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PROGRAMA DE CRIBADO NEONATAL DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS EN LA COMUNITAT VALENCIANA

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nº

61Sèrie E:

Programes Sanitarisnº 61

CRIBADO NEONATAL DE HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

PROGRAMA DE CRIBADO NEONATAL

DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS

EN LA COMUNITAT VALENCIANA

2015

COORDINACIÓN TÉCNICA: Dirección General de Salud PúblicaJosé César Antón PascualMª Luisa Carpio GestaMercedes Goicoechea SáezJosé Antonio Lluch Rodrigo

COMISIÓN TÉCNICA:Eva Barragán GonzálezElena Bonet EstruchJosé Vicente Cervera ZamoraPilar Codoñer FranchErnesto Cortés CastellAmparo Escribano MontanerJaime Dalmau SerraMª Ángeles Dasí CarpioAna Mª García GómezMarisa Graells FerrerMercedes Juste RuizBegoña Laiz MarroMª José López GarcíaHerminia Manero SolerFrancisco José Mares DiagoMercedes Martínez NovilloJosé Ramón Mínguez EstebanLuis Moral GilFrancisca Moreno MaciánCristina Moscardó GuillemeAna Pilar Nso RocaJuan Silvestre Oltra SolerNatividad Pons FernándezMaría Pont ColomerDolores Rausell FelixCarmen Ribes KoninckySandra Ruiz AjaLorea Ruiz PérezEsther Tornado GallaFernando Vargas TorcalIsidro Vitoria Miñana

EDITA: Generalitat. Conselleria de Sanitat.© de la presente edición: Generalitat, 2015© de los textos: los autoresSegunda edición

I.S.B.N.: 978-84-482-6032-3 Depósito legal: V-1687-2015

MAQUETACIÓN:Grafimar, S. Coop. V.

PRESENTACIÓN

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El Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en la Comunitat Valenciana es uno de los recursos fundamentales en la carte-ra básica de los servicios que desde la Conselleria de Sanitat se oferta a la población. Es un programa con gran impacto sobre la salud de los recién nacidos, pues es conocida por todos la importancia de la de-tección precoz de las enfermedades incluidas en el cribado para poder establecer medidas terapéuticas y evitar así su mortalidad, morbilidad o discapacidades asociadas.

Desde su puesta en marcha en 1984, como actividad integrada de Salud Pública, el Programa de cribado neonatal, tras su consolidación, ha ido ampliando su cobertura; mejo-rando sus sistemas de seguimiento, evaluación y control en la detección precoz del Hipotiroidismo Congénito (HC) y la Fenilcetonuria (PKU) e in-cluyendo nuevas patologías a cribar en función de los criterios científicos y técnicos. Así, en 2012 se incluye-ron la Anemia de Células Falciforme (AF) y la Fibrosis Quística (FQ).

En la actualidad, la disponibilidad de los recursos técnicos necesa-rios, el trabajo y colaboración de los

profesionales implicados en todos los niveles de la estrategia de salud perinatal y de acuerdo con los cri-terios científicos y epidemiológicos, estamos en condiciones de mejorar la sensibilidad y especificidad de los resultados del cribado e incluir nue-vas patologías en el programa. Éstas son: Déficit de acil CoA deshidro-genasa de cadena media (MCADD) Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidro-genasa de cadena larga (LCHADD) y Acidemia Glutárica tipo I (GA-I).

Con esta actualización del Manual de Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en la Comunitat Valenciana, realizada por un grupo multidisciplinar de profe-sionales sanitarios, en el que están incluidos todos los estamentos im-plicados en la atención a la salud de los recién nacidos, se pretende por un lado actualizar los conocimien-tos y estrategias que hasta ahora se venían realizando y por otro una herramienta que facilite tanto la puesta al día como la mejora de los procesos de atención a los recién nacidos.

Manuel Llombart FuertesConseller de Sanitat

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El primer programa de cribado para hipotiroidismo congénito y fenilce-tonuria comenzó a desarrollarse en la Comunitat Valenciana en 1978, unos años más tarde se planteó la necesidad de integrar la detección precoz de metabolopatías en la red sanitaria pública creando labora-torios de referencia, con cobertura sobre toda la Comunitat Valenciana, para realizar los análisis generados en el Programa. A principios del año 2012 se incluye la anemia de células falciformes y la fibrosis quística en el grupo de enfermedades cribadas.

La infraestructura generada para el cribado de estas patologías, uni-do a la reciente disponibilidad de nuevas técnicas diagnósticas, espe-cialmente con la introducción de la espectrometría de masas en tándem como herramienta en la “prueba del talón”, y a la evidencia de sus bene-ficios y escasos efectos secundarios, han hecho que se valore y considere adecuada la incorporación de la de-tección de tres nuevas enfermedades metabólicas, con la misma muestra, en el programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas.

Desde junio de 2014 el programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas de la Comunitat Valen-ciana incluye, mediante la prueba del talón, el cribado de hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, anemia de células falciformes, fibrosis quística, déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD), déficit

PRÓLOGO

de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) y la aca-demia glutárica tipo I (GA-I).

Todas estas enfermedades cumplen con los criterios recomendados en los cribados poblacionales. Así, para todas ellas se dispone actualmente de pruebas de cribado sencillas que se realizan en el laboratorio a par-tir de muestras de sangre de talón impregnadas en papel de filtro. Para el hipotirodismo congénito, la fibro-sis quística y la anemia falciforme se utilizan la cuantificación de TSH, la cuantificación de la tripsina inmu-norreactiva y la identificación de la hemoglobina S respectivamente, para la detección de la fenilcetonu-ria y del resto de aminoacidopatías se utiliza la espectometría de masa en tándem (MS/MS) que dispone de potencial para la detección simultá-nea de un amplio rango de errores congénitos del metabolismo, siendo una técnica rápida y, altamente sen-sible y específica en la detección de este tipo de enfermedades, lo que permite que la detección de estas siete patologías sea posible con la extracción de una única muestra de sangre de talón del niño/a.

El cribado de estas patologías per-mite poner en marcha el diagnóstico de confirmación de la enfermedad y, en el caso de confirmarse, ini-ciar precozmente el tratamiento. Dada la alta eficacia del tratamien-to hormonal sustitutivo en el caso del hipotiroidismo congénito, y dietético en el caso de la fenilce-tonuria, la LCHADD, la MCADD y la GA-I, cuando se aplican desde las primeros días de vida, se consigue

evitar el retraso mental irreversi-ble y otros problemas neurológicos y de desarrollo asociados a estas enfermedades congénitas. También la detección precoz de la anemia falciforme permite la aplicación de una terapia antibiótica profiláctica de demostrada eficacia en la dismi-nución de la mortalidad en los niños y niñas con esta patología. Del mis-mo modo, los niños/as con fibrosis quística tratados precozmente lo-gran una mejor función respiratoria, una mejor nutrición y desarrollo, así como una mayor supervivencia.

En la actualidad este programa es ampliamente conocido, aceptado y valorado tanto por los usuarios como por los profesionales, y una prueba de ello es que el porcen-taje de recién nacidos estudiados para estas enfermedades, se ha ido incrementando progresivamen-te desde que comenzó a realizarse la prueba hasta la actualidad. Tras una etapa inicial que abarcó sus dos primeros años de andadura con una menor cobertura, ésta comenzó a alcanzar valores por encima del 90% de los recién nacidos. Actualmente la prueba cuenta con una cobertura poblacional superior al 99%.

El trabajo conjunto de profesionales asistenciales, de laboratorio y de sa-lud pública, de forma coordinada con el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad ha permitido disponer de un programa de cribado como éste, que garantiza la máxima calidad de la atención prestada. Lourdes Monge GarcíaDirectora General de Salud Pública


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Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Objetivos del programa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Aspectos generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Información a los padres o tutores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Toma de muestra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Cumplimentación de la ficha de datos, autorizacióny remisión al laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Proceso en el laboratorio. Comunicación de resultados . . . . . . . . . . . . 19Derivación para diagnóstico de confirmaciónde los casos sospechosos y tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Distribución de funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Cribado neonatal de hipotiroidismo congénito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Bases del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Unidades de seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Cribado neonatal de Fenilcetonuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Unidades de seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Cribado neonatal de Anemia de células falciformes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Bases genéticas y del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51Derivación de los casos sospechosos y portadores . . . . . . . . . . . . . . . . 52Unidades de seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

ÍNDICE

Cribado neonatal de Fibrosis quística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56Bases genéticas y del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Interpretación de resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Derivación de los casos sospechosos y portadores . . . . . . . . . . . . . . . . 69Diagnóstico definitivo y seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70Unidades de seguimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Cribado neonatal del Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80Tratamiento de LCHADD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Cribado neonatal de Déficit de Acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89Tratamiento de MCADD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

Cribado neonatal de Acidemia glutárica (tipo I) (GA-I) . . . . . . . . . . . . . . . . 94Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98Tratamiento de AG-I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100


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El objetivo general del programa es detectar precozmente a los recién nacidos con hipotiroidismo con-génito (HC), fenilcetonuria (PKU), anemia de células falciformes (AF), fibrosis quística (FQ), déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena me-dia (MCADD), déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena lar-ga (LCHADD) y acidemia glutárica tipo I (GA-I) para poder iniciar pre-cozmente su tratamiento y mejorar su pronóstico.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

– Alcanzar una cobertura de cribado del 98%.

– Iniciar el tratamiento en los pri-meros 15 días de vida en los casos de hipotiroidismo congénito, fe-nilcetonuria, déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD), déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) y acidemia glutá-rica tipo I (GA-I), y siempre antes de los 21 días si es necesario rea-lizar el análisis en una segunda muestra.

– Iniciar el tratamiento de los niños/as con fibrosis quística y detección

de mutaciones antes de los 28 días de vida.

– Iniciar el tratamiento de los casos con anemia falciforme, aseguran-do la vacunación recomendada y, antes de los dos meses de vida, la profilaxis con penicilina.

– Garantizar el diagnóstico, el segui-miento y el tratamiento adecuado de todos los niños/as detectados, en las unidades específicas de se-guimiento establecidas.

OBJETIVOS OPERATIVOS

– El 95% de las muestras deberán tomarse entre las 24-72 horas de vida, preferentemente a las 48 ho-ras desde el nacimiento.

– El intervalo entre la toma de la muestra y la recepción en el la-boratorio no deberá superar los 4 días en al menos el 95% de las muestras.

– El resultado del análisis debe-rá estar disponible en los 2 días siguientes a la recepción de la muestra en el laboratorio en, al menos, el 95% de las muestras recibidas.

OBJETIVOS DEL PROGRAMA

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ASPECTOS GENERALES

El Programa de Cribado neonatal de enfermedades congénitas, es un programa fundamental de Salud Pú-blica, definido como “el conjunto de actividades orientadas a la detección precoz de la enfermedad, su diag-nostico y el tratamiento temprano, que se ofrece activamente al con-junto de la población susceptible de padecer la enfermedad, aunque no tenga síntomas ni haya demandado ayuda medica”

Los beneficios del cribado se obtie-nen por el adelanto en el diagnostico precoz preciso y con su consecuente intervención que nos permitirá mejo-rar el pronostico y la calidad de vida.

Para alcanzar estos objetivos es ne-cesario contar con un sistema de información que nos permita realizar una evaluación continua para la toma de decisiones y la formulación de propuestas y estrategias que garan-ticen la mayor eficacia mediante la coordinación con todos los recursos de salud implicados

INFORMACIÓN A LOS PADRES

Es uno de los aspectos clave del pro-grama. Debe iniciarse en el último

trimestre del embarazo, cuando la madre y el padre son más receptivos a la información que reciben sobre la atención a la salud del recién nacido y antes que se produzca la situación de estrés que conllevan los primeros días tras el nacimiento, en los que se debe realizar la toma de la muestra.

La información debe ser propor-cionada directamente por los pro-fesionales sanitarios, que cuentan con el apoyo de material divulgativo editado por la Conselleria de Sanitat. Se ha evidenciado que, a la hora de comunicar a los padres un resultado con sospecha de alguna de las en-fermedades estudiadas en su hijo/a, es muy importante la información que hayan recibido antes de tomar la muestra.

Conviene que la información sea breve y centrada en los puntos im-portantes: razones del cribado neo-natal (objetivo del mismo, beneficios, riesgos e información sobre las en-fermedades incluidas en el cribado), procedimiento de la prueba, comu-nicación de los resultados, razones para realizar pruebas de confirma-ción diagnóstica, cómo se establece el contacto para realizarlas y cómo obtener más información.

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Antes de realizar la toma de la mues-tra, se debe pedir autorización, de-biéndose recabar la firma de la madre, padre o tutor en la autoriza-ción redactada para tal fin.

La información y el requerimiento de la firma de dicho documento lo realiza el/la profesional sanitario del Centro donde se realiza la toma de la muestra. En aquellos recién nacidos cuyos padres o tutores no acepten la realización de la prueba de cribado y/o rechacen recibir consejo genéti-co, el representante legal del niño/a debe firmar la no autorización, en cuyo caso se recoge también el nom-bre, apellidos y DNI de dicha persona.

TOMA DE MUESTRAS

El niño/a no debe estar en ayunas.

La muestra consiste en una gota de sangre, obtenida mediante punción del talón, depositada sobre un papel de filtro.

La extracción de la muestra se hace en la maternidad antes del alta. De esta forma se garantiza la cobertura del cribado a prácticamente todos los recién nacidos, la extracción de la sangre en el periodo de tiempo adecuado, y su transporte en condi-

ciones idóneas hasta el laboratorio donde se realiza el análisis.

Sólo es necesario realizar una única toma, ya que con ésta es suficiente para realizar el cribado de todos los trastornos incluidos en el programa. Se deben rellenar adecuadamente los tres círculos del papel de filtro.

Conviene realizar la toma de la mues-tra en la maternidad, a ser posible antes del alta y siempre entre las 24 y las 72 horas desde el nacimiento, siendo el momento más idóneo a las 48 horas, ya que el número de casos falsos positivos es mayor en el criba-do de hipotiroidismo congénito y de fibrosis quística cuando la toma se realiza antes de las primeras 48 ho-ras de vida. La demora en la toma de la muestra más allá de las 72 horas de vida, podría aumentar el número de casos falsos negativos para las patologías cribadas.

Dada la importancia de la detección precoz en el recién nacido de todas las enfermedades incluidas en el programa de cribado neonatal, el diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos debe realizarse lo antes posible por ello se debe garantizar la continuidad de la asistencia sanita-ria, mediante la citación del recién nacido desde la maternidad a su

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centro de Atención Primaria en las 72 horas siguientes al alta. En esa visita neonatal, tras el alta en la ma-ternidad, se deben valorar y abordar aspectos importantes de la salud del recién nacido (como la presencia de hiperbilirrubinemia o deshidrata-ción, establecimiento exitoso de la lactancia materna, prevención de accidentes, etc.), además de per-mitir la toma de muestra de sangre de aquellos niños/as que no hubie-ran sido captados en el cribado en la maternidad.

En cualquier caso, la toma de la muestra debe realizarse siempre a todos los recién nacidos, aunque se superen los plazos recomendados, ya que, en caso de presentar algu-no de los trastornos incluidos en el cribado neonatal, siempre se ade-lantaría con él su detección.

En el caso de gemelo del mismo sexo (independientemente de la edad gestacional), hay que repetir la toma de la muestra a los 15 días. Si el recién nacido es pretérmino, menor de 32 semanas de edad ges-tacional, o menor de 1.500 g de peso al nacer, se debe repetir la toma de la muestra a la 3ª semana de vida, ya que pueden haber casos de hipotiroi-dismo congénito que no se detecten en los primeros días de vida.

