UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

CURSOS DE POSGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN MEDICINA

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUCLEAR E IMAGEN MOLECULAR

Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18F-

Fluordesoxiglucosa para Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes

con Linfoma Difuso de Células Grandes B Utilizando Criterios de Valoración

Cualitativos y Cuantitativos combinados.

TESIS DE POSGRADO

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE CURSO DE ALTA ESPECIALIDAD EN:

IMAGEN MOLECULAR

1

PRESENTA:

DR. RAFAEL DELGADO ESPÍN

PROFESOR TITULAR:

DR. ENRIQUE ESTRADA LOBATO

ASESOR DE TESIS:

DR. MARIO PATIÑO ZARCO

ASESOR EXTERNO:

DRA. MYRNA CANDELARIA HERNÁNDEZ

MÉXICO D.F. FEBRERO DE 2014

2

AUTORIZACION DE TESIS

_____________________________________________________

Dra. Sylvia Verónica Villavicencio ValenciaSubdirectora de Educación Médica del

Instituto Nacional de Cancerología

__________________________________________________________

Dr. Enrique Estrada LobatoProfesor Titular del curso de Oncología Nuclear del

Instituto Nacional de CancerologíaJefe de Servicio de Medicina Nuclear e Imagen Molecular

__________________________________________________________Dr. Mario Patiño Zarco

Médico Adscrito al Servicio de Medicina Nuclear e Imagen MolecularInstituto Nacional de Cancerología

Asesor de Tesis

3

ÍNDICE

1) Título

2) Autor

3) Marco Teórico

4) Planteamiento del Problema

5) Hipótesis

6) Justificación

7) Objetivos

8)Material y Métodos

9)Descripción de variables

10) Procedimiento

11) Adquisición de datos

12) Evaluación de los datos

13) Discusión

4

14) Conclusión

15) Imágenes

16) Consideraciones éticas

17) Bibliografía

5

TITULO

Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18F-Fluordesoxiglucosa para

Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes con Linfoma Difuso de Células

Grandes B Utilizando Criterios de Valoración Cualitativos y Cuantitativos

combinados.

AUTOR

Rafael Delgado Espín; medico nuclear en curso de posgrado de alta especialidad

en Oncología Nuclear e Imagen Molecular.

MARCO TEORICO

El linfoma no Hodgkin (LNH) es el séptimo cáncer mas frecuente en Estados

Unidos de America -con una incidencia estimada para el año 2012 de mas de 70

mil casos nuevos- y se encuentra también; dentro de las 10 causas principales de

mortalidad por cáncer en ese país -con una mortalidad estimada para el mismo

6

año de casi 19 mil muertes-. Por otro lado, la supervivencia de estos pacientes (de

forma general) ha venido mejorando con el paso del tiempo y en años recientes ha

llegado al 70% a 5 años (1). Se trata de un grupo de neoplasias heterogéneas con

comportamientos biológicos variables lo cual se ve reflejado en la diversidad de

manejos terapéuticos, pronósticos y desenlaces. En vista de ello, aplicar reglas y

conceptos generalizados en lo que respecta al tratamiento y pronostico, aunque es

practico; resulta impreciso para cada paciente en particular.

De forma especifica, el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es el tipo

mas común de LNH, alcanzando cerca de un 40% de los casos nuevos de linfoma,

puede presentarse en cualquier momento entre la adolescencia y la edad

avanzada, pero su mayor incidencia es alrededor de los 60 años y es ligeramente

más común en hombres que en mujeres (2-4). Un rasgo relevante de este subtipo

de linfoma es la expresión del antígeno CD20; de tal manera que, arriba del 95%

de los LNHs de células B lo expresan, haciéndolo un blanco racional en el

tratamiento del LNH de las células B. El antígeno CD20, es una proteína

transmembrana que tiene un papel importante en la proliferación de las células B,

la activación y diferenciación. La señal de transducción del CD20 es expresada en

7

las células normales pre-B y las células B, pero no es expresado en las células B

madre normales o en las mayoría de los plasmocitos.

En cuanto al tratamiento, el régimen CHOP (Ciclofosfamida, Doxorubicina,

Vincristina y Prednisona) es el estándar en el cuidado de los pacientes más

jóvenes y en los ancianos con LDCGB (5). Es un esquema que ha mostrado

efectividad terapéutica con un perfil de toxicidad aceptable. En los últimos años, el

Rituximab -un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el CD20- se ha

sumado al arsenal terapéutico mostrando beneficio clínico adicional cuando se

incorpora a la terapia convencional.

