FISIOLOGIA DE LAS

PROSTAGLANDINAS

(PG)

PROSTAGLANDINAS: ANTECEDENTES HISTORICOS Las prostaglandinas fueron descubiertas en 1930 por dos gineclogos norteamericanos (Kurgrok y KLieb), quienes observaron que tiras del tero humano se contraan cuando eran expuestas al liquido seminal. Posteriormente en 1934, el fisilogo sueco Ulf Svante Euler-Chelpin sealo que esta actividad biolgica obedeca a un lpido acido al que llamo prostaglandina (del griego prostantes = parte enfrente y el latn glandula = glndula), pues penso que en el humano estas sustancias se encontraban solamente en la glndula prosttica.

Ulf Svante von Euler (Febrero 07, 1905 Marzo 09, 1983) Estocolmo, Suecia

PROSTAGLANDINAS: ANTECEDENTES HISTORICOS

PROSTAGLANDINAS: ANTECEDENTES HISTORICOS

Figura 1. Bengt Samuelsson (Karolinska Instituted Stockholm) (izquierda) mostro una imagen detallada del acido araquidnico como precursor en la formacin de prostaglandinas. Sune Bergtrm (Karolinska Instituted Stockholm) (derecha) determino la estructura qumica de las prostaglandinas. El farmaclogo britnico John R. Vane (centro) describi el mecanismo de accin de la aspirina, bloqueando la formacin de prostaglandinas y tromboxanos, por sus descubrimientos fueron galardonados con el premio Nobel de Medicina en 1982.

MECANISMO DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINASLas prostaglandinas derivan de los cidos grasos esenciales de 20 carbonos, en el hombre, el acido araquidnico es el precursor mas abundante; puede obtenerse de dos fuentes naturales, directamente de la dieta (carnes) o por la formacin a partir de su precursor, el acido linolico. Toda vez que las concentraciones de acido araquidnico libre celular son muy bajas, su disponibilidad resulta de su liberacin de los depositos celulares de lipidos mediante numerosas hidrolasas (fosfolipasa A2, fosfolipasa C y la lipasa diacilglicerol). Estas fosfolipasas son activadas por diferentes estmulos fsicos, qumicos y hormonales, como son: trauma, infeccin, infusin con solucin hipertnica, trombos, endotoxinas, estiramiento mecnico, esteroides sexuales y catecolaminas.

MECANISMO DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINASLa fosfolipasa A2 (PLA2) hidroliza la unin ester Se-2 de los fosfolipidos de membrana, particularmente a la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina con la liberacin del acido araquidnico. En contraposicin, la fosfolipasa C separa el puente fosfodister, provocando una liberacin de fosfatidil-inositol, que libera acido araquidnico a travs de la desintegracin de la lipasa diacilglicerol. Una vez liberado el acido araquidnico, la va de sntesis puede tomar dos direcciones: la va de la lipooxigenasa o la va de la ciclooxigenasa.

MECANISMO DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINASLa va de la 5-lipooxigenasa da lugar a varios productos denominados leucotrienos (LT); estos son sintetizados como resultado de una reaccin anafilctica y se consideran los principales agonistas en la produccin del broncoespasmo durante el ataque de asma. La lipooxigenasa, conduce al HETE (epoxihidroxieicosatrienoico). Poco es lo que se conoce acerca de este compuesto, aparte de sus funciones como agente leucostatico. La via de ka ciclooxigenasa conduce a las prostaglandinas. Los primeros compuestos de prostaglandinas formados son las PGG2 y la PGH2 (endoperxidos cclicos). Estos endoperxidos son quimicamente inestables, pero pueden sufrir una transformacion enzimatica, convirtiendose en una variedad de productos, incluyenso PGI2 (prostaciclina), TXA (tromboxano), PGE2 y PGF2 . La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario y el tromboxano A2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario. De estas, la PGE2 y PGF2 son las que tienen importancia en el sistema reproductor.

MECANISMO DE ACCION DE LAS PROSTAGLANDINASLa diversidad de los efectos de las prostaglandinas se explica por la existencia de receptores caractersticos que median sus acciones. Todos los receptores de prostaglandinas identificados se acoplan a los mecanismos efectores en que intervienen las protenas G, su accin en plaquetas y musculo liso comprende la intervencin de dos sistemas de segundo mensajero, es decir, la estimulacion de la adenil ciclasa o su inhibicin, estimulacin de fosfolipasa C. Farmacolgicamente se han identificado cuatro subtipos de receptor, EP1 a EP4 para PGE2 y un solo receptor, el FP para PGF2 . Sin embargo, todava se desconoce que receptor esta involucrado en cada proceso. Los receptores de los prostanoides pertenecen a la familia de os receptores tipo rodopsina, caracterizados por sus siete dominios transmembrana, que estn acoplados intracelularmente a diferentes subunidades de protenas G.