Es recomendable que en el momento de la toma de la muestra de sangre, la madre esté presente y, si es posi-ble, dándole el pecho o una solución de sacarosa si el recién nacido no se alimenta con lactancia materna para tranquilizar al niño/a y facilitar la técnica de toma de muestra.

La técnica para la toma de la mues-tra del talón se explica en la figura 1.

Figura 1. Técnica de toma de la muestra de sangre del talón.

Déle al niño un ligero masaje en el talón. Para su desinfección evi-te utilizar antisépticos yodados o alcohol (si utiliza este último, dé-jelo secar completamente antes de pinchar). Pinche con la lanceta profundamente para no tener di-ficultades en la obtención de las gotas de sangre necesarias.

La zona idónea para obterner la sangre es la sombreada que se muestra en el dibujo.

Deje secar la muestra de sangre a temperatura ambiente antes de introducirla en el sobre corres-pondiente.A: tarjeta mal impregnada, no se puede realizar la prueba.B: tarjeta bien impregnada, cír-culos suficientemente llenos de sangre.

Coloque el papel de cromatografía por su cara no impresa en con-tacto con el talón del bebé, hasta comprobar que la sangre atravie-sa el papel y aparece por la otra cara, impregnando completamen-te los círculos.

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Previamente a la extracción de san-gre se desinfectará el talón. Para ello nunca deben utilizarse antisépticos iodados, ya que alteran el resultado de las pruebas. Por esta misma razón, tampoco debe usarse alcohol o, en el caso de hacerlo se tendrá cuidado en dejarlo secar completamente. De hecho los productos iodados, como la povidona iodada, producen resulta-dos falsamente positivos en pacientes con funcionamiento tiroideo normal, y el alcohol diluye de tal manera la muestra que puede dar resultados falsamente negativos para todas las patologías.

La técnica de extracción consiste en una punción que se debe efectuar con dispositivos de punción adecuados para recién nacidos (microlanceta desechable…). La sangre debe fluir libremente. Las zonas seguras de punción se encuentran limitadas por dos líneas (técnica de Blumenfield), como quedan reseñadas en la figura 1. Una que va desde el punto medio entre el cuarto y quinto dedo, parale-lamente al contorno externo del pie y la otra trazada desde el punto medio

del primer dedo, paralelamente a la cara interior del pie.La punción se realiza en la parte ex-terna de dichas líneas, evitando así el área central de la región plantar (por riesgo de lesiones nerviosas o ten-dinosas) y la curvatura posterior del talón (zona donde la distancia desde la piel al hueso es muy pequeña en los recién nacidos, lo que aumenta el riesgo de osteomielitis del calcáneo). Hay que limitar también la profun-didad de la punción, por lo que es aconsejable el uso de dispositivos es-pecíficos (microlanceta).

La sangre debe traspasar comple-tamente cada círculo impreso en el papel de filtro, aplicando dicho papel sobre el talón del recién nacido por una sola cara (el reverso) hasta que la sangre aparezca por la otra.

La muestra debe secarse al aire a temperatura ambiente, no debe so-meterse a calor excesivo, no debe colocarse sobre superficies húme-das y no debe apilarse hasta que esté seca. Debe conservarse en lugar seco y fresco, pero no en nevera.

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CUMPLIMENTACIÓN DE LA FICHA DE DATOS, AUTORIZACIÓN Y REMISIÓN AL LABORATORIO

La correcta cumplimentación de los datos de la ficha es muy importante ya que permite interpretar el resul-tado del análisis adecuadamente y localizar con facilidad al niño/a en caso de que se necesite repetir o confirmar los resultados de la prue-ba, para lo cual es fundamental que se consigne también el número del teléfono donde localizar a los pa-dres/tutores.

En las fichas consta la autorización, que debe firmar la madre, padre o tutor del recién nacido antes de la toma de la muestra de sangre, tras haber recibido la información opor-tuna. La firma de la autorización es única para las pruebas de cribado de todas las enfermedades congénitas incluidas en el programa de cri-bado neonatal. La información y el requerimiento de la firma de dicho documento lo realizará el profesio-nal sanitario del centro en el que se realiza la toma de la muestra.

En aquellos recién nacidos cuyos padres o tutores no acepten la rea-lización de la prueba de cribado y/o rechacen recibir consejo genético, el

representante legal del recién naci-do deberá firmar la no autorización e incluir su nombre, apellidos y DNI. Este documento, se enviará al labo-ratorio de referencia para el cribado neonatal de enfermedades congéni-tas (Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politéc-nico La Fe de Valencia), haciendo constar la no autorización a la rea-lización de la prueba de cribado y/o el rechazo a recibir consejo genético en el apartado observaciones del informe de Salud del recién nacido contenido en la Cartilla de Salud Infantil y en la historia clínica del recién nacido o, en su defecto, en la de su madre.

La muestra de sangre se debe re-mitir en su correspondiente sobre, junto con la ficha, cumplimentada y la autorización firmada, al labora-torio de referencia para el cribado neonatal de enfermedades congé-nitas.

La remisión debe hacerse por vali-ja diariamente de lunes a viernes, para garantizar que las muestras lleguen en buenas condiciones y en el periodo de tiempo adecuado para permitir la detección precoz de los trastornos congénitos incluidos en el cribado. Cada hospital es el res-

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ponsable del envío de las muestras al laboratorio de cribado, junto con un listado nominal de las muestras remitidas que contiene, además del nombre del Hospital/Maternidad

y la fecha de envío, la fecha de na-cimiento, la fecha de extracción, el nombre, apellidos y SIP del niño/a y el nombre de la persona que hace el envío.

Tabla 1. Proceso de la toma de muestra, cumplimentación de la ficha de datos y remisión al laboratorio.

- Cumplimentación de la ficha de datos/autorización

- Toma de la muestra

- Remisión de la muestra y ficha de datos al laboratorio

Entre las 24-72 horas (óptimo 48 horas) desde el nacimiento y siempre antes del alta de la maternidad

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PROCESO EN EL LABORATORIO. COMUNICACIÓN DE RESULTADOS

Las determinaciones que se realizan para el cribado endocrino-metabólico neonatal en la Comunitat Valenciana son: cuantificación de TSH (para Hi-potiroidismo Congénito), fenilalanina y otros aminoácidos (para Fenilceto-nuria), tripsina inmunoreactiva (para Fibrosis Quística), identificación de hemoglobina S (para Anemia Falci-forme), C8 y/o C8/C2 (para MCADD), C16OH (para la LCHADD) y C5DC (para Acidemia Glutárica tipo I) en la muestra de sangre seca extraída del papel de filtro.

Para algunas de las patologías de este cribado se utiliza la espectro-metría de masas en tándem (MS/MS) que dispone de potencial para la detección simultánea de un amplio rango de errores congénitos del me-tabolismo, siendo una técnica rápida y, altamente sensible y específica en la detección de este tipo de enferme-dades.

El Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia es el laboratorio de referencia para estas determina-ciones en la Comunitat Valenciana. En él, una vez recibida la muestra, se etiqueta y se somete a una serie de controles. Cuando no se pueda

valorar adecuadamente la muestra (porque la cantidad de sangre sea insuficiente o incorrecta, o por una mala cumplimentación de la ficha) se contactará con la familia por vía tele-fónica o por telegrama para repetir de nuevo la extracción de sangre y/o completar los datos que falten según sea necesario.

Si la fecha de extracción está fuera de los límites establecidos, el papel de filtro está alterado o los listados nomi-nales que acompañan a las muestras no coinciden con las remitidas, se comunicarán estas incidencias por e-mail al Servicio de Salud Infantil de la Dirección General de Salud Pública.

Las muestras aptas se procesarán el mismo día o el día siguiente de su recepción, dando prioridad a los aná-lisis de HC, MCADD, LCHADD, GA-I y PKU, de manera que los resultados del primer análisis estarán en el pla-zo de dos días, de media.

En algunas patologías, en el caso de detectarse una alteración en el resultado de la prueba de cribado, parte de la muestra de sangre de talón se remite a la Unidad de Ge-nética del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, donde se estudiará la presencia de mutacio-nes relacionadas con dicha patología para completar el proceso de cribado.

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En cuanto al registro de datos, una vez recibida la muestra, el laboratorio de cribado neonatal de enfermedades congénitas introducirá los datos del recién nacido y de la madre en una apli-cación informática específica (Registro de Metabolopatías [MeTaB]) en la que posteriormente, se volcarán también los resultados. Dicho fichero infor-mático propiedad de la Conselleria de Sanitat, está oficialmente declarado en el DOCV nº 5082, de 31 de agosto de 2005, y garantiza la confidencialidad de los datos contenidos en él y su uso exclusivo para los fines del programa.

Los resultados positivos se con-firman con diferentes pruebas bioquímicas y/o enzimáticas: pruebas de confirmación del Hipotiroidismo Congénito (determinación de los ni-veles de TSH y T4 libre en suero); de la Fenilcetonuria (cuantificación de la fenilalanina en suero); de la Anemia de células falciformes (identificación de la hemoglobina S por electrofo-resis capilar); de la Fibrosis Quística (test del sudor); de MCADD, LCHADD y GA-I (cuantificación de acilcarnitinas y ácidos orgánicos); y en el caso de la LCHADD también a través del análisis de la actividad enzimática 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga. El test del sudor se realiza en los ser-vicios clínicos de referencia para la Fibrosis Quística. Los laboratorios de

Metabolopatías y Genética del Hospi-tal Universitario y Politécnico La Fe de Valencia son los encargados de reali-zar y gestionar el resto de pruebas de confirmación.

En caso de que el resultado del análisis de todas las enfermedades cribadas sea negativo (por debajo del punto de corte para los marcadores indicados) se informará del resultado, por correo a los padres/tutores. Con la sangre del talón se valoran y ajustan periódi-camente los puntos de corte, para la población de la Comunitat Valenciana, que podrán variar en función de los percentiles para estos parámetros.

Aunque muy raramente, algunos casos reales de hipotiroidismo con-génito, hiperfenilalaninemias, anemia de células falciformes, fibrosis quísti-ca, MCADD, LCHADD y GA-I, podrían ser valorados como negativos por el cribado por lo que siempre que exista una sospecha clínica de estas enfer-medades, el pediatra deberá estudiar el caso y solicitar los análisis perti-nentes.

El procedimiento a seguir según el resultado de cada una de las pruebas se describe más detalladamente en el apartado específico de cada enfer-medad, así como los algoritmos de cribado específicos para cada una de ellas.

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DERIVACIÓN PARA DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN DE LOS CASOS SOSPECHOSOS Y TRATAMIENTO

Los casos con resultado positivo de cribado se remiten desde el labora-torio a las Unidades de seguimiento para completar el diagnóstico de-finitivo y realizar el tratamiento y control. Estas unidades cuentan con los medios materiales y cualifica-ción de los profesionales necesarios para poder garantizar un diagnósti-co y tratamiento correcto. Además, su número limitado facilita la inter-comunicación con el laboratorio. Sin embargo, a lo largo de la evolución del paciente, estas Unidades podrán valorar compartir el seguimiento de los niños/as con aquellos centros sa-nitarios más cercanos a su domicilio habitual en los que pueda realizarse un seguimiento adecuado.

En la Comunitat Valenciana existen actualmente diversas Unidades de seguimiento, que se describen en el apartado específico de cada enfer-medad.

DISTRIBUCIÓN DE FUNCIONES

1. Maternidad

– Proporcionar la documentación para la realización de la prueba a los padres.

– Informar a los padres sobre el cribado y recabar la firma de la autorización/no autorización.

– Supervisar la cumplimentación de los datos de la ficha.

– Tomar la muestra única de sangre del talón para la detección de to-das las patologías incluidas en el programa a todos los recién naci-dos, preferentemente tras las 48 horas desde el nacimiento y en todo caso antes de su alta en la maternidad.

– Garantizar la continuidad asis-tencial, mediante la citación del recién nacido desde la maternidad a su centro de Atención Primaria.

– Remitir las muestras por valija, todos los días de lunes a viernes, al Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Po-litécnico La Fe de Valencia, con listado nominal de remitidos.

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– Cumplimentar el Informe de Sa-lud del Recién Nacido (contenido en la Cartilla de Salud Infantil) y la historia clínica, haciendo cons-tar la realización de la prueba de cribado o, en su caso, la no autori-zación.

2. Atención Primaria

– En el último trimestre del em-barazo, dar información a los padres sobre el cribado neona-tal de enfermedades congénitas.

– En la primera visita postnatal, comprobar si se ha realizado la toma de muestra en la maternidad. En caso negativo remitir el niño/a a la maternidad de nacimiento o de referencia para realizar esta toma.

3. Laboratorios de referencia de enfermedades congénitas

– Recibir y analizar las muestras para el cribado de hipotiroidismo, fenilcetonuria, anemia de células falciformes, fibrosis quística, défi-cit de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD), déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) y aci-demia glutárica tipo I (GA-I).

– Solicitar y obtener una nue-va muestra en los casos de: primera muestra tomada de forma incorrecta, o resultado dudoso con sospecha de alguna de las enfer-medades incluidas en el cribado.

– Remitir una muestra de sangre del talón al laboratorio de genéti-ca en los casos en que exista una elevación de la tripsina inmuno-reactiva.

– Realizar la confirmación diagnós-tica de los casos de hipotiroidismo, fenilcetonuria y anemia de células falciformes.

– Gestionar otros estudios de confir-mación.

– Remitir los resultados negativos a los padres/tutores en un plazo máximo de 30 días.

– Remitir los casos positivos a las Unidades de seguimiento en cuanto sean detectados, para que desde éstas se contacte con los padres.

– Cumplimentar el Registro de Me-tabolopatías de la Conselleria de Sanitat (MeTaB), y remitir los da-

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tos de los casos con sospecha de enfermedad congénita detectados a través del cribado a la Dirección General de Salud Pública.

– Custodiar las muestras de sangre del talón al menos durante 2 años y las fichas con la autorización/no autorización al menos durante 10 años.

4. Laboratorio de genética

– Recibir y analizar la presencia de mutaciones relacionadas con la fibrosis quística, en las muestras remitidas desde el Laboratorio de Metabolopatías.

- Analizar y gestionar los estudios de confirmación genética de las enfermedades incluidas en el pro-grama.

– Informar telefónicamente al la-boratorio de análisis clínicos de referencia, de los casos con al me-nos una mutación relacionada con la fibrosis quística.

– Dar apoyo técnico a las unida-des de seguimiento en el consejo genético de enfermedades congé-nitas detectadas.

5. Unidades de Seguimiento

- Contactar con los padres para in-formar de los casos positivos de cribado.

– Completar el diagnóstico.

– Realizar el tratamiento y control de los pacientes.

– Coordinar y dar apoyo a otros profesionales sanitarios que parti-cipen en la atención al niño/a.

– Aportar al Sistema de Información de Cribado Neonatal (MeTaB), los datos de diagnóstico y tratamiento de los casos de sospecha identifi-cados mediante cribado.

6. Dirección General de Salud Pública

– Proponer y realizar las revisiones, modificaciones y actualizaciones oportunas del Programa tras recoger las recomendaciones del Ministerio, las directrices de la Conselleria de Sanitat y las opiniones de los gru-pos de asesores de expertos, de las diferentes patologías incluidas en el Programa y realizar su posterior difusión entre todos los ámbitos im-plicados.

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– Gestionar los sistemas de in-formación, el mantenimiento, el establecimiento de indicadores y la explotación de los datos para el seguimiento y la evaluación del Programa.

– La representación externa del Programa.

– Difundir las actividades y re-sultados del Programa a los profesionales sanitarios.

