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Radio-223 en pacientes con CPRC: de la evidencia a la experiencia clínica.

Pablo Borrega García

Servicio de Oncología Médica. Hospital “ San Pedro de Alcántara”

Cáceres

223Ra: Mecanismo de acción • El 223Ra presenta una alta afinidad por la matriz

estromal del hueso neoformado, formando complejos con la hidroxiapatita en zonas de elevado recambio celular como son las metástasis oseas osteoblásticas1,2.

El rápido bloqueo de las partículas α da lugar a

un efecto muy localizado, lo que minimiza el

daño en zonas adyacentes como la médula

ósea y el tejido sano1,3-5.

1. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62(11):3120-5. 2. Henriksen G, et al. J Nucl Med. 2003;44(2):252-9. 3. Nilsson S, et al. Poster presented at the 52th ASTRO Annual Meeting. San Diego, USA. October 2010. 4. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(12):1346-58. 5. McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51.

223Ra: Mecanismo de acción • La elevada transferencia lineal de energía de las partículas α provoca

rupturas irreparables en las dos cadenas del ADN de las células tumorales contiguas1: efecto citotoxico potente2-4..

1. Parker C. Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(3):379 87. 2. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62(11):3120-5.. 3. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(12):1346-58. 4 McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51.

Efecto del 223Ra sobre el ADN: roturas irreparables

Efecto los emisores de partículas β sobre el ADN: roturas reparables

ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer): Un ensayo clínico fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego en pacientes con cáncer de próstata resistente a la

castración y metástasis óseas sintomáticas (CPRCm).

Objetivo primario: evaluar el efecto de dicloruro de 223Ra sobre la supervivencia global.

Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.

L.ES

.MA

.03.

201

6.09

56

• Pacientes con CPRCm sintomático (en tratamiento con analgésicos o RT antiálgica en las 12 semanas previas) confirmado mediante gammagrafía osea (≥ 2 metástasis óseas)

• No metástasis viscerales conocidas,

• Mejor tratamiento estándar (radioterapia local, corticoides, antiandrógenos, ketoconazol, antiestrógenos, estramustina)

• PSA basal de ≥ 5.

• Testosterona sérica ≤ 50 ng/dl tras orquiectomía, tratamiento con análogos de la LHRH o tratamiento con fosfato de poliestradiol

• ECOG de 0-2,

• Expectativa de vida ≥ 6 meses

• Función hematologica, renal y hepática adecuada.

Los criterios de inclusión permitían que el paciente hubiese recibido tratamiento con docexatel.

• Haber recibido quimioterapia en las 4 semanas previas o no haberse recuperado de los acontecimientos adversos causados por ésta.

• Haber recibido radioterapia externa en hemicuerpo o radioterapia sistémica con radioisótopo en las 24 semanas anteriores.

• Haber recibido una transfusión o haber usado estimuladores de la eritropoyetina en las 4 semanas anteriores.

• Presentar adenopatías de > 3 cm de diámetro en el eje más corto.

• Presentar o haber presentado metástasis viscerales, y compresión medular inminente o establecida.

Criterios inclusión

Criterios exclusión


Estudio en fase III ALSYMPCA

Periodo de inclusión: Junio de 2008 a Febrero de 2011

136 hospitales de 19 paises

Diseño: Estudio doble ciego, multicéntrico y aleatorizado.



614

307

BSC: best estandar of care: radioterapia local, glucocorticoides, antiandrógenos, ketoconazol, estrógenos como dietilestilbestrol o estramustina.

L.ES

.MA

.03.

201

6.09

56

• Supervivencia global.

• El tiempo hasta el primer evento óseo sintomático (SSE)

• El tiempo hasta el incremento de la fosfatasa alcalina.

• El tiempo hasta el incremento del PSA.

• Porcentaje de pacientes con respuesta de la fosfatasa alcalina

• Porcentaje de pacientes con normalización de la fosfatasa alcalina.

• Seguridad.

• Calidad de vida.

Principal

Secundarias


SRE: eventos óseos (skeletal-related events); PSA: antígeno prostático específico.

Variables de eficacia


L.ES

.MA

.03.

201

6.09

56



WHO ladder for cancer pain: • 1 – Dolor leve (sin uso de opiaceos) • 2 – Dolor moderado (uso ocasional de opiaceos) • 3 – Dolor severo (uso diario de opiaceos)

• Dicloruro de 223Ra redujo un 30% el riego de muerte vs. placebo.


