Procesamiento Y Presentacion Del Antigeno

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO

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UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BADRE GROHMANN FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE BIOLOGIA Y MICROBIOLOGIA

POR: ENRIQUE JOSE CHIPANA TELLERIA

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

RESUMEN

Los linfocitos T por lo general solo reconocen antígenos en la forma de péptidos

presentados por los productos de los genes del MHC propio sobre la superficie de APC.

Los genes del MHC propio sobre la superficie de APC. Los linfocitos T y el CD4+

reconocen antígenos asociados a los productos de los genes del MHC de la clase II y los

CTL CD8+ reconocen antígenos asociados a los productos de los genes MHC de la clase

I. Las APC especializados, también denominadas APC, profesionales como las células

detríticas, lo macrófagos y los linfocitos B, captan antígenos proteicos extracelulares,

los internalizan y procesan. Y presentan péptidos asociados a moléculas de la clase II

del MHC a células T CD4+.

El procesamiento del antígeno es la conversión de proteínas nativas en péptidos

asociados a moléculas del MHC. El proceso se lleva a cabo con la introducción de

antígenos proteicos en APC, degradación proteolítica, unión de péptido y molécula

MHC en el APC para su reconocimiento por las células T. Las rutas del procesamiento

de antígeno son; la ruta endocitica donde la célula captura los antígenos por medio de

fagocitosis y por endocitosis, la ruta citológica donde el antígeno endógeno se degrada

en el citoplasma; generalmente son proteínas endógenas propias, virales.

Tanto las proteínas extracelulares como las intracelulares son examinadas por medio de

estas vías de procesamiento de antígenos y los péptidos derivados de las proteínas

normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC

para su examen por los linfocitos T.

ABSTRACT

T cells typically recognize antigens only in the form of peptides presented by products of MHC

genes on the surface of APC. The genes of the MHC on the surface of APC. T cells and CD4 +

recognize antigens associated with gene products of MHC class II and CD8 + CTLs recognize

antigens associated with MHC gene products in Class I. The specialized APC, also called APC,

professional and cells debris, macrophages and B cells, extracellular protein antigens captured,

the internalized and processed. And molecules present peptides associated with class II MHC to

CD4 + T cells.

Antigen processing is the conversion of native proteins into peptides associated with MHC

molecules. The process takes place with the introduction of APC protein antigens, proteolytic

degradation, binding of peptide and MHC molecule on the APC for recognition by T cells The

antigen-processing routes are: the path where the cell endocytic capture antigens through

phagocytosis and endocytosis, the route cytological where endogenous antigen is degraded in

the cytoplasm, generally are themselves endogenous proteins, viral.

Both the intracellular and extracellular proteins are examined by means of these processing

pathways of antigens and peptides derived from normal proteins themselves and the foreign

proteins are expressed by MHC molecules for consideration by T cells.


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INTRODUCCIÓN

Los linfocitos realizan funciones esenciales en el reconocimiento de antígenos propios o

extraños a través de su TCR, el antígeno es digerido y convertido en péptidos para ser

expuestos al surco de moléculas MHC del propio haplotipo.

En la inmunidad celular, las células T CD4+ activan a los macrófagos para que

destruyan el agente extraño fagocitados, mientras que las células T CD8+ destruyen a

las células infectadas por microorganismos intranucleares.

En la inmunidad humoral las células T colaboradoras CD$+ interaccionan con lo

linfocitos B y estimulan la proliferación y la diferenciación de estas células B.

Tanto la Fase efectora de las respuestas de las células T están desencadenadas por el

reconocimiento especifico del antígeno.

La presentación del antígeno procesado es la asociación de algunos de esos péptidos con

moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

Las moléculas MHC de clase I, en una situación normal se unen a péptidos derivados de

moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas

bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. En ambos

casos los péptidos derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno.

Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que

previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o

fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico.

Las células que presentan péptidos asociados a moléculas del MHC reciben el nombre

de células presentadoras de antígeno. Las APC presentan antígenos a células T no

estimuladas o vírgenes durante la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias

para iniciar estas respuestas durante la fase efectora también presentan antígenos a

células T efectoras diferenciadas para iniciar los mecanismos de eliminación de los

antígenos.

Fig. 01 Esquema representativo del proceso por

el cual las moléculas HLA clase II fijan el

péptido.

Fig. 02 Unión péptidos a una molécula

HLA clase I (izquierda) y clase II

(derecha)


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CAPITULO I

PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Se entiende por procesamiento del antígeno la degradación del mismo dando lugar a

fragmentos peptídicos, los cuales se unirán a moléculas del complejo principal de

histocompatibilidad (MHC) de la clase I o II. Son fragmentos decisivos para activar a

los linfocitos T. Los TCR son más sensibles a la secuencia de aminoácidos presentes en

el surco de unión a péptidos de la molécula del MHC que a los determinantes

conformacionales reconocidos por los anticuerpos.

Los linfocitos, las únicas células con receptores específicos de antígeno, son

responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B

interaccionan con el antígeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de

membrana (mIg) que reconoce determinantes antigénicos tridimensionales en proteínas

y otras moléculas antigénicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el

receptor clonotípico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la

membrana de las células presentadoras de antígeno (APC), formados por moléculas del

Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (MHC-I) o de clase II

(MHC-II) (ver más adelante) y péptidos antigénicos resultantes de la degradación

intracelular del antígeno. Las células T, por tanto, a diferencia de los linfocitos B,

necesitan de células presentadoras de antígeno (APC) accesorias que captan el antígeno,

lo procesan y lo presentan en la membrana.

El TCR interacciona molecularmente con el péptido contenido en la cavidad de las

moléculas del MHC y con las propias moléculas presentadoras, de forma que el

reconocimiento del antígeno por el linfocito T, tal como se ha visto en capítulos

anteriores, queda restringido por el MHC. El fenómeno de la restricción por el MHC

del reconocimiento de antígeno fue originalmente descrito por Zinkernagel y Doherty

(1974) en la respuesta de los linfocitos T al virus de la linfocoriomeningitis (LCV).

Estos investigadores demostraron que las células T citotóxicas específicas de virus sólo

reconocen las células infectadas si éstas expresan determinadas moléculas de

histocompatibilidad en su superficie. Este trabajo mereció el Premio Nobel de Medicina

en 1996.

Fig. 03 Las moléculas MHC de la clase I presentan péptidos endógenos (A) mientras

que las de clase II presentan péptidos que proceden del exterior


4

1.1.- BIOLOGIA DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Existen dos rutas de procesamiento de antígenos proteicos derivados del espacio

extracelular o del citosol en péptidos en péptidos y cargan estos péptidos en

moléculas del MHC para presentarlos a los linfocitos T. Las vías de procesamiento

y presentación de antígenos asociadas al MHC de clase I y II utilizan organelas

subcelulares y enzimas que poseen funciones generales de degradación y reciclado

de proteínas, pero estas funciones no se utilizan exclusivamente para la

presentación de antígenos al sistema inmunitario.

Las rutas celulares de procesamiento de antígeno tienen como objetivo generar

péptidos con características necesarias para la unión con las moléculas del MHC. El

antígeno proteico presente en los compartimentos vesiculares ácido de los APC

generan péptidos asociados a moléculas de la clase II, mientras que los antígenos

presentes en el citosol generan péptidos asociados a moléculas de la clase I.

Las dos rutas diferentes de procesamiento, actúan según sea la amenaza de un

antígeno endógeno (intracelular) o exógeno (extracelular). En cada caso existe una

respuesta inmune diferente: actuación de células T citolíticas (CTL) para el

antígeno endógeno, y producción de anticuerpos para el antígeno exógeno.

Los antígenos exógenos se procesan por la ruta endocítica, tras lo cual los péptidos

resultantes se unirán a moléculas MHC de clase II, lo cual dará la señal a los

linfocitos T coadyuvantes (TH).

Los antígenos endógenos se procesan por la ruta citosólica, tras lo cual sus péptidos

se unirán a moléculas de MHC de clase I de la célula enferma, que así se convierte

en diana para la actuación de linfocitos T matadores (TC, que en su forma

"ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL).

Fig. 04

Procesamiento y

representación de

antígenos asociados a

moléculas de clase I.

Una parte de las

proteínas para

sintetizar por una

célula son degradadas

en el citoplasma.


5

Fig.05

Procesamiento y

presentación del

antígeno asociados

a las moléculas

MHC clase II

Las vías de procesamiento de los antígenos convierten a proteínas extracelulares o

citoplasmáticas en péptidos, que luego son unidos a las moléculas del MHC y

presentados en la membrana celular.

La vía celular de procesamiento de antígenos ha sido diseñada para generar

péptidos que posean las características estructurales para unirse a las moléculas

del MHC. Cabe señalar que la unión del péptido a las moléculas del MHC se

realiza antes de que estas se expresen en membrana, debido que es esta la

conformación estable de la molécula.

Fig. 06 procesamiento de antígenos

exógenos

Fig. 07 procesamiento de antígenos

endógenos


6

A.- Procesamiento de antígenos citoplasmáticos y asociación a moléculas de

clase I

Las vías de procesamiento y presentación de antígenos por moléculas de

clase I es útil para la defensa frente a virus, bacterias intracelulares y células

tumorales. Estos péptidos asociados a moléculas de clase I son producidos

por degradación citosólica, luego transportadas al retículo endoplásmico

donde se unen a las moléculas de clase I en formación y finalmente se

expresan en la membrana (fig 8). A continuación se describen con detalles

estos pasos.

• Degradación proteolítica en el citoplasma

Fig. 08 Procesamiento de

antígenos citoplasmáticos y

asociación a moléculas de

clase I

1.- Produccion de proteinas

en el citosol.

2.- Degradación proteolitica

de las proteinas citosolicas.

3.- Transporte de peptidos

desde el citosol al reticulo

endoplasmatico.

4.- Ensamblaje de

complejos peptido-

molecula de la clase I en el

reticulo endoplasmatico.

5.- Expresión de complejos

peptido-moecula de la clase

I en la superficie celular

El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de péptidos

antigénicos citoplasmáticos es a través del proteasoma. Este un complejo

multienzimático, que reconoce a proteínas intracelulares, que hayan sido

“marcadas” por un pequeño polipéptido denominado Ubiquitina. Luego de

la Ubiquitinización, las proteínas se despliegan e ingresan al proteasoma,

quien las degrada a pequeños péptidos capaces de interactuar con las

moléculas del MHC I.

5

1

2

3

4


7

Existe amplia evidencia que demuestran la importancia de la degradación

proteosomal de las proteínas para ingresar en la vía del MHC I. Inhibidores

específicos de la función del proteasoma, bloquean la presentación de

proteínas citoplasmáticas por el MHC I a Linfocitos T CD8+ específicos

para el epítope del péptido de una proteína en particular, sin embargo

también se ha demostrado, que si el péptido es sintetizado en el citoplasma y

no obtenido por proteólisis, la inhibición del proteasoma no obstaculiza y el

péptido puede ser presentado igual. Estos estudios resaltan la importancia

del proteasoma para la fragmentación de proteínas en pequeños péptidos

que luego se incorporan a las moléculas del MHC I, pero, en casos donde el

péptido ya existes como tal, el rol del proteasoma no es vital para la vía.

• Transporte de los péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico

Debido a que las moléculas de clase I son sintetizadas en retículo

endoplásmico (ER) y los péptidos se encuentran en el citoplasma, debe

existir un mecanismo que transporte estos péptidos al interior de ER. Esta

función es suplida por las proteínas TAP (transportador asociado al

procesamiento de antígeno).

Estas proteínas son un heterodímero, cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se

ubican en la región II de los genes del MHC. Las proteínas TAP se ubican

en la membrana del ER, donde median un transporte activo-ATP-

dependiente, de los péptidos desde el citosol a la luz de ER.

En su extremo luminal, las proteínas TAP se encuentran unidas de modo no

covalente a las moléculas del MHCI nacientes, por una proteína

denominada “tapasina”, de esta manera se mantienen espacialmente cerca,

de modo que, cuando las TAP internalizan al péptido, automáticamente este

se encuentre con las moléculas de clase I y puedan unirse.

• Ensamblaje del péptido a las moléculas de clase I

La síntesis y el ensamblaje de de las moléculas de clase I, es un proceso de

múltiples etapas, en sonde la unión del péptido juega un papel crucial.

En el interior del ER se sintetizan la cadena α y la β2-microglobulina.

También encontramos en el sector luminal del ER a proteínas chaperonas

como la “calnexina” y la “calreticulina”, que se encargan del correcto

plegamiento de las cadenas α.

Una vez que el péptido ha ingresado vía TAP se une a la molécula del MHC

I naciente, ahora este complejo péptido-MHC I se encuentra en una

conformación estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible

para expresarse en la membrana.

Cabe plantearse la cuestión de: ¿Cómo es posible que el péptido que ingresa

al ER no se una a las moléculas de clase II, que también están siendo

sintetizadas en el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto

no es posible por dos motivos: uno de ellos es que las moléculas de clase I

se encuentran unidas a las TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el

péptido ingrese ya toma contacto con el MHC I. Otro mecanismo, como se

verá más adelante, es que las moléculas de clase II mantienen cubierto su


8

sitio de unión al péptido en el ER por una proteína denominada “cadena

invariante” (Ii).

• Expresión del complejo péptido-MHC I en la superficie celular.

Como se ha mencionado, la conformación estable del MHC I, se logra

cuando este se encuentra unido al péptido. Este complejo se vehiculiza a

través del ER y el Golgi hasta llegar a la membrana celular por vesículas

exocíticas. Una vez ubicados en la membrana la molécula del MHC I puede

ser reconocida por los Linfocitos T CD8+.