– Diseñar, elaborar y suministrar los materiales impresos para la toma de muestra a las maternidades, para la información a las familias y a los profesionales, tanto de las maternidades como de las Unida-des de seguimiento, involucradas en el Programa.


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Grupo de Asesoramiento de Hipotiroidismo congénito en la Comunitat Valen-ciana

- Fernando Vargas Torcal (Servicio de Pediatría. Hospital General d´Elx)

- Francisca Moreno Maciá (Unidad de endocrinología pediátrica. Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mª José López García (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Valencia).

- María Pont Colomer (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital General de Castellón).

- Lorea Ruiz Pérez (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital General Uni-versitario de Alicante).

- Sandra Ruiz Aja (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia)

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Se conoce bien la importancia de las hormonas tiroideas en el desarro-llo cerebral e intelectual del niño/a durante la etapa perinatal. Así, un déficit en este período, si no se tra-ta, tiene graves consecuencias entre las que destacan los trastornos del crecimiento y el retraso mental. En los casos de hipotiroidismo congé-nito el paso transplacentario de las hormonas tiroideas maternas pro-tege al feto durante el embarazo, motivo por el que la mayoría tiene un aspecto normal en el periodo neonatal. El daño cerebral puede producirse en las primeras sema-nas de vida, y ser irreversible antes de que haya evidencias de la enfer-medad.

Por ello, un diagnóstico precoz de la enfermedad en su período preclíni-co, con inicio temprano de la terapia hormonal sustitutiva, constituye una actividad preventiva de primer orden.

Según datos internacionales, el Hi-potiroidismo congénito (HC) está presente en 1 de cada 3.000 recién nacidos vivos. En Norteamérica la incidencia general oscila entre 1 de cada 3.000 a 4.000, siendo más frecuente en hispanos. En España, los datos recogidos en el año 2013, muestran una incidencia de hipoti-

roidismo congénito de 1 cada 2.360 recién nacidos (HPC permanente +HPC transitorio).

En la Comunitat Valenciana la co-bertura de este cribado se ha mantenido por encima del 98% desde el año 1996, y ha permitido detectar a 443 niños y niñas con hi-potiroidismo congénito entre el año 1988 y 2013, de lo que se deduce que la prevalencia de este problema de salud en nuestro ámbito es de 1 caso por cada 2.544 recién nacidos.

Al diagnóstico temprano se llega por la clínica en menos de un 5% de los casos, dado que los signos y síntomas suelen ser mínimos en el periodo neonatal. Sin embargo, la instauración de un tratamiento precoz es imprescindible para evi-tar el desarrollo del retraso mental irreversible y diversos déficits neu-ropsicológicos que acompañan al hipotiroidismo congénito.

La mayoría de los casos de hipoti-roidismo congénito permanente se debe a la disminución de la pro-ducción hormonal y dentro de este grupo principalmente a alteracio-nes a nivel primario, es decir, del tiroides por agenesia, disgenesia, ectopia o dishormonogénesis. En

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estos casos existe una elevación de la TSH en sangre.

Solo un pequeño número de casos de hipotiroidismo congénito, se deben a un déficit hipofisario aislado de TSH (aproximadamente 1:100.000 recién nacidos) o asociado a otros déficits hipofisarios. Estos casos no podrán ser detectados a través del cribado mediante la valoración de la TSH.

BASES DEL CRIBADO

En España el cribado se inició en el año 1978 con el Plan Nacional de Prevención de la Subnormalidad y en 1984 con las transferencias sa-nitarias pasó a ser competencia de cada una de las autonomías; desde entonces se estableció en la Co-munitat Valenciana el Programa de Detección de Minusvalías Psíquicas que se ha mejorado y ampliado con el paso de los años.

La prueba utilizada para el cribado del hipotiroidismo congénito es la deter-minación de la TSH en una muestra de sangre en discos de papel secante obtenida mediante punción del talón. El momento idóneo para la toma de la muestra es en los primeros días de vida, una vez cumplidas las primeras 48 - 72 horas, para poder instaurar el

tratamiento sustitutivo antes de las 2 primeras semanas de vida, asumien-do que la elevación fisiológica de la TSH durante las primeras 24-48 horas puede aumentar el número de resul-tados falsamente positivo. Por ello se recomiendo la toma a las 48 horas de vida o al alta de la maternidad si esta fuera antes. En cualquier caso, la muestra debe realizarse a todos los recién nacidos aunque se supere este plazo, ya que es preferible al NO cri-bado.

Los resultados de los programas de cribado neonatal respecto al cociente intelectual de los niños detectados con hipotiroidismo con-génito, indican que globalmente tienen un cociente de desarrollo/cociente intelectual normal, de manera que se está consiguiendo el objetivo principal de evitar el re-traso mental. Sin embargo, cuando muchos de estos niños se compa-ran con controles de su familia se aprecia que no están alcanzando su verdadero potencial intelectual, existiendo una correlación con el inicio del tratamiento sustitutivo. En consecuencia, reviste especial im-portancia la pronta instauración del tratamiento sustitutivo con T4, que conviene iniciar en las dos primeras semanas de vida postnatal.

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PROTOCOLO PARA LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO

Información a los padres o tutores

Es uno de los elementos clave del Programa y deben seguirse las indi-caciones recogidas en el apartado de este manual, dedicado a describir as-pectos generales comunes al cribado neonatal de estas enfermedades.

Toma de muestra

Se recogerá una muestra de san-gre del talón del recién nacido. Esta toma se realizará siempre en la ma-ternidad, antes del alta del recién nacido, entre las 24 – 72 horas de vida con toma óptima a las 48 horas, siguiendo las indicaciones recogidas en el epígrafe correspondiente del apartado de “aspectos generales del programa” incluido en este do-cumento.

En los casos que se citan a continua-ción se deberá de realizar una serie de controles en suero determinando los niveles de la TSH sérica y la T4 libre: • En recién nacidos prematuros de

menos de 32 semanas de edad gestacional o de menos de 1.500 g

de peso al nacer, se deberá repe-tir la prueba en la 3ª semana de vida.

• A los gemelos del mismo sexo (independientemente de la edad gestacional) se deberá repetir la prueba a los 15 días de vida.

• En los niños ingresados en UCI es aconsejable realizar un con-trol a los 15 días de vida porque su situación clínica y determina-dos tratamientos pueden afectar los niveles de TSH.

• A los que han recibido una trans-fusión antes de la extracción de la muestra se ha de repetir la prueba pasadas las 72 horas desde la última transfusión.

• En los recién nacidos de ma-dre con diagnostico previo al embarazo de hipotiroidismo au-toinmune, dishormonogénesis o tratamiento con antitiroideos, el pediatra responsable del recién nacido considerara la convenien-cia de repetir la prueba en la 3ª semana de vida.

La repetición de las pruebas se realizará en el laboratorio de su Hospital de referencia y los resul-

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tados se remitirán al Laboratorio de Metabolopatias con carácter urgente, vía e-mail ([email protected]) con confirmación de entrega y lectura el mismo día que se tenga el resultado.

Cumplimentación de la ficha de datos, autorización y remisión al laboratorio

Se realizará de acuerdo a lo señala-do en el epígrafe correspondiente del apartado de aspectos generales del programa de este manual. Se remi-tirán todas las muestras de sangre junto con la ficha cumplimentada en la que constará la autorización, en su correspondiente sobre, al laboratorio de referencia de cribado neonatal de enfermedades congénitas (Labora-torio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

Proceso de laboratorio. Interpretación de los resultados

Al recibir las muestras, el personal del laboratorio debe introducir los da-tos del recién nacido en el Registro de Metabolopatias (MeTaB) y procesar las muestras.

La prueba de elección para el cribado del hipotiroidismo congénito es la de-terminación de los niveles de TSH en una muestra de sangre en papel, ob-tenida mediante punción del talón, por inmunofluorescencia resuelta en el tiempo. (Inmunofluorescencia a tiem-po retardado [DELFIA].

Si la muestra recibida en el laboratorio no es correcta se debe contactar con los padres por teléfono o telegrama para repetir la toma.

Si la prueba da un resultado negati-vo (< 9 µU/ml) se les comunica a los padres por correo. En el caso de que un resultado alcance un valor de alar-ma (TSH ≥ 9 µU/ml), o sea dudoso, se repite la determinación con una segunda muestra de sangre venosa con el fin de realizar la confirmación diagnóstica mediante los niveles de TSH y T4 libre.

Valores de TSH ≥ 20 µU/ml se de-rivan directamente a la unidad de seguimiento mientras se espera el re-sultado de este segundo análisis.

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Figura 2. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de hipotiroidismo congénito.

Figura 2. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de hipotiroidismo congénito

Disminuye

Positivo 9-20 µU/ml

Respuesta padres

Negativo (<9 µU/ml)

Análisis de TSH

SÍ NO

Muestra correcta

Confirmar en suero (TSH + T4 libre)

Positivo ≥20 µU/ml

TSH <10 µU/ml y T4 libre normal

TSH 10-20 µU/ml y T4 libre normal

TSH >20 µU/ml y T4 libre baja

Cribado

Cribado Positivo

Repetir TSH

UNIDAD DE SEGUIMIENTO

Aumenta

Respuesta padres

DERIVAR A UNIDAD DE

SEGUIMIENTO

Muestra correcta Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta


Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta


Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta



Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta



Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta



Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta



Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta




Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta





Respuesta padres


Análisis de TSH

NO SÍ

Muestra correcta

TSH <10 µU/ml y T4 libre normal



Confirmación en sèrum TSH + T4libre)


Respuesta padres

Negativo <9 µU/ml

Anàlisi de TSH

NO SÍ

Muestra correcta

* Se considera un valor normal de T4 libre entre 0,8 y 2 ng/dl

CRIBRADO

LABORATORIO METABOLOPATÍAS

UNIDAD DE SEGUIMIENTO

Contacto por teléfono o telegrama para repetir

toma de muestra

Negativo

*

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DERIVACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

Los casos con resultado positivo se remiten desde el laboratorio a las unidades de seguimiento para completar el diagnóstico definitivo y realizar el tratamiento y control. Estas unidades cuentan con los me-dios materiales y cualificación de los profesionales necesaria para poder garantizar un diagnóstico y un trata-miento correcto. Además, su número

limitado facilita la intercomunicación con el laboratorio. Sin embargo, a lo largo de la evolución del pacien-te, estas unidades podrán derivar a los niños/as a aquellos centros sa-nitarios más cercanos a su domicilio habitual y en los que pueda realizar-se un seguimiento adecuado.

En la tabla 2 se incluyen las unidades de seguimiento que existen actual-mente en la Comunitat Valenciana y su cobertura geográfica o territorial.

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Tabla 2. Hipotiroidismo congénito: unidades de seguimiento.

VinaròsCastellónLa Plana

SaguntoValencia – Clínico - MalvarrosaGandia

Valencia - Arnau de Vilanova - LlíriaValencia - La FeManisesRequenaValencia – Hospital GeneralValencia – Doctor PesetLa RiberaXàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’AlacantDéniaMarina Baixa

AlcoyEldaAlicante – Hospital GeneralOrihuelaTorrevieja

Elche – Hospital GeneralElche - Crevillent

Servicio de Pediatría. Hospital General de Castellón

Servicio de Pediatría – Endocrinología Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Valencia

Servicio de Pediatría – Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Servicio de Pediatría. Hospital San Juan de Alicante

Servicio de Pediatría – Endocrinología Pediátrica. Hospital General Universitario de Alicante

Servicio de Pediatría – Endocrinología Pediátrica. Hospital General d’Elx

Departamento de salud Unidad de Seguimiento

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BIBLIOGRAFÍA

- Grupo de trabajo sobre concreción de cartera común de servicios del SNS para cribado neonatal. Informe del grupo de expertos sobre concreción de cartera común de servicios para el cri-bado neonatal. Red Española agencias de evaluación de tecnologías y presta-ciones del SNS. Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad. 2012.

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- Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de hipotiroidismo con-génito. Guía de Práctica Clínica de Hipotiroidismo Congénito. Santiago de Compostela: Consellería de Sanidad, Agencia de Evaluación de Tecnologías

Sanitarias de Galicia, avala-t; 2008. Serie de Guías de Práctica Clínica: GPC2008/01.

- Albisu MA, Ares S, Perez P, Rodrí-guez-Arnao MD. Grupo de trabajo de Tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP). En Hipotirodismo Congénito, capitulo 13. Coordinación Mayayo E. Documentos SEEP.

- American Academy of Pediatrics, Rose SR, American Thyroid association et al. Update of newborns screening and therapy for congenital hypothyroi-dism. Pediatrics 2006;117:2290- 303. Perry R, Heinrichs C, Bourdoux P, Khoury K, Franc¸ Ois Szo¨ TS, Jean H. Dussault, Vassart G, AND Van Vliet G. Discordance of Monozygotic Twins for Thyroid Dysgenesis: Implications for Screening and for Molecular Pathophysiology. The J Clin Endoc & Metabolism 2002 87(9):4072–4077.

- European Society for Paediatric En-docrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and manage-ment of congenital hypothyroidism European Society for Paediatric En-docrinology. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014; 21 de enero.

Enlaces de interés:- Asociación Española de Cribado

Neonatal (AECNE). http//:www.aecne.es.

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CRIBADO NEONATAL DE FENILCETONURIA

Grupo de Asesoramiento de Fenilcetonuria en la Comunitat Valenciana

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría. Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

CRIBADO NEONATAL DE FENILCETONURIA

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La fenilcetonuria (PKU) y otras hi-perfenilalaninemias son errores innatos del metabolismo de los ami-noácidos. Su frecuencia en España es de aproximadamente 1 caso por cada 10.000 nacimientos para la fe-nilcetonuria clásica, 1 cada 12.000 para la fenilcetonuria atípica y 1 cada 6.500 para las hiperfenilalani-nemias transitorias.

Es una enfermedad genética, de transmisión autosómica recesiva, cuyo origen está en una mutación del gen de la fenilalanin-hidroxilasa (PAH) que provoca una reducción de la conversión de la fenilalanina en ti-rosina. El resultado son unos niveles elevados de fenilalanina en sangre que son tóxicos para el cerebro.

Las manifestaciones clínicas de-penden de los niveles de fenilalanina alcanzados y de la tolerancia a la fe-nilalanina en la dieta. Cuando no se trata, la forma grave o fenilcetonuria clásica desarrolla un retraso mental y motor grave, que comienza a po-nerse de manifiesto a partir de los 6 meses de edad. Otros síntomas son epilepsia, eccema, hiperactividad, rasgos psicóticos, automutilaciones y agresividad. Hay formas menos graves que cursan con disfunción ce-rebral (disminución de la capacidad

de concentración, mal rendimiento escolar…).

El tratamiento es dietético. Permite el desarrollo neurológico normal de los pacientes tratados.

En la Comunitat Valenciana la co-bertura de este cribado ha sido superior al 98% desde el año 1996 a 2013, identificándose 67 casos de hiperfenilalaninemias, lo que in-dica una prevalencia de 1 caso por cada13.470 nacimientos.



Es uno de los aspectos clave del programa y deben seguirse las indi-caciones recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir as-pectos generales comunes al cribado neonatal de estas enfermedades.

Toma de muestra

El momento idóneo para la toma de la muestra es en los primeros días de vida, una vez cumplidas las prime-ras 48-72 horas, tras confirmar que se ha iniciado la alimentación. Por

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ello se recomienda la toma a las 48 horas desde el nacimiento o al alta de la maternidad si ésta fuera antes. En cualquier caso, la muestra debe realizarse a todos los recién nacidos aunque se supere este plazo, ya que es preferible al NO cribado.