En base a los resultados de estudios previos, en Estados Unidos, la Unión

Europea y muchos otros países, el Rituximab se ha aprobado para el tratamiento

del LNH utilizado en combinación con otras terapias, como en el caso del régimen

CHOP, siempre y cuando la células tumorales expresen CD20. (6-8)

El desenlace clínico -valorado con los parámetros de supervivencia libre de

progresión y supervivencia general-, constituye la prueba definitiva del beneficio

que aportan los tratamientos que reciben los pacientes con linfoma. Sin embargo,

por definición esta evidencia suele hacerse patente hasta que ha transcurrido

algún tiempo, posterior a la terminación del tratamiento. Un hecho fundamental es

8

que la quimioterapia que reciben estos paciente -(a pesar de que ha demostrado

beneficio clínico- es altamente tóxica, y por otro lado; en la actualidad existen

terapias alternativas para aquellos pacientes que no responden al tratamiento

inicial; por lo tanto poder identificar y categorizar la respuesta que cada paciente

tendrá al tratamiento cobra relevancia para otorgar terapia personalizada (9).

Actualmente el PET/CT con 18F-FDG al final del tratamiento se ha incorporado a la

practica clínica rutinaria para valorar la respuesta al tratamiento, ya que ha

mostrado ser una herramienta diagnostica con capacidad pronostica importante

para identificar a los pacientes con remisión de la enfermedad de aquellos con

enfermedad residual, actuando como un indice sustituto de la supervivencia

general, obteniendo la información de manera mucho mas temprana pero aun

hasta después de concluido el tratamiento. Esto -como es evidente- impide tomar

decisiones que modifiquen la terapia en curso con la intención de mejorar las

expectativas del paciente. Recientemente ha tomado fuerza la idea de poder

predecir la respuesta al tratamiento antes de que este termine; lo cual se liga a la

posibilidad de personalizar el tratamiento, al permitir realizar ajustes precoces al

mismo y teóricamente otorgar beneficio clínico tanto para los respondedores como

los no respondedores. Este anhelo es teóricamente posible, utilizando

9

herramientas diagnosticas que desvelen los cambios funcionales tempranos en los

procesos celulares que ocurren después de que una agente quimioterapeutico

alcanza su blanco. Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el

PET/CT se perfila como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya

estudios que intentan hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera

mas temprana utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de

quimioterapia. Estos estudios han arrojado resultados discordantes debido a la

variabilidad que se observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que

actualmente el potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no

esta del todo esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes

en dirección a su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de

Linfoma difuso de células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de

Hodgkin- y actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no

se genere suficiente evidencia. quedan algunos puntos que requieren mayor

evidencia, (como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento

después de iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo

lo cual debe converger hacia la estandarización de procedimientos (10,11).

10

En base a lo anterior resulta necesario contar con un test que permita obtener

respuestas lo mas exactas posibles, de manera mas temprana y no invasiva del

desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor diagnostico y terapéutico para

transitar el camino hacia la terapia personalizada en oncología.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Puede la medición del cambio en la concentración tumoral del radiotrazador

entre el PET/CT basal y el PET/CT de intervalo con 18F-FDG realizado después

del tercer ciclo de quimioterapia predecir la respuesta al tratamiento e identificar a

los pacientes con buen pronostico de aquellos con mal pronostico en una cohorte

homogénea de pacientes con linfoma?

HIPOTESIS

La medición de los cambios metabólicos en el PET/CT de intervalo con 18F-FDG

realizado después del tercer cliclo de quimioterapia utilizando criterios de

valoración cualitativos y cuantitativos combinados tiene alta sensibilidad,

especificidad, así como también, altos valores predictivo negativo y positivo

(>90%) pueden identificar con precisión y tempranamente a los pacientes que

presentaran enfermedad persistente o recurrencia futura.