B.- Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de

clase II

El origen de los péptidos unidos a las moléculas de clase II incluye, la

degradación de las proteínas internalizadas en vesículas y la unión de los

péptidos a las moléculas de clase II dentro de estas (fig 9). Este mecanismo

difiere en varios aspectos en referencia al procesamiento de los péptidos

unidos a las moléculas de clase I, no solo por su mecanismo “vesicular” o

“vacuolar”, sino además en la manera en que el péptido logra unirse a las

moléculas de clase II

• Captura de proteínas extracelulares en compartimientos vesiculares por las

APC. Las células dendríticas y los macrófagos poseen una variedad de

receptores que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos

de microorganismos, e inducen la fagocitosis. Los macrófagos expresan

“receptores de manosa”, quienes reconocen los residuos de manosa y fucosa

de las glucoproteinas y glucolipidos bacterianos. Asimismo los “receptores de

las porción Fc” de los anticuerpos, a través de los cuales pueden reconocer y

fagocitar a los microorganismos o proteínas recubiertas de anticuerpos. Como

también los “receptores para opsoninas”, por ejemplo, los receptores para el

fragmento C3b del complemento. Los Linfocitos B pueden reconocer y

fagocitar antígenos proteicos a través del “receptor de las células B” (IgM

junto con las cadenas Igα e Igβ). Una vez que el antígeno fue reconocido, es

internalizado en vesículas denominadas “endosomas”. Estos compartimientos

intracelulares contienen un pH ácido y es rico en enzimas proteolíticas. La vía

endosomal continua con la posterior unión del endosoma a un lisosoma, quien

posee un contenido enzimático aun mayor.

• Procesamiento de las proteínas en las vesículas endosómicas y lisosómicas.

Las proteínas son degradadas enzimáticamente generando péptidos, muchos

de los cuales poseen las características estructurales para poder interactuar

con las moléculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a cabo por

proteasas que actúan a pH ácido. La “catepsina”, es una proteasa de amplia

especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas

abundante.

• Biosíntesis y transporte de las moléculas del MHC II al endosoma.


9

Captación

extracelular

de proteínas

en

compartiment

os vesicular

de APC

Procesamiento

de las proteínas

internalizadas

en endosómica /

vesículas

lisosomales

Biosíntesis y

transporte de

moléculas

MHC de

clase II a

endosomas

Asociación de

péptidos

procesados

con moléculas

de clase II de

MHC en las

vesículas.

Expresión de

péptidos

comlexes

MHC en la

superficie

celular

FIG. 09 Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de clase II

Las cadenas α y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian

unas con otras en el ER, este proceso es facilitado por proteínas chaperonas

residentes de esta organela, tales como la calnexina (al igual que en la vía del

MHC I).

La molécula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que

se une al sitio de unión al péptido, una proteína denominada “cadena

invariable” (Ii).

La Ii es una proteína no polimórfica compuesta por tres subunidades. Esta

proteína se une a un heterodímero formado por las cadenas α y β, en su sitio

de unión al péptido. De esta manera interfiere en la carga del péptido.

Gracias a la Ii las moléculas de clase II se estabilizan por completo en el ER y

mantiene ocupado el sitio de unión al péptido dentro de esta organela

impidiendo que los péptidos propios del ER se unan a las moléculas

nacientes. Las Ii también favorecen el correcto plegamiento y su posterior

transporte a las vesículas endosómicas.

Los segmentos de membrana del ER que contienen a las moléculas de MHC

II, se separan del ER formando vesículas que son transportadas a la

membrana celular. Pero durante este camino, las vesículas exociticas se unen

con los endosomas que contiene a los péptidos recién internalizados. El

significado la esta vía vacuolar, consiste en que las moléculas de clase II se

encuentren con los péptidos generados por proteólisis de las proteínas

previamente fagocitadas.

Se han identificado endosomas ricos en moléculas de clase II, a los que se los

llamo “compartimiento de clase II del MHC” o “MIIC” (MHC class II

compartment). Se debe destacar que estas vesículas contienen todos los

componentes para la asociación péptido-moléculas de clase II, incluyendo las


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enzimas que degradan las proteínas, la Ii y una molécula denominada HLA-

DM (ver más adelante)

• Asociación del péptido a las moléculas del MHC II en el MIIC

Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unión al péptido, debe

ser removido para que el péptido se una a las moléculas de clase II. Este

evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que

degradaron las proteínas, clivan al Ii, dejando como resultado una molécula

de 24 aminoácidos en el sitio de unión al péptido llamada CLIP (péptido de

cadena invariable asociado a clase II).

El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a

cabo por la molécula HLA-DM. Quien además facilita la entrada del péptido

antigénico en su lugar. El gen que codifica la proteína HLA-DM se encuentra

ubicado en la región II del MHC.

Fig.10 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas de la

clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable, o CLIP, son

transportadas al interior de vesículas, donde el CLIP es eliminado por la acción de moléculas

DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas pueden unirse a las

moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada HLA-DO, podría regular la

eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV, vesícula de clase II; CLIP, péptido

de cadena invariable asociado a clase II; RE, retículo endoplásmico; Li, cadena invariable;

MHC, complejo principal de histocompatibilidad; MIIC, compartimento de clase II del MHC.

• Expresión del complejo péptido-MHC II en la superficie celular.

Una vez que el péptido se ha unido a la molécula de clase II esta se estabiliza

y puede ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la membrana

los complejos péptido-MHC II pueden interactuar con los Linfocitos T CD4+.

C.- Vía alterna de procesamiento de antígenos exógenos y asociación a

moléculas de clase I.

Tal y como hemos descrito con anterioridad, el clásico rol de las moléculas de

clase I es, unir los péptidos endógenos durante su maduración biosintética y

luego transportarlos a la superficie celular para activar a los Linfocitos CD8+.

En general los péptidos de origen exógeno se encuentran excluidos de esta

vía.


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Sin embargo, acumulada evidencia nos ha demostrado que esta dicotomía en

la presentación del antígeno de origen endógeno y exógeno no es absoluta.

Se ha demostrado que la respuesta de los Linfocitos citotóxicos (CD8+)

puede ser iniciada por antígenos exógenos, tanto in vitro como in vivo .

Existen al menos dos vías diferentes en este procesamiento alterno de las

moléculas del MHC I: una TAP dependiente o procesamiento alterno

citoplasmático del MHC I y la otra TAP independiente o procesamiento

alterno vacuolar del MHC I.

La primera de ellas involucra al acceso de péptidos exógenos a la vía normal

del MHC I. Es decir, se ha observado que de alguna manera no descripta aun,

los péptidos exógenos ubicados en los endosomas, pueden “escaparse” de

estos e ingresar al citosol. Una vez en este, las proteínas TAP internalizan al

péptido exógeno al ER y lo unen al MHC I.

La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento del antígeno

exógeno en compartimientos vacuolares, sin que el péptido ingrese al citosol.

Este mecanismo sugiere la unión del péptido a las moléculas del MHC I

luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta vía el

péptido exógeno presumiblemente proviene de un endosoma o un lisosoma.

El espacio intracelular donde el péptido se une a las moléculas del MHC I en

la vía vacuolar, aun se desconoce. Se cree que pudiera ser en algún

compartimiento intracelular donde el procesamiento del MHC I se lleva a

cabo, o luego del reciclaje de las moléculas del MHC I de membrana y su

posterior exposición extracelular. Inicialmente se había pensado que las

moléculas de clase I que participaban en esta vía se encontraban “vacías”, es

decir que no se asociaban a ningún péptido, y por lo tanto un péptido exógeno

podía ocupar la hendidura. Actualmente se sabe que esto no es así, y que la

vía vacuolar incluye una disociación del péptido endógeno y luego un cambio

por el péptido exógeno, proceso conocido como “disociación/cambio del

péptido” (peptide dissociation/exchange).

Se ha observado que la disociación/cambio del péptido ocurre solo en medios

ácidos tales como las vesículas post-Golgi de procesamiento de antígenos o

los fago lisosomas.

Pero ¿Cómo las moléculas de clase I, que contienen péptidos endógenos en su

hendidura, puedan disociarse de esto e intercambiarlos por péptidos

exógenos? Una de las explicaciones de este fenómeno es que durante algún

momento del trafico vesicular que contenga moléculas de clase I, un grupo de

estas se desvié de la ruta normal y se mezcle en la ruta del MHC II. De esta

manera, al ingresar en las vesículas de procesamiento de antígenos post-

Golgi, que poseen pH ácido y además a los antígenos exógenos, los péptidos

endógenos unidos a las moléculas del MHC I, se disocian y este queda con su

hendidura vacía en un medio donde abundan péptidos exógenos. Esto trae

como consecuencia que algunos de los péptidos exógenos que cumpla con los

requisitos previamente mencionados se una al MHC I vacío.

La otra posible explicación nos habla del reciclaje, donde moléculas de clase I

de superficie, son endocitadas, y estas vesículas endociticas son destinadas a


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su degradación. Pero existe un pequeño grupo, que intercepta la vía de

procesamiento de moléculas de clase II. De esta forma las moléculas de clase

I se disocian de los péptidos endógenos debido al pH ácido del endosoma y

sigue una ruta similar a la previamente descripta.

En conclusión, queremos dejar en claro que además de las clásicas vías de

procesamiento de las moléculas de clase I y II, existe una vía alterna para el

MHC I: una TAP dependiente, y otra donde las moléculas de clase I, ya sea

que provengan de la superficie celular o del ER, interceptan a la vía del MHC

II y experimentan un proceso conocido como disociación/cambio de péptidos,

donde pierden al péptido endógeno y se unen a uno exógeno (TAP

independiente). Este cambio solo se da en medios ácidos. Así también

queremos que el lector sea consciente que es una vía en etapa de

investigación y en permanentes cambios.

1.2.- RUTAS DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Dependiendo de la fuente del antígeno el procesamiento presentación tiene lugar

a través de una de las dos vías principales:

vía endocitica ( clase II )

vía citolítica ( clase I )

La vía utilizada tendrá consecuencias decisivas para cualquier respuesta inmune.

1.2.1.- RUTA EXÓGENA (EXTRACELULAR) O ENDOCÍTICA

Las células presentadoras de antígeno pueden capturar antígenos proteicos

por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el

caso de los linfocitos B- o en versión de pinocitosis), o incluso por ambos

sistemas (como en el caso de los macrófagos). Una vez dentro de la

correspondiente vesícula membranosa, el antígeno viaja a través de los

compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo de 1 a 3 horas, algunos de

los péptidos resultantes aparecen en la membrana, en el curso de moléculas

MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis.

A.- Origen de los Péptidos

Provienen de las proteínas que fueron capturadas y transportadas al

interior de una célula desde su medio exterior. Incluye:

* Proteínas que fueron parte de un microorganismo o de alguna otra

partícula grande engullida mediante fagocitosis.

*Partículas pequeñas o proteínas individuales que se unieron a la

superficie celular y que fueron capturadas a través de una endocitosis

mediada por receptor.

* Proteínas solubles libres en el líquido extracelular que fueron

embebidas mediante pinocitosis.


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Fig. 11 MHC de la clase II presentan antígenos que están en vesiculas intracelulares.

(A) La bacteria infecta el macrófago y se introduce en una vesícula en que se producen

fragmentos peptidicos, (B) Las MHC de clase II unen fragmentos bacterianos, (C) Los

fragmentos son transportados a la superficie celular por las MHC de la clase II (D) Los

receptores de superficie de las células B unen antígeno, (E) El antígeno es internalizado

y degradado a fragmentos peptidicos, (F) Los fragmentos se unen a las MHC de laclase

II y son transportados a la supeficie celular.

B.- PASOS

1. Degradación proteica

Las proteínas capturadas son transportadas al interior de la célula

mediante vesículas endosómicas, donde posteriormente serán

degradadas gradualmente al ser expuestas a enzimas proteolíticas en

un PH ácido en los lisosomas.

Como consecuencia de la degradación se producen muchos péptidos

pequeños que varían ampliamente en cuanto a secuencia y longitud.

A B C

D

E

F


14

Fig. 12 degradación proteica (A) El antígeno es capturado en vesículas intracelulares, (B) La

acidificación de las vesículas activa proteasas que degradan el antígeno en fragmentos peptidicos,

(C) Las vesículas que contienen los péptidos se fusionan con vesículas que contienen MHC de la

clase II, (D) El péptido es transportado a la superficie celular por MHC de la clase II

2. Unión con MHC Clase II

Las moléculas MHC Clase II recién sintetizadas y parcialmente

plegadas en el retículo endoplásmico rugoso (RER) se une a la

cadena invariante li que retrasa la unión del péptido con MHC II

pero facilita su salida del RER a través del aparato de Golgi a los

endosomas acidificados.

3. Digestión de la cadena invariante ( li ) y unión de los péptidos a la

molécula MHC II

4. Transporte del complejo péptido-MHC a la superficie de la célula

presentadora de antígeno ( APC )

Fig. 13 Unión de MHC clase II a la cadena invariante (LI). (A) El MHC de la clase II

parcialmente plegado se une a la cadena invariante (1) en el retículo endoplasmático, (B) Li

bloque la unión del péptido de la clase II, pero facilita su exportación del retículo

endoplasmático, (C) Li es dirigida en dos etapas y su liberación permite al MHC de clase II

unir péptidos entrantes, (D) El MHC de la clase II lleva el péptido antigénico a la superficie

celular.

