematológica grado 3 o 4, excluyendo náusea, vómito, ó alopecia, y neutropenia grado 4, trombocitopenia prolongada, y la prolongación (>1 semana) de neutropenia o trombocitopenia. Tres, cinco, cuatro y seis pacientes fueron incluidos a los niveles de paclitaxel a dosis de 40, 45, 50, 55 mg/m2 respectivamente. La diarrea fue el efecto más impor-tante de la dosis máxima tolerada y se presentó con la dosis de paclitaxel a 50 mg/m2 en este régimen se-manal a 30 mg/m2. Los rangos de respuesta global fueron de 92,3%, sugiriendo que la dosis es efectiva para el tratamiento del cáncer cervical (86). Finalmene, un tercer estudio fue conducido para determinar la MDT y la DLT semanalmente con paclitaxel/carboplatino, concomitante a la radiote-


rapia en cáncer de cérvix localmente avanzado sin tratamiento previo. En este estudio, el paclitaxel fue utilizado a una dosis fija de 50 mg/m2 y el carbopal-tino a dosis escalonadas de 0.5 AUC (con una dosis inicial de 1.5 AUC). Un total de 15 pacientes fueron incluídas en este estudio y recibieron un promedio de 7 ciclos; la principal toxicidad fue hematológica y la máxima dosis tolerada del carboplatino fue de 2.5 AUC con 50 mg/m2 de paclitaxel. Las repues-tas reportadas, fueron de 80 y 86%, para supervi-vencia libre de progresión y supervivencia global, respectivamente (87).

GEMCITABINA

La gemcitabina, (2´,2´- difluorodeoxycitidina), es un análogo de la deoxicitidina muy potente y es-pecífico, que ha sido evaluado en combinación con radiación concomitante en el tratamiento de varios tipos de cáncer, demostrado su seguridad a dosis de 100-1000 mg/m2/ semana cuando se usa con radioterapia concomitante (88). La gemcitabina ra-diosensibiliza una amplia variedad de líneas celulares de cáncer. La radiosensibilización puede presentar-se por una larga exposición de bajas concentracio-nes o durante un tratamiento corto con dosis más altas. El efecto ocurre bajo condiciones en las cuales la célula demuestra redistribución en la fase S y du-rante la depleción del trifosfato de deoxiadenosina (89). Hasta la fecha, se ha demostrado que la gem-

citabina tiene un gran sinergismo con la radiación y en combinación con el cisplatino en líneas celulares de CaCu (90,91), y produce respuestas de más del 80% cuando se utiliza como terapia neoadyuvan-te combinado con cisplatino u oxaliplatino (92,93). La gran propiedad radiosensibilizadora de este an-timetabolito lo llevó a ser probado en CaCu como agente único, el primer estudio realizado reportado como abstracto fue realizado por McCormack y cols, en 10 pacientes sin tratamiento previo esta-dios 1B2-IIIB en cáncer cervical. Todas las pacientes tuvieron radioterapia externa; 50.4 Gy, en 28 frac-ciones durante 5.5 semanas seguido de braquitera-pia intracavitaria. La dosis inicial de gemcitabina fue de 50mg/m2 hasta 150 mg/m2. A estas dosis, la gemcitabina fue bien tolerada; ningún paciente ex-perimento toxicidad severa, pero todas presentaron diarrea leve o moderada, y sólo 3 presentaron mie-losupresión moderada; por lo tanto, la dosis limitan-te de toxicidad no fue encontrada en este estudio. Es importante mencionar que todas, menos una de las pacientes, se reportaron vivas y sin enfermedad con una mediana de seguimiento de 29 meses (ran-go, 9–33 meses). Lo cual confirma fuertemente los datos preclínicos sobre la potencia de este medica-mento como radiosensibilizante (94). Basados en estos datos, Pattaranutaporn y cols, reportaron los resultados de un estudio fase II en el que eligieron una dosis de 300 mg/m2 semanalmente durante 5 semanas concomitantemente con la radioterapia