Para su realización se seguirán las indicaciones recogidas en el epígra-fe correspondiente del apartado de “aspectos generales del programa” recogido en este documento.


Se realiza de acuerdo a lo señalado en el epígrafe correspondiente del apartado de aspectos generales del programa de este manual. Se remi-tirá la muestra de sangre junto con la ficha cumplimentada, en su co-rrespondiente sobre, al laboratorio de referencia para el cribado neo-natal de enfermedades congénitas (Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

Proceso de laboratorio. Interpreta-ción de los resultados

Al recibir la muestra, el personal del laboratorio debe introducir los datos

del recién nacido en el Registro de Metabolopatías (MeTaB) y procesar las muestras.

Si la muestra recibida no es correc-ta, se debe contactar con los padres por teléfono o telegrama para la toma de una segunda muestra.

La prueba de cribado se realiza me-diante el análisis de aminoácidos por espectrometría de masas en tándem en muestra de sangre im-pregnada en papel. Los marcadores más importantes son la fenilalanina y el cociente fenilalanina/tirosina. El laboratorio establecerá sus propios puntos de corte a partir de los per-centiles de su población sana. Estos puntos de corte serán revisados periódicamente a medida que el cri-bado avance y la base de datos sea más amplia.

La prueba de confirmación bio-química se realiza mediante la cuantificación de fenilalanina en sue-ro por cromatografía de intercambio catiónico. En estas situaciones se contactará con la familia para reali-zar la extracción de sangre venosa.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio de mutaciones del gen PAH.

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Figura 3. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de fenilcetonuria

* El punto de corte se establece en base a los percentiles 99.5 ó 99.9 de la población de niños cri-bados mediante muestra de sangre del talón. Estos valores se revisan periódicamente.

Figura 3. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de fenilcetonuria

Respuesta padres

Normal Phe ≥ 150 µmol/L

Solicitar nueva muestra en suero Respuesta padres

Phe y/o ratio Phe/Tyr ≥cut off Normal

Análisis Aminoácidos (MS/MS )


toma de muestra

NO SÍ

Muestra correcta

DERIVAR A UNIDAD DE SEGUIMIENTO

Estudio de mutaciones


SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

NO SÍ

Muestra correcta

Análisis Aminoácidos (MS/MS))

NO SÍ

Muestra correcta


NO SÍ

Muestra correcta

Normal


NO SÍ

Muestra correcta

Normal


NO SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Normal


NO SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Normal


NO SÍ

Muestra correcta

Phe y/o ratio Phe/Tyr ≥cut off

Respuesta padres

Normal


NO SÍ

Muestra correcta


Respuesta padres

Normal


NO SÍ

Muestra correcta

Solicitar nueva muestra en suero


Respuesta padres

Normal

Análisis Aminoácidos (MS/MS)

NO SÍ

Muestra correcta

CRIBADO LABORATORIO METABOLOPATÍAS

*

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DERIVACIÓN DE LOS CASOS SOSPECHOSOS

Los casos con resultado positivo se remiten desde el laboratorio a las unidades de seguimiento para completar el diagnóstico definitivo y realizar el tratamiento y control.

Estas unidades cuentan con los medios materiales y profesionales con la cualificación necesaria para poder garantizar un diagnóstico y tratamiento correcto. Además, su número limitado facilita la interco-municación con el laboratorio. Sin embargo, a lo largo de la evolución del paciente, estas unidades podrán derivar a los niños/as a aquellos

centros sanitarios más cercanos a su domicilio habitual y en los que pueda realizarse un seguimiento adecuado.

En la tabla 3 se incluyen las unidades de seguimiento de la fenil-cetonuria que existen actualmente en la Comunitat Valenciana, según su cobertura geográfica o territorial. Para Castellón y Valencia la Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y para Alicante el Servicio de Pediatría del Hospital San Juan de Alicante y el Hospital Universitario y politécnico La Fe de Valencia.

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Tabla 3. Fenilcetonuia: unidades de seguimiento y su cobertura geográfica o territorial

VinaròsCastellónLa PlanaSaguntoValencia – Clínico - MalvarrosaGandiaValencia - Arnau de Vilanova - LlíriaValencia - La FeManisesRequenaValencia – Hospital GeneralValencia – Doctor PesetLa RiberaXàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’AlacantDéniaMarina BaixaAlcoyEldaAlicante – Hospital GeneralOrihuelaTorreviejaElche – Hospital GeneralElche - Crevillent

Unidad de Gastroenterología, Metabolismoy Nutrición. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Servicio de Pediatría. Hospital San Juande Alicante

Unidad de Gastroenterología, Metabolismoy Nutrición. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia


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BIBLIOGRAFÍA

- Grupo de trabajo sobre concreción de cartera común de servicios del SNS para cribado neonatal. Informe del grupo de expertos sobre concreción de cartera común de servicios para el cri-bado neonatal. Red española agencias de evaluación de tecnologías y presta-ciones del SNS. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. 2012.

- Pandor A, Eastham J, Beverley C, Chilcott J, Paisley S. Clinical effec-tiveness and cost- effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spec-trometry: a systematic review. Health Technol Assess. 2004;8(12):iii, 1-121.

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Enlaces de interés:

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http://www.ae3com.eu/recursos-protocolo.php.

CRIBADO NEONATAL DE ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES

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Grupo de Asesoramiento de Anemia Falciforme en la Comunitat Valenciana

- Ángeles Dasí Carpio (Unidad de Hematología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Francisco José Mares Diago (Unidad de Onco-Hematología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario de Valencia).

- Cristina Moscardó Guilleme (Unidad Onco-Hematología Infantil. Servicio Pediatría. Hospital General Universitario de Alicante).

- Esther Tornado Galla (Servicio de Pediatría. Hospital General de Castellón).

- Eva Barragán González (Laboratorio de Biología Molecular. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Ana Mª García Gómez (Laboratorio de Metabolopatías y Cribado Neonatal.Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

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CRIBADO NEONATAL DE ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES

La drepanocitosis o anemia de cé-lulas falciformes (AF) es la forma más frecuente y mejor conocida de hemoglobinopatía estructural y se debe a una alteración genética de la hemoglobina, que se transmite con herencia autosómica recesiva y se caracteriza por la presencia de he-moglobina S.

Las manifestaciones clínicas en ho-mocigotos y dobles heterocigotos, comienzan en los primeros meses de vida (4-6 meses) y cursa con anemia hemolítica crónica y amplia varie-dad de episodios vasooclusivos y sus consecuencias (isquemia tisular e in-fartos), así como predisposición a in-fecciones, con importante morbilidad y mortalidad tempranas. Las infec-ciones son las principales responsa-bles de la muerte en niños/as de 1 a 3 años (sobre todo neumocócica).

Sin el diagnóstico neonatal, la mor-talidad por anemia de células falci-formes en los primeros años de vida es del 10% en los países más desa-rrollados. La detección y tratamiento precoz han demostrado disminuir la mortalidad y mejorar la calidad de vida.

Esta enfermedad se da con mayor frecuencia en la población negra

de África Ecuatorial, donde la mu-tación afecta hasta a un 40% de la población. También está presente en aproximadamente el 10% de la po-blación americana, de manera que en EE.UU, país con una elevada tasa de población negra, se estima que hay 2 millones de portadores y que se produce alrededor de 1 caso por cada 1.000 recién nacidos vivos. Sin embargo, en Europa existe una gran variabilidad en la prevalencia de la enfermedad entre unos y otros paí-ses, con prevalencias muy bajas en el norte de Europa y más elevadas en los países de la cuenca mediterrá-nea.

En los últimos años, varios países de Europa, como Francia, Bélgica o el Reino Unido, han ido incluyendo la detección precoz de hemoglobinopa-tías estructurales en los programas de cribado neonatal. En España, los movimientos de población de la últi-ma década, con una creciente llegada de población procedente de Latinoa-mérica y África, hacen recomenda-ble abandonar el criterio clásico de asociar la anemia falciforme sólo a determinadas localizaciones geográ-ficas. Estos flujos migratorios están teniendo como consecuencia, la apa-rición de nuevos fenotipos y patolo-gías que representan un importante

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problema de salud pública en zonas geográficas donde tradicionalmente no existían.

En España el programa de cribado se inició en el año 2003 en la Comunidad de Madrid y en la actualidad lo rea-lizan cinco comunidades autónomas (Cataluña, Comunitat Valenciana, Extremadura, Madrid y País Vasco), ya se dispone pues de información sobre la prevalencia de hemoglobi-nopatias estructurales. Se han anali-zado 809.331 recién nacidos y se han detectado 137 casos; lo que repre-senta 1: 5907 recién nacidos, según datos del 2012 de la Asociación Espa-ñola de Cribado Neonatal (AECNE). Siendo una de las alteraciones gené-

ticas más frecuentemente hallada en los cribados neonatales.

En la Comunitat Valenciana, el flujo de inmigrantes ha sido muy elevado. Este fenómeno ha llevado aparejado un incremento de la natalidad en los últimos años que ha supuesto pasar de un 4% de nacimientos de madre extranjera en 2000 al 23% en 2009. En la tabla 3 se representa la evolu-ción de los nacimientos por área geo-gráfica de procedencia de la madre, donde puede apreciarse que el ma-yor peso lo tienen las mujeres proce-dentes de Latinoamérica, Europa del Este, Magreb y Europa Occidental y, en menor medida, las de África sub-sahariana y Asia.

Tabla 4. Evolución de los nacimientos según área de procedencia de la madre. Comunitat Valenciana.

2.010 2.011 2.012 2.013

España 39.033 37.966 36.738 34.149África del Norte 2.964 2.674 2.552 2.318África Subsahariana 519 433 407 392América Central y del Sur 3.667 3.468 3.138 2.870América del Norte 31 21 25 17Asia 552 568 521 510Europa del Este 3.061 2.807 2.743 2.447Europa Occidental 1.176 1.047 1.021 875Oceanía 9 9 8 9Oriente Medio 157 270 246 216

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El programa de Cribado se inició en nuestra Comunitat en 2012 en los dos laboratorios de metabolopatías (Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia y Hospital General Universitario de Alicante). Se han analizado las muestras de 86812 recién nacidos y se han detectado 5 casos patológicos. Lo que representa una prevalencia de 1:17362 de recién nacidos (años 2012 y 2013), tasa más baja con respecto a la media nacio-nal.

BASES GENÉTICAS Y DEL CRIBADO

La drepanocitosis o anemia de cé-lulas falciformes se debe a una mutación que afecta al codón 6 de la cadena de la beta globina, se transmite con herencia autosómica recesiva. Hay que distinguir:

– Forma heterocigota o rasgo falci-forme (HbAS). Los individuos son portadores de una sóla mutación en el locus de la beta globina tie-nen un 30-40% de HbS. En estos casos el paciente no presenta manifestaciones clínicas, las ci-fras y la morfología sanguínea son normales y aunque su desarrollo físico es normal pueden transmitir la enfermedad a su descendencia.

– Forma homocigota o anemia falci-forme (HbSS). Los individuos que presentan dos mutaciones en el locus de la beta globina tienen un 75-95% de la HbS, siendo el res-to F. El resultado es la producción de eritrocitos rígidos que adquie-ren forma de hoz, se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y capilares, lo que origina su oclusión y zonas de infarto a la vez que hemólisis y la consecuente anemia.

– Formas dobles heterocigotos (HbS-β-talasemia, HbSC, HbSD y HbSE). El doble heterocigoto HbS-β-Talasemia se asocia con una anemia falciforme grave, como la del homocigoto, mien-tras que los dobles heterocigotos HbS-Hb variante suelen tener ma-nifestaciones clínicas variables, generalmente menos severas, en función de la Hb variante acompa-ñante.

Uno de los aspectos facilitadores de la puesta en marcha de un progra-ma de cribado de anemia de células falciformes es que se puede asociar a otros programas ya existentes de cribado neonatal (hipotiroidismo congénito y fenilcetonuria), apro-vechando sus mecanismos y su

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estructura. Además las técnicas de cribado han mostrado una sensibili-dad y especificidad cercanas al 100% y su coste-efectividad está justifi-cado de acuerdo con la prevalencia encontrada en la prueba piloto lleva-da a cabo en la Comunitat.

Los beneficios de la detección neonatal del estado de portador falciforme están relacionados con la posibilidad de tomar decisiones informadas sobre el futuro repro-ductivo de los padres, la oportunidad de educar a las familias sobre el es-tado de portador y facilitar el consejo o asesoramiento genético al niño/a llegada su madurez.



Es uno de los aspectos clave del programa. Las indicaciones para realizarla están recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir aspectos generales co-munes al cribado neonatal de estas enfermedades.

Toma de muestra

Se realizará de acuerdo a lo reco-gido en el epígrafe correspondiente del apartado de “aspectos generales del programa” incluido en este do-cumento.

Esta toma se realiza en la maternidad antes del alta del recién nacido, entre las 24 y las 72 horas desde el naci-miento, preferentemente en las 48 h.

Los niños que hayan sido transfun-didos, se les solicitará una nueva muestra para realizar la confirma-ción diagnóstica, que según el tipo de transfusión realizada, se hará a partir de los 45 días tras la última transfusión, a criterio de la Unidad de seguimiento.


Se realizará de acuerdo a lo descrito en el epígrafe correspondiente del apartado de aspectos generales del programa de este manual. Se remi-tirán todas las muestras de sangre junto con la ficha cumplimentada en la que constará la autorización, en su correspondiente sobre, al la-boratorio de referencia de cribado

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neonatal de enfermedades congéni-tas (Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politéc-nico La Fe de Valencia).

Proceso en el laboratorio

Cuando las muestras llegan al labo-ratorio de referencia para el cribado, se procede a introducir los datos del niño/a en el registro de Metabolo-patías (MeTaB) y a continuación se procesa la muestra. En esta aplica-ción informática también se recogen los resultados de los análisis reali-zados.

Aunque la prueba utilizada para el cribado detecta la presencia cuali-tativa de hemoglobina F, A, S, D, C, E, nuestra prueba de cribado, para la detección de anemia de células falciformes, se centra en la iden-tificación de la hemoglobina S en sangre del talón.

Las muestras de sangre impreg-nadas en papel se analizan por el método de cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) de inter-cambio catiónico. El disco de cribado contiene 10 µl de sangre total. De éste, se recorta un pequeño disco de 3 mm de diámetro cuya sangre se utiliza para el análisis que en pocos

minutos ofrece un cromatograma de hemoglobinas.

La identificación de las hemoglobi-nas se hace comparando los tiempos de retención de éstas frente a patro-nes correspondientes que se utilizan en el mismo sistema de análisis. Los resultados patológicos se confirman con la misma muestra de sangre to-tal por electroforesis capilar (IEF). El método consiste en la separación de las formas de hemoglobina según la carga eléctrica en un capilar de sí-lice.

El empleo conjunto de las dos técni-cas presenta una validez cercana al 100%, debido a su elevada sensibili-dad y especificidad.