A

B

C

D

A

B

C

D


15

1.2.2.- RUTA ENDÓGENA (INTRACELULAR) O CITOSÓLICA

Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo

intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma

mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la

que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación

(turnover) de proteínas.

A.- Origen de los péptidos

Derivan de patógenos que viven en el interior de las células del huésped

infectado. Incluye:

* Virus los cuales se apoyan en la maquinaria de síntesis de las proteínas del

huésped

* Bacterias intracelulares, tales como clamidea, shiguelas, rickettsias

* Parásitos intracelulares como toxoplasma los cuales sintetizan sus propias

proteínas

Fig. 14 Las MHC de la clase I presentan antígenos derivados de proteínas del citosol (A) Célula

infectada por el virus, (B) Proteínas víricas sintetizadas en el citosol, (C) Fragmentos peptídicos

de proteínas víricas se unen al MHC de la clase I en el RE, (D) Péptidos unidos por las

moléculas de MHC de la clase I a la superficie celular

B.- Pasos

1.- Degradación proteica en el citosol dentro de multisubunidades

enzimáticas conocidas como Proteosomas

2.- Ensamblaje de la cadena α del MHC Clase I en el RER con una proteína

unida a la membrana llamada Canexina

3.- Unión de la β2 microglobulina a la cadena α y liberación de la

Canexina.

A B

C

D


16

Fig. 15 Ensamblaje de MHC clase I, degradación y transporte de antígenos

4.- La molécula MHC Clase I, parcialmente plegada se une a la subunidad

TAP 1 del transportador TAP (Transportador de Péptidos Antigénicos) por

interacción de una proteína asociada a TAP que se llama Tapasina.

5.- Los péptidos generados dentro del Proteosoma se transportan al lumen

del RER mediante el transportador TAP.

6.- Una vez que el péptido se ha unido a la molécula MHC Clase I, el

complejo péptido-MHC formado es transportado a través del complejo de

Golgi a la superficie celular.

Fig. 16 Lumen del retículo endoplasmático


17

Fig. 17 Vías de procesamiento y presentación de antígenos. En la vía del MHC de clase II (arriba)

los antígenos proteicos extracelulares son incluidos por endocitosis en vesículas, donde son

procesados, y los péptidos resultantes se unen a moléculas de clase II del MHC. En la vía del MHC

de clase I del MHC (abajo) tenemos a RE, retículo endoplasmático; MHC, complejo principal de

histocompatibilidad; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos.

Fig. 18 El procesamiento del antígeno precisa tiempo, depende del metabolismo celular y

puede reproducirse mediante proteólisis in vitro. Si se permite a una célula presentadora de

antígenos (APC) procesar el antígeno y después se la fija mediante procedimientos químicos (se la

transforma en una célula metabólicamente inactiva) tres o más horas después de la internalización

del antígeno, es capaz de presentarlo a las células T (A). El antígeno no es presentado ni procesado

si la APC es fijada menos de tres horas después de la captación del antígeno (B). Las APC fijadas

se unes al antígeno y presentan los fragmentos proteolíticos de los antígenos a células T

específicas (C). La proteólisis artificial, por lo tanto, reproduce el procesamiento fisiológico del

antígeno por las APC. La eficacia de la presentación del antígeno se analiza determinando la

respuesta de las células T, tal como la secreción de citoquinas.


18

CAPITULO II

PRESENTACION DEL ANTIGENO

Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el

sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta

tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y

otro específico, donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una

respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresión en forma muy

peculiar. La presentación de antígenos representa el punto intermedio entre ambas

respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos de forma muy temprana y

colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueo muy

completo. A continuación se hace un análisis muy didáctico para explicar estas

interacciones.

La presentación de antígeno hace referencia al fenómeno por el cual los antígenos

proteicos son procesados, generando péptidos que bajo la forma de complejos con el

MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interacción con el

linfocito T.

Fig. 19 Presentación del antígeno

El proceso que sufre el antígeno para ser presentado a las células inmunes.

Se considera la presentación de péptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y

antígenos lipídicos.

Los linfocitos T son capaces de reconocer péptidos y no otras moléculas y que estos

péptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los


19

linfocitos sólo son capaces de reconocer determinantes antigénicos consistentes en

secuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antígenos

conformacionales. La sola presencia del antígeno no es suficiente para la activación del

linfocito, sino que depende de que el antígeno esté unido a un MHC, así como la

presencia de moléculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunológica.

Fig. 20 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos. Cuando se añade ovoalbúmina

como antígeno extracelular a una célula presentadora de antígenos (APC) que expresa

moléculas de clase I y II del MHC, los péptidos derivados de la ovoalbúmina solo se presentan

asociados a moléculas de clase II (A). cuando la ovoalbúmina se sintetiza intracelularmente

como resultado de la transfección de su gen (B) o se introduce en el citoplasma mediante

permeabilización de la membrana por choque osmótico (C), los péptidos derivados de la

ovoalbúmina se presentan asociados a moléculas de clase I del MHC. La respuesta medida de

las células T colaboradoras restringidas por el MHC de la clase II es la secreción de citoquinas,

y la respuesta medida de los linfocitos T citolíticos (CTL) restringidos por el MHC de la clase I

es la destrucción de las APC.

Dentro de este proceso tenemos dos vías principales para la presentación de péptidos

que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vías del MHC I y vía del

MHC II, asociándose de forma común a antígenos intracelulares y extracelulares

respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos

productos:


20

2.1.- VÍA DEL MHC I

En esta vía se inicia con proteínas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto

proteínas procesadas por la misma célula en su metabolismo habitual, proteínas

producto de oncogenes, o productos de la síntesis viral en células infectadas o de

bacterias intracelulares.

Dentro de la célula se encuentra un sistema de marcaje y señalización, similar a la

fosforilación, en base a una proteína llamada ubiquitina; en este caso la ubiquitina

se une a secuencias específicas de péptidos y servirá como marca para el siguiente

paso.

Fig. 21 Papel del TAP en la presentación de antígenos asociada al MHC de clase I y

en la expresión del MHC de clase I. En una estirpe celular que carece de TAP

funcional, las moléculas de clase I no se cargan de manera eficaz con péptidos y son

degradadas, principalmente en el RE. Cuando se transfecta un gen de TAP funcional a la

estirpe celular, se restablecen el ensamblaje y la expresión normales de moléculas de

clase I del MHC asociados al péptido. Obsérvese que el dímero TAP puede unirse a

moléculas de clase I mediante una proteína de unión denominada tapasina, que no se

muestra en esta ni en otras ilustraciones.

Una estructura importante en el siguiente paso es un complejo enzimático

multiproteico de aproximadamente 700 kD, de forma cilíndrica llamado

proteasoma. El proteasoma se compone por dos anillos internos y dos externos

con 7 subunidades cada uno, tres de ellas son sitios críticos para la proteólisis,

algunas de estas subunidades son codificadas en la región del MHC. Cuando

alguna de las proteínas marcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, se degrada

a la proteína en los sitios marcados por la ubiquitina, dejando sólo residuos

peptídicos, estos residuos son bombeados de forma activa por unas proteínas

asociadas al retículo endoplásmico, las proteínas asociadas a transporte (TAP 1 y

TAP 2).


21

Dentro del retículo endoplásmico se sintetizan la cadena del MHC I y la 2

microglobulina, una vez ensamblado es posible la unión con el antígeno y la

formación del complejo MHC I/antígeno. Este complejo es transportado mediante

tráfico de vesícula desde el retículo endoplásmico, pasando al aparato de Golgi y

luego a la superficie de la membrana, donde se fusionará y quedará a disposición

para su reconocimiento por los linfocitos CD8.

En algunas ocasiones es posible que antígenos extracelulares escapen inicialmente

de los fagosomas hacia el citoplasma, una vez ahí son susceptibles del sistema de

ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentación del MHC I, a

este proceso se denomina presentación cruzada.

También se ha postulado que los antígenos polisacáridos son presentados por la

vía del MHC II. En cuanto a la presentación de ácidos grasos, glicolípidos,

lipopéptidos, se presentan en moléculas CD1, esta proteína está formada por una

cadena alfa con 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina, esta molécula

también se forma en el retículo endoplásmico, junto a moléculas chaperonas. Los

CD1son una familia teniendo variantes denominadas CD1a, CD1b, CD1c y

CD1d. Se clasifican en dos grupos, el grupo 1 está formado por CD1a, CD1b y

CD1c y el grupo 2 sólo incluye a CD1d. CD1 del grupo 1 son partículas que

pueden presentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCR. Mientras que el

grupo 2 presenta a células NKT.

A diferencia del MHC I y II, la unión del antígeno puede ocurrir tanto intra como

extracelular. En el caso de la presentación intracelular, se requiere el transporte

del antígeno, en este caso dadas las características químicas del lípido se propone

un transportador al interior de la célula, los cuales aún se desconocen. En el caso

de bacterias completas, como serían micobacterias, pueden participar el CD 209,

receptores tipo basurero, receptores de manosa o receptores de complemento

(CR3).

Otro mecanismo propuesto es mediante la recolección de antígenos provenientes

de células apoptóticas, víctimas de la infección por micobacterias, ya que pueden

contener en su interior lípidos de la bacteria que son fagocitados por macrófagos o

células dendríticas. Una ruta más está representada por la formación de exosomas

a partir de células vivas afectadas y que pueden ser internalizadas por células

dendríticas.

Una vez dentro, el antígeno se propone que hay una degradación parcial en

endosomas tardíos, probablemente esto sea por asociación a un pH específico

necesario para la activación enzimática, aunque no se conocen las enzimas que

participarían en el proceso.

Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el complejo de CD1

acompañado de sus chaperonas en el retículo endoplásmico rugoso, a partir de

aquí puede seguir diferentes vías, una parte será protegida por una cadena

invariable y se transportará hasta los endosomas tardíos, donde se unirá con el

lípido. Otra parte de CD1 aún no es claro si puede unirse dentro del mismo

retículo endoplásmico al lípido.


22

También se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de proteínas

transportadoras de lípidos (LTP´S).

Una parte importante del transporte de lípidos ha sido la comprobación del tráfico

de vesículas que permite la recirculación de las moléculas CD1 de acuerdo a

cargas y al apoyo para su movimiento de LTP´s.

Finalmente, por cualquiera de sus vías logran presentarse los lípidos en la

superficie de las células presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya

hemos mencionado.

En conclusión, podemos mencionar que el proceso de presentación del antígeno es

muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio mediante

la prueba de antígenos externos como de los propios componentes celulares,

siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema inmune y

de la inmunidad específica, de pendiendo del bagaje genético, la respuesta inmune

montada puede ser de tolerancia, o bien de activación de la respuesta inmune

específica si la molécula presentada es reconocida por linfocitos y de esta manera

conferir protección contra infecciones, tumores, y en otros casos de respuestas que

llevan a alergia o autoinmunidad.

Fig. 22 Vía de

presentación de

antígenos asociadas al

MHC de la clase I.

Las etapas numeradas

delprocesamiento de

proteínas citosólicas se

corresponden con las

etapas descritas en el

texto. Β2 β2: RE,

retículo

endoplasmatico; MHC,

complejo principal de

histocompatibilidad;

TAP, transportador

asociado al

procesamiento del

antígeno.


23

Presentación cruzada

Antígenos exógenos son presentados en un contexto MHC-I

¿Por qué ocurre?

Asegurar la eliminación de virus

Tolerancia

Células que la ejercen:

Células dendríticas

Macrófagos

Linfocitos B

Células epiteliales

Antígenos:

Proteínas solubles

Complejos inmunes

Bacterias intracelulares

Parásitos

¿Qué dispara la captura de antígenos?

Captura de células apoptoticas

Pedazos de material celular

Transferencia de proteínas choque térmico

Captura de exosomas

Fig. 23

Mecanismo

de la

presentación

cruzada en la

MHC I


24

2.2.- VÍA DEL MHC II

El primer paso es la captación del antígeno y su internalización a la célula.

Durante este proceso se reconoce a la proteína extraña a través de diversos

receptores, en el caso de microorganismos extracelulares se realizará a través del

reconocimiento de PAM´s, la unión de estas moléculas a su receptor activan el

proceso intracelular que da modificaciones en el citoesqueleto y promueven la

formación de una vesícula a partir de la membrana citoplasmática llamada

fagosomas, hay algunos estudios que afirman que la misma señalización distingue

a la vesícula recién formada para un tráfico vesicular predeterminado, a la

activación de bombas de protones que acidifican el contenido de la vesícula y que

lleva posteriormente a la fusión con el lisosoma.

Los cimógenos al encontrarse en medio ácido se convierten en enzimas activas, de

las más importantes que podemos mencionar en este proceso se encuentran las

catepsinas, que son enzimas proteolíticas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo

tiempo la célula produce las cadenas proteicas y polimórficas necesarias para

formar el MHC II, además de unas moléculas nodrizas, las calnexinas, que asisten

a las enzimas y la cadena invariable (I) que es una proteína compuesta por 3

unidades, la cual funciona como un protector para el sitio de unión al antígeno

mientras es transportado por el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y la

formación de una vesícula.

Fig. 24 Presentación del antígeno

El fagosoma se une a la vesícula que contiene al MHC II, la catepsina afecta

también a la cadena invariable, degradándola, y dejando sólo un residuo de 24

aminoácidos en el sitio de unión del antígeno llamado péptido invariable ligado a

CPH (CLIP); este péptido será desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por

HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unión del péptido

al sitio de unión, una vez unido el complejo antígeno y MHC, se desplaza la

vesícula hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando así

lugar a la presentación del antígeno, el cual podrá ser reconocido por linfocitos

CD4.