externa a una dosis de 2-Gy en fracciones hasta al-canzar 50 Gy para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix en estadios clínicos IIIB según la FIGO. A estas dosis la gemcitabina fue bien tolera-da, únicamente reportan una paciente con diarrea grado 3 y anemia; y ninguna toxicidad grado 4. Es de notar que todas las pacientes, excepto 2, alcan-zaron respuestas completas a una mediana de segui-miento de 20 meses, con una supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de 84% y 100%, respectivamente (95). Otro pequeño estudio de gemcitabina como agente único fue reportado por Boulaga y cols, quienes trataron a 19 pacientes con cáncer cervical, localmente avanzado con un esque-ma que consistió en administrar gemcitabina a dosis 300-600 mg/m2 administrado en los días 1, 8,15, 40 y 47 junto con radioterapia pélvica externa; una vez mas, no se presentaron toxicidades grado 3 ni 4 y se alcanzó respuesta completa en el 80% de los pacientes (96). La gran actividad y la tolerancia de gemcitabina durante la radiación también fue repor-tada en pacientes portadoras de tumores con obs-trucción ureteral asociado a insuficiencia renal. En este reporte, ocho pacientes con CaCu que tenían creatinina sérica de 1.6-18.5 mg/100 ml (mediana, de 3,3; promedio, 6.8) recibieron gemcitabina a 300mg/m2 concomitante con radioterapia pélvica estándar. A pesar de que la mayoría de estos pa-cientes presento leucopenia, neutropenia, derma-titis, colitis y proctitis grado 3, ocho de los nueve pacientes (89%) obtuvieron respuesta completa y presentaron mejoría en la depuración de creatini-na (pre-tratamiento, 22.78; post-tratamiento, 54.3 mg/ml/min) (p=0.0058) y todas presentaron nor-malización de la creatinina sérica. A una mediana de seguimiento de 11 meses (rango, 6-14 meses), todas las pacientes estaban vivas, y una paciente presenta-ba enfermedad pélvica y otra sistémica. Los autores sugieren que en la obstrucción ureteral causando cualquier grado de insuficiencia renal, no está con-traindicada la quimiorradioterapia con el intento de curación, y en este sentido en donde el cisplatino no se debe administrar, la gemcitabina puede ser considerada como la mejor opción (97). Dado que la gemcitabina sinergiza la radiación y al cisplatino, otros investigadores evaluaron la combi-nación de gemcitabina y cisplatino concomitante

con radioterapia. Álvarez y cols , realizaron un es-tudio utilizando un régimen bisemanal de cisplatino a 30mg/m2 y gemcitabina a 20mg/m2. La radiote-rapia externa fue aplicada a la región pélvica en 23 fracciones en 5 semanas, para completar una dosis total de 46 Gy. Además, dos inserciones de braqui-terapia (dosis total, 85-90Gy al punto A), fueron administradas en la tercera y quinta semana. Este esquema demostró ser tóxico, dado que las prime-ras 3 pacientes presentaron toxicidad hematológica grado 3 o mas; por lo que, el cisplatino fue adminis-trado una vez a la semana. A este nivel, la toxicidad hematológica grado 3 y 4 se mantuvo por debajo del 10%. La tasa de respuesta completa de 37 pacientes evaluables fue del 86% (98,99). Estos estudios sin embargo, no establecieron la dosis recomendada de estos agentes en combinación. Zarba y cols , repor-taron un estudio fase I-II con el propósito de esta-blecer la dosis recomendada semanal de gemcitabina para usarse como la dosis “estándar” con la dosis de cisplatino (40mg/m2) durante la radioterapia ex-terna. En su estudio, pacientes con cáncer cervical localmente avanzado fueron tratadas con cisplatino a 40 mg/m2 y gemcitabina en dosis escalonadas con una dosis inicial de 75 mg/m2 con un incremento de 25 mg/m2. La radioterapia consistió en 50.4 Gy en dosis fraccionadas por 5 semanas, seguido de bra-quiterapia a 30-35 Gy al punto A. Los resultados de la primera parte de este estudio demostraron que la dosis semanal recomendable de gemcitabina con cisplatino fue de 125 mg/m2. A este nivel, la toxici-dad grado 3 fue principalmente no hematológica e incluyó: diarrea (21%), mucositis(13%), náusea / vó-mito (13%), toxicidad dermatológica (13%), astenia (4%); solamente se reportó neutropenia grado 4 en una paciente (4%). Similar a otros estudios llevados a cabo, con esta combinación, los rangos de respuesta completa en 36 pacientes evaluables fueron de 89%, con una mediana de seguimiento de 14 meses, 81% del total de la población del estudio fue reportado libre de enfermedad (100).