Interpretación de los resultados

Una vez realizadas las técnicas de cribado neonatal de anemia falciforme se establecerán tres op-ciones totalmente diferenciadas: a) Sin alteración falciforme; b) Ho-mocigóticos de anemia falciforme o heterocigóticos combinados; y c) Portadores de rasgo falciforme. El proceso a seguir en cada caso está expresado en el diagrama de flujo adjunto y será:

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a. Sin ninguna hemoglobina anó-mala en el cribado. Se establece como resultado del cribado nor-mal, el niño/a sale del programa y se comunica a los padres dicho resultado mediante la notificación correspondiente por correo pos-tal.

b. Con Homocigosis o heterocigosis combinada de rasgo falcifor-me: En los casos en los que se encuentra en el cribado homoci-gosis de anemia falciforme o una combinación de rasgo falciforme con otras mutaciones detecta-bles en el cribado neonatal y que pueden dar patología asociada, el laboratorio de referencia para el cribado neonatal de enferme-dades congénitas (Laboratorio de Metabolopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia), remitirá al niño/a a la Unidad de seguimien-to correspondiente que hará la confirmación diagnóstica por los métodos que se detallan en el si-guiente algoritmo.

c. Portadores de rasgo falciforme: En principio el portador es un individuo que no presenta sínto-mas. No obstante es pertinente realizar un diagnóstico de por-tadores en los padres con el fin de poder establecer un consejo genético encaminado a opciones reproductivas informadas en la pareja y en un futuro en el niño/a portador cuando éste alcance la edad adulta y quiera procrear. El laboratorio de cribado enviará la documentación a la Unidad de seguimiento correspondiente que será la encargada de pedir los estudios complementarios y pro-porcionar esta información.

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Figura 4. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de anemia de cé-lulas falciformes.

Muestra correcta

SÍ

Análisis (HPLC)

Normal Alterado

Respuesta padres

Normal Patológico Portador S

Respuesta padres

Remitir al Servicio de

Hematología

CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS

Estudios Complementarios: Unidad de Seguimiento

Niño y familiares 1 er grado

Padres Niño

Electroforesis

Electroforesis y Hemograma

Electroforesis y Hemograma

2 Portadores 1 Portador

Consejo Genético

FAS FAS y Micro citosis

Est.Molecular Talasemia

Recomendaciones y Alta


SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

SÍ

Muestra correcta

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Misma muestra Electroforesis capilar (IEF)

Respuesta padres

Alterado Normal

Análisis (HPLC)

SÍ

Muestra correcta

Tratamiento

Confirmación

Hemograma

Consejo Genético

Est. Molecular


toma de muestra

NO

Estudio Molecular

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DERIVACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS Y PORTADORES

Cuando se detecta un valor patoló-gico o portador S, el laboratorio de metabolopatías y cribado neonatal contacta telefónicamente con los servicios clínicos de seguimiento de Hematología Infantil establecidos para este Programa, para derivarles a los recién nacidos. Estas unidades serán las encargadas de realizar los estudios complementarios oportu-nos para confirmar o descartar la AF y, el tratamiento y seguimiento de es-tos niños.

Estas unidades cuentan con los me-dios materiales y cualificación de los profesionales necesaria para poder garantizar un diagnóstico y trata-miento correcto. Sin embargo, a lo largo de la evolución del paciente, estas unidades podrán derivar a los niños/as a aquellos centros sani-tarios más cercanos a su domicilio habitual y en los que pueda realizar-se un seguimiento adecuado.

En estas unidades de seguimiento se realizará el consejo genético de los niños y niñas con síndrome dre-panocítico, portadores y sus familias. También serán estas unidades las que soliciten el estudio de biología molecular, en los casos que proceda, para poder completar el diagnósti-co y realizar el consejo genético de forma adecuada. El Laboratorio de Biología Molecular del Hospital Uni-versitario y Politécnico La Fe asumirá esta función.

En cualquier caso, los criterios de diagnóstico, tratamiento y manejo de los pacientes con A.F se debe realizar siempre de acuerdo a Guías clínicas, nacionales e internacionales, actua-lizadas y avaladas científicamente.

En la tabla 5 se incluyen las cuatro unidades de referencia que existen actualmente en la Comunitat Va-lenciana, para el seguimiento de la anemia de células falciformes de los niños/as detectados a través del pro-grama de cribado.

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Tabla 5. Anemia de células falciformes: unidades de seguimiento y su cobertu-ra geográfica o territorial

–

VinaròsCastellónLa Plana

SaguntoValencia – Clínico - MalvarrosaGandia



Servicio de Pediatría. Hospital Generalde Castellón

Servicio de Pediatría – HematologíaPediátrica. Hospital Clínico Universitariode Valencia

Servicio de Pediatría – HematologíaPediátrica. Hospital General Universitáriode Alicante

Servicio de Pediatría – HematologíaPediátrica. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Departamento de Salud Unidad de Seguimiento

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BIBLIOGRAFÍA

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En www.SEHOP.org.

- Asociación de padres: Asociación es-pañola de lucha contra las hemoglobi-nopatías y talasemias.

http://www.alheta.com.

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CRIBADO NEONATAL DE FIBROSIS QUÍSTICA

Grupo de Asesoramiento de Fibrosis Quística en la Comunitat Valenciana

- Amparo Escribano Montaner (Unidad de Neumología infantil y Fibrosis Quística. Hospital Clínico Universitario de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Unidad de Fibrosis Quística pediátrica. Hospital Universitario San Juan de Alicante).

- Carmen Ribes Konincky (Unidad de Fibrosis Quística pediátrica. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Elena Bonet Estruch (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Juan Silvestre Oltra Soler (Unidad de Genética. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

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CRIBADO NEONATAL DE FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica, de ori-gen genético debida a mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia trans-membrana de la FQ (CFTR, siglas del inglés “cystic fibrosis transmebrane conductance regulator”), localizado en el cromosoma 7.

Las alteraciones en este gen oca-sionan defectos en el transporte de electrolitos a través de las mem-branas celulares, lo que se traduce en una alteración de la función de muchos órganos como el tracto respiratorio, gastrointestinal y geni-tourinario, el páncreas, el hígado, y las glándulas sudoríparas.

Su frecuencia es más elevada en las personas de raza caucásica (1:2.000-6.000 nacimientos), especialmente en las procedentes del norte de Europa, siendo menos frecuente en los paí-ses de la costa mediterránea (p.ej.: la prevalencia en el Reino Unido es de 1:3.229 nacimientos y en Francia de 1:4.801). Los estudios efectuados con los resultados de los programas de cribado en España, muestran tam-bién una diferente distribución según las CC.AA., siendo su frecuencia de 1:4.430 recién nacidos en Galicia; 1:4.339 en Castilla-León; 1:6.244

en Cataluña; 1:6.602 en Baleares; 1:5.376 en Murcia; 1:4.800 en Aragón y 1:6.424 en la Comunitat Valenciana, incidencia muy similar a la de Balea-res y Cataluña.

Su manifestación clínica es diversa, afectando principalmente al aparato respiratorio y digestivo, pero también al páncreas endocrino y al aparato reproductor, entre otros. En la tabla 6 se sintetizan las manifestaciones clínicas de esta enfermedad.

La supervivencia de las personas con FQ se ha prolongado mucho en los últimos años. De hecho, en los años 60 del pasado siglo pocos eran los que alcanzaban la adolescencia, mientras que en el año 2000 en EEUU la edad media en el momento del fa-llecimiento era de 24 años (5% antes de los 10, 25% antes de los 17 y 75% antes de los 35 años). El fallecimien-to generalmente se debe al deterioro respiratorio (insuficiencia respirato-ria). Es de esperar que las mejoras en el abordaje de esta enfermedad, incluida su detección precoz a través del cribado, contribuyan a prolongar aún más la supervivencia y la calidad de vida de estas personas.

58

Tabla 6. Características fenotípicas compatibles con el diagnóstico de FQ.

1. Enfermedad respiratoria crónica manifestada por:a. Infección / colonización persistente con un patógeno típico de FQ, incluyen-

do Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae no tipable, Pseudomona aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia.

b. Tos crónica y producción de esputo.c. Alteraciones persistentes en la radiografía de torax (p.e. bronquiectasias,

atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación).d. Obstrucción de la vía aérea, manifestada por sibilancias y atrapamiento aé-

reo.e. Pólipos nasales; alteraciones radiográficas o en en TAC de los senos parana-

sales.f. Acropaquias

2. Alteraciones gastrointestinales y nutricionales, incluidas:a. Intestinales: ileo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolap-

so rectal.b. Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda recurrente, pan-

creatitis crónica, alteraciones del páncreas en las pruebas de imagen.c. Hepáticas: ictericia neonatal prolongada, enfermedad hepática crónica

manifestada clínica o histológicamente como cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular.

d. Malnutrición con afectación pondoestatural secundaria (malnutrición protéi-co-calórica), hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias déficit de vitaminas liposolubles, osteopenia/osteoporosis.

3. Síndromes de pérdida de sal: depleción aguda de sal, alcalosis metabólica cró-nica.

4. Alteraciones del sistema reproductor en hombres, que derivan en azoospermia obstructiva.

Fuente: Farrell Ph et al. J Pediatr 2008; 153(2): S4-S14. Modificado por el “Grupo de Asesoramiento en Cribado Neonatal de FQ de la Comunitat Valenciana”

59

BASES GENÉTICAS Y DEL CRIBADO

La FQ es una enfermedad heredi-taria de transmisión autosómica recesiva, es decir, que para que se manifieste es necesario que los dos alelos, o copias del gen (la proce-dente del padre y la procedente de la madre) tengan una mutación rela-cionada con la FQ. Cuando sólo uno de los alelos posee la mutación, el individuo será un portador sano, y por tanto no manifestará la enfer-medad.

El gen CFTR se localiza en el brazo largo del cromosoma 7, en la ban-da 7q312. Se han descrito más de 1.800 mutaciones del gen CFTR en el mundo, variando su frecuencia en los distintos países. En España se han detectado más de 100 mu-taciones distintas causantes de FQ. Sin embargo, una de ellas, la F508del es la más frecuente en la mayoría de las poblaciones, siendo responsable de aproximadamente el 50% de las mutaciones descri-tas en la población española del área mediterránea. El resto se dis-tribuye con diferente frecuencia en los distintos países, predominando algunas de ellas en determinados grupos étnicos.

La elevada heterogeneidad alélica que caracteriza a nuestra población, unida a la distribución geográfica especí-fica de alguna de las mutaciones, supone que el estudio mutacional de la FQ en España sea un proceso la-borioso y económicamente costoso. En la práctica asistencial habitual se realiza un rastreo de las mutaciones en el gen CFTR que permite detec-tar al menos el 80% de los alelos causantes de FQ (nivel mínimo reco-mendado por la European Concerted Action on Cystic Fibrosis). La tabla 7 recoge la relación de las mutaciones más frecuentes en nuestro ámbito poblacional, donde se observa que sólo una escasa proporción de ellas se presenta con una frecuencia su-perior al 1%.

Cabe destacar que no todas las mu-taciones afectan de igual modo a la proteína CFTR por lo que tienen dis-tinta capacidad de producir daño. Así, mientras existen mutaciones como la F508del, catalogadas como “graves” asociadas a las formas típicas de FQ, existen otras mutaciones y variantes alélicas, como el 5T, cuya repercusión clínica es mucho menor, siendo más frecuente detectarlas en pacientes con variantes leves de la enfermedad o en los denominados “trastornos re-lacionados con la CFTR”.

60

Tabla 7. Mutaciones del gen CFTR más frecuentes en pacientes españoles afectos de FQ.

Fuente: MJ Alonso et al. Spectrum of Mutations in the CFTR Gene in Cystic Fibrosis Patients of Spanish Ancestry. Annals of Human Genetics, 2006, 71: 194-201.

F508del 1009 51,74G542X 150 7,69N1303K 57 2,921811+1.6kbA>G 36 1,84R334W 35 1,79L206W 32 1,64711 + 1G > T 31 1,58Q890X 28 1,43R1162X 25 1,282789 + SG > A 24 1,23R1066C 23 1,18I507del 21 1,071609delCA 18 0,92712-1G > T 18 0,923272-26A > G 18 0,922183AA > G 16 0,82G85E 15 0,772869insG 15 0,77W1282X 15 0,77V232D 14 0,71A1006E 12 0,612184insA 11 0,56K710X 11 0,56

TOTAL (n = 23) 1.834 83,72%

Nº casosMutación %

61

Además, se han descrito cambios en el gen CFTR que no tienen repercusión clínica y otros de los que se desconoce todavía su relevancia clínica.

Para que se manifieste la enferme-dad es necesario que ambos alelos tengan mutaciones que producen FQ. Cuando una pertenece a los grupos de mutaciones “graves” y la otra corresponde a las leves (es sólo una mutación asociada a tras-tornos relacionados con la CFTR), la enfermedad tendrá una forma de expresión menos grave. Cuando ambos alelos presentan mutaciones menos agresivas del gen CFTR, el debut clínico será más tardío en la infancia, o incluso se manifiesta en la adolescencia o en la edad adulta, y cursará con menor sintomatología sistemática, en forma a veces, de esterilidad, bronquiectasias, etc.

El cribado poblacional de la FQ se inició después de que en 1979 se estableciera la posibilidad de su detección en los recién nacidos, mediante la determinación de la tripsina inmunoreactiva (TIR) en sangre de talón.

Posteriormente el descubrimiento del gen regulador de la conductan-cia transmembrana de la FQ (CFTR) en 1989 supuso un gran avance, ya

que la posibilidad de determinar sus mutaciones y aplicarlas al criba-do aumenta enormemente su valor predictivo positivo.

Los primeros programas de cribado de FQ se desarrollaron en los años 80, pero ha sido en la última déca-da cuando su implantación se ha generalizado. Actualmente están implantados en Australia, EE.UU., Nueva Zelanda, Austria, Francia, Eslovaquia, Polonia, Reino Unido, Rusia, varios de los estados de Bra-sil, Canadá, Alemania, Grecia, Italia y Países Bajos. En España a fecha del 2013 todas las Comunidades Autó-nomas tenían implantado el cribado de FQ excepto las comunidades de Asturias, Navarra y Castilla la Man-cha.

Los múltiples estudios realizados en el Reino Unido y en EEUU, es-pecialmente 2 ensayos aleatorios controlados, han permitido eviden-ciar los beneficios y potenciales riesgos del cribado neonatal de la FQ. Así, en 2004, el CDC consideró justificada su realización, y una re-visión de la Colaboración Cochrane en 2009, reconoció sus múltiples beneficios con un coste económico similar al de otras pruebas, como la fenilcetonuria, y menor que el diag-nóstico tradicional.

62

Los beneficios del cribado para los pacientes con FQ se resumen en la tabla 8.

Como contrapartida, las familias de los niños/as con resultado fal-samente positivo pueden verse sometidas a un periodo de estrés desde que son informados del re-sultado de sospecha de FQ, hasta que se descarta la enfermedad. Para minimizar este problema, los profesionales sanitarios deben ser especialmente cuidadosos al infor-mar a los padres, tanto antes de la extracción de la primera toma de muestra de sangre, como cuando les comunican los resultados. Ade-más, deberán reducir al máximo el periodo de incertidumbre desde la comunicación del resultado del

cribado hasta la realización de las pruebas de confirmación.

Las técnicas empleadas en el cri-bado varían según los distintos programas. Suele realizarse en 2 fases, consistiendo la primera de ellas en la determinación de la TIR en sangre seca de talón, tomada transcurridas las primeras 48 ho-ras de vida. Dado que alrededor del 0,5-1% de los recién nacidos pre-sentan niveles altos de la TIR en los primeros días de vida, pero sólo menos del 10%, tendrán la enfer-medad, es necesario completar en ellos una segunda fase de cribado antes de derivarlos a la Unidad de seguimiento donde se confirmará el diagnóstico de FQ mediante las pruebas necesarias.

Tabla 8. Beneficios evidenciados por el cribado neonatal en los pacientes con FQ.

- Mejora en el crecimiento (peso y talla)- Previene las deficiencias de proteínas y vitaminas liposolubles- Mejora la función pulmonar- Reduce la carga asistencial (disminuye 2-3 veces los ingresos hospitalarios

y la necesidad de tratamiento intravenoso y nebulizado)- Aumenta la supervivencia- Permite la prevención primaria (reducción de nuevos casos de FQ) por el

consejo genético

63

Esta segunda fase se realiza sólo en los recién nacidos con valores elevados de la TIR y con un análisis genético realizado sobre la misma muestra inicial de sangre seca de talón, buscando la presencia de mu-taciones del gen CFTR.