Variable principal de eficacia: supervivencia global


• Tras el análisis interino (con 314 muertes) se permitió el crossover • Estos datos corresponden a al análisis tras 528 muertes, antes del crossover


El beneficio sobre la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos de pacientes analizados.

Variable principal de eficacia: supervivencia global


1. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. 2. Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.

Variables secundarias de eficacia (I): SSE • Dicloruro de 223Ra redujo un 34% el riego de padecer un SSE vs.

placebo1,2.


p < 0’001

Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46.

Variables secundarias de eficacia (I): SSE • El principal beneficio fue la reducción de la necesidad de

EBRT y una menor incidencia de compresión medular.


Compresión medular


Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE

Efficacy and Safety of Radium-223 Dichloride in Patients with Castration- resistant Prostate Cancer and Symptomatic Bone Metastases, with or without Previous Docetaxel Use: A Prespecified Subgroup Analysis from the Randomised, Double-blind, Phase 3 ALSYMPCA Trial.

Hoskin P, ET AL. LANCET ONCOL. 2014;15(12):1397–406.

• De los 921 pacientes aleatorizados en el estudio ALSYMPCA, 526 (57%)

habían sido previamente tratados con docetaxel.

• Los pacientes que recibieron docetaxel fueron por lo general:

oMás jóvenes (mediana de edad: 69 años vs. 74 años en los que no

recibieron docetaxel), y

o Presentaban una enfermedad más avanzada (p. ej. una proporción mayor

de pacientes con > 20 metástasis, un nivel de PSA superior y más dolor).

Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.

Tratamiento previo con docetaxel: más jóvenes y con enfermedad más avanzada

Análisis preestablecido de subgrupos

Dicloruro de 223Ra demostró prolongar la supervivencia global tanto en

pacientes que recibieron tratamiento previo con docetaxel como en los

que no.

Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.

Tratamiento previo con docetaxel (II)

Análisis preestablecido de subgrupos

L.ES

.MK

T.02

.20

16.0

935

Overall, there was a low incidence of grade 3 or 4 myelosuppression in both docetaxel subgroups.

• Patients with prior docetaxel use had a higher incidence of grade 3 or 4 thrombocytopenia with radium-223 versus placebo (9% vs 3%, respectively)

• Incidences of grade 3 or 4 anemia and neutropenia were similar between radium-223 and placebo treatment groups within each docetaxel subgroup

Incidence of Grade 3 or 4 Hematologic AEs, Regardless of

Prior Docetaxel Use (Safety Population)

PREVIOUS DOCETAXEL USE

NO PREVIOUS DOCETAXEL USE

PATIENTS WITH GRADE 3 or 4 HEMATOLOGIC AEs*, n (%)

RADIUM-223 (n=347)

PLACEBO (n=171)

RADIUM-223 (n=253)

PLACEBO (n=130)

Anemia 50 (14) 24 (14) 27 (11) 15 (12)

Leukopenia 5 (1) 1 (1) 3 (1) 0

Neutropenia 11 (3) 1 (1) 2 (1) 1 (1)

Thrombocytopenia 31 (9) 5 (3) 7 (3) 1 (1)

AEs, adverse events.

*Occurring in at least 5% of patients in either treatment group.

SOURCE: Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406. 18



El tiempo hasta un SSE fue mayor en el grupo de Radio 223 frente al grupo placebo (16’5 vs 10’1 meses, HR 0’65, p = 0’0039)

La supervivencia libre de SSE fue significativamente mayor en el grupo de Radio 223 que en el grupo placebo (9 vs 6’4 meses, HR 0’69, p < 0’0001)


Variables secundarias de eficacia (II): biomarcadores



Seguridad

Acontecimientos adversos con una frecuencia ≥ 5%*

Dicloruro de 223Ra fue

seguro y bien tolerado

durante el tratamiento.


*En el grupo 223Ra

Variables secundarias de eficacia: calidad de vida


Con dicloruro de 223Ra, un porcentaje mayor de pacientes presentó

mejoras significativas en la calidad de vida.

Calidad de vida valorada mediante el cuestionario FACT-P


Radio 223 incrementa la supervivencia global frente a placebo, en

pacientes con CPRC con metástasis óseas sintomáticas, con una

toxicidad aceptable.

No disponemos de ensayos clínicos fase III que comparen Ra 223 con

otros fármacos disponibles actualmente.

De momento no tenemos datos sobre su uso en combinación (ensayos

clínicos en marcha).