11

JUSTIFICACIÓN

La valoración cualitativa por si sola no ha mostrado ser capaz en el PET/CT de

intervalo de predecir la respuesta al final del tratamiento de forma confiable por lo

que una valoración cuantitativa se supone mas apropiada para la categorización

de una variable continua como lo son los cambios metabólicos durante el

tratamiento. Recientemente se han llevado a cabo estudios con criterios

cualitativos definidos en busca de la estandarización y se ha visto que el hacer un

análisis cualitativo y cuantitativo permite obtener mejores valores de eficacia

diagnóstica para la monitorización de la respuesta al tratamiento utilizando el PET/

CT de intervalo con 18F-FDG. Por lo que es importante el desarrollo de mas

evidencia que sustente el uso del PET de intervalo en la practica clínica en

pacientes con LNH

OBJETIVOS

Determinar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo

positivo y exactitud del PET de intervalo después del tercer ciclo de quimioterapia

haciendo una valoración cualitativa y cuantitativa combinada en una cohorte

prospectiva de pacientes con LDCGB tratados con intento curativo.

12

Determinar un punto de corte en el cambio porcentual de la concentración tumoral

del radiotrazador medido en el PET/CT de intervalo con 18F-FDG con la mayor

sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y

exactitud para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con LDCGB

usando como estándar de referencia el seguimiento clínico expresado en términos

de progresión libre de enfermedad y supervivencia general.

Incorporar los criterios de Deuaville en la valoración cualitativa de los estudios

PET/CT de intervalo.

MATERIAL Y METODOS

Tipo de estudio

Cohorte prospectiva observacional a un solo brazo. Unicentrico

Universo de trabajo: Pacientes consecutivos con diagnostico reciente de linfoma

no Hodgkin variedad difuso de células grandes B que hayan sido diagnosticados,

reciban tratamiento y seguimiento en el Instituto Nacional de Cancerología de

México por parte del departamento de hematología, que cumplan con los criterios

de inclusión y no sean descalificados por los criterios de exclusión y eliminación,

serán considerados para reclutamiento.

13

Tratamiento. Los pacientes recibirán 6 ciclos de quimioterapia con CHOP +

rituximab (Mabthera vs RTXM83).

El régimen CHOP consiste en:

- Ciclofosfamida, 750 mg/m2 I.V, Día 1,

- Doxorubicina, 50 mg/m2 I.V., Día 1,

- Vincristina, 1.4 mg/m2 I.V. hasta un máximo de 2 mg como dosis total

- Prednisona, 100 mg /diarios vía oral, Día 1 al 5.

Cada ciclo será repetido cada 3 semanas con un total de 6 ciclos MabThera®®

(Rituximab): 375 mg/m2 I.V., cada 3 semanas el Día1 del régimen CHOP con un

total de 6 ciclos. Recibirán antieméticos de forma profiláctica en todos los ciclos;

el uso de factores de crecimiento y/o cualquier apoyo transfusional se permitirán

como profilaxis secundaria.

Criterios de inclusión: Pacientes con diagnostico histológico de linfoma difuso de

células grandes B, pacientes vírgenes al tratamiento, pacientes que sean

sometidos a, y completen quimioterapia de primera linea con intento curativo;

pacientes con estudios PET/CT basal (estadificación PET-0), de intervalo al tercer

ciclo de quimioterapia (PET-3) y al final del tratamiento; pacientes con seguimiento

clínico de al menos seis meses, pacientes a los cuales no se les cambie el

tratamiento en vista de los resultados del PET.

14

Criterios de exclusión: Pacientes embarazadas, pacientes menores de 18 años,

pacientes diabéticos, pacientes con segunda neoplasia primaria comprobada

histologicamente, pacientes con SIDA, pacientes con linfoma no Hodgkin con un

tipo histológico diferente a difuso de células grandes B.

Criterios de eliminación: Pacientes que reciban radioterapia, pacientes que no

cuenten con estudios PET/CT basal y al final del tratamiento, pacientes con

niveles de glucemia en ayuno mayores a 110 mg/dl al momento de la realización

del estudio PET/CT, pacientes que no completen esquema de quimioterapia o que

esta no sea con intento curativo, pacientes que muestren progresión franca de la

enfermedad, pacientes a los cueles se les modifique el tratamiento planeado,

pacientes con estudios PET/CT que exhiban deficiencias técnicas y falta de

estandarización.