25

Fig. 25 Vía de

presentación de

antígenos asociadas

al MHC de la clase

II. Las etapas

numeradas

delprocesamiento de

proteínas citosólicas

se corresponden con

las etapas descritas

en el texto.; APC,

Celulas

presentadoras de

antígenos; CLIP,

péptido de cadena

invariable asociado a

clase II; RE, retículo

endoplasmatico; I,

cadena invariable;

MHC. Complejo

principal de

histocompatibilidad.


26

CAPITULO III

IMPORTANCIA FISIOLOGICA DE LA PRESENTACION DEL ANTIGENO

ASOCIADA AL MHC

Hemos comentado hasta ahora la especificidad de los linfocitos T CD4+ y CD8+ para

antígenos proteicos extraños asociados a moléculas del MHC y los mecanismos por los

que se forman los complejos entre los péptidos y las moléculas del MHC. En esta

sección consideraremos el efecto de la presentación del antígeno asociada al MHC

sobre la función que desempeñan las células T en la inmunidad protectora, la naturaleza

de las respuestas de las células T a diferentes antígenos y los tipos de antígenos que son

reconocidos por las células T.

VIGILANCIA DE ANTÍGENOS EXTRAÑOS POR LAS CÉLULAS T

NATURALEZA DE LAS REPUESTAS DE CÉLULAS T

La expresión y las funciones de la molécula del MHC determinan como responden a las

células T a diferentes tipos de antígenos y median en sus funciones efectoras.

La presentación de proteínas endosómicas y de proteínas citoplasmáticas

por las vías del MHC de clase II o I, respectivamente que subpoblaciones de

células T van a responder a los antígenos presentes en estos dos conjuntos

de proteínas.

Los antígenos extracelulares activan las células T CD4+ estas células estimulan

mecanismos efectores, como anticuerpos y fagocitos, cuya función es eliminar

antígenos extracelulares. Los antígenos citosólicos entran en la vía de carga de

las moléculas de clase I y activan CTL CD8+ restringidos por el MHC de clase

I, los cuales producen la lisis de las células que generan esos antígenos

intracelulares.

La especificidad singular para los antígenos unidos a la célula es esencial

para las funciones de los linfocitos T, que en gran medida están mediadas

por interacciones intercelulares y por citoquinas que actúan a cortas

distancias.

Los linfocitos B que se han unido a un antígeno proteico presentan péptidos

derivados de ese antígeno a células T colaboradoras y las células T a

continuación estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos frente

a la proteína. Los linfocitos B y los macrófagos expresan genes del MHC de

clase II. La presentación de péptidos asociada al MHC de clase I permite a los

CTL CD8+ detectar y responder a antígenos producidos en cualquier célula

nucleada y destruirla.


27

INMUNOGENOCIDAD DE LOS ANTÍGENOS PROTEICOS

Los epítopos de las proteínas que tienen mayor probabilidad de provocar

respuestas de células T a menudo son los péptidos generados por proteólisis

en APC y que se unen con gran avidez a las moléculas del MHC.

Si se inmuniza a un individuo con un antígeno proteico las células T serán

especificas para una o unas pocas secuencias lineales de aminoácidos del

antígeno; a estas secuencias se les denomina epítopos inmunodominantes. Las

proteasas producen diversos péptidos y solo algunos de estos se unen a las

moléculas de MHC presentes en cada individuo.

Diversas APC y epitelios expresan la molécula no polimorfa de tipo clase I CDI,

la cual presenta ácidos grasos y lipoglucanos a células citolíticas naturales, asi

como a poblaciones raras de células T CD4- CD8- o CD8+ no restringidas por el

MHC

La expresión de determinados alelos del MHC de clase II en un individuo

determina su capacidad para responder a determinados antígenos.

Los genes de la respuesta inmunitaria que controlan la respuesta de anticuerpos

son los genes estructurales del MHC de clase II. Estos genes influyen en la

capacidad de respuesta inmunitaria debido a que diversas moléculas alélicas del

MHC de clase II difieren en su capacidad para unirse a diferentes péptidos

antigénicos y, por lo tanto, para estimular a células T colaboradoras especificas.

El modelo de selección por el determinante establece que los productos de los

genes del MHC de cada individuo seleccionan que determinantes de los

antígenos proteicos van a ser inmunogénicos en ese individuo


28

CAPITULO IV

CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS

Las células presentadoras de antígeno son un grupo diverso de células del sistema

inmunológico cuya función es la de captar, procesar y presentar moléculas antigénicas

sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El

resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia la

respuesta inmunitaria antigénica.

Fig. 26 LA células T examinan las APC en busca de péptidos extraños

Las células presentadoras de antígenos (APC) presentan péptidos propios y extraños asociados

a moléculas del MHC, y las células T responden a los péptidos extraños. En respuesta a las

infecciones, las APC también expresan coestimuladores que activan células T específicas para

los antígenos microbianos.

Los requerimientos para la presentación de antígeno son: capacidad de captación de

antígenos del medio externo, maquinarias proteolítica eficiente que permita la

degradación del antígeno en péptidos capaces de ser presentados, expresión de

moléculas de MHC-II y expresión de moléculas coestimuladoras y de adhesión.

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula

http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_inmunol%C3%B3gico



http://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_T


29

Fig. 27 Tipos de células presentadoras de antígenos

4.1.- Propiedades que deben tener:

Las CPA deben tener la capacidad de procesar antígenos captados por endocitosis

Y expresar moléculas de los genes Clase II de MHC. Lo que significa que las

CPA son células capaces de procesar antígenos por endocitosis con el fin de

internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del

hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la

superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula del

complejo mayor de histocompatibilidad. Adicional a los estímulos generados por

la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al

linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la

activación del linfocito T.

4.2.- Funciones que deben tener:

Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA

causan: Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación

en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas;

Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores, por

ejemplo; Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la

producción de anticuerpos.

4.3.- Tipos de células presentadoras de antígenos (CPA)

Células diana (enfermas por parásitos tumorales): presentan péptidos junto con

moléculas MHC-I propias para que reconozcan los linfocitos TC (CD8+). Las

células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos asociados con el

MHC – II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+), exhiben moléculas

de clase II, internalizan antígenos exógenos vía endocítica.

Los tres tipos celulares que cumplen con estos requisitos son las llamadas células

presentadoras de antígenos profesionales, son las células dendríticas, los

macrófagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo

APCs profesionales, son capaces de expresar moléculas de MHC-II bajo

determinadas condiciones.

http://es.wikipedia.org/wiki/Endocitosis

http://es.wikipedia.org/wiki/Hospedador

http://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_celular

http://es.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9cula

http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_mayor_de_histocompatibilidad

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_dendr%C3%ADtica

http://es.wikipedia.org/wiki/Macr%C3%B3fago

http://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_B

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo


30

4.3.1.- Células presentadoras de antígeno profesionales (HLA – II + act.

Coestimuladora de los linfocitos T: constitutivos)

Las células presentadoras de antígeno profesionales están especializadas

en la captación de antígenos, su procesamiento y presentación a los

linfocitos T. Estas células se concentran en los órganos linfoides

periféricos y, por tanto, es en ellos donde se produce la interacción inicial

entre los linfocitos novatos y el antígeno. Los tres tipos principales de

APCs profesionales son los macrófagos, las células dendríticas y las

células B.

Tabla Nº 01 Propiedades y de las CPA profesionales

Células dendríticas Monocitos - macrófagos Células B

Captura de

antígeno

+++ Macropinocitosis y

fagocitosis por células

dendríticas de tejido.

Infección vírica

Fagocitosis +++ Receptor especifico de

antígenos (Ig) ++++

Expresión de

MHC

Baja en células dendríticas

de tejido. Alta en células

dendríticas linfoides

Inducible por bacterias y

citocinas de – a +++

Constitutiva. Aumenta con

activación de +++ a ++++

Liberación de

señal

coestimuladora

Constitutiva por células

dendríticas linfoides no

fagociticas ++++

Inducible de – a +++ Inducible de – a +++

Antígeno

presentado

Péptidos

Antígenos víricos

Alérgenos

Antígenos particulados

Agentes patógenos

intracelulares y

extracelulares

Antígenos solubles

Toxinas

Virus

Localización Tejido linfoide

Tejido conectivo

Epitelios

Tejido Linfoide

Tejido conectivo

Cavidades corporales

Tejido linfoide

Sangre periférica

A.- Células dendríticas

Las células dendríticas se generan en la médula ósea desde donde

migran en estado inmaduro a los tejidos periféricos. Mientras están en

estado inmaduro, las células dendríticas tienen gran capacidad de

captación de antígeno del medio y una maquinaria proteolítica

eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de moléculas

coestimuladoras; expresan receptores Fc (CD32), de manosa y de

complemento, implicados en captación de antígeno por endocitosis,

fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis.

Al activarse su maduración en presencia de citocinas inflamatorias,

aumenta considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la

expresión de receptores que permiten la captación de antígeno;


31

también se activa la síntesis de moléculas de MHC-I y II que unirán

con gran eficiencia tanto péptidos originados en la propia célula

dendrítica como péptidos externos que se hallan en el lugar de

inflamación.

Fig. 28 Células detríticas

Paul Langerhans (1868): observan células de la epidermis con

proyecciones citoplasmáticas similares a las dendritas de las neuronas.

Steinman & Cohn (1973): observan células similares en el bazo de

ratones, capaces de iniciar respuestas inmunes. En los años 80 del

siglo XX: Se amplía la distribución tisular (tejido linfoides y no

linfoides). En los años 90 del siglo XX: Las CPA más potentes en la

estimulación de linfocitos T vírgenes.

Fig. 29 Maduración de las células dendríticas

Heterogeneidad de las células dendríticas

Tabla Nº 02 Subpoblaciones diferentes de células dendríticas

CIRCULANTES: TISULARES:

·CDs mieloides (BDCA3+/-)

·CDs plasmocitoides

·CDs derivadas de monocitos

·Cels de Langerhans

·CDs tímicas

·CDs foliculares

ONTOGENIA


32

Fig. 30 Células dendríticas

circulantes de adultos

CAPTACIÓN DE ANTÍGENOS:

Antígenos endógenos (p.ej. sintetizados en el citosol de las céls.

Dendríticas)

Antígenos exógenos: bacterias, virus, cels. apoptóticas/necróticas

Proteínas de stress térmico, otras proteínas e inmunocomplejos

FAGOCITOSIS, PINOCITOSIS, ENDOCITOSIS:

Mediada por RECEPTORES DE SUPERFICIE de las céls.

Dendríticas:

• Receptores Fc y C

• Integrinas

• Receptores tipo lectina C (CD209, CD205, BDCA2, langerina,

receptores de manosa)

• TLRs

• Receptores “Scavenger” (LOX-1, CD91)

Fig. 31 Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+


33

PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS:

Las céls dendríticas procesan los Ag en péptidos

→ RE: MHC I y II → superficie celular

1. PÉPTIDOS ENDÓGENOS: MHC-I

2. PÉPTIDOS EXÓGENOS: MHC-II

MHC-I (Presentación cruzada)

MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS:

Estímulo de la maduración: “Señales de peligro”

Moléculas inflamatorias: CD40L (CD154), TNFa, IL6, IFNa

Productos microbianos y moléculas liberadas por daño tisular: TLRs

1. Aumenta el procesamiento de antígenos y la presentación

2. Induce la expresión de moléculas de adhesión y

Moléculas coestimuladoras implicadas en la formación de la sinapsis

inmunológica

3. Induce la secreción de citocinas que determinarán el tipo de

respuesta inmune

4. Altera la expresión de quimiocinas y receptores de quimiocinas:

migración (↓ CCR1 y CCR5 & ↑ CCR7)

Fig. 32 Maduración delas células dendríticas


34

Tabla Nº 03 Diferencias entre células dentriticas maduras e

inmaduras


inmaduras


maduras

Función principal Captación del antígeno Presentación del antígeno a

las células T

Expresión de receptores para

Fc, receptores para manosa

++ -

Expresión de moléculas

implicadas en la activación de

las células T: B7, ICAM-1

- +

Moléculas de clase II del

MHC

Semivida

Numero de moléculas de

superficie

-10 h

-106

> 100 h

- 7 x 106

INTERACCIÓN CÉLULAS DENDRÍTICA-LT: la cél. dendr.

activa la respuesta T

RESPUESTA INMUNOGÉNICA: La polarización de la cél. T-

CD4+ depende del patrón de citocinas secretado → subtipo de DC,

medioambiente local, situación anatómica y el tipo de estímulos de

maduración:

INTERACCIÓN CÉL. DENDRÍTICA-LT: Inducción de tolerancia

por las CDs Células Dendríticas CD8- (mieloides y CD8+ de ratones

en órganos linfoides secundarios)

Fig. 33 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T


35

Fig. 34 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T

Función de las Células Dendríticas

Derivadas de epitelio (Langerhans y Dendríticas intersticiales):

Fagocitos en los epitelios y CPA en los órganos linfoides secundarios

Inmunidad: Langerhans

Tolerancia: CDs latentes Derivadas de sangre (Plasmocitoides): En

los órganos linfoides secundarios estas células reciben antígenos de

CDs migratorias

Inmunidad: Eliminación de agentes patógenos provenientes de

sangre.

Tolerancia Periférica: Eliminación de linfocitos T autoreactivos no

seleccionados en el timo.