A pesar de los resultados con gemcitabina y parti-cularmente en combinación con cisplatino, no había evidencia sobre la superioridad de cualquier com-binación de radiosensibilizadores sobre el cisplatino solo. En este tenor, un estudio fase II aleatorizado


fue iniciado para comparar los rangos de respuesta completa como un marcador subrogado de super-vivencia (101) comparando el brazo experimental que consistió en cisplatino y gemcitabina utilizando el régimen de Zarba (40 mg/m2 y 125 mg/m2), respectivamente, versus cisplatino solo 40 mg/m2. En este estudio, se incluyeron pacientes con cáncer cervical en etapas clínicas IB2-IIA, y IIB recibiendo 6 ciclos semanales de los dos esquemas concomi-tantemente con la radioterapia externa, dentro de las tres semanas después de terminar la radiación, las pacientes se llevaron a histerectomía radical con linfadenectomia pélvica y para-aórtica. La braqui-terapia en este estudio fue únicamente adminis-trada como tratamiento adyuvante en aquellos casos en los cuales la pieza mostrara factores de riesgo intermedio o alto para recurrencia (riesgo intermedio: permeación vascular o linfática, inva-sión de la profundidad estromal, o tumor residual de <2 cm; alto riesgo: ganglios linfáticos positivos, márgenes quirúrgicos positivos o enfermedad pa-rametrial). Además, en el análisis patológico de los ganglios resecados positivos en para-aórticos, recibieron quimiorradioterapia concomitante a ni-vel retroperitoneal. Los resultados de este estudio son prometedores: 83 pacientes fueron evaluables para toxicidad y 80 pacientes para respuesta. La respuesta patológica completa en el grupo del cis-platino fue de 55%, (95% CI, 35.5 -73) y 77.5% (95% CI, 57-90) para el brazo de gemcitabina cis-platino (p=0.0201). Entre las respuestas parciales, hubo 7 pacientes en el brazo de cisplatino con fac-tores de riesgo alto para recurrencia y 6 pacientes con riesgo alto – intermedio en las piezas qurúrgi-cas vs 2 y 3 casos con estas características, respec-tivamente, en el brazo de cisplatino y gemcitabina. Estos resultados se observaron a pesar de que esta combinación fue más tóxica (toxicidad gastrointes-tinal y hematológica) y tuvo menor aplicaciones semanales de quimioterapia y menor intensidad de dosis del cisplatino, lo cual resulta en una tiempo más prolongado en completar la radioterapia ex-terna en el brazo experimental (102). Estos resul-tados apoyaron la eficacia de esta combinación y llevaron a la realización de un estudio multicéntri-co, abierto, aleatorizado fase III con 500 pacientes evaluables, en estadios IIB-IVA, según la FIGO, las