Queda por definir el posicionamiento del Ra 223 en la secuencia de

tratamiento del paciente con CPRC con metástasis óseas.

Conclusiones Ensayo ALSYMPCA

Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210

Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium-223 Dichloride Therapy in the Phase 3 ALSYMPCA Study in Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) with Bone Metastases

Sartor O, et al. Ann Oncol. 2012 (suppl; abstr 936P) ESMO CONGRESS 2015.

El subgrupo de pacientes que recibió quimioterapia tras finalizar la

última inyección del estudio estuvo constituido por:

• 206 de los 921 pacientes (22%) del estudio ALSYMPCA (142 con 223Ra y 64

con placebo)

• Comparado con la población total del estudio ALSYMPCA, estos pacientes1:

o Eran más jóvenes,

o presentaban un mejor estado funcional ECOG,

o presentaban un número inferior de metástasis, y

o presentaban valores inferiores de fosfatasa alcalina total y de PSA.

Análisis post-hoc: QT posterior Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia

tras dicloruro de 223Ra (I)


Docetaxel fue la quimioterapia más frecuente en ambos grupos de

tratamiento (70 y 72%)

*Los pacientes podían haber recibido más de 1 dosis post-estudio con la quimioterapia.

Análisis QT posterior


Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (II)

La mediana de los valores hematológicos permanecieron casi constantes en

ambos brazos de tratamiento desde la última medición antes de la quimioterapia

hasta 18 meses tras su inicio.

El porcentaje de pacientes con valores hematológicos correspondientes a acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 fue por lo general bajo, con una tendencia a ser superior en el grupo tratado con dicloruro de 223Ra.



Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras

dicloruro de 223Ra (III)

*Pacientes con valores hematológicos de grado 3 ó 4 entre el inicio de la quimioterapia hasta 18 meses tras su inicio.

La mediana de supervivencia global desde el inicio de la quimioterapia indica

la ausencia de efectos deletéreos sobre la eficacia de la quimioterapia:

• OS 16,0 meses tras dicloruro de 223Ra

• OS 15,8 meses tras placebo

(HR = 1,23; IC 95% 0,86-1,75)



Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (IV)

Resultados de Estudios de Acceso Expandido

Se reclutaron 839 pacientes de 113 centros de 14 países, de los que

696 fueron tratados con ≥ 1 dosis de dicloruro de 223Ra.

• Mediana de dosis en ambos estudios: 6.

• El 68% de los pacientes en este EAP y el 58% en ALSYMPCA recibieron las 6 dosis.

Estudio Expandido Internacional

-SAAD, F et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.

Pacientes participantes y tratamiento

-F SAAD, et al. Presented at Northeastern Section of AUA, October 30, 2015 (abstr P69).

Las características basales de los pacientes fueron similares a las de los

pacientes del estudio ALSYMPCA, excepto por 3 características:

• El 21% (vs. el 2%) era

asintomático.

• Haber usado más tratamientos

previos y usar más tratamientos

concomitantes.

El 88% de los pacientes presentaba un

ECOG ≤ 1 (87% en ALSYMPCA).

Característica basal, n (%) EAP

(n = 696)

ALSYMPCA

(n = 614)*

Dolor†

Ninguno

Leve-moderado

Grave

Datos perdidos

146 (21)

360 (52)

163 (23)

27 (4)

12 (2)

408 (66)

194 (32)

0 (0)

Uso previo de docetaxel 418 (60) 352 (57)

Uso concomitante de:

Bifosfonatos

Denosumab

Abiraterona

Enzalutamida

122 (18)

138 (20)

156 (22)

30 (4)

250 (41)

ND

ND

ND

Radioterapia previa 490 (70) 306 (50)

Terapia anticáncer sistémica previa 677 (97) ND

*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. †Medido mediante la pregunta 3 del cuestionario de validad de vida BPI-SF (Brief Pain Inventory–Short Form) “El peor dolor en las últimas 24h”). ND: no disponible


Características de los pacientes

Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520.


*Pacientes de la población de seguridad asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra.


El perfil de seguridad fue similar al del estudio ALSYMPCA.

Resumen de la seguridad (I)

La mediana de supervivencia global fue de 16 meses, similar a la del

estudio ALSYMPCA (14,9 meses).

*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra.



EAP Internacional: supervivencia global (II)

En un análisis post-hoc, la mediana de supervivencia parece ser superior

en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los nuevos

agentes endocrinos (abiraterona / enzalutamida)*.


