¿Qué es un biosimilar y qué es un biológico no comparable ... · • No es una aproximación...

¿Qué es un biosimilar y qué es un

biológico no comparable?

Una cuestión de Transparencia

Gilberto Castañeda-Hernández, Ph.D. Departamento de Farmacología

Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional

México, D.F.

http://2.bp.blogspot.com/_pBYG-kS1jBM/Sb11QFF6UmI/AAAAAAAAB9s/APKtku_hTQU/s320/Cinvestav.gif

Declaración de posibles

conflictos de intereses

• Investigador Titular en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional de México.

• He participado en estudios patrocinados, en consultorías e impartido conferencias para:

Abbott, Abbvie, Astra Zéneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Concordia, Epirus, Grünenthal,Janssen-Cilag, Liomont, Lilly, Medix, Merck-Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi-Aventis, Senosiain, Silanes y Sophía.

• No estoy en la nómina de ninguna de estas compañías ni poseo acciones de ninguna de ellas.

¡El Tamaño Sí Importa! Pesos moleculares en Daltons

Fármacos Convencionales

(No proteicos)

Biofarmacéuticos

(Proteínas)

Aspirina 180

Adrenalina 183

Diclofenaco 296

Paroxetina 329

Ketorolaco 376

Atorvastatina 558

Levofloxacina 740

Tacrolimus 804

Paclitaxel 854

Insulina 5,800

Filgrastim 18,800

Interferon alfa 19,625

Somatotropina 22,000

Eritropoyetina 30,400

Rituximab 145,000

Trastuzumab 146,000

Infliximab 149,000

Bevacizumab 149,000

Genericos Biosimilares

http://www.firstwordpharma.com/node/1202773#axzz3egVFhIEN

McCamish M & Woollett G. MAbs. 2011;3:209–17.

Desarrollo de Biosimilares

Biosimilares de mABs and Cepts Aprobados por

EMA/FDA. Actualizado a abril 2017

1. CT-P13 (Remsima®/Inflectra®). Infliximab. Celltrion, South Korea. Approved by EMA and FDA.

2. SB4 (Benepali®). Etanercept. Samsung-Bioepis. South Korea. Approved by EMA.

3. GP2015 (Erelzi®). Etanercept. Sandoz. Austria/Germany/Switzerland. Approved by FDA and EMA.

4. ABP 501 (Amjevita®/Solymbic®). Adalimumab. Amgen. USA. Approved by FDA and EMA

5. SB2 (Flixabi®/Renflexis®). Infliximab. Samsung-Bioepis. South Korea. Approved by EMA and FDA.

6. CT-P10 (Truxima®). Rituximab. Celltrion, South Korea. Approved by EMA.

7. GP2013 (Rixathon®/Riximyo®). Rituximab. Sandoz. Austria/Germany/Switzerland. Approved by EMA.

¿Qué tipo de información sometieron estos productos para ser autorizados? EMA and FDA websites

Figure 1. Expanded chromatogram of peptide mapping.

Published in: Soon Kwan Jung; Kyoung Hoon Lee; Jae Won Jeon; Joon Won Lee; Byoung Oh Kwon; Yeon Jung Kim; Jin Soo Bae; Dong-Il Kim; Soo

Young Lee; Shin Jae Chang; mAbs 2014, 6, 1163-1177.

DOI: 10.4161/mabs.32221

Copyright © 2014 The Author(s)

CT-P13: Misma secuencia

de amino ácidos que el innovador

Minutes

G0

G0F

G1

G1F

G2

G2F

G2S2

G2S2F

Remsima

Infliximab

CT-P13 e innovador: Perfiles de

glicosilación similares, pero no idénticos

Mannose (Man)

N-acetylglucosamine (GlcNAc)

Galactose (Gal)

Fucose (Fuc)

Sialic acid (NGNA)

Key:2

1. Jung SW, Lee KH, Jeon JW, et al. mAbs. 2014;6(5):1163-1177. 2. Putnam WS, Prabhu S, Zheng Y, et al. Trends Biotechnol. 2010;28(10):509-516.