MECANISMO DE ACCION DE LAS PROSTAGLANDINASLos principales cinco tipos de receptores de prostanoides son: D prostanoide (DP), E prostanoide (EP), F prostanoide (FP), I prostanoide (IP) y T prostanoide (TP), que incluye seis subtipos, que son: DP1, DP2, EP1, EP2, EP3 y EP4, estos se han descrito para las prostaglandinas PGD2, PGE2, PGF2 , PGI2 y TXA2. Las estructuras, propiedades y funciones de la mayora de estos receptores se han investigado, por ejemplo, el papel de los receptores DP, IP, EP y TP en el movimiento peristltico propulsivo en el intestino delgado del cerdo ha sido muy estudiado. Esta claro que las diferentes prostaglandinas sintetizadas y las interacciones con sus receptores celulares son responsables de una variedad de acciones biolgicas en el organismo. La diversidad de las funciones celulares de PGE2 se atribuye a la unin a los cuatro diferentes subtipos de receptores EP que propagan seales que alteran el calcio intracelular o los niveles de AMPc, esto trae como resultado la activacin de cinasas que modulan las diferentes funciones celulares.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- APARATO CARDIOVASCULAR Ningn otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como las prostaglandinas. En casi todas las especies, incluidas la humana y en casi todos los lechos vasculares, las prostaglandinas de tipo E son vasodilatadores potentes. La dilatacin abarca arteriolas, esfnteres precapilares y vnulas postcapilares. En forma semejantes, la PGD2 ocasiona vasodilatacin y vasoconstriccin; en el caso de los lechos vasculares, incluidos el mesentrico, el coronario y el renal, se produce vasodilatacin a concentraciones de PGD2 menores de las que generan vasoconstriccin, en la circulacin pulmonar, la PGD2 genera vasoconstriccin. Las prostaglandinas de las series E y F por lo comn incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aislados, se han advertido efectos inotrpicos directos, aunque dbiles. La administracin intravenosa de PGI2, ocasiona hipotensin profunda; en promedio, es cinco veces mas potente que PGE2 para producir dicho efecto.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- SANGRE Los eicosanoides modifican la funcin de los elementos figurados de la sangre, en algunos casos, dichas acciones reflejan su intervencin fisiolgica, las prostaglandinas modulan la funcin plaquetaria. La PGI2 inhibe la agregacin de las plaquetas humanas in vitro a concentraciones de 1 a 10 nM, por lo que se ha sugerido que la PGI 2 controla la agregacin de las plaquetas in vivo y contribuye a las propiedades antitrombogenas de la pared vascular intacta. La PGE2 inhibe la diferenciacin de linfocitos B en plasmocitos que secretan anticuerpos y as, disminuye la respuesta humoral a base de anticuerpos, tambin impide la proliferacin de linfocitos T estimulada por nitrgeno y la liberacin de linfocinas por linfocitos T sensibilizados.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- APARATO RESPIRATORIO En trminos generales, las prostaglandinas F y D2 contraen, las de tipo E relajan el musculo de bronquios y trquea. Las personas con asma tienen especial sensibilidad a la prostaglandina F2 , que puede causar broncoespasmo intenso. PGD2 es considerado un importante mediador en muchas enfermedades como asma, rinitis alrgica, dermatitis atrpica y conjuntivitis alrgica.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- APARATO REPRODUCTOR UTERO Las prostaglandinas mas activas en el sistema reproductor femenino son las PGE y las PGF. En la oveja es bien conocido el mecanismo de accin de las prostaglandinas F2 durante la ovulacin. Durante la fase secretora en el folculo de maduracin se produce un aumento del estradiol, responsable del aumento de estas prostaglandinas, lo cual produce luteolisis y una disminucin en la secrecin de progesterona. Al mismo tiempo, se observa un aumento en el estradiol, el cual estimula la secrecin de la Hormona Luteinizante (LH), producindose la ovulacin. Como evidencia importante de que el pico ovulatorio de la LH y la luteolisis estn mediadas por prostaglandinas, esta el hecho de que la aspirina y la indometacina inhiben la ovulacin. La PGF2 desempea un papel importante en el parto, no solo por inhibicin de la secrecin de progesterona, hormona que inhibe la contraccin uterina, sino tambin en forma directa sensibilizando la fibra muscular uterina a la oxitocina y tal vez, disminuyendo el flujo vascular a la placenta.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINASLa indometacina o aspirina son capaces de prolongar la duracin del parto, tanto en animales como en humanos. En la clnica se han empleado ciertas prostaglandinas para incluir el parto con resultados alentadores, pero no tienen ventaja sobre la oxitocina. Las PGF y el tromboxano A 2 contraen las tiras del tero de la mujer no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contrctil es mas notable antes de la menstruacin, en tanto que la relajacin es mxima a la mitad del ciclo menstrual. Las tiras del tero de embarazadas mostraron contraccin uniforme por accin de las PGF y por concentraciones bajas de PGE2; PGI2 y cifras altas de PGE2 producen relajacin. La administracin intravenosa de PGE2 o PGF2 en mujeres embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis e incrementa la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rtmicas. La reactividad uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el embarazo. Las prostaglandinas tambin se utilizan para inducir aborto o inducir o incrementar el parto y minimizar la hemorragia de la placenta, induciendo contracciones uterinas con un grado variable de dolo, segn la fuerza de las contracciones inducidas.