La estrategia empleada condicio-na la sensibilidad y especificidad del cribado que en el caso de TIR/DNA es del 94-100% y 98-99% res-pectivamente. La sensibilidad y especificidad de la estrategia em-pleada, junto con la prevalencia de la FQ en la población determina el valor predictivo positivo y negativo de la prueba de cribado.

El cribado permite establecer en el niño/a estudiado la sospecha de que tiene una FQ, pero tras él, es necesario iniciar el proceso clíni-co de confirmación que establezca el diagnóstico definitivo, o descarte la enfermedad. Este diagnóstico se basa en la valoración conjunta de la sintomatología clínica, si la hubie-ra, de las pruebas de función de la CFRT, especialmente el test del su-dor, y del análisis genético.

Todo resultado positivo del cribado, TIR elevada con la presencia de 1 ó 2 mutaciones, debe ser siempre

confirmado mediante las pruebas complementarias adecuadas (cloros en sudor, y en algún caso estudio ampliado del gen CFTR) para esta-blecer el diagnóstico de FQ.



Es uno de los aspectos clave del programa y se apoya en las indica-ciones recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir los aspectos generales comunes del cribado neonatal de estas enferme-dades.

Toma de muestra

Se realiza de acuerdo a lo indicado en el epígrafe correspondiente del apartado sobre los “aspectos gene-rales del programa” que se incluye en este documento.

Esta toma se realiza en la maternidad entre las 24 y 72 horas desde el naci-miento, preferentemente a las 48 h. y siempre antes del alta del recién nacido.

A los niños/as que hayan sido trans-fundidos, se les solicitará una nueva

64

muestra a las 72 h. de la última trans-fusión.


Se realiza de acuerdo a lo descrito en el epígrafe correspondiente del apartado sobre los aspectos gene-rales del programa de este manual. Las muestras de sangre, junto con la ficha cumplimentada en la que debe constar la autorización firmada en su correspondiente sobre, se remiten al laboratorio de referencia para el cribado neonatal de enfermedades congénitas (Laboratorio de Metabo-lopatías del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

Proceso en el laboratorio

En este laboratorio se introducen, en la aplicación informática específica del programa de cribado, los datos del recién nacido y, posteriormente, los resultados de los análisis realizados.

Se realiza la determinación de la TIR, en todas las muestras de sangre, mediante una técnica que consiste en una plataforma de inmunodetec-ción de alta resolución. Cuando el valor es superior al punto de corte

(65 ng/ml), la muestra de sangre se remite a la Unidad de Genética del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.

En el Laboratorio de Genética se de-termina la presencia de mutaciones del gen CFTR. Se utiliza un sistema comercial para el rastreo conven-cional de 50 de las mutaciones más frecuentes en las diferentes poblacio-nes europeas. La sensibilidad de este sistema para la detección de mutacio-nes de FQ en la población española, y concretamente, en la Comunitat Va-lenciana es ≥80% lo que permite estimar que se identifica una muta-ción de ambos alelos del gen CFTR en el 64% de los recién nacidos de origen español con FQ, sólo un alelo mutado en el 32% de los casos, y ningún ale-lo mutado en el 4% de ellos. Es decir, que el sistema comercial de cribado utilizado es capaz de identificar una mutación en, al menos, uno de los alelos en el 96% de los recién nacidos con FQ.

Todos los resultados quedan recogi-dos en el Registro de Metabolopatías (MeTaB), de este modo la Dirección General de Salud Pública y el Labo-ratorio de Metabolopatías y cribado neonatal del Hospital Universitario y Politécnico La Fe conocen la situación

65

de todos los recién nacidos remiti-dos para estudio genético. Además de esta vía, en todos los casos en que se detectan una o dos mutaciones, la Unidad de Genética también contacta por vía telefónica con el laboratorio de metabolopatías para comunicarle el resultado.

Desde el laboratorio de metabolopa-tías y cribado neonatal, se contacta también telefónicamente con los ser-vicios clínicos de seguimiento para derivarles los recién nacidos en los que se han detectado una o dos mutaciones. En estas Unidades de Seguimiento se efectúan las pruebas oportunas para confirmar o descartar la FQ y proceder al tratamiento, en su caso. Estos servicios clínicos también realizan el consejo genético, pudiendo solicitar apoyo técnico a la Unidad de Genética.

Cuando no se encuentra ninguna mutación, pero el valor de la TIR en la muestra es superior a un deter-minado punto de corte (100ng/ml), el laboratorio se lo comunicará a la unidad de seguimiento para que ésta contacte con la familia y le solicita una segunda muestra de sangre, a la edad de 3 semanas. En ella se vuelve a determinar la TIR y, en el caso de ser superior a un determinado punto de corte (40 ng/ml), el servicio clínico de referencia, efectuará las pruebas oportunas, entre ellas un test del su-dor, para confirmar o descartar la FQ, y proceder al tratamiento, en su caso.

En los casos en que las muestras sean tomadas más allá de las 8 semanas de vida, no se debe realizar la TIR por la dificultad que existe, a esta edad, para la valoración de los resultados. Estos niños deben ser derivados tam-bién a sus Unidades de referencia.

66

Figura 5. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de fibrosis quística.Figura 5. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de fibrosis quística.

Muestra correcta

SÍ NO


toma de muestra

Análisis (TIR) ≥ 65

Negativo Positivo

Respuesta padres Estudio genético

0 mutación

2 mutaciones

1 mutación con clínica

Valor TIR > 100ng/ml Laboratorio de Metabolopatías

SÍ NO

Normal

Respuesta padres

Repetir TIR a las 3 semanas

<40 ng/ml >40 ng/ml

Normal

Respuesta padres

Estudio (test de sudor…) y consejo

genético

Muestra correcta Muestra correcta Muestra correcta

NO

Muestra correcta

NO

Muestra correcta

NO

Muestra correcta

SÍ NO

Muestra correcta

SÍ NO

Muestra correcta


SÍ NO

Muestra correcta


SÍ NO

Muestra correcta

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Laboratorio de Metabolopatías

1 mutación sin clínica


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS

Figura 5. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de fibrosis quística.

Muestra correcta

SÍ NO


toma de muestra


Negativo Positivo

Respuesta padres Estudio genético

0 mutación

2 mutaciones


Valor TIR > 100ng/ml Laboratorio de Metabolopatías

SÍ NO

Normal

Respuesta padres

Repetir TIR a las 3 semanas

<40 ng/ml >40 ng/ml

Normal

Respuesta padres

Estudio (test de sudor…) y consejo

genético

Muestra correcta Muestra correcta Muestra correcta

NO

Muestra correcta

NO

Muestra correcta

NO

Muestra correcta

SÍ NO

Muestra correcta

SÍ NO

Muestra correcta


SÍ NO

Muestra correcta


SÍ NO

Muestra correcta

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta

Laboratorio de Metabolopatías

1 mutación sin clínica


Estudio genético

Positivo

Respuesta padres

Negativo


SÍ NO

Muestra correcta


CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS

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Interpretación de los resultados

1. Elevación de la Tripsina inmunorreactiva

Un valor elevado de la TIR en el pe-riodo neonatal puede ser debido a que el recién nacido tenga una FQ o a que sin tenerla, obedezca a condi-ciones fisiológicas y médicas:

– Toma realizada en las primeras 48 horas de vida, periodo en que es más frecuente encontrar valores altos de la TIR.

– Estrés perinatal, lo que explica que una mayor proporción de re-cién nacidos ingresados en la UCI Neonatal tengan niveles elevados de TIR.

– Infecciones congénitas, insufi-ciencia renal, atresia intestinal, trisomías 13 y 18.

– Origen étnico: la concentración de TIR en el periodo neonatal es mayor en los recién nacidos cu-yos padres proceden de países del Norte de África.

En todos los casos en los que la TIR está elevada, en el laboratorio de cribado se realiza, en la misma

muestra de sangre seca, el estudio genético de FQ. Con ello se pretende reducir, en la medida de lo posi-ble, la inquietud de los padres y la realización de un número elevado e innecesario de tests del sudor, dado que aproximadamente sólo 2 de cada 100 recién nacidos con TIR ele-vada tienen realmente una FQ.

2. Tripsina inmunorreactiva en valores normales

Cuando el valor de la TIR se encuen-tra por debajo del punto de corte, se puede excluir generalmente la pre-sencia de FQ en el recién nacido.

Sin embargo, en un pequeño por-centaje de casos este resultado es falsamente negativo, es decir, que aunque el valor de la TIR sea normal, el recién nacido puede estar afecta-do por una FQ. Esta circunstancia se da especialmente en los casos que debutan con un íleo meconial, por lo que a todo recién nacido con íleo meconial se le debe realizar un test del sudor, independientemente del resultado de la prueba de cribado de FQ.

También es frecuente encontrar ni-veles de TIR dentro de los límites de

68

la normalidad en ciertas variantes genéticas de la FQ.

Del mismo modo, cuando exista sospecha clínica de FQ en un niño/a (p.e. malabsorción, procesos res-piratorios de repetición…), se debe realizar un test del sudor inde-pendientemente de que el cribado neonatal haya sido normal. Lo con-trario llevaría aparejado un retraso en el diagnóstico de estos casos, que es necesario evitar.

3. Estudio genético

Cuando el valor de la TIR es elevado, se realiza un estudio genético para tratar de identificar la presencia de mutaciones del gen CFTR. El resulta-do puede ser:

3.1. Presencia de 2 alelos con muta-ción relacionada con la FQ.

Cuando los 2 alelos corresponden a mutaciones relacionadas con la FQ, el niño/a presenta la enfermedad. En estos casos unos cloruros elevados en el sudor confirmarán el trastorno funcional de la proteína CFTR.

El nivel de gravedad estará rela-cionado con el tipo de mutaciones detectadas, de modo que cuando

ambos alelos mutados se correspon-dan con mutaciones graves (ver tabla 6), la expresión clínica de la enfer-medad será mayor que cuando sólo una de ellas pertenezca a este grupo y la otra a mutaciones con menor ex-presividad fenotípica. Cuando ambas mutaciones sean de baja expresivi-dad, la enfermedad generalmente será más leve.

3.2. Presencia de un alelo con muta-ción relacionada con FQ y el alelo 5T.

La concurrencia de una mutación relacionada con FQ y el alelo 5T, es-pecialmente si se trata de los alelos con más de 11 repeticiones TG, se asocia a pacientes con sintoma-tología relacionada con FQ (como agenesia bilateral de vasos defe-rentes, patología pulmonar crónica, etc…). En tales casos, esta asociación les confiere un papel etiopatogénico.

3.3. Presencia de 1 solo alelo con mutación relacionada con FQ.

Cuando sólo 1 de los 2 alelos con-tiene una mutación del gen CFTR relacionado con la FQ, generalmente se trata de un niño/a portador pero no enfermo, aunque hay que des-cartar la enfermedad realizando las pruebas oportunas, como el test del

69

sudor. En el caso de que se trate de un portador, el resultado de la prue-ba de sudor es normal.

En estos casos la autorización firma-do por los padres es determinante, ya que deberán recibir información sobre el significado de la condición de portador de FQ de su hijo, con la finalidad de proporcionarles consejo genético sobre la conducta a adoptar en el futuro, cuando el niño/a alcance la edad adulta y quiera procrear.

En los casos excepcionales en los que, además de la mutación identifi-cada, el niño/a portase también otra mutación rara, no incluida entre las 50 testadas y por tanto, no identifi-cada en el cribado, el niño/a podría padecer una FQ. En estos casos la prueba del sudor podría dar resulta-dos dudosos, o incluso negativos, por lo que para asegurar el diagnóstico, se debería realizar un estudio com-pleto del gen CFTR, que descartase o confirmase una FQ “atípica”.

3.4. Ausencia de mutaciones rela-cionadas con la FQ.

Si ninguno de los 2 alelos contiene alguna de las 50 mutaciones del gen CFTR testadas, el niño/a habitual-mente no presentará la enfermedad

ni será un portador. Se trataría en-tonces de un caso falso positivo de la TIR y el resultado de la prueba de cri-bado de FQ se daría como “normal”.

En casos excepcionales una FQ pue-de deberse a mutaciones del gen CFTR no presentes en el sistema comercial empleado en el laborato-rio. Para evitar, en la medida de lo posible, posibles resultados falsos negativos, cuando el valor de la TIR sea superior a 100 ng/ml, el labora-torio de cribado se lo comunicará a la unidad de seguimiento, para que solicite la realización de una segun-da prueba de TIR a las 3 semanas de edad.

De cualquier modo, los profesionales sanitarios deben tener siempre pre-sente que ante la existencia de una clínica sospechosa de FQ, deben rea-lizarse las pruebas oportunas (test del sudor), aunque el resultado del cribado o el análisis genético hayan sido normales.

DERIVACIÓN DE LOS CASOS SOSPECHOSOS Y PORTADORES

Cuando en un recién nacido el va-lor de la TIR se encuentre elevado y además se haya identificado, en 1 ó

70

2 alelos del gen CFTR, mutaciones relacionadas con la enfermedad, el laboratorio de metabolopatías y cribado neonatal de enfermedades congénitas contactará con el servicio clínico de referencia para derivar al niño/a. También se seguirá el mis-mo procedimiento en aquellos recién nacidos cuyos niveles de TIR en la primera muestra hubieran superado los 100 ng/ml aunque no se hubiesen detectado mutaciones.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO Y SEGUIMIENTO

El diagnóstico definitivo se basa en la existencia o no de manifestaciones clínicas, en las pruebas de la función de la conductancia transmembrana de la FQ (test del sudor y/o diferencia del potencial nasal) y en el análisis genético, aunque ninguno de estos aspectos es suficiente por sí solo para establecer el diagnóstico de FQ.

La prueba del sudor, con la de-terminación cuantitativa de la concentración de cloro, es la prue-ba de referencia para establecer el diagnóstico de FQ, determinando qué niños/as son falsos o verdade-ros positivos del cribado. Debido a la dificultad para recoger la muestra

de sudor en las primeras semanas de vida, generalmente esta prueba no puede realizarse antes de las 3 semanas de edad. Por el mismo motivo, en los recién nacidos pre-maturos, el test del sudor no se realiza hasta que no hayan superado los 3 kg. de peso.

Cabe señalar que un resultado de la prueba del sudor es claramente patológica cuando supera los >60 mmol/l, aunque en los lactantes o en las FQ “atípicas”, los resultados podrían quedar comprendidos entre 30 y 59 mmol/l. Una concentración de Cl <30 mmol/l se considera un re-sultado negativo, a pesar de lo cual, algunas mutaciones en el gen CFTR asociados con formas leves (Como la 3849+10Kb C>T ó la R117H) pueden dar un test de sudor normal.

Cuando se detecta un cribado po-sitivo o un estado de portador, los servicios encargados de proporcionar esta información y consejo genético a los padres serán las Unidades clíni-cas de seguimiento que realizan la confirmación de los casos de FQ de-tectados por el programa de cribado: Hospital Clínico de Valencia, Hospital Universitario y Politécnico La Fe y Hospital Sant Joan de Alicante.

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Tabla 9. Fibrosis quística: unidades de seguimiento y su cobertura geográfica o territorial

–

VinaròsCastellónLa PlanaSaguntoValencia – Clínico - MalvarrosaGandia



Unidad de Fibrosis Quística. HospitalClínico Universitario de Valencia

Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Uni-versitario y Politécnico La Fe de Valencia

Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Universitario San Juan de Alicante


En la tabla 9 se presentan los hos-pitales donde se encuentran las Unidades para la confirmación y

seguimiento de los niños/as con FQ detectados a través del programa de cribado de la Comunitat Valenciana.