pacientes fueron aleatorizadas a un brazo experi-mental, que consistió en cisplatino a 40 mg/m2 y gemcitabina a 125 mg/m2 durante la radioterapia externa, seguido de braquiterapia y de dos ciclos de tratamiento adyuvante con cisplatino y gemcita-bina. El tratamiento del brazo control consistió en quimiorradioterapia concomitante con cisplatino a dosis de 40 mg/m2 sin tratamiento adyuvante. Este estudio está cerrado, y actualmente los resul-tados se encuentran pendientes. Por otro lado, es notablemente alta la tasa de respuestas patológicas obtenidas con la combinación de cisplatino y gem-citabina con radioterapia concomitante sin braqui-terapia, actualmente los autores se cuestionan si la braquiterapia podría ser dispensable en estos resultados de quimiorradiación; por otro lado, un estudio aleatorizado fase III fue iniciado en pacien-tes con cáncer cervical en estadios clínicos según la FIGO IB2- IIB en pacientes que son asignadas a recibir braquiterapia o histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y para-aórtica, después de radioterapia externa con cisplatino y gemcitabina en ambos brazos.

Recientemente, el Puget Sound Oncology Consor-tium reportó los resultados de un estudio fase I, que definió la máxima dosis tolerada de gemcitabi-na semanal administrada concomitantemente con radioterapia en pacientes con cáncer cervical vír-genes a tratamiento. A diferencia de los estudios previamente mencionados de la combinación de cisplatino y gemcitabina, en los cuales el cisplatino fue primeramente administrado, en este estudio el orden fue invertido, por lo tanto recibieron, gemcitabina seguido de cisplatino. El cisplatino fue administrado a dosis fijas de 40 mg/m2 y ge-mcitabina a dosis iniciales de 100 mg/m2. La ra-dioterapia consistió de 45-50 Gy en 25 fracciones diariamente combinada con braquiterapia con una dosis total de al menos de 85 Gy al punto A. Sor-prendentemente, tres de seis pacientes que reci-bieron gemcitabina a 100 mg/m2 presentaron la dosis limitante de toxicidad que consistió en fatiga severa, linfopenia, diarrea y tinnitus; por lo tanto se decidió la desescalación a 50 mg/m2. A estas dosis, de ambos grupos de tratamientos, dos pa-cientes presentaron dosis limitantes de toxicidad;


entonces, este estudio fue cerrado. A pesar que las pacientes tuvieron respuestas completas, la toxici-dad fue inaceptable, lo cual permitió a los autores concluir que el gemcitabina administrada antes que el cisplatino con radioterapia concomitante en cáncer cervical requerirá reducción de la dosis (103). Los resultados de otro estudio cisplatino se-guido de gemcitabina han sido publicados recien-temente. En este estudio, la radioterapia externa se aplicó 5 días de la semana con un total de dosis de 50 Gys en 25 fracciones durante 5 semanas. Después de completar la radioterapia externa, las pacientes recibieron braquiterapia. Veinte de 23 pacientes incluidas completaron el tratamiento y fueron evaluables para respuesta y toxicidad. Los rangos de respuesta completas fueron de 90% (18/29), y la toxicidad se reportó moderada: dos pacientes requirieron de transfusiones sanguíneas; 5% de los pacientes tuvieron leucopenia grado 2 o trombocitopenia; 40% tuvieron náusea/vómito, 50% presentó diarrea grado 1. Con una mediana de seguimiento de 12 meses, todos las pacientes se encuentran vivas y 16/20 (80%) se encuentran libres de enfermedad (104). Tomando en cuenta todos estos reportes, deja en claro la posición del gemcitabina es el agente más prometedor como radiosensibilizante en cáncer cervical. Los resul-tados del estudio multicéntrico aleatorizado que compara cisplatino vs cisplatino gemcitabina esta-rán disponibles probablemente en el 2007.