Neutralización de acciones

del TNFα en el ensayo WEHI

0

20

4

0

60

8

0

12

0

10

0

Re

lativ

e n

eu

traliz

ing p

ote

ncy

Inflix

imab

Innovador

CT-P

13

(Cam

paig

n b

atc

h C

)

CT-P

13

(C

am

paig

n b

atc

h B

)

CT

-P13

(Cam

paig

n b

atc

h A

)

9R

MA

6050

1

9R

MA

6090

2

9R

MA

6140

1

B11R

001

B11R

002

B11R

003

10B

0303

10B

0204

09B

9401

09B

9502

Batch number

= average value for infliximab

2. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al.. Ann Rheum Dis. 2013;72:1605-1612

1. EMA: Assessment report Remsima. June 2013.

Farmacocinética

Conc. en Sangre

Tiempo

Farmacocinética de CT-P13:

Pacientes con Espondilitis Anquilosante

Park et al. Annals Rheum Dis 2013; 72: 1605-1612

Ensayos clínicos de

biocomparabilidad/biosimilitud

RMD Open 2015;1:e000010. doi:10.1136/rmdopen-2014-000010

Diseño de Estudio

Clínico de Biocomparabilidad (1)

• Escoger una población sensible.

• Propósito: Demostrar biosimilaridad.

• Población: Pacientes bien caracterizados.

• Dos grupos: Innovador vs Biosimilar.

• Endpoint (desenlace) adecuado.

• Duración del estudio suficiente para ser

concluyente desde el punto de vista

clínico.

Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010

•ANALISIS ESTADÍSTICO ADECUADO

•NO pruebas de hipótesis (t de Student, ANOVA)

•Equivalencia

•No-inferioridad (cuando aplique)


Diseño de Estudio

Clínico de Biosimilaridad (2)

N pequeña

S grande

Núm

ero

de s

uje

tos

Valor del parámetro

El no poder demostrar un diferencia estadísticamente significativa

(p > 0.05) en una prueba diseñada para detectar diferencias no es una

demostración de equivalencia

Limitaciones de las Pruebas

de Hipótesis: t de Student, ANOVA


• Se tiene que A y B son los valores del parámetro de eficacia del innovador y el biosimilar, respectivamente.

• A=B o también A-B = 0, lo que es casi imposible.

• Entonces, se escoge un rango de equivalencia.

• Ejemplo: El innovador da un efecto 30% superior a placebo. Entonces, el rango de equivalencia puede ser 15%.

• La hipótesis a demostrar es: -15% < A-B < 15%

• Expresión de Resultados: A-B ± IC al 95%.

• La totalidad del IC al 95% debe estar dentro del rango de equivalencia.

Prueba de Equivalencia


Ser o no ser equivalente

Límite Superior de

Equivalencia (15%)

Límite Inferior de

Equivalencia (-15%)

No equivalente

Equivalente

Intervalos de

Confianza al 95%

A-B


0

No Inferioridad

• Hay un límite inferior, pero no hay un límite superior.

• Por ejemplo, si la tolerancia para no inferioridad es 15%, la hipótesis a probar es:

-15% < A-B

• Se requiere un número menor de sujetos en comparación con estudios de equivalencia.

• No es una aproximación adecuada en muchos casos, ya que permite la superioridad.

• Superioridad en eficacia, pero también en reacciones adversas.

• El uso de pruebas de no inferioridad e debe justificar plenamente.


(-15%) Límite de

inferioridad

No es no-inferior

No-inferior

A-B

No hay límite de

superioridad

Ser o no ser no-inferior

Intervalos de

Confianza al 95%


No inferioridad por estimado de

diferencias de puntos absolutos

Límite de inferioridad

(-7%)

A-B 0

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004112/WC500222695.pdf

No se calculan IC. Se necesita información adicional para

concluir biosimilaridad

No hay límite de

superioridad

Ann Rheum Dis

2013;72:1613-1620

ACR20

Seguridad de CT-P13

Rituximab Biosimilar de Reciente Aprobación (EMA)

CT-P10 and Innovator Rituximab Equivalence in Rheumatoid Arthritis


For the clinical equivalence trial, CT-P10 was compared to Mabthera

and Rituxan in terms of efficacy: change from baseline in disease

activity measured by DAS28 (CRP) at Week 24 (not ACR20).


CT-P10 y rituximab Innovador: No inferioridad en Linfoma

Primary objective showing equivalence of ORR

GP2013-CVP: 87.1%, RTX-CVP: 87.5%;

Difference -0.40% 95% CI[-5.94%, 5.14%]).