O’Sullivan, et al. ESMO Congress, 2015, Abstr 2561.

EAP Internacional: subanálisis de supervivencia global

*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. ND: no disponible.

Características de los pacientes Se llevó a cabo un segundo EAP de características similares al internacional

donde participaron 184 pacientes con CPRC/CPHR con metástasis óseas

sintomáticas.

• Estos pacientes presentaban un nivel de fosfatasa alcalina total y de PSA inferior

al de los pacientes del estudio ALSYMPCA. Un porcentaje alto había usado

tratamientos previos, sobre todo docetaxel.

Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247)

*Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. ND: no disponible.

Estudio Expandido EEUU

El perfil de seguridad hematológico y no hematológico fue similar al

del estudio ALSYMPCA.

*Dado el menor número de pacientes vs. ALSYMPCA (184 vs. 600), los resultados han de ser interpretados con cautela. †Aconteciemientos adversos de grado 5: ninguno relacionado con 223Ra en EAP, 1 en ALSYMPCA.



Resumen de la seguridad

La mediana de supervivencia global fue de 17 meses, similar a la del

estudio ALSYMPCA (14,9 meses).



Supervivencia global

*Dado corto periodo de tiempo de seguimiento en el EAP vs. ALSYMPCA, hubo un mayor porcentaje de pacientes censurados en el EAP (134/184 [73%] vs. el brazo de dicloruro de 223Ra en el ALSYMPCA (281/614 [46%]).

*Entre los pacientes con enzalutamida previa (n = 59), 48 habían recibido también abiraterona. El número de pacientes que recibió abiraterona o enzalutamida fue pequeño, por lo que los datos han de ser interpretados con cautela.


Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).

Subanálisis de uso de nuevos agentes

Uso previo de abiraterona / enzalutamida

Seguridad

• El perfil de seguridad de dicloruro de 223Ra fue

similar independientemente de la exposición

previa a estos agentes.

• Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4

relacionados con el tratamiento fueron anemia

y trombocitopenia.

Eficacia

• La mediana de supervivencia global de los

pacientes con uso previo de estos agentes

(15,6 meses, n = 131) fue similar a la de la

población global del EAP (17 meses, n =

184).




Seguridad

• El perfil de seguridad de dicloruro de 223Ra fue similar independientemente de la exposición previa a estos agentes.

• Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento fueron anemia (A 16%, E13%), trombocitopenia (A 4%, E 0%) y dolor de espalda (A 0%, E 13%).

Eficacia

• La mediana de supervivencia global de los pacientes con tratamiento de primera línea concomitante con estos agentes (abiraterona o enzalutamida sin abiraterona o enzalutamida previa, n = 17) pareció ser superior a la de los que no la recibieron (n = 167).



Uso concomitante de abiraterona / enzalutamida


Conclusiones -1

• Radium-223 aumenta la supervivencia en el CPRC con metástasis óseas sintomáticas

• El seguimiento a 3 años desde la finalización del tratamiento no muestra ningún problema de seguridad.

• La incidencia de mielosupresión en los pacientes tratados con radium-223 se mantiene baja durante este periodo de seguimiento, lo que permite estudios de combinación

Conclusiones-2

• En los estudios expandidos se observa cómo los pacientes que reciben 5-6 inyecciones de radium-223 muestran una mayor supervivencia que los que reciben sólo 1-4

• La combinaciones de radium-223 con agentes hormonales como enzalutamida o abiraterona es segura y parece mostrar datos de mayor eficacia

• Persisten numerosos aspectos controvertidos con radium-223 y sus combinaciones que sólo podrán aclararse mediante la realización de los pertinentes estudios clínicos

En la práctica clínica habitual ¿ Dónde situamos el Radio-223

N Engl J Med Volume 364(21):1995-2005May 26,2011

COU-AA301(Abiraterona)

1 DE CADA 3

N Engl J Med Volume 367(13):1187-1197 Sep 27,2012

AFFIRM(Enzalutamida)

1 DE CADA 4

-CPRC postdocetaxel en primera línea pacientes hormononaïve.

-Pacientes con nuevos tratamientos hormonales y resistencia primaria.



-Postdocetaxel en CPRC.

Consenso St. Gallen 2015



-Postdocetaxel en CPRC.

-Pacientes mínimamente sintomáticos o asintomáticos predocetaxel ?

ASCO 2015 , Dorff e270

Pacientes eligibles para Radium 223

ASCO 2015, Dorff e270

Candidato ideal Radium 223

GRACIAS [email protected]

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