36

Fig. 35 Transferencia antigénica en órganos linfoides secundarios

Fig. 36 Linaje de las Células Dendríticas

B.- Monocitos - macrófagos

Los macrófagos son células fagociticas mononucleares de linaje mieloide

y con gran capacidad de procesamiento de antígenos tanto solubles como

particulados. Los macrófagos inmaduros de sangre periférica se

denominan monocitos.


37

Los monocitos y macrófagos no activados expresan niveles bajos de

MHC-II, en cambio en los macrófagos activados se induce la expresión de

moléculas de clase II y las moléculas accesorias en su superfície que

aumentan su capacidad de presentación de antígeno. Consecuencia de la

activación, los macrófagos secretan quimiocinas que reclutan células

inflamatorias y citocinas implicadas en la activación de las células T como

IL-12 dirigiendo la respuesta adaptativa en las fases iniciales.

Fig. 37 Macrófagos - monocitos

C.- Linfocitos B

Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la

inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno:

BCR y presentan el antígeno a Linfocitos T cooperadores por medio del

MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4.

Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígeno ya

que expresan MHC-II constitutivamente, expresión que aumenta cuando se

activan, aunque su capacidad de captación de antígeno es muy baja. Sin

embargo, los linfocitos B son células presentadoras muy eficientes si

expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR) específica del

antígeno.

La eficiencia de la presentación de un antígeno por células B aumenta 100-

1000 veces cuando el antígeno se internaliza tras su unión con el BCR,

permitiendo que un antígeno se presente con gran eficiencia incluso en

bajas concentraciones.

La presentación de antígeno a linfocitos T específicos es parte esencial de

la completa activación y diferenciación de la célula B en célula plasmática

productora de anticuerpos, ya que para este proceso, los linfocitos B

requieren de la colaboración de los linfocitos T.

La interacción entre células T y B específicas del mismo antígeno requiere

segundas señales producidas a partir de la interacción entre CD40 en la

célula B y CD40L en la célula T y por la interacción entre la IL-4

producida por los linfocitos T y su receptor en la célula B. El papel de las

células B como APC se refuerza en la respuesta secundaria contra el

antígeno, ya que existen un mayor número de células B específicas

expandidas durante la respuesta primaria.

http://es.wikipedia.org/wiki/BCR

http://es.wikipedia.org/wiki/Linfocitos_T_cooperadores

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_presentadora_de_ant%C3%ADgeno#cite_note-1

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina

http://es.wikipedia.org/wiki/IL-4


38

Fig. 38 Linfocitos B

4.3.2.- Células no profesionales (HLA-II + act. De coestimuladores de los

linfocitos T inducibles.)

En humanos, las células endoteliales expresan moléculas del MHC-II y

moléculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamación y se las

ha implicado en la presentación de antígeno en reacciones de

hipersensibilidad retardada en tejidos periféricos.

Además existen otras células, como las epiteliales o los fibroblastos que en

presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y

como consecuencia podrían presentar antígeno en determinadas

situaciones. Por otra parte, todas las células nucleadas que expresan MHC-

I pueden presentar antígeno a células T CD8+ aunque no son capaces de

iniciar una respuesta inmune.

A.- Fibroblastos

Los fibroblastos integran una familia muy heterogénea de células,

presentes en casi todos los tejidos; sin embargo, son muy diferentes en

términos de estructura, fisiología, comportamiento, función y

antígenos de superficie.

Fig. 39 Fibroblastos


39

B.- Células gliales

Son células nodriza del sistema nervioso que desempeñan, de forma

principal, la función de soporte de las neuronas; intervienen

activamente, además, en el procesamiento cerebral de la información.

Al activarse las células gliales experimentan una serie de cambios y de

expresión en su perfil antigénico, son capaces de migrar a sitios de la

lesión, donde proliferan, expresan moléculas del MHC de la clase II y

moléculas coestimuladoras que les permite actuar como células

presentadoras de antígenos y además pueden adquirir un fenotipo

fagocitico.

Fig. 40 Tipos de células gliales

C.- Células β del páncreas

Las células beta producen y liberan insulina, hormona que regula el

nivel de glucosa en la sangre (facilitando el uso de glucosa por parte

de las células, y retirando el exceso de glucosa, que se almacena en el

hígado en forma de glucógeno). En los diabéticos tipo I, las células

beta han sido dañadas y no son capaces de producir la hormona.


http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso

http://es.wikipedia.org/wiki/Neurona

http://es.wikipedia.org/wiki/Cerebro

http://es.wikipedia.org/wiki/Insulina


40

Fig. 41 Células β del páncreas

D.- Células epiteliales tímicas

Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función

del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como

parte de la selección negativa típicas del timo.

Fig. 42 Células epiteliales del timo

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Timocito&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Selecci%C3%B3n_negativa

http://es.wikipedia.org/wiki/Timo


41

Fig. 43 (arriba) – Fig. 44 (abajo) Mecanismos de selección de los

linfocitos T en el timo

E.- Células epiteliales tiroideas

Son capaces de presentar antígenos propios y activar la respuesta

autoinmune. Aun cuando existe datos que indican que este mecanismo

no es el factor de la autorreactividad en el tiroides, si podría

desempeñar un papel importante en su mantenimiento.

Fig. 45 Células epiteliales de la tiroides


42

F.- Células endoteliales

A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el

humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a

linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular

contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.

Fig. 46 Células endoteliales

4.4.- OTRAS MOLECULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO

Se han caracterizado tres genes que codifican moléculas que se denominan

moléculas de HLA de clase I no clásicas: HLA-G, HLA-E y HLA-F, que

presentan gran homología con las moléculas clásicas de MHC-I (HLA-A, -B

y -C) y que también se asocian con la beta2m. HLA-E y HLA-F se expresan

en la mayoría de tejidos fetales y adultos.

HLA-G se expresa en los trofoblastos de la interfase materno-fetal donde

las moléculas clásicas MHC-I y MHC-II están ausentes. Esta restricción en

la expresión de HLA-G parece ser importante en la tolerancia inmunológica

de la madre frente a los fetos semi-alogénicos. Se ha demostrado que HLA-

G es capaz de inhibir la actividad NK de los leucocitos de la decidua contra

los trofoblastos durante el primer trimestre de gestación. La función de

HLA-G en la presentación de antígeno y reconocimiento por células T es

desconocida, pero en estudios experimentales se ha descrito que el

correceptor CD8 reconoce y se une a la moléculas HLA-G.

La especidad de HLA-E está restringida por un grupo característico de

péptidos que derivan de la secuencia líder de otras moléculas de MHC-I.

HLA-E es reconocido por NKG2A, un receptor inhibidor expresado en la

membrana de las células NK, asociado a CD94 que tras dicha interacción

envía una señal de inhibición que bloquea la activación de las células NK.

http://es.wikipedia.org/wiki/Endotelio


43

MICA y MICB son moléculas no clásicas de clase I, codificadas en el

MHC, que se expresan sobre todo en fibroblastos y células epiteliales, en

particular, en las células del epitelio intestinal. Su papel se ha implicado en

los procesos de la inmunidad innata. MICA y MICB son reconocidos por

NKG2D, un ligando expresado en células NK, células T gamma/delta y en

algunas células T CD8+. La interacción entre NKG2D y MIC activa la lisis

de la célula diana. Las moléculas de MICA y MICB pueden expresarse en

membrana en ausencia de péptido.

CD1 La familia de los antígenos correspondientes a CD1 son glicoproteínas

no polimórficas constituidas por una cadena pesada de 43-49 kDa que, en

muchos casos, se asocia con la beta2-microglobulina (beta2m). Se ha

definido como una molécula presentadora de antígeno presente en la

mayoría de los mamíferos. Mientras que en ratones las moléculas CD1

pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como glicolípidos a

células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de presentan

antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T

alfa/beta de TCR restringido Las células T implicadas en el reconocimiento

de antígeno presentado por CD1 son denominadas NKT.

En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A,

CD1B, CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la

similitud de la secuencia de aa entre ellas y entre especies. En general, las

moléculas de CD1 se expresan predominantemente en timocitos y en

algunas APCs derivadas de médula ósea como las células dendríticas. Se ha

descrito que las células del epitelio intestinal expresan las moléculas de

CD1d.

4.5.- PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS

Son las únicas células que expresan en su superficie los antígenos de

histocompatibilidad CMH II. Su función es captar, procesar y presentar

antígeno (Ag) a los linfocitos T en combinación con este CMH II. Pueden

ser:

A.- FAGOCÍTICAS:

Macrófagos


B.- NO FAGOCÍTICAS:

Linfocitos B

Las células dendríticas son las CPA por excelencia. Al igual que los

macrófagos, se localizan en los tejidos de captación (piel y mucosas) y en

los de presentación (ganglios y bazo).


44

Los linfocitos B son las únicas CPA que presentan antígeno que han

reconocido específicamente, mientras que las otras CPA emplean

mecanismos inespecíficos de captación.

Fig. 47 papel de las

células dendríticas en la

captación y presentación

de antígeno.

Las células dendríticas

inmaduras de la piel (cels

de Langerhans) captan

antígenos y los transportan

a los ganglios linfáticos

regionales. Durante esta

migración, las células

dendríticas maduran y se

transforman en células

presentadoras de antígenos

eficaces.

Fig. 48 Las células accesorias son necesarias para la activación de las células

T.Las células T purificadas no responden a un antígeno proteico por sí mismas,

sino que responden a él en presencia de células accesorias. La función de la célula

accesoria es presentar a la célula T un péptido derivado del antígeno. Las células

accesorias también expresan coestimuladores importantes para la activación de las

células T


45

CAPITULO V

RESTRICCION DE LAS CELULAS T POR EL HAPLOTIPO MHC PROPIO

La restricción de las células T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los

linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8

+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene

presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II

para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8

+).

Fig. 49 Restricción de los

linfocitos T citolíticos (CTL)

por el MHC.

Los CTL específicos del virus de

una cepa A de ratón producen la

lisis solo de células diana

singénicas (cepa A) infectadas

por ese virus. Los CTL no

producen la lisis de células diana

de la cepa A no infectadas (que

expresan péptidos propios pero

no péptidos virales) ni células

diana de la cepa B infectadas

(que expresan alelos del MHC

diferentes de los de la cepa A).

Utilizando cepas congénicas de

ratón que se diferencian

únicamente en los loci del MHC

clase I, se ha demostrado que el

reconocimiento de antígeno por

los CTL CD8+ está restringido

por el MHC de clase I propio.


46

DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - II

Por los experimentos de Rosenthal & Shevach, a mediados de la década de los

70 (a estudiar en las clases de problemas)

DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - I

Por los experimentos de Zinkernagel & Doherty (1974) (también los veremos en

clases de problemas). (Por cierto, que acaba de concederse el Premio Nobel a

estos dos investigadores).

Fig. 50 Restricción de células T por el MHC

Fig. 51 Receptor de células T es

parecido al fragmento

Fab de la Ig asociado a la

Mb, aunque tiene algunas

diferencias estructurales en el

dominio Cα: diferente plegamiento

puente disulfuro


47

Fig. 52 Regiones determinantes de

complementariedad o

CDR: CDR1, CDR2 y CDR3.

5.1.- Interacción MHC-TCR

Existe una interacción de TCR en sus loops con residuos del MHC más residuos

péptidos. Esto se lo llama la restricción de MHC (MHC restricción): una célula T

reconoce un péptido si el MHC le es reconocido. La interacción es imprescindible

que sea con el péptido y con el MHC. Un péptido puede se no reconocido si se

presenta con otra MHC. En 1974 Zinkennagel lo descubrieron. El polimorfismo

está relacionado con la presentación de Ag. El receptor interacciona con partes

del péptido y con partes del MHC.

Fig. 53 Interaccion MHC – Peptido – TCR


48

Fig. 54 Complejo TCR / MHC / Péptido.

Efectos funcionales del polimorfismo

Las moléculas de MHC I solo presentan péptidos citosólicos y solo se los

presentan a las cels CD8. Las MHC II solo presentan a las cels CD4. Es el co-

receptor el que ayuda a reconocer.

Las moléculas de la clase I

están especializadas en la

presentación a células T

CD8+ y las moléculas de la

clase II a CD4+

Fig. 55 Los co-

receptores CD8

reconocen un epitopo

situado en laparte no

polimorfica de MHC de

la clase I

Fig. 56 Los co-receptores

CD4 reconocen un

epitopo situado en laparte

no polimorfica de MHC

de la clase II

Reconocimiento de las moleculas de MHC en funcion

del coreceptor


49

5.2.- Características de la interacción entre el péptido y la molécula del MHC

Las moléculas de histocompatibilidad constituyen en un sistema de transporte de

antígenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son

representados y reconocidos por los linfocitos T.

Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los

péptidos. Esto no es una sorpresa ya que solo poseemos unas 6 moléculas de

MHC I y de 10 a 20 moléculas de clase II, ambas encargadas de presentar a los

linfocitos T a todos los antígenos a los cuales nos encontramos expuestos. De

hecho la especificidad de la unión la proporciona el TCR (receptor de las células

T), es este quien proporciona especificidad y no el MHC. Recordemos que el TCR

reconoce tanto al péptido como a la molécula del MHC.