CR and PR rates:

14.8%, 72.3% for GP2013-CVP and

13.4%, 74.1% for RTX-CVP

Conclusions: The proposed biosimilar GP2013 met the primary endpoint

demonstrating equivalence in ORR to EU approved originator RTX. Similarity

was demonstrated for efficacy, PK and PD parameters. Both arms

demonstrated similar safety findings in patients with previously untreated

advanced stage FL.

CVP: cyclophosphamide,

vincristine, prednisone

Biológicos No Comparables o Intentos de Copia: Productos

no-innovadores registrados antes de la regulación para

biosimilares. Su eficacia y seguridad no ha sido demostrada

Fármaco Fabricante Biológico no

comparable

Ejemplos de

países donde ha

sido registrado

Rituximab Dr. Reddy Laboratories

(India)

Reditux® India, Perú, Chile

Ecuador, Paraguay

Elea (Argentina) Novex® Argentina,

Paraguay

Probiomed (México) Kikuzubam® México

Etanercept Shanghai CP Goujian

(China)

Yisaipu®, Etanar®

China, Colombia

CiplaMed, India Etacept® India

Probiomed (México) Infinitam® México

Aryogen, Irán Altebrel® Irán

Castañeda-Hernández, et al. Joint Bone Spine in press 2014; http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/octubre_2013/Dispo_6314-13.pdf; Dörner T, et al. Ann Rheum Dis. 2013; Cofepris 2012; Scheinberg et al. Presented at PANLAR, Panama, 2016. Presented at EULAR, London, 2016.

Rituximab from India features partially cleaved Lysine residue on the protein C-terminus as well as a lower level of deamidation. As a demonstration, these results could be applied to the assessment of similarity during biosimilar product development…

Rituxan U.S.A.

Mabthera E.U.

Reditux, India

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01277172?term=rituximab+probiomed&rank=1

Accessed June 15, 2017

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01277172?term=rituximab+probiomed&rank=1

Riesgos con al biólogicos no

comparables

Comunicado 04/04/2012 http://www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/Comunicados.aspx

http://www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/Comunicados.aspx

https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/127522/2_Alerta_sanitaria_KIKUZUBAM_28032014.pdf

DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.e14020 Journal of Clinical Oncology 32, no. 15_suppl

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Rituximab+Elea&Search=Search

Accessed on June 15, 2017

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Rituximab+Elea&Search=Search

Farmacovigilancia y Switch No Médico

Adapted from Dörner T, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:322–328

Innovator Biosimilar

Patient D

Biosimilar Innovator

Patient C

?

Biosimilar

Patient B

Innovator

Patient A

OK

Si los switches son automáticos, es imposible hacer farmacovigilancia

Intercambiabilidad: Aspectos Éticos

Beneficencia y No maleficencia

Tiempo

Respuesta

tera

péutica

Innovador Ético

No ético

Biosimilar

Switch

Intento de

Copia

Baquero et al. Nefrología 2011; 31: 275-285

En ausencia de evidencia, existe riesgo

al intercambiar

La FDA

No acepta la

intercambiabilidad si no hay

evidencia.

Ejemplo: Zarxio® (Zarzio®):

filgrastim sndz.

Biosimilar, pero no

intercambiable.

Conclusiones (1)

1. Los medicamentos producidos por bio- tecnología son diferentes a los medicamentos convencionales.

2. Por lo tanto, los biosimilares no son genéricos. No son idénticos al innovador.

3. Los biosimilares son bienvenidos, ya que reducen el costo e incrementan el acceso.

4. El biosimilar debe tener evidencia de equivalencia en calidad, eficacia y seguridad con el innovador.

5. Debe tener evidencia de seguridad al intercambiar para poder ser considerado como intercambiable con respecto al innovador.

Conclusiones (2)

6. De no contar con esta evidencia completa, de acuerdo a las Guías de la OMS, no se puede considerar a un producto bioterapéutico no-innovador como biosimilar, a pesar de que tenga registro sanitario. Es un biológico no comparable.

7. Usar productos que no cuentan con toda la evidencia de biosimilitud e intercambiabilidad representa un riesgo para los pacientes.

8. Dado que ya están disponibles verdaderos biosimilares, no hay ninguna justificación para usar biológicos no comparables.

¿Qué es un biosimilar y qué es un biológico no comparable ... · • No es una aproximación...

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