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- APARATO GASTROINTESTINAL La secrecin de bicarbonato desde las clulas epiteliales, es uno de los mecanismos de defensa de la mucosa y tiene un rol importante en la proteccin de la mucosa gastroduodenal contra acido. La regulacin fisiolgica de esta secrecin involucra muchos factores como las prostaglandinas. La prostaglandina PGE2 estimula la secrecin gstrica de bicarbonato mediada por la activacin de los receptores EP1. Aun es desconocido si la respuesta inducida por acido en el estomago tambin requiere la presencia de receptores EP1 o si los receptores EP1 expresan en la superficie, como respuesta a la secrecin. Entre las diferentes prostaglandinas endgenas, PGE2, es considerada la mas importante para las funciones fisiolgicas normales del tacto gastrointestinal, incluyendo la proteccin de mucosa gstrica y motilidad, aunque tambin esta implicada en la fisiopatologa de diferentes enfermedades como enfermedad inflamatoria intestinal y cncer colorrectal.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- SISTEMA ENDOCRINO Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas; en diversas especies, la administracin sistmica del compuesto de tipo E2 aumenta las concentraciones circulantes de Hormona Adrenocorticotropica (ACTH), hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas, estimulacin de produccin de esteroides por las suprarrenales, estimulacin de la liberacin de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glndula tiroides y acciones similares a los de la hormona luteinizante en tejido ovarico.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Se han efectuado innumerables observaciones de los efectos de las prostaglandinas en el sistema nervioso central. Sus principales funciones fisiolgicas son la regulacin de la memoria, sueo, fiebre y dolor; tambin se considera que estn muy relacionadas con la etiologa de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- SISTEMA OSEO Las prostaglandinas son bien conocidas por ser un factor local importante en la regulacin de la formacin y resorcin sea. PGE2 es un potente estimulador de la resorcin sea, porque favorece la formacin de osteoclastos por su accin indirecta en las clulas estromales. Sin embargo, la accin directa de PGE2 de los osteoclastos funcionalmente maduros, todava es controversial. La prostaglandina E2 estimula la resorcin sea por mecanismo que involucra AMPc y el factor de diferenciacin osteoclstica, mediado principalmente por receptores EP4 y parcialmente por EP2. Hay tres fases que regulan la resorcin sea inducida por PGE2 y son: la unin de PGE2 a los receptores EP4 y EP2, el aumento del AMPc y de la induccin del factor de diferenciacin osteoclstica. La supresin de cualquiera de estas tres fases, puede incluir disminucin en la resorcin sea.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS- SISTEMA INMUNOLOGICO E INFLAMACION La exposicin a ciertos agentes estimula las clulas presentadoras de antgenos (CPA) como los macrfagos y las clulas dendrticas (CD), para producir varios mediadores endgenos, incluidas las prostaglandinas. El papel de la prostaglandina E2, es uno de los mejor conocidos, esta modula las actividades de las CD, actuando en su diferenciacin, maduracin y su habilidad de secretar citocinas, que tiene efectos importantes en la respuesta inmune e inflamatoria. Las PGEs, las PGAs y las PGFs inhiben la respuesta inmune por inhibicin de los linfocitos T y B. Al parecer, este mecanismo esta mediad por la adenilciclasa. Mientras una alta concentracin de prostaglandinas inhibe la respuesta inmune, los inhibidores de la prostaglandina sintetasa y las concentraciones bajas de prostaglandinas, la aumentan. Existe evidencia actual de que las prostaglandinas inhiben la hipersensibilidad inmediata, a travs de un aumento del AMPc, lo que trae consigo una disminucin en la secrecin de histamina. Algo similar se observa en la hipersensibilidad tarda. Hay evidencia de que las prostaglandinas desempean un papel importante como mediado de la inflamacin y la fiebre, esta es provocada como respuesta a distintos agentes infecciosos o condiciones inflamatorias no infecciosas. Ambos elementos estimulan la produccin de pirgenos endgenos, responsables de los episodios febriles. Hace mas de dos dcadas se situ a las prostaglandinas en el epicentro de la aparicin de la fiebre, porque medicamentos antiinflamatorios comparten capacidad de inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:Autor: Nicandro Mendoza Patio Ttulo del libro: Farmacologa medica Lugar de publicacin: Mxico Editorial: Editorial Medica Panamericana Ao de publicacin: 2008 Edicin: 1 Paginas: 388-391

PARTICIPANTES: Jeancarlos PRADO JULCA Bray Marco ROJAS ULLOA Kevin PINILLOS RAMREZ Sharon WILSON LLERENA Daver Tomas TAPIA HARO Carlos CADILLO ZAPATA Kevin ALFARO MENDEZ