El péptido que se una a la molécula del MHC presenta determinadas

características que favorecen a la interacción. Una de ellas es el tamaño, los

péptidos que interactúan con el MHC I deben estar compuestos por 8 a 11

residuos, mientras que los péptidos que sean presentados por el MHC II poseen

de 10 a 20. Además de esto, los péptidos que se unen a una molécula del MHC en

particular presentan secuencias de aminoácidos que permiten interacciones

complementarias entre ambos. Otra característica de gran importancia respecto a

la estructura del péptido, se refiere a que, para ser capaz de activar a un Linfocito

T, además de poder encajar en la hendidura de la molécula del MHC y de poseer

secuencias aminoacídicas que interaccionen con este, también debe contener

secuencias que puedan ser reconocidas por el TCR.

La velocidad de asociación del péptido al MHC es muy baja, pero la velocidad

de disociación es aun más baja. En una solución los péptidos tardan entre 15 a 30

minutos en establecer una unión estable con la molécula del MHC, pero una vez

unidos tardan horas e incluso días en disociarse, proporcionando el tiempo

suficiente para que en el transcurso de disociación pueda interactuar con un

linfocito T. Las asociaciones de los péptidos a las moléculas del MHC son

saturables y de baja afinidad.

Otra característica de gran importancia de las moléculas del MHC es que pueden

presentar tanto antígenos exógenos como propios. La presentación de antígenos

propios por parte del MHC es de gran valor durante la maduración de linfocitos T

en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como “selección

positiva”, en donde los timocitos (Linfocitos T inmaduros) cuyos TCR reconozca

con baja afinidad a los MHC unidos a péptidos propios son estimulados a

continuar con su maduración, en tanto los timocitos que reconozcan con alta

afinidad a los MHC unidos a los péptidos propios, y que reaccionen contra estos,

son estimulados a la apoptosis. Este es un principio de gran trascendencia en la

maduración de los Linfocitos T, ya que solo se permite la supervivencia de los

que no reaccionen contra el organismo, de otra manera se generarían linfocitos T

que reaccionen contra nuestro propio cuerpo.

Los péptidos se unen a las moléculas del MHC de forma no covalente. Estos

poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el

suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β. Pero no


50

todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las

moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las

hélices α.

5.3.- MHC CLASE I:

Se incluye a los HLA-A, HLA-B,

HLA-C, que son proteínas formadas

por una cadena alfa de entre 44 y 47 kD

y una beta-2 microglobulina.

Se forman en el retículo endoplásmico

de todas las células nucleadas.

El tamaño aproximado de la hendidura

es de entre 8 y 11 residuos peptídicos.

La primera señal es por el

reconocimiento del antígeno y la

segunda señal está dada por la unión de

la región alfa-3, del MHC I y el CD8

del linfocito T.

5.4.- EL MHC CLASE II:

Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y

HLA-DP, que son proteínas formadas

por una cadena alfa de entre 32 y 34

kD y una cadena beta de entre 29 y 32

kD; ambas cadenas polimórficas.

Se forman en el retículo endoplásmico

de todas las células presentadoras

solamente.

El tamaño aproximado de la hendidura

es de entre 10 y 30 residuos peptídicos.

La primera señal es por el

reconocimiento del antígeno y la

segunda señal está dada por la unión de

la región beta-2 del MHC II y el CD4

del linfocito T.

Tabla Nº 03 Moléculas MHC clase I y clase II: unión al péptido

CLASE I CLASE II

Dominio de amarre *1 / *2

Características de

hendidura

Cerrado en ambos

extremos

Abierta en ambos extremos

Tamaño del péptido De 8 a 10 aminoácidos De 13 a 22 aminoácidos

Aminoácidos involucrados

en la unión a la molécula

MCH

Residuos de anclaje

ubicados en ambos

extremos del péptido

Residuos de anclaje

distribuidos a lo largo del

péptido

Fig. 57 Moléculas del MHC II

Fig. 58 Moléculas del MHC II


51

5.6.- Importancia de las moléculas de histocompatibilidad

Son necesarios para la presentación antigénica por las células presentadoras de

antígenos y el reconocimiento antigénico por linfocitos T. Determinan la

histocompatibilidad. Las moléculas de histocompatibilidad alogénicas son las

principales líneas moleculares de las reacciones de rechazo de órganos.

Las moléculas de histocompatibilidad son proteínas muy importantes porque su

función es transportar los péptidos antigénicos hasta la superficie de las células

presentadoras de antígeno. Las moléculas de histocompatibilidad son claves en el

proceso de presentación de antígenos a los linfocitos T CD4 y T CD8. Estos

linfocitos T participan en las reacciones de rechazo frente a órganos trasplantados

a receptores no histocompatibles y también de las reacciones autoinmunes contra

el tejido nervioso que causan la esclerosis múltiple. Por tanto las moléculas de

histocompatibilidad van a intervenir en el rechazo de órganos trasplantados y en la

autoinmunidad.

Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células que

contienen proteínas extrañas. Los linfocitos T reconocen sus células dianas

detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas extrañas que han

sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de

histocompatibilidad. El reconocimiento antigénico de péptidos extraños

presentados en moléculas de histocompatibilidad estimula en los linfocitos T la

liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras. Los linfocitos T

citotóxicos (Tc) que son de fenotipo CD8+ y reconocen antígenos presentados en

moléculas de histocompatibilidad de clase I secretan perforinas que forman poros

en la membrana de la célula que les ha presentado el antígeno extraño y provocan

su lisis. Los linfocitos T cooperadores (Th) secretan citoquinas que van a

estimular la inflamación y la síntesis de anticuerpos.

La importancia de estas moléculas responsables del transporte y presentación de

péptidos antigénicos en las reacciones de rechazo de órganos se constató cuando

en la segunda guerra mundial se intento transplantar piel a los individuos con

grandes quemaduras y se observó que el rechazo se debía a diferencias genéticas

en varios loci genéticos que pasaron a denominarse genes de histocompatibilidad

por su función controladora de la compatibilidad de los injertos. Estos genes

codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean

sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T.

Estas proteínas transportadoras de péptidos antigénicos provocan rechazo porque

los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen el conjunto formado

por una molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño. Durante su

diferenciación en el timo los linfocitos T son seleccionados para tolerar las

moléculas de histocompatibilidad propias pero sin embargo reaccionarán de forma

virulenta frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas presentes en las

células injertadas ya que en su diferenciación tímica los linfocitos del individuo

receptor del trasplante no han sido seleccionados para tolerar las moléculas de

histocompatibilidad presentes en las células del donante.

Los receptores para el antígeno de las células T (TCR) sólo son capaces de

reconocer antígenos cuando estos son presentados en el contexto de una


52

determinada molécula de histocompatibilidad. Por tanto la molécula de

histocompatibilidad es un vehículo para la presentación antigénica y el TCR

realmente reconoce un complejo molecular formado por la combinación del

antígeno con las moléculas de histocompatibilidad que los transporta. Por esto se

dice que las moléculas de histocompatibilidad restringen el reconocimiento

antigénico por parte de los linfocitos T.

La asociación de las moléculas de histocompatibilidad con péptidos antigénicos es

posible por que las moléculas de histocompatibilidad presentan una grieta en la

que queda atrapado el péptido. En función de su estructura molecular se pueden

distinguir dos tipos de moléculas de histocompatibilidad.

Fig. 59 Clase y estructura

Clase I Clase II

Las dos clases de moléculas de histocompatibilidad se asocian a péptidos que son

reconocidos por distintas poblaciones de linfocitos T. Las de clase I que recogen

péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos

T CD8 y las de clase II que recogen péptidos residentes en vesículas y son

reconocidas por linfocitos CD4.

5.7.- Tipos estructurales de moléculas de histocompatibilidad

Los dos tipos de moléculas de histocompatibilidad están formados por dímeros

proteicos y presentan una estructura tridimensional similar con un surco apical en

el que se dispone el péptido antigénico. Los dos tipo presentan una distinta

composición de subunidades.

Las moléculas de Clase I están formadas por una cadena pesada transmembrana

formada por tres dominios globulares y una cadena ligera de un solo dominio

denominada beta2microglobulina. A su vez las moléculas de Clase II están

formadas por dos cadenas transmembrana, cada una de las cuales a su vez

contiene dos dominios de plegamiento globular.


53

Fig. 60 Cada clase de moléculas de histocompatibilidad presenta péptidos de un origen

determinado que son reconocidos por un tipo de célula T.

Las moléculas de clase I presentan péptidos de origen citosólica que son

recogidos de la vía de presentación endógena y que serán reconocidos por Células

T CD8. Las moléculas de clase II presentan péptidos de origen vesicular o

extracelular que a través de la vía de presentación exógena serán presentados en

moléculas de clase II y reconocidos por Células T CD4. Existe una tercera vía de

presentación cruzada que permite la transferencia de péptidos de origen

extracelular a moléculas de clase I. De este modo los péptidos de origen

extracelular pueden ser presentados a los linfocitos T CD8 por células

presentadoras de antígenos profesionales. En cualquier caso e independientemente

del origen del antígeno el reconocimiento de antígenos por los linfocitos CD8 está

restringido por las moléculas de clase I mientras el de los linfocitos CD4 está

restringido por las moléculas de clase II.

Así las dos clases de moléculas de histocompatibilidad presentan péptidos de

patógenos que habitan distintos compartimentos celulares. Así las moléculas de

clase I presentan antígenos de patógenos citosólicos como los virus. Estos

patógenos serán reconocidos por linfocitos CD8 que eliminaran a la célula

infectada. Las moléculas de clase II presentan antígenos de patógenos que han

endocitado o fagocitado desde el exterior células y por tanto están contenidos en

vesículas intracelulares. La capacidad de fagocitar o endocitar patógenos está

restringida a ciertos tipos de células como monocitos macrófagos y células

dendríticas y células B. Los linfocitos CD4 que reconocen antígenos de

patógenos presentados por estas células en moléculas de clase II tienen capacidad

para cooperar con las células presentadoras para facilitar la destrucción del

patógeno.

Los antígenos de origen citosolico se presentan en moléculas de histocompatibilidad de clase I a linfocitos T CD8

Los antígenos de origen extracelular se presentan en moléculas de histocompatibilidad de clase II a linfocitos T CD4

Célula presentadora de antígeno CD8

CD4

Antígenos Citosólicos (Vía endógena)

Antígenos de procedencia Extracelular (vía exógena)

Vía Cruzada

La vía de presentación cruzada permite que moléculas de clase I presenten péptidos de origen extracelular a linfocitos T CD8

I

II


54

5.8.- Asociación de los péptidos antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad

Un péptido antigénico se coloca en el surco de la molécula de

histocompatibilidad entre los dos segmentos de hélice alpha y sobre un fondo con

estructura en lámina plegada beta. Los péptidos presentados en moléculas de clase

II suelen ser más largos que los presentados en moléculas de clase I

A una determinada molécula de histocompatibilidad solo se asocian péptidos que

contienen aminoácidos de una naturaleza química determinada en posiciones

denominadas de anclaje pues son las que sujetan al péptido en su asociación a la

molécula de histocompatibilidad. Estos residuos de anclaje interaccionan con la

molécula de histocompatibilidad y establecen uniones no covalentes con ella. En

los péptidos presentados por moléculas de clase I los aminoácidos más

importantes para el anclaje están cerca de los extremos del péptido usualmente en

las posiciones 2 y 9.

Los péptidos presentados por moléculas de clase II también se asocian a la

molécula de histocompatibilidad mediante residuos de anclaje. Sin embargo la

posición de estos residuos es variable ya que los extremos de los péptidos

antigénicos presentados en estas moléculas pueden sobresalir por los extremos de

la grieta de presentación antigénica.

5.9.- Distribución celular de las moléculas de histocompatibilidad

Como se muestra en la tabla 1, la distribución celular de las moléculas de clase I

es ubicua. Los leucocitos sanguíneos expresan moléculas de clase I de modo

constitutivo. Otras células como las células endoteliales expresan moléculas de

clase I cuando son estimuladas con mediadores proinflamatorios. Estas moléculas

se expresan en todas las células nucleadas pues lógicamente todas las células son

susceptibles a la infección intracelular por virus. Las moléculas de clase II se

expresan en células presentadoras de antígeno con capacidad endocítica o

fagocítica.

Fig. 61 Inmunodominancia de péptidos. Los antígenos proteicos son procesados para generar

múltiples péptidos; los péptidos inmunodominantes son los que se unen mejor a las moléculas de

clase I y II del MHC disponibles, La ilustración muestra un antígeno extracelular que genera un

péptido de unión al MHC de clase II, pero también aplicada a los péptidos de antígenos

citosólicos que son presentados por moléculas de clase I del MHC.


55

Tabla Nº 04 expresión del MHC a diferentes fases de células

TEJIDO LINFOIDE CLASE I CLASE II

Células T

Células B

Macrófagos


Células epiteliales del timo

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

-/ +

+ + +

+ +

+ + +

+ + +

Otras células nucleadas

Neutrófilos

Hepatocitos

Células renales

Células endoteliales

+ + +

+

+

+/++

-

-

-

-/+

Células no nucleadas

eritrocitos

-

-

Las células presentadoras de antígeno profesionales (monocitos, macrófagos,

células dendríticas y linfocitos B) expresan moléculas de clase II de modo

constitutivo. Sin embargo, otras células que son denominadas presentadoras

amateurs sólo las expresan de un modo inducible cuando son estimuladas por

mediadores proinflamatorios. El interferón es un mediador proinflamatorio con

gran capacidad para inducir la expresión de moléculas de histocompatibilidad de

clase I y II.