CAPECITABINA

La capecitabina es una fluouropirimidina oral que genera el metabolito activo 5-FU selectivamente en tejidos tumorales por tres enzimas localizadas en el hígado y en los tumores. El paso final es la conversión del metabolito intermediario 5-dFUrd en 5-FU por la timidin-fosforilasa en los tumores (105). Esta conver-sión parece ser un paso limitante en la eficacia de la capecitabina (106). La timidin-fosforilasa se expresa en líneas celulares de cáncer cervical y en modelos in vivo esta enzima ha sido inducida por radiación, aumen-tando la citotoxicidad de la radiación y la capecitabina (107, 108). Además, la ventaja de utilizar un agente oral en quimioterapia es obvia; por lo tanto la capeci-tabina ha sido utilizada sola o en combinación con cis-

platino para radiosenzibilización en CaCu. Torrecillas y cols, reportaron los resultados preliminares de un estudio fase I de capecitabina concomitante con ra-diación pélvica estándar para el tratamiento de CaCu localmente avanzado. Ellos encontraron 825mg/m2 dos veces al día por 5 días a la semana durante 6 semanas como la dosis a ser utilizada en estudios fase II (109). Estos niveles de dosis estan dentro de los ran-gos reportado para capecitabina y radioterapia pélvi-ca para pacientes con cáncer de rectal, la cual varía desde 1,600-1800 mg/m2 (110-111). La capecitabina ha demostrado su superioridad al 5-FU en términos de respuesta para cáncer colorectal metastático (112); entonces, su uso en combinación con cisplatino y ra-dioterapia concomitante para cáncer cervical podría eventualmente obtener mejores resultados que los obtenidos con cisplatino y 5-FU. Hasta el momento actual, los resultados de este estudio de dosis escalo-nadas de este fármaco en combinación con radiación se han reportado en pacientes con cáncer cervical localmente avanzado. En este estudio, 13 pacientes recibieron dos veces al día capecitabina a 300 o 450 mg/m2 seguido de una dosis semanal de cisplatino de 40mg/m2 durante la radiación pélvica externa. Las principales toxicidades fueron hematológicas y gas-trointestinales. Notablemente, tres pacientes (23%) presentaron toxicidad tardía (RTOG/ ECOG) grado 3 de vejiga y mucosa vaginal, 6, 9 y 15 meses des-pués. Por lo tanto, la dosis máxima tolerada fue de 450 mg/m2, por lo que los autores recomendaron una dosis de 300 mg/m2 como la dosis de este fár-maco para utilizarse junto con cisplatino en futuros proyectos de investigación (113).

RadiosensibilizantesNo-citotóxicos•

INTERFERÓN Y RETINOIDES

Durante mucho tiempo se observado que los interfe-rones y retinoides tienen la habilidad de potencializar el efecto de la radiación, tanto sola como combinada en sistemas experimentales (114, 115). Estudios clíni-cos previos usando esta combinación demostraron resultados prometedores. Lippman y cols reportaron un estudio fase II en el cual 26 pacientes vírgenes a


tratamiento con cáncer cervical de células escamosas localmente avanzado fueron tratadas diariamente al menos 2 meses con acido retinoico-13-cis a 1mg/Kg oral y INF alfa-2 recombinante humano (6 millones de unidades por via sc) obteniendo una respuesta de 58% (116). Estudios subsecuentes en pacientes con tra-tamiento previo fallaron en demostrar la actividad anti-tumoral de la combinación (117,118). A pesar de esto, se realizó un estudio piloto para evaluar la eficacia clí-nica y tolerabilidad del interferon alfa 2, 13 cis-retinoico y radioterapia; Aunque el tratamiento fue bien tolera-do, la respuesta clínica fue sólo del 47% (119). En un pequeño estudio aleatorizado con interferón alpha-2b y radioterapia estándar vs únicamente radiación, no se mejoró la respuesta loco-regional ni la superviven-cia (120). Estos resultados no apoyan el uso de esta combinación de modificadores de respuesta biológica como radiosensibilizantes en el tratamiento del CaCu.