72

El diagnóstico definitivo, seguimiento, y tratamiento de los pacientes con FQ se deberá realizar siempre en una de las 3 Unidades de referencia para FQ de la Comunitat Valenciana, consti-tuidas por un equipo multidisciplinar que incluye especialistas en neu-mología infantil, gastroenterología y nutrición pediátrica, fisioterapeutas respiratorios, psicólogos, y perso-nal de enfermería dedicado a esta atención. Esto no se contrapone a que exista una estrecha colabora-ción con los hospitales y centros de salud de la zona donde el niño/a vive, para su mejor seguimiento y manejo en momentos de agudización, con-trol de la infección bronquial, etc. Del mismo modo, en aquellos niños

con sospecha diagnóstica de FQ, el test de sudor pueda llevarse a cabo en otros hospitales, siempre que se empleen técnicas estandarizadas/validadas para la realización del mis-mo. En todos los casos, se requiere siempre su confirmación mediante la determinación cuantitativa de la concentración de Cloro, en las mi-cromuestras de sudor recogidas tras la estimulación con pilocarpina, utili-zando un cloridómetro.

En cualquier caso, los criterios de diagnóstico, tratamiento y manejo de los pacientes con FQ se debe realizar siempre de acuerdo a Guías clínicas, internacionales y nacionales, actuali-zadas y avaladas científicamente.

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Federación valenciana de FQ: www.fibrosisquistica.org/valenciana/

Federación Española contra la fibrosis quística: www.fibrosis.org

CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT DE 3-HIDROXIACIL COA DESHIDROGENASA

DE CADENA LARGA (LCHADD)

76

Grupo de Asesoramiento de Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) en la Comunitat Valenciana






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CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT DE 3-HIDROXIACIL COA DESHIDROGENASA

DE CADENA LARGA (LCHADD)

La LCHADD es un trastorno gené-tico de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena lar-ga (de 14 a 22 átomos de carbono) de herencia autosómica recesiva. La LCHADD es un trastorno muy raro, con una incidencia variable, estimada en nuestro entorno entre 1/40.000 y 1/200.000.

La principal característica clínica es la hipoglucemia hipocetósica aso-ciada con el ayuno. Sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abarca desde pacien-tes asintomáticos o con una leve hipotonía hasta pacientes con de-bilidad muscular, cardiomiopatía, neuropatía, retinopatía y fracaso hepático o incluso muerte súbita. En general, el pronóstico depende de la forma clínica, del diagnóstico temprano y del manejo terapéutico correcto.

Desde el punto de vista fisiopatoló-gico, durante el ayuno, el ejercicio prolongado o en procesos de ca-tabolismo (fiebre, cirugía,….) hay mayores necesidades energéticas. En consecuencia, el aporte energé-tico de la glucosa es insuficiente, debiendo recurrir a los ácidos gra-sos movilizados a partir del tejido adiposo. Los ácidos grasos son una

fuente directa de energía tanto para el músculo esquelético como para el músculo cardíaco. Además, en el hígado, el acetil-CoA producido se utiliza mayoritariamente para la formación de cuerpos cetónicos, que son exportados a otros órganos, como el cerebro.

Cuando está interrumpida la ß-oxidación se produce una falta de producto final (acetil-CoA), nece-sario para la formación de cuerpos cetónicos así como para la glu-coneogénesis y la ureagénesis. En consecuencia, se produce una hipoglucemia hipocetósica e hipe-ramoniemia. La hipoglucemia y los efectos tóxicos de los ácidos grasos acumulados o de sus metaboli-tos podrían contribuir a los efectos encefalopáticos. La dependencia energética de los ácidos grasos de los músculos explicaría la miocar-diopatía y la afectación muscular.

Las manifestaciones clínicas se presentan, en general, como consecuencia de una descompen-sación producida por un aumento de las necesidades energéticas. La presentación es muy variable en función del grado de déficit enzimá-tico: desde muerte súbita neonatal ultraprecoz, no accesible al cribado

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neonatal, hasta formas asintomáti-cas.

En general LCHADD se manifiesta entre los primeros días y 24 meses de vida, tras un cuadro infeccioso que comporta aumento de necesida-des energéticas. Puede presentarse en forma de coma hipoglucémico, vómitos y letargia, disfunción hepá-tica, síndrome de Reye-like, apneas e incluso en algunos casos muerte súbita.



Es uno de los aspectos clave del programa y deben seguirse las indi-caciones recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir as-pectos generales comunes al cribado neonatal de estas enfermedades.

Toma de muestra

El momento idóneo para la toma de la muestra es en los primeros días de vida, una vez cumplidas las primeras 48-72 horas. Por ello se recomiendo la toma a las 48 horas desde el na-cimiento o al alta de la maternidad si

ésta fuera antes, ya que es preferible al NO cribado.

Para su realización se seguirán las indicaciones recogidas en el epígra-fe correspondiente del apartado de “aspectos generales del programa” recogido en este documento. Cumplimentación de la ficha de datos, autorización y remisión al laboratorio



Al recibir las muestras, el personal del laboratorio debe introducir los datos del recién nacido en el Registro de Metabolopatias (MeTaB) y procesar las muestras.

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Figura 6. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de la LCHADD


Figura 6. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de la LCHADD

C16OH ≥ cut off (Valorar PERFIL)

Respuesta padres

Normal

Análisis ACILCARNITINAS

(MS/MS)


toma de muestra

NO SÍ

Muestra correcta


Alterado Normal

Confirmación

ACILCARNITINAS ÁCIDOS

ORGÁNICOS BIOQUÍMICA

Respuesta padres Estudio de mutaciones Estudio enzimático

CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS *

80

En el caso de que la muestra recibida no sea correcta, desde el laboratorio se contactará con los padres para toma una segunda muestra.

La prueba de cribado se realiza me-diante el análisis de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en muestra de sangre im-pregnada en papel. La enfermedad presenta un perfil de acilcarnitinas característico en el que el marca-dor más importante es el C16OH. El laboratorio establecerá sus pro-pios puntos de corte a partir de los percentiles de su población sana. Estos puntos de corte serán revisa-dos periódicamente a medida que el programa de cribado avance y la base de datos sea más amplia.

Las pruebas de confirmación bio-química, se basa en un nuevo análisis de acilcarnitinas las cuales presentan un perfil característico de LCHADD, con aumento de 3-OH-acilcarnitinas de cadena larga, y el análisis de ácidos orgánicos que también presentan un perfil caracte-rístico con aumento de la excreción de ácidos 3-OH-dicarboxílicos de cadena larga, ácidos dicarboxílicos de cadena larga y normalidad en el perfil de acilglicinas.

El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante el estudio de muta-ciones en los genes HADHA y HADHB y el análisis de actividad enzimática. Primero se estudia la mutación más frecuente, c.1528G>C, presente en el gen HADHA. En caso de no encon-trar la mutación en homocigosis se lleva a cabo el estudio de actividad enzimática LCHADD. Si la activi-dad enzimática está disminuida se completará el análisis genético me-diante estudios de secuenciación. La confirmación molecular se realiza en la Unidad de Genética del Hospi-tal Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.

Siempre que se diagnostica una LCHADD, se valorará en cada caso la ampliación del estudio a otros miembros de la familia.


Cuando el laboratorio de cribado detecte un caso positivo, contactará con la Unidad de Nutrición y Meta-bolopatías de Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y, en caso necesario, con el Servicio de Neonatología, quienes a su vez se

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pondrán en contacto con los padres para conocer el estado del niño/a.

En el caso de niño/a estable un pe-diatra de su hospital de referencia, previo aviso desde la Unidad de nutri-ción y metabolopatías del H. La Fe o el Servicio de Neonatología, que va-lorará la situación del niño/a y entre ambos servicios se decidirá el medio de transporte más adecuado hasta la Unidad de referencia en el H. La Fe para iniciar el proceso de confir-mación diagnostica, tratamiento y control.

En el caso que el neonato esté ingre-sado se contactara con el Servicio de Pediatría de ingreso para establecer las medidas de traslado a la unidad de referencia. Para el traslado y, de-pendiendo del estado del neonato, se contactara con el 112, coordinador CICU de la provincia donde se en-cuentre el neonato, para habilitar los medios de transporte sanitario: Transporte No Asistido (TNA), Sopor-te Vital Básico (SVB) o SAMU.

La unidad de referencia para toda la Comunitat Valenciana es la Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital General Universitario y Poli-técnico La Fe de Valencia.

TRATAMIENTO DE LCHADD

En los primeros días de vida

El paciente ingresará en la Unidad de Neonatología del hospital La Fe don-de se completará estudio diagnóstico y terapéutico.

1. Alimentación– Si el estado general lo permite

tomará una fórmula especial rica en ácidos grasos de ca-dena media y pobre en ácidos grasos de cadena larga.

– Si tomaba lactancia materna, se interrumpirá.

– Si presenta vómitos o afec-tación del estado general, se instaurará fluidoterapia que aporte iones y glucosa al 10%.

2. Evitar el ayuno prolongado. En los primeros días de vida el tiempo de ayunas nocturno máximo será de 3-4 horas.

3. No está indicado el tratamiento inicial con carnitina.

Medidas de urgencia

Ante situaciones de stress (infec-ción, diarrea,….) se evitará el ayuno prolongado asegurando una ingesta adecuada de hidratos de carbono re-

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curriendo al empleo de maltodextrina o polímeros de glucosa.

a) Si el niño/a tiene fiebre o diarrea y tiene buen estado ge-neral, se pueden seguir estas normas.o Preparado: polímero de

glucosa ó maltodextrina en polvo.

o Manera de darlo: bebida frecuente regular o bolos pequeños.

o Preparación: (Ver Tabla 10)

— Cantidades sugeridas durante el primer año:* Edad 0-3 meses…45-80 ml

cada 2 horas* Edad > 4 meses…90-100

ml cada 2 horas

— Cantidades sugeridas desde el año de vida* 1-4 años……ofrecer 100-

110 ml cada 2 horas

* 5-8 años……ofrecer 130 ml cada 2 horas

• En cuanto se encuentre mejor, se reintroduce su alimentación habi-tual.

• Si tiene diarrea y vómitos, se aña-dirán los electrolitos estándar de una solución de rehidratación oral siguiendo las instrucciones del pediatra, pero sustituyendo la solución de polímeros de glucosa por el agua.

• En caso de no disponer de mal-todextrina, se le puede dar agua con azúcar o zumos azucarados o incluso bebidas de refresco azu-carada en niños mayores.

• Una glucemia normal no es indi-cativa de que no esté iniciando una descompensación.

b) Si el niño/a vomita o está decaído o presenta regular estado general se remitirá a la Unidad de Urgen-cias del Hospital más próximo, avisándoles de su llegada.

Tabla 10

Edad (años)

Concentración aproximada del polímero de glucosa

0-1 años 10 gramos en 100 ml 1-2 años 15 gramos en 100 ml Más de 2 años 20 gramos en 100 ml

BIBLIOGRAFÍA

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- Grupo de trabajo sobre concreción de cartera común de servicios del SNS para cribado neonatal. Informe del grupo de expertos sobre concreción de cartera común de servicios para el cri-bado neonatal. Red Española agencias de evaluación de tecnologías y presta-ciones del SNS. Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad. 2012

- J. L. Marín Soria; L. Aldamiz-Eche-varria; D.E. Castiñeiras Ramos; J. Dalmau Serra; A. Fernández Sánchez; D. González Lamuño; Mª. J. Juan Fita; L. M. Jiménez Jimenez; C. Pérez – Cer-dá. Programas de cribado neonatal en España: Actualización y propuestas de futuro Documento de consenso. Dispo-nible en SEQC | Comision de Diagnostico perinatal - Documentos definitivos | Publicaciones

- LCHADD Diagnostic Guideline del NationalInstitute for Health Re-search. Disponible en http://www.expandedscreening.org/site/home/metabolic-lchadd-technical.asp

- Protocolos de emergencia del British Inherited Metabolic Diseases Group (BMIDG). Disponible en http://www.bimdg.org.uk/store/protocols/docs/ER-LCFAO-Lv1-31-897961-22-05-2013.pdf (acceso 2-5-14).

- Ribes A, Baldellou A, Martínez-Pardo M, Pineda A, Riudor E. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las defi-ciencias de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (Protocolo AE-COM). En :Sanjurjo P ed. Protocolos de diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos del metabolismo.Ed. AECOM.2007. Disponible en http://ae3com.eu/protocolos/protocolo3.pdf (acceso 30-11-13).

- Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH. (editors) Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. 5th Edition. Springer 2012

CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT DE ACIL COA DESHIDROGENASA

DE CADENA MEDIA (MCADD)

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Grupo de Asesoramiento de Déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD) en la Comunitat Valenciana.






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CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT DE ACIL COA DESHIDROGENASA

DE CADENA MEDIA (MCADD)

La MCADD es un trastorno genético de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena media (de 6 a 10 átomos de carbono) de heren-cia autosómica recesiva. La MCADD es el trastorno de beta-oxidación de ácidos grasos más frecuente, con una incidencia variable, estimada en nuestro medio entre 1/10.000 y 1/20.000.

La principal característica clínica es la hipoglucemia hipocetósica aso-ciada con el ayuno. Sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abarca desde pacien-tes asintomáticos o con una leve hipotonía hasta pacientes con debi-lidad muscular y fracaso hepático o incluso muerte súbita. En general, el pronóstico depende de la forma clínica, del diagnóstico temprano y del manejo terapéutico correcto

Desde un punto de vista fisiopato-lógico, durante el ayuno, el ejercicio prolongado o en procesos de ca-tabolismo (fiebre, cirugía,….) hay mayores necesidades energéticas. En consecuencia, el aporte energé-tico de la glucosa es insuficiente, debiendo recurrir a los ácidos gra-sos movilizados a partir del tejido adiposo. Los ácidos grasos son una fuente directa de energía tanto para

el músculo esquelético como para el músculo cardíaco. Además, en el hígado, el acetil-CoA producido se utiliza mayoritariamente para la formación de cuerpos cetónicos, que son exportados a otros órganos, como el cerebro.

Cuando está interrumpida la ß-oxidación se produce una falta de producto final (acetil-CoA), nece-sario para la formación de cuerpos cetónicos así como para la glu-coneogénesis y la ureagénesis. En consecuencia, se produce una hipoglucemia hipocetósica e hipe-ramoniemia. La hipoglucemia y los efectos tóxicos de los ácidos grasos acumulados o de sus metaboli-tos podrían contribuir a los efectos encefalopáticos. La dependencia energética de los ácidos graso de los músculos explicaría la miocardiopa-tía y la afectación muscular.

Las manifestaciones clínicas se presentan, en general, como con-secuencia de una descompensación producida por un aumento de las necesidades energéticas. La pre-sentación es muy variable en función del grado de déficit enzimático: des-de muerte súbita neonatal ultra precoz, no accesible al cribado neo-natal, hasta formas asintomáticas.

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En general, la MCADD se manifiesta entre los 3 y 24 meses de vida, tras un cuadro infeccioso que comporta aumento de necesidades energé-ticas. Puede presentarse en forma de coma hipoglucémico, vómitos y letargia, disfunción hepática, síndro-me de Reye-like, apneas e incluso en algunos casos muerte súbita. A partir de esta edad hay una mayor tolerancia al ayuno por la mejoría de la capacidad de la neoglucogénesis.



Es uno de los aspectos clave del programa y deben seguirse las in-dicaciones recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir “aspectos generales” comunes al cribado neonatal de estas enferme-dades.