5.10.- El tercer tipo de molécula de histocompatibilidad

Existen Otras moléculas presentadoras de antígeno denominadas CD1. CD1 es

una familia que incluye cinco isoformas distintas CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, y

CD1e. La estructura de estas moléculas es muy similar a la de las de clase I. Una

cadena pesada alpha asociada a una cadena de 2 microglobulina. La cadena

alpha contiene un surco para presentación antigénica que es más estrecho y

profundo. Este surco está recubierto por aminoácidos no polares o hidrofóbicos

y por esta razón une ligandos antigénicos de naturaleza hidrofóbica. Por esta

razón los antígenos que presentan las moléculas de CD1 son lípidos (ácidos

micólicos) y glicolípidos (lipoarabinomanano y manósidos de PI). El sitio de

unión hidrofóbico de estos antígenos son sus colas lipídicas hidrofóbicas, que se

introducen en las moléculas de CD1 mientras que los grupos hidrofílicos que

contienen oxigeno y glicanos protuyen hacia el exterior de la molécula de CD1

quedando accesibles a las interacciones con los TCR de los linfocitos T.

En base a su estructura y distribución tisular las moléculas de CD1 se dividen en

dos grupos. El Grupo I incluye a CD1a, CD1b y CD1c que son expresadas por

células presentadoras de antígeno profesionales como las células de Langerhans,

células dendríticas de los ganglios linfáticos y la dermis, células B del manto y

monocitos activados por citocinas. El grupo II incluye a CD1d y CD1e que son

expresadas por células del epitelio intestinal. Una población especial de Células

B, las VH4.34, expresan CD1b y CD1d y presentan ganglioxidos a linfocitos

NKT y a linfocitos T.


56

5.11.- Función de las moléculas de histocompatibilidad

Las moléculas de clase I presentan moléculas de origen citosólico. Esta vía de

presentación antigénica se denomina vía endógena. La unión de la cadena alpha

con la microglobulina es necesaria para que la cadena alpha se pueda unir al

péptido antigénico. La unión de este permite que la molécula ocupada se

exporte a la superficie celular. Las moléculas de clase II participan en la

denominada vía endógena y presentan antígenos de origen exógeno que han sido

endocitados o fagocitados generalmente por células presentadoras de antígeno

profesionales. En estas células parte de los antígenos endocitados pueden ser

transferidos y presentados a moléculas de clase I. Esta vía de presentación de

antígenos endocitados en moléculas de clase I se denomina vía cruzada.

5.12.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase I

La incorporación de péptidos antigénicos a las moléculas de

histocompatibilidad de clase I es un proceso complejo en que intervienen

múltiples proteínas unas participan en la biosíntesis de los dímeros formados por

la cadena alfa y la 2 microglobulina, otras en la degradación de proteínas

antigénicas citosólicas y finalmente otras en el transporte de los péptidos

antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad. La biosíntesis de dímeros se

inicia cuando la cadena alpha de clase I se asocia a calnexina. Esta asociación de

mantendrá hasta su unión a la 2 microglobulina. La unión de 2 microglobulina

libera la calnexina, y a continuación el dímero2 microglobulina se une al

complejo tapasina-TAP. Este complejo transportara los péptidos desde el citosol

a las moléculas de histocompatibilidad que se encuentran en el interior del

retículo. Los péptidos son el resultado de la acción del Proteasoma complejo

multienzimático que degrada proteínas citosólicas en sus péptidos componentes

que serán introducidos en el retículo por el complejo tapasina-TAP. Este

complejo transfiere el péptido antigénico a la molécula de histocompatibilidad

que una vez que se ha asociado al péptido antigénico se libera del complejo

tapasina-TAP y será exportada hacia la membrana plasmática en vesículas de

exocitosis.

5.13.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase II

El procesamiento de proteínas extracelulares se realiza en vesículas endociticas

acidificadas en las que las proteasas generan péptidos. Las vesículas con

moléculas de clase II ser fusionan con las vesículas acidificadas. La cadena

invariante es una proteína que se asocia a las moléculas de clase II y las dirige

hacia vesículas endociticas acidificadas. La cadena invariante además ocupa la

grieta destinada a la asociación con antígenos impidiendo la asociación de estos

hasta que es digerida completamente en las vesículas endociticas. HLA DM es

otra proteína que libera el fragmento de la cadena invariante asociado a la grieta

de presentación antigénica y transfiere péptidos a la molécula de

histocompatibilidad. Las moléculas asociadas a péptidos se exportan en

vesículas de exocitosis hacia la membrana plasmáticas.


57

5.14.- Organización genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

Las moléculas de histocompatibilidad están involucradas en el reconocimiento

de antígenos, participan en el proceso de maduración de los linfocitos T en el

Timo, ayudan a la defensa inmune a diferenciar lo propio de lo ajeno y

intervienen en la comunicación intercelular durante la respuesta inmune. Actúa

uniéndose al antígeno.

En el humano es el Antígeno Leucocitario Humano (HLA). La Organización

genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El MHC es la

región genética que contiene los genes que codifican las secuencias de

aminoácidos correspondientes a las moléculas de histocompatibilidad. En los

humanos el MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, su longitud es

de unas 3500 kilo bases de DNA.

3500 kilobases de longitud

Brazo corto del cromosoma 6 DP DQ DR B C A

Clase II Clase I

Fig. 62 Organización genética complejo mayor de histocompatibilidad

Dado que el cromosoma 6 es un autosoma, cada individuo tendrá 2 juegos del

MHC o haplotipos. Estos haplotipos son combinaciones de conjuntos de alelos

que suelen heredarse juntos. Salvo en individuos de poblaciones muy

endogámicas los dos haplotipos de un individuo son distintos y rarísimamente

serán idénticos ya que los conjuntos de genes que contienen son los más

polimórficos de la especie humana. La consecuencia de esto es que las

moléculas de histocompatibilidad tienen una herencia ligada autosómica. Existen

varios genes que codifican moléculas de histocompatibilidad de Clase I: HLA-A,

HLA-B y HLA-C y otros genes que codifican moléculas de histocompatibilidad

de Clase II: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR,.

El repertorio de moléculas de histocompatibilidad restringe la capacidad de

presentación antigénica

Repertorio de moléculas de histocompatibilidad expresadas en una célula,

condiciona el conjunto de antígenos que puede presentar al restringirlo a

aquellos que son capaces de asociarse a alguna de las moléculas

histocompatibilidad expresadas por la célula. Por tanto poseer un conjunto

variado de moléculas de histocompatibilidad es una garantía de que si una célula

es infectada por un patógeno podrá delatar su presencia al sistema inmune. La

evolución ha favorecido una serie de procesos que garantizan que el conjunto de

moléculas sea diverso en cada individuo al seleccionar individuos y poblaciones

de seres vivos con conjuntos variados de moléculas de histocompatibilidad. La

viabilidad de las poblaciones animales frente a la aparición de nuevos patógenos


58

depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad y por esta razón

en todas las especies de mamíferos estudiadas el sistema genético que codifica

las moléculas de histocompatibilidad es el más polimórfico (con mayor numero

de variantes alélicas) de sus correspondientes genomas. Sin embargo, este

elevado grado de polimorfismo de las moléculas de histocompatibilidad que es

una ventaja en el contexto de la defensa inmune frente a patógenos es un

inconveniente para la realización de trasplantes de órganos entre distintos

individuos.

Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un repertorio diverso

de moléculas de histocompatibilidad

Hay varios Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un

repertorio diverso de moléculas de histocompatibilidad. El primero es el

elevadísimo grado de polimorfismo que presentan los genes que codifican las

moléculas de histocompatibilidad. Existen múltiples alternativas alélicas en

algunos casos superan ampliamente la centena para cada gen de molécula de


Tabla Nº 05 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas

de histocompatibilidad.

Clase I Clase II Genes HLA A HLA B HLAC HLA DR HLA DQ HLA DP

Cadenas

Serotipos 21

34 8 1 16 1 5 1 6

Alelos 95

151 207 2 239 20 35 12 80

Este elevado polimorfismo es una adaptación para ampliar el repertorio de

péptidos que pueden ser presentados por las moléculas de histocompatibilidad.

Esto está demostrado porque el polimorfismo de estas moléculas se concentra

especialmente en las bases que codifican aminoácidos situados en el surco de

unión al péptido que son los que determinaran que distintos péptidos antigénicos

puedan unirse a distintas variantes alélicas de las moléculas de


Una consecuencia de este elevado polimorfismo es que prácticamente todos los

individuos son heterocigotos para cada uno de estos genes. Dado que estos genes

se expresan en cada célula en régimen de codominancia es decir no se produce

exclusión alélicas cada célula expresa simultáneamente moléculas codificadas

por dos los dos alelos del mismo loci. Al ser estos distintos a causa de la

heterocigosis el número de moléculas distintas expresadas por cada célula se

dobla. Otro mecanismo genético que contribuye a ampliar el conjunto de

moléculas de histocompatibilidad expresada por cada célula es la poligenia.

Nuestro MHC contiene tres locus génicos para moléculas de

histocompatibilidad para clase I y otros tres para las moléculas de clase II. La

variedad de las moléculas de histocompatibilidad todavía se amplía mas por la


59

formación de moléculas heterodiméricas mixtas que combinan cadenas alfa y

beta codificadas por distintos haplotipos. Incluso los genes de clase II DP y DR

tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican para su cadena beta

ampliando todavía más el conjunto de distintas moléculas que una célula puede

expresar.

Estos mecanismos posibilitan que Un individuo heterocigoto exprese hasta seis

moléculas distintas de clase I por célula y hasta 24 heterodímeros de clase II

distintos entre sí por célula. La duplicación de genes para cadenas beta en

algunos haplotipos humanos todavía puede aumentar este número.

Tabla Nº 06 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas

de histocompatibilidad.

COMPLEJO HLA

CLASE MHC

MHC - II

MHC - III

MHC I

REGION

DP

DQ

DR

C4, C2 , BF, etc

B

C

A

PRODUCTOS

GENICOS

DP ( *2)

DQ (*B)

DR( *B)

Proteína del

complemento TNF

* TNFA

HLA-B

HLA-C

HLA-A

UBICACION

hacia centrómero

Brazo corto

cromosoma 6

hacia telomeros

Fig. 63 Complejo de antígenos de leucocitos humanos (HLA)


60

5.15.-Números de tipos de moléculas histocompatibilidad expresadas por células:

Clase I

Un heterocigoto puede ser expresado hasta en 6 moléculas distintas de clase I

por célula.

Clase II

Un heterocigoto puede expresar hasta 24 heterodímeros de clase II distintos

entre sí por célula.

Duplicación de genes (loci adicionales) para cadenas B en algunos haplotipos

puede aumentar el número.

Tabla Nº 07 MHC y autoinmunidad

patologías Factor genético de riesgo

Enfermedades auto inmunes órganos

específicos

Haplotipo B8 DR3

Tiroiditis de hasenoto DR5

Artritis reumatoide HLA – DR – 4 ( haplotipos DW4 y DW

10)

Diabetes insalina dependiente tipo I DR3 y DR4

Enfermedad celiaca El 92% de los individuos con

enfermedades cardiacas expresan DQ2

Esporulacion anquilosante, artritis

reactiva

HLA B27 90% son HLAB27+

5.16.- Moléculas de histocompatibilidad y autoinmunidad

Varias patologías autoinmunes se asocian a alelos concretos de moléculas de

histocompatibilidad. Los individuos portadores de estos alelos presentan riesgos

muy aumentados de padecer enfermedades autoinmunes específicas. Un ejemplo

muy claro de asociación entre patología autoinmune y moléculas de

histocompatibilidad de clase I son las espondiloartropatias asociadas al HLAB27

que es un alelo del gen B de las moléculas de histocompatibilidad de clase I. La

diabetes autoinmune se asocia con los alelos de clase II DR3/DR4. En el caso de

la esclerosis múltiple la asociación no es tan estrecha. Los individuos

DRB1*1501 tienen un riesgo de padecer esclerosis múltiple cuatro veces mayor

que los individuos que no lo portan. Otros alelos de moléculas de clase II como

DRB5*0101 y DQB1*06 también se asocian a un riesgo incrementado de

padecer esclerosis múltiple. En cualquier caso los riesgos relativos no son muy

elevados indicando la necesidad de que se produzca la concurrencia de otros

factores ambientales como infecciones por herpes virus o virus de Ebstein Barr

para iniciar las respuestas inmunes e inflamatorias en el tejido nervioso que

desencadenan la esclerosis múltiple.


61

5.17.-¿PORQUE ES IMPORTANTE LA EXPRESIÓN DEL REPERTORIO DEL

MCH A UNA CELULA, CON INDIVIDUOS O UNA POBLACIÓN ANIMAL?

Porque condiciona el conjunto de antígenos que pueden presentar. La viabilidad

de las poblaciones animales frente a nuevos patógenos depende de su diversidad

en moléculas de histocompatibilidad la evolución ha favorecido: que el conjunto

de moléculas sea diversos en cada individuo.

Especie polimorfitas para estas moléculas. Lo que es una ventaja en la defensa a

patógenos es un inconveniente para la realización de transplantes entre distintos

individuos.

5.18.- Mecanismos de generación del repertorio del MHC

1.- poligemia tres genes para clase I tres pura clase II.

2.- Codominancia no se produce exclusión, alélica una célula expresa

simultáneamente moléculas codificadas por dos alelos del mismo loci.

3.- Polimorfismo o múltiples alternativas alélicas para cada gen.

4.- Haplotipo cada individuo herede un juego de MHC del padre y otro juego de

la madre.

5.- Duplicaciones génicas, los genes de clase I DP y DR tienen respectivamente

2 y 3 regiones que codifican a la cadena B.