HIPERTERMIA

La hipertermia ha demostrado aumentar los efectos de la radiación en varios sistemas de estudio (121, 122). Basados en el fundamento biológico y en la ob-servación de recientes avances en técnicas termomé-tricas, se ha ensayado la radioterapia en combinación con hipertermia para el tratamiento del CaCu. En un pequeño estudio aleatorizado en pacientes con CaCu IIIB según la FIGO, 40 pacientes fueron trata-das con radioterapia sola, que consistió en radiote-rapia pélvica externa combinada con braquiterapia intracavitaria o con el mismo esquema de radiote-rapia más tres sesiones de hipertermia. El objetivo primario del estudio fue valorar las respuestas com-pletas y la supervivencia. Los resultados mostraron respuesta completa en 50% (10 de 20) en el grupo de radiación contra 80% (16 de 20) en le grupo de termoradiación. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p=0.048); sin embargo, la diferencia en la supervivencia global a tres años y en supervivencia libre de enfermedad no fue estadísticamente signi-ficativa entre ambos brazos(123). Este estudio no tuvo el poder suficiente, por lo tanto las conclusio-nes deberían tomarse con precaución. Sin embargo, la Agencia Atómica Internacional realizó un estudió multi-institucional, prospectivo, aleatorizado con 110 pacientes con enfermedad localmente avanzada en

cáncer cervical para evaluar el efecto del control local y la hipertermia durante la radiación. Las pacientes recibieron radiación externa y braquiterapia con o sin hipertermia, con un mínimo de 5 sesiones (60 min c/u una vez a la semana) utilizando un aparato de capacidad de calentamiento con radiofrecuencia. La temperatura intratumoral fue medida en el primer tratamiento hipertérmico, y por lo menos una vez más durante el curso del tratamiento. Los resultados desmotraron que los pacientes en los dos brazos es-tuvieron bien balanceados a pesar de las característi-cas clínicas. Con una mediana de seguimiento de 15 meses, no hubo diferencias en el control local y en la supervivencia; sin embargo, la frecuencia de la toxici-dad aguda grado 2-3 fue estadísticamente mayor en las pacientes que recibieron hipertermia (18 vs. 4%). Un análisis de subgrupos demostró menor supervi-vencia en el grupo que recibió hipertermia en las pa-cientes con cáncer cervical en estadios IIB a pesar del control local similar (124). Estos datos sugieren una posible influencia negativa en esta forma de terapia, pero se requiere de futuras investigaciones.

Radiosensibilizadores Con Blancos Moleculares•

La radiación provoca una serie de cambios celulares durante varios procesos, incluyendo aquellos que se encuentran involucrados en la proliferación celular, regulación del ciclo celular, apoptosis, angiogenesis e inflamación. Los resultados de estudios preclínicos y clínicos de los llamados nuevos productos con blancos moleculares han llevado al estudio de estos como nue-vas formas de radiosensibilización. A pesar, de lo inte-resante de este tema, esto va más allá del objetivo del presente trabajo. Algunas revisiones sobre el tema ya se han publicado. Por lo que nos limitamos a nombrar las terapéuticas con blanco molecular que han demos-trado potencial en su uso como radiosensibilizantes en el estudio de tumores sólidos (Cuadro 4) y estudios que actualmente están llevándose a cabo (Cuadro 5).

Conclusiones•

La evidencia experimental demuestra que la mayo-ría de los agentes citotóxicos actualmente utilizados en la oncología clínica en realidad son radiosensibili-


zantes. Actualmente el cisplatino se ha posicionado como el agente estándar en CaCu como sensibilizan-te a la radiación. Algunos agentes antiguos como la MMC y el 5-FU han jugado un papel limitado en el tratamiento de esta neoplasia. Algunos nuevos agen-tes citotóxicos con propiedades radiosensibilizantes como el topotecan, vinorelbina, paclitaxel, capecita-bina y la gemcitabina han probado tener actividad ya sea solos o en combinación con cisplatino en estu-dios fase I y pequeños estudios fase II. En esta línea, gemcitabina es el agente citotóxico con la mayor evaluación como radiosensibilizante en cérvix. Un

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