Descripción de variables

1.-Variable independiente: Estatus de la enfermedad después de la quimioterapia

de primera linea con intento curativo. Debido a su buena correlación con los datos

histopatológicos se utilizara como estándar de referencia al seguimiento clínico -

definido como el conjunto de datos clínicos, laboratoriales y de imagen en un

intervalo de tiempo posterior al tratamiento- para determinar la presencia o

15

ausencia de enfermedad y poder estimar los parámetros de eficacia diagnostica

del PET/CT de intervalo con 18F-FDG al tercer ciclo de quimioterapia.

Tipo de variable: Cualitativa discreta

Escala de medición: nominal dicotómica.

Categorías: Remisión de la enfermedad y enfermedad persistente

2.- Variable dependiente: Variación de captación de 18F-FDG entre el PET/CT

basal y de intervalo, definido cuantitativamente como la medición en puntos

porcentuales de la magnitud del cambio de la retención del radiotrazador

(expresado como SUVmax) en el tejido tumoral debido a los efectos de la

quimioterapia y, cualitativamente como la relación que guarda la captación del

tejido tumoral -documentado en el estudio PET/CT basal-, en el estudio PET/CT

de intervalo comparado contra la captación hepática y la radiactividad

intravascular de fondo en el mediastino según los criterios de DeauvIlle

categorizando de la siguiente forma: 1. Sin captación; 2. Captación menor o igual

que el mediastino; 3. Captación mayor que el mediastino pero menor o igual a la

del hígado; 4. Captación moderadamente incrementada comparada con aquella

del hígado y; 5. Captación marcadamente incrementada comprada con el hígado o

nuevos sitios de enfermedad(12,13).

16

Tipo de variable: Cuantitativa continua / cualitativa discreta

Escala de medición: Nominal continua / nominal politómica

Categorías de la valoración cualitativa: Se tomara como punto de corte los

descriptores 3 y 4 para definir a los estudios positivos y negativos. Siendo así; los

estudios que cumplan el criterio de los descriptores 1, 2 y 3 se consideraran

negativos y aquellos que cumplan los criterios 4 y 5 se consideraran positivos para

tejido tumoral.

PROCEDIMIENTO

La primera aproximación con los candidatos a ser incluidos en el trabajo de

investigación será en el servicio de hematología del Instituto Nacional de

Cancerología de México (INCan). Los médicos tratantes (quienes estarán

enterados de los detalles del protocolo a realizarse) enviaran a los pacientes al

servicio de medicina nuclear del INCan con solicitud de estudio PET/CT que

incluya un resumen medico especificando reporte de estudios histopatológicos,

esquema de quimioterapia, fecha de inicio y finalización de quimioterapia (en caso

que se cuente con ese dato), fecha de administración del tercer ciclo de

17

quimioterapia (en caso que se cuente con ese dato), tratamientos concomitantes y

si cuentan con estudios previos de PET/CT. El personal capacitado (médicos y

técnicos en medicina nuclear) recabara la información en una hoja de recolección

datos (anexo 1), verificara que el paciente cumpla con los criterios de inclusión (en

caso de ser necesario se revisara el expediente médico) y que los pacientes se

encuentren en condiciones adecuadas para la realización del estudio PET/CT, así

mismo realizaran un interrogatorio dirigido para identificar posibles circunstancias

que alteren los resultados del estudio PET/CT (anexo 2).

Adquisición de datos

Para la realización de los estudios de PET/CT basal, de intervalo y al final del

tratamiento; la 18F-FDG será provista por el ciclotrón de la Universidad Nacional

Autónoma de México. A los pacientes se les indicara ayuno de al menos seis

horas antes de la realización del estudio. Previa medición de los niveles de

glucosa en sangre total utilizando un glucometro debidamente calibrado, se

administrara una dosis de 10 mCi (370 MBq) del radiotrazador para cada estudio

por vía intravenosa, se esperaran 60 minutos previos a la obtención de las

imágenes para permitir la biodistribución fisiológica y captación del radiotrazador,

tiempo durante el cual el paciente se mantendrá en reposo, hidratado y aislado de