Toma de muestra

El momento idóneo para la toma de la muestra es en los primeros días de vida, una vez cumplidas las primeras 48-72 horas, Por ello se recomiendo la toma a las 48 horas de vida o al alta de la maternidad si esta fuera antes, ya que es preferible al NO cribado.

Para su realización se seguirán las indicaciones recogidas en el epígra-fe correspondiente del apartado de “aspectos generales del programa” recogido en este documento.






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Figura 7. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de la MCADD


Figura 7. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de la MCADD

C8 y/o C8/C2 ≥ cut off (Valorar PERFIL)

Respuesta padres

Normal


(MS/MS)


toma de muestra

NO SÍ

Muestra correcta


Alterado Normal

Confirmación

ACILCARNITINAS ÁCIDOS

ORGÁNICOS BIOQUÍMICA

Respuesta padres Estudio de mutaciones

CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS *

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La prueba del cribado se realiza me-diante el análisis de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en muestra de sangre impregnada en papel. La enfermedad presenta un perfil de acilcarnitinas característico en el que los marcadores más impor-tantes son el C8 (octanoilcarnitina) y el cociente C8/C2. El laboratorio esta-blecerá sus propios puntos de corte a partir de los percentiles de su pobla-ción sana. Estos puntos de corte serán revisados periódicamente a medida que el programa de cribado avance y la base de datos sea más amplia.

Es importante tener en cuenta que la administración de dextrosa en el re-cién nacido enfermo puede provocar un descenso en los niveles de C8 y por tanto, falsos negativos.

Las pruebas de confirmación bioquí-mica se basan en un nuevo análisis de acilcarnitinas, las cuales presentan un perfil característico de MCADD, con aumento de acilcarnitinas de cadena media, y el análisis de áci-dos orgánicos, por cromatografía de gases-espectrometría de masas, que también presentan un perfil caracte-rístico con aumento de la excreción de acilglicinas de 6 y 8 átomos de carbo-no y de ácidos dicarboxílicos de 6 a 10 átomos de carbono.

El diagnóstico definitivo se alcanza con el estudio de mutaciones en el gen ACADM. Primero se estudia la mutación más frecuente, c985A>G. En el caso de no encontrar la mutación en homocigosis se procede a estudios de secuenciación. La confirmación molecular se realiza en la Unidad de Genética del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.


Cuando el laboratorio de cribado detecte un caso positivo, contactará con la Unidad de Nutrición y Meta-bolopatías de Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y, en caso necesario, con el Servicio de Neonatología, quienes a su vez se pondrán en contacto con los padres para conocer el estado del niño/a. Un pediatra de su hospital de referencia, previo aviso desde la Unidad de nutri-ción y metabolopatías del H. La Fe o el Servicio de Neonatología valorará la situación del niño y entre ambos servicios se decidirá el medio de transporte más adecuado del niño/a a La Fe para iniciar el proceso de con-firmación diagnostica, tratamiento y control.

90

Siempre que se diagnostica una MCADD, se valorará en cada caso la ampliación del estudio a otros miem-bros de la familia.

La unidad de referencia para toda la Comunitat Valenciana es la Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital General Universitario y Poli-técnico La Fe de Valencia.

TRATAMIENTO DE MCADD


1.- Evitar el ayuno prolongado. En los primeros días de vida el tiempo de ayunas nocturno máximo será de 3-4 horas.

2.- Tomar lactancia materna o fórmu-la adaptada. Evitar fórmulas ricas en triglicéridos de cadena media (como las fórmulas semielemen-tales).

3.- Se valorará el tratamiento con carnitina.

Medidas de urgencia

Ante situaciones de stress (infec-ción, diarrea,….) se evitará el ayuno prolongado asegurando una ingesta adecuada de hidratos de carbono, re-curriendo al empleo de maltodextrina o polímeros de glucosa.

a) Si el niño/a tiene fiebre o diarrea y tiene buen estado ge-neral, se pueden seguir estas normas.o Preparado: polímero de

glucosa ó maltodextrina en polvo



Tabla 11

Edad (años)



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ml cada 2 horas


110 ml cada 2 horas* 5-8 años……ofrecer 130 ml

cada 2 horas• En cuanto se encuentre mejor, se

reintroduce su alimentación habi-tual.

• Si tiene diarrea y vómitos, se aña-dirán los electrolitos estándar de una solución de rehidratación

oral siguiendo las instrucciones del pediatra, sustituyendo para su preparación el agua por la solu-ción de polímeros de glucosa.


• Una glucemia normal no es indi-cativa de que no esté iniciando una descompensación.


BIBLIOGRAFÍA

- A laboratory guide to newborn scree-ning in the UK for MCADD. UK New-born Screening Programme Centre. Disponible en http://www.newborn-bloodspot.screening.nhs.uk/mcadd.

- Couce ML, Sánchez-Pintos P, Diogo L, Leão-Teles E, Martins E, Santos H, Bueno MA, Delgado-Pecellín C, Casti-ñeiras DE, Cocho JA, García-Villoria J, Ribes A, Fraga JM, Rocha H. Newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: regional experience and high incidence of car-nitine deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2013 Jul 10; 8:102.

- Folleto MACDD para padres del Bri-tish Inherited Metabolic Diseases Group (BMIDG).Disponible en http://www.bimdg.org.uk/store/protocols/docs/MCADD-Parents-Info-sheets-6_-15-4-08-296679-17-05-2008.pdf.

- Folleto MCADD para padres de Scree-ning, Technology And Research in Genetics (STAR-G) Project (U.S.). Dis-ponible en http://www.newbornscree-ning.info/Parents/fattyaciddisorders/MCADD.html (acceso 2-12-13).

- Grupo de trabajo sobre concreción de cartera común de servicios del SNS para cribado neonatal. Informe del grupo de expertos sobre concreción de cartera común de servicios para el cribado neonatal. Red Española

agencias de evaluación de tecnologías y prestaciones del SNS. Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad. 2012

- J. L. Marín Soria; L. Aldamiz-Echeva-rria; D.E. Castiñeiras Ramos; J. Dal-mau Serra; A. Fernández Sánchez; D. González Lamuño; Mª. J. Juan Fita; L. M. Jiménez Jiménez; C. Pérez – Cer-dá. Programas de cribado neonatal en España: Actualización y propuestas de futuro Documento de consenso. Dis-ponible en SEQC | Comisión de Diag-nostico perinatal - Documentos defini-tivos | Publicaciones

- Ribes A, Baldellou A, Martínez-Pardo M, Pineda A, Riudor E. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las de-ficiencias de la β-oxidación mitocon-drial de los ácidos grasos (Protocolo AECOM). En:Sanjurjo P ed. Protocolos de diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos del metabolismo.Ed. AECOM.2007. Disponible en http://ae3com.eu/protocolos/protocolo3.pdf (acceso 30-11-13).

- Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH. (editors) Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. 5th Edition. Springer 2012.

- Walter JH. Tolerance to fast: rational and practical evaluation in children with hypoketonaemia. J Inherit Metab Dis. 2009; 32:214-7.

92

CRIBADO NEONATAL DE ACIDEMIA GLUTÁRICA (Tipo I)

94

Grupo de Asesoramiento de Acidemia Glutárica (tipo I) en la Comunitat Valenciana

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría del Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

CRIBADO NEONATAL DE ACIDEMIA GLUTÁRICA (Tipo I)

95

La Acidemia Glutárica tipo I (GA-I) es un trastorno genético del metabo-lismo de las proteínas de herencia autosómica recesiva, con una inci-dencia estimada entre 1/30.000 y 1/100.000.

Se debe a un déficit del enzima glu-taril CoA deshidrogenasa (GDH), implicada en la degradación de los aminoácidos lisina y triptófano. Ello conlleva el acúmulo de ácidos glu-tárico, 3-hidroxiglutárico y otros compuestos derivados, muy tóxicos para el sistema nervioso.

La presentación clínica es muy va-riada, generalmente son niños sanos al nacer, que en la mayoría de casos presentan una crisis encefalopática antes de los 6 años, sobre todo entre los 4 meses y los 24 meses. La cri-sis consiste en la aparición súbita de convulsiones, disminución del nivel de conciencia, irritabilidad, hipoto-nía, dificultades en la alimentación y la presencia de movimientos in-voluntarios llamados distónicos o coreicos. El pronóstico de esta crisis encefalopática puede ser muy gra-ve y condicionar una pérdida de las adquisiciones motrices adquiridas del paciente. El desencadenante de la crisis encefalopática suele ser un proceso banal infeccioso o febril.

En algunos casos no se desarro-llan estas crisis encefalopáticas y permanecen asintomáticos o con mínimas alteraciones neurológicas, como la presencia de temblor o dis-tonía leve.



Es uno de los aspectos clave del programa y deben seguirse las in-dicaciones recogidas en el apartado de este manual dedicado a describir “aspectos generales” comunes al cribado neonatal de estas enferme-dades.

Toma de muestra

El momento idóneo para la toma de la muestra es en los primeros días de vida, una vez cumplidas las primeras 48-72 horas, Por ello se recomienda la toma a las 48 horas de vida o al alta de la maternidad si esta fuera antes, ya que es preferible al NO cribado.

Para su realización se seguirán las indicaciones recogidas en el epígra-fe correspondiente del apartado de

96

“aspectos generales del programa” recogido en este documento.






La prueba de cribado se realiza el análisis de acilcarnitinas por espec-

trometría de masas en tándem en muestra de sangre impregnada en pa-pel. La enfermedad presenta un perfil de acilcarnitinas característico en el que el marcador más importante es el C5DC (glutarilcarnitina). El labora-torio establecerá sus propios puntos de corte a partir de los percentiles de su población sana. Estos puntos de corte serán revisados periódicamente a medida que el cribado avance y la base de datos sea más amplia.

Es importante resaltar que no to-dos los recién nacidos pueden ser diagnosticados por cribado ya que aquellos con GA-I bajo excretora pue-den cursar con valores normales de C5DC (falsos negativos).

Las pruebas de confirmación (diag-nóstico bioquímico) se realizará mediante análisis de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas. Presenta un perfil característico con excreción patológica de 3-OH-glutárico que pue-de ir acompañado o no de excreción patológica de ácido glutárico. Pue-de ser necesaria la cuantificación de C5DC en orina si el análisis de ácidos orgánicos no confirma el diagnóstico.

El diagnóstico definitivo se alcanza con el estudio de mutaciones en el

97

gen GCDH.La confirmación molecular se realiza en la Unidad de Genética del Hospital Universitario y Politécni-co La Fe de Valencia.

Se valorará en cada caso la amplia-ción del estudio a otros miembros de la familia.

Figura 8. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de GA-I


Figura 8. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de la GA-I

C5DC ≥ cut off (Valorar PERFIL)

Respuesta padres

Normal


(MS/MS)


toma de muestra

NO SÍ

Muestra correcta


Alterado Normal

Confirmación

ACILCARNITINAS ÁCIDOS ORGÁNICOS y

Aminoácidos

Respuesta padres Estudio de mutaciones

CRIBADO LABORATORIO

METABOLOPATÍAS *

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Cuando el Laboratorio de cribado de-tecte un caso positivo, contactará con la Unidad de Nutrición y Metabolopatías de Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y, en caso necesario, con el Servicio de Neonatología, quie-nes a su vez se pondrán en contacto con los padres para conocer el estado del niño/a. Un pediatra de su hospi-tal de referencia, previo aviso desde la Unidad de nutrición y metabolopatías del H. La Fe o el Servicio de Neonato-logía valorará la situación del niño/a y entre ambos servicios se decidirá el medio de transporte más adecuado del niño/a a La Fe para iniciar el proceso de confirmación diagnostica, tratamiento y control.

La unidad de referencia para toda la Comunitat Valenciana es la Uni-dad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.

TRATAMIENTO DE AG-I


El tratamiento, cuyo objetivo es pre-venir la presentación de una crisis

encefalopática descansa en tres pi-lares:

1.- Alimentación especial El niño tomará una alimen-

tación especial, que será controlada en la Unidad de Nu-trición y Metabolopatías del hospital de referencia.

En el caso del lactante, toma-

rá una fórmula especial que no contiene lisina y tiene cantidades reducidas de triptófano. Podrá tomar lactancia materna, pero en cantidades limitadas que indi-cará el especialista.

La alimentación complementaria incluirá cereales, frutas y verdu-ras. No se incluirán proteínas de alto valor biológico, presentes en carnes, pescados, huevos y le-che.

Esta restricción alimentaria será más importante en los primeros 6 años de vida.

2.- Carnitina Se administra para eliminar los

productos tóxicos acumulados en el organismo.

99

3.- Medidas de urgencia Ante situaciones de stress (in-

fección, diarrea,….) se evitará el ayuno prolongado asegurando una ingesta adecuada de hidratos de carbono recurriendo al empleo de maltodextrina o polímeros de glu-cosa.

a) Si el niño/a tiene fiebre o diarrea y tiene buen estado general, se pueden seguir estas normas.o Preparado: polímero de

glucosa ó maltodextrina en polvo





ml cada 2 horas


110 ml cada 2 horas* 5-8 años……ofrecer 130 ml

cada 2 horas• En cuanto se encuentre mejor, se

reintroduce su alimentación habi-tual.

• Si tiene diarrea y vómitos, a la so-lución de rehidratación oral que indique el pediatra se añadirán los polímeros de glucosa en la proporción que corresponda a su edad.



Tabla 12

Edad (años)



100

BIBLIOGRAFÍA

- Couce ML1, López-Suárez O, Bóveda MD, Castiñeiras DE, Cocho JA, Gar-cía-Villoria J, Castro-Gago M, Fraga JM, Ribes A. Glutaric aciduria type I: outcome of patients with early- versus late-diagnosis. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jul; 17 (4):383-9.

- Grupo de trabajo sobre concreción de cartera común de servicios del SNS para cribado neonatal. Informe del grupo de expertos sobre concreción de cartera común de servicios para el cribado neonatal. Red Española agencias de evaluación de tecnologías y prestaciones del SNS. Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad. 2012.

- JL. Marín Soria; L. Aldamiz-Echeva-rria; D.E. Castiñeiras Ramos; J. Dal-mau Serra; A. Fernández Sánchez; D. González Lamuño; Mª. J. Juan Fita; L. M. Jiménez Jiménez; C. Pérez – Cer-dá. Programas de cribado neonatal en España: Actualización y propuestas de futuro Documento de consenso. Dis-ponible en SEQC | Comision de Diag-nostico perinatal - Documentos defini-tivos | Publicaciones

- Kölker SI, Christensen E, Leonard JV, Greenberg CR, Boneh A, Burlina AB, Burlina AP, Dixon M, Duran M, García Cazorla A, Goodman SI, Koeller DM, Kyllerman M, Mühlhausen C, Müller E, Okun JG, Wilcken B, Hoffmann GF, Burgard P. Diagnosis and manage-ment of glutaric aciduria type I--revi-sed recommendations. J Inherit Metab Dis. 2011 Jun; 34 (3):677-94.

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- Protocolos de emergencia del British Inherited Metabolic Diseases Group (BMIDG). Disponible en http://www.bimdg.org.uk/store/protocols/docs/ER-GA1-Lv1-31-513178-22-05-2013.pdf (acceso 30-11-13).

- Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH. (editors) Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. 5th Edition. Springer 2012.

- Walter JH. Tolerance to fast: rational and practical evaluation in children with hypoketonaemia. J Inherit Metab Dis. 2009; 32:214-7.

PROGRAMA DE CRIBATGE NEONATAL DE MALALTIES CONGÈNITES A LA COMUNITAT VALENCIANA

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Programes Sanitarisnº 61

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