18

estímulos externos. Los pacientes deben estar en ayuno por lo menos 6 horas

previas a la realización del estudio PET/CT, se deben medir los niveles de glucosa

capilar y este nivel no debe ser mayor a 126 mg. La adquisición de los datos de

los estudios PET/CT debe iniciarse después de 50-70 minutos de la administración

por vía intravenosa del radiotrazador. Todos los estudios se realizaran en le mismo

equipo PET/CT procurando administrar la misma dosis de radiactividad aceptando

una una variación del 20% entre el estudio basal, el de intervalo y al final del

tratamiento

Se utilizara un equipo híbrido PET/CT -en el cual se encuentran montados

cristales de alta resolución de ortosilicato de lutecio y un tubo de rayos X con 16

detectores(Siemens Biograph 16)- para la adquisición de datos, se obtendrán

imágenes de transmisión (CT simple) en un rango que abarque desde la base del

cráneo hasta la mitad de los muslos para la corrección de atenuación y

localización anatómica, seguidas de imágenes de emisión (PET) en el mismo

rango (aproximadamente 7 camas de 3 minutos de duración cada una), en modo

3D con una matriz de 256 x 256, con colimación electrónica para flúor 18. Las

imágenes serán procesadas para corrección de atenuación y reconstruidas

iterativamente usando el algoritmo OSEM (6 iteraciones, 16 subconjuntos) y

19

finalmente fusionadas en una estación de trabajo Leonardo (Siemens) equipada

con el software Syngo v.2009 (Siemens).

Evaluación de los datos

Las imágenes de PET y PET/CT serán evaluadas por dos médicos nucleares con

un posgrado de alta especialidad en oncología nuclear e imagen molecular con

experiencia en la interpretación de este tipo de estudios en una estación de trabajo

Leonardo (Siemens) equipada con el software Syngo v.2009 (Siemens) el cual

estará cegado a los datos clínicos, imagenológicos y de seguimiento inicialmente,

subsecuentemente se hará la comparación de los resultados de los estudios PET/

CT los cuales servirán para determinar, primero las lesiones medibles y segundo

la magnitud del cambio porcentual de la captación del radiotrazador expresado en

SUVmax trazando una región de interés sobre las lesiones medibles, así mismo se

determinara el SUVpromedio de la captación hepática trazando una región de

interés sobre el lóbulo derecho del hígado lo cual determinara si ambos estudios

RESULTADOS: Se obtuvo un universo de trabajo de 42 pacientes con diagnóstico

de linfoma de células grandes B reclutados de Abril del 2013 a Diciembre del

2013. A 38 de ellos se les realizó PET/CT basal y PET/CT de intervalo, mientras

que a 7 de ellos se les realizó PET/CT basal, de intervalo y al final de tratamiento.

20

7 pacientes fueron excluidos por presentar criterios de eliminación y 1 de ellos

presentó datos de progresión por PET/CT. En los 7 pacientes que completaron los

3 estudios PET/CT se observa que en todos los casos el PET/CT de intervalo

resultó ser un predictor en respuesta metabólica completa al final de tratamiento al

compararlo con los resultados del PET/CT basal y al final del tratamiento.

DISCUSIÓN

Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el PET/CT se perfila

como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya estudios que intentan

hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera mas temprana

utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de quimioterapia. Estos

estudios han arrojado resultados discordantes debido a la variabilidad que se

observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que actualmente el

potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no esta del todo

esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes en dirección a

su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de Linfoma difuso de

células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de Hodgkin- y

21

actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no se genere

suficiente evidencia. Quedan algunos puntos que requieren mayor evidencia,

(como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento después de

iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo lo cual debe

converger hacia la estandarización de procedimientos .

CONCLUSIÓN

Resulta necesario dentro del marco de hematología en el campo de los linfomas

no Hodgkin realizar PET/CT de intervalo para así obtener respuestas de manera

mas temprana y no invasiva del desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor

diagnostico y terapéutico para transitar el camino hacia la terapia personalizada en

oncología comparables entre si.

22

FIG A.

(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

23

FIG B.

(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

24

FIG. C.

(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).

25

CONSIDERACIONES ETICAS

Este estudio se ajusta a las normas éticas institucionales y a la ley general de

salud en materia de experimentación en seres humanos, adoptadas por la 18ª

Asamblea Medica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio de 1964 y enmendadas por la

29ª Asamblea Médica Mundial de Tokio, Japón, Octubre de 1975, por la 35ª

Asamblea Médica Mundial de Venecia, Italia, Octubre de 1983 y por la 41ª

Asamblea Mundial Hong Kong, en Septiembre de 1989.

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