6.- Moléculas heterodiméricas mixtas se pueden formar por combinación de

cadenas de haplotipo paterno y materno.

Fig. 64 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas

de clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable o CLIP,

son transportadas al interior de vesículas donde el CLIP es eliminado por la acción de

moléculas DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas

pueden unirse a las moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada

HLA-DO, podría regular la eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV,

vesícula de clase II; CLIP, péptido de cadena invariable asociado a clase II; MIIC,

compartimento de clase II del MHC.


62

CAPITULO VI

APLICACIONES CLINICAS

De los conocimientos básicos adquiridos en este tema se pueden derivar algunos

corolarios de tipo práctico muy interesantes para el desarrollo de vacunas:

si queremos vacunas que originen una respuesta celular restringida por MHC-I,

lo ideal será usar vacunas atenuadas (microorganismos vivos, atemperados en su

capacidad patogénica), capaces de multiplicarse limitadamente en el citoplasma;

con ello logramos que se puedan procesar adecuadamente proteínas antigénicas

que se espera que confieran protección contra el patógeno intracelular.

Si queremos desencadenar una respuesta humoral sería bueno intentar usar

epítopos del patógeno reconocibles eficazmente por las células B, que

comenzarían la ruta endocítica tras captar antígeno por endocitosis mediada por

receptor (sus mIg).

Otra derivación (en este caso inmunopatológica) de lo aprendido en este tema es que

parece que ciertas formas de diabetes autoinmunes dependen de defectos en los

transportadores de clase I (proteínas TAP) que impiden que durante la maduración

tímica se les enseñe a los timocitos ciertos péptidos de proteínas propias. La secuela de

esto es que no se eliminan los correspondientes clones de linfocitos T autorreactivos, los

cuales podrán atacar a moléculas propias durante la vida adulta.

6.1.- Vacunación

La inmunoterapia antimicrobiana, que incluye la vacunación, implica activar el

sistema inmunológico para responder a un agente infeccioso

Fig. 65 La vacunación consiste en la

aplicación de antígenos iguales o similares

a los de los agentes infecciosos,

desprovistos de las características que les

confieren capacidad patógena, pero que

conservan la facultad de estimular los

mecanismos, inmunológicos. El producto

antigénico que muestra esos caracteres se

denomina vacuna.

http://es.wikipedia.org/wiki/Vacunaci%C3%B3n



63

6.2.- Inmunoterapia con células dendríticas

Ésta utiliza las células dendríticas para activar una respuesta citotóxica hacia un

antígeno. Las células dendríticas, una célula presentadora de antígeno, son creadas

por el paciente. Estas células son entonces impulsadas con un antígeno o

transfeccionadas con un vector viral. Las células dendríticas activadas son

entonces puestas de nuevo en el paciente; estas células entonces presentan los

antígenos a los linfocitos efectores (células T CD4+, células T CD8+, en células

dendríticas especializadas y también en células B). Esto inicia una respuesta

citotóxica que ocurre contra estos antígenos y cualquier cosa que pueda presentar

estos antígenos. Un uso de esta terapia es en la inmunoterapia del cáncer. Los

antígenos tumorales son presentados a las células dendríticas que causan que el

sistema inmunológico tenga como objetivo estos antígenos, que a menudo están

expresados en células cancerosas.

Fig. 66 Inmunoterapia con células dendríticas

6.3.- Inmunoterapia adoptiva basada en células T

Esta terapia usa las respuestas citotóxicas basadas en células T para atacar al

cáncer. En resumen, las células T que tienen una reactividad natural o manipulada

genéticamente al cáncer de los pacientes son expandidas in vitro usando una

variedad de maneras y entonces transferidas adoptivamente en un paciente con

cáncer. Las células T con una reactividad que ocurre de manera natural hacia el

cáncer de los pacientes pueden encontrarse infiltradas en los propios tumores del

paciente. El tumor es creado, y estos linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) son

expandidos in vitro usando altas concentraciones de interleucina-2 (IL-2), anti-

CD3 y alimentadores alorreactivos. Estas células T son entonces transferidas de

nuevo al paciente junto con administración exógena de IL-2. Hasta este momento,

ha sido observada una tasa de respuesta objetiva del 51%; en algunos pacientes,

los tumores se encogen a tamaños no detectables. En el caso de las células T

manipuladas, los receptores de células T (TCR) que han sido identificados por

tener reactividad contra los antígenos asociados a los tumores son clonados en un

virus incompetente para la replicación que es capaz de la integración genómica.

Los linfocitos propios de un pacientes son expuestos a estos virus y entonces

expandidos no específicamente o estimulados usando los TCR manipulados. Las

células son entonces transferidas de nuevo en el paciente. Esta terapia ha sido

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulas_dendr%C3%ADticas

http://es.wikipedia.org/wiki/Citot%C3%B3xica

http://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_presentadora_de_ant%C3%ADgeno


64

demostrada con éxito en respuestas clínicas objetivas en pacientes con cáncer

refractario en fase IV. La rama de cirugía del National Cancer Institute (Bethesda,

Maryland) está investigando activamente esta forma de tratamiento del cáncer

para pacientes que padecen melanomas agresivos.

Fig. 67 Inmunoterapia adoptiva basada en células T

6.4.- HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES

Las células presentadoras de antígeno

(APC) se requieren para conducir el

antígeno a las células T. Las células

presentadoras de antígenos profesionales,

incluyendo a las células dendríticas,

macrófagos y células B, se necesitan para

el estímulo de las células T CD4+. La

célula dendrítica es la célula presentadora

de antígeno más eficiente durante la

respuesta inmune primaria al antígeno. Las

células que presentan antígenos a las

células T CD8+, no son células

presentadoras de antígeno profesionales,

sino se llaman frecuentemente células

blanco porque una vez identificadas, se

convierten en el blanco para ser

destruidas.(por CTL CD8+). Las moléculas

presentadoras de antígeno, son proteínas

de la superficie celular que se unen y

presentan péptidos, o fragmentos

antigénicos, a los linfocitos T.

Generalmente las moléculas presentadoras de antígenos son proteínas codificadas

por el loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad), son dos

clases principales de moléculas clase I y clase II. En los humanos los productos de

MHC se denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las proteínas son

antígenos leucocitarios humanos. Ambas, las moléculas clase I y clase II son

Fig. 68 Histocompatibilidad y

transplantes de órganos.


65

polimórficas y se expresan en forma codominante. Sin embargo, la distribución de

estas proteínas difiere. Mientras el MHC clase I se expresa constitutivamente en

todas las células nucleadas, las moléculas MHC clase II se expresan

constitutivamente sólo en células presentadoras de antígenos. Las células T CD8+

sólo pueden reconocer péptidos antigénicos, cuando son presentados por

moléculas clase I, así las células T CD8+ se dice que tienen restricción MHC I.

Asimismo, las células T CD4+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos

cuando se presentan por moléculas MHC clase II, y así se dice que tienen

restricción MHC II. Los genes más estudiados del complejo MHC son: HLA-A,

HLA-B, HLA-C, HLADPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1,

HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos, el MHC está dividido en 3

regiones I, II, III. Los genes A; B; C, pertenecen al MHC clase I y los 6 genes D,

pertenecen a la clase II. Además de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha

atraído la atención de biólogos de la evolución debido a, los elevados niveles de

diversidad alélica encontrados en muchos de sus genes.

La clase I Las moléculas MHC clase I se encuentran en las células nucleadas del

cuerpo. Son heterodímeros que tienen una sola cadena polipeptídica

transmembranal la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el

MHC). La cadena alfa tiene 2 dominios polimórficos alfa 1 y 2 que presentan

péptidos derivados de proteínas citosólicas, al sistema inmune. Los péptidos son

cortos, consisten de 8-10 residuos de aminoácidos. La clase I llevan proteínas del

citosol y son el camino primario para células infectadas por virus, al enviar una

señal a las células T. Sólo interactúan con linfocitos T CD8 o CTLs.

Fig. 69 Histocompatibilidad para transplante a nivel celular


66

Las clase II, se encuentran sólo en células especializadas que incluyen los

macrófagos, las células dendríticas, las células B y T activadas, células a las que

colectivamente se puede denominar como “células presentadoras de antígeno”

(APC). La clase II también son heterodímeros pero consisten de 2 péptidos

homólogos, de cadenas alfa y beta, codificadas en el MHC. Los péptidos

presentados por las clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas

como en las clase I). Las proteínas extracelulares se endocitan y digieren en los

lisosomas y se unen a las clase II, antes de la migración a la membrana

plasmática. Estos péptidos son más largos, generalmente de 15 1 24 aminoácidos.

Su labor consiste en la presentación de patógenos extracelulares, las moléculas

clase II interactúan exclusivamente con T CD4+, las que disparan una respuesta

inmune apropiada con inflamación por el reclutamiento de fagocitos y puede

llevar a una respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activación de células B.

Una de las características más importantes del MHC, particularmente en seres

humanos, es la diversidad alélica, especialmente en los 9 genes clásicos. Los loci

más consistentemente diversos son. HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen

aproximadamente 250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta

diversidad es excepcional en el genoma humano. Esta diversidad alélica ha creado

campo fértil para los inmunobiólogos evolucionistas, para explicar las fuerzas en

la evolución que han creado y mantienen esta diversidad.

6.5.- TRANSPLANTES

El trasplante es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, denominados

“injertos”, de un individuo y colocarlos en un otro distinto. Al individuo que

proporciona el tejido se lo conoce como “donante” y al que recibe “receptor o

huésped”.

En el trasplante células o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un

segundo individuo (receptor). Los trasplantes se clasifican de acuerdo a la

disparidad genética entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia

genética; aloinjertos: trasplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos:

trasplantes a través de la barrera de especie) y por el grado de rechazo

inmunológico que provocan. Este último se divide de acuerdo al tiempo y los

mecanismos inmunológicos involucrados, en rechazo hiperagudo (minutos a

horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo agudo (semanas a

meses; mediado por células T); y rechazo crónico (meses a años; debido a

mecanismos poco claros y diversos).

Fig. 70 Transplantes


67

La disparidad genética entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de

los trasplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC) codifican a las moléculas que inducen los episodios de rechazo más

vigorosos. La tipificación de tejidos pretrasplante es un intento de disminuir la

disparidad de MHC entre el donador y el receptor, utilizando reacciones de

tipificación serológicas y de cultivo mixto de linfocitos y técnicas de tipificación

molecular. Está cada vez más claro que la disparidad donador/receptor en otros

genes, codificados por los antígenos menores de histocompatibilidad, algunas

veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las diferencias en el loci

MHC.

El rechazo es generalmente una función de la rama de las células T de la respuesta

inmune, aunque células espectadoras especialmente macrófagos se reclutan a

menudo por la liberación de mediadores (citocinas, etc.) de células T CD4+

activadas. Las células T CD4+ ayudan en la diferenciación de otro efector

citolítico, las células T CD8+, las que lisan las células del injerto directamente.

Una gran cantidad de células T pueden reconocer moléculas extrañas MHC

mayor, al número que reconoce a dicho antígeno nominal. La manera en que estas

células T”ven” al alo-MHC, ya sea directamente (sin procesar las moléculas MHC

como antígeno y la presentación de antígeno en las células procesadoras de

antígeno del donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la

naturaleza, número y tipo de células T activadas, y a menudo la gravedad de la

reacción. En circunstancias únicas (los receptores preinmunizados o receptores de

injertos a través de la barrera de la especie, (xenotransplante) tienen importantes

respuestas de anticuerpos.

Después del trasplante, los individuos receptores reciben fármacos

inmunosupresores no-específicos por períodos de tiempo prolongados, para evitar

el rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales

importantes, incluyendo la toxicidad relacionada a fármacos y una susceptibilidad

aumentada a la infección y a la malignidad. Serian ideales protocolos que

indujeran tolerancia específica para el injerto, sin la necesidad de

inmunosupresión no-específica, prolongada. Alguno utiliza transfusión específica

del donador, pretrasplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la

tolerancia, no están claros.

El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de células hematopoyéticas del

donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una

tolerancia de largo plazo.

Para médula ósea, actualmente se procura el enriquecimiento con células

hematopoyéticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son más primitivas y

pueden generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales,

hepatoides, etc. Se identifican y seleccionan por citometría de flujo.. Se procura

depleción de células NK, T y B.

Así para el trasplante se procura: depleción agresiva de T, dosis altas de células

CD34+, régimen preparatorio intensivo y suprimir la inmunodepresión post-

trasplante. En sangre de cordón, la compatibilidad más importante en de HLA-a y


68

HLA-B. El ABO no es tan impo0rtante. La sobrevida por compatibilidad HLA en

sangre de cordón, al año es:

6 de 6: 58%

5 de 6: 43%

4 de 6: 27%

6.6.- Reacción GvH

Reacción GvH (injerto contra hospedero).- En este fenómeno, las células

inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C,

que se encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz

de rechazar las células inyectadas. Las células inmunocompetentes del donador,

reconocen los antígenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus

tejidos y reclutan gran número de células del hospedero a los sitios de

inflamación. Muy a menudo este proceso, conduce a la muerte del receptor.

Este hecho debe presentarse frecuentemente después de un trasplante de médula

ósea. En este caso el período temprano que sigue al trasplante se asocia

frecuentemente con una reacción de las células inmunes del donador contra el

hospedero en una reacción injerto contra hospedero (“graft versus host” ó GvH),

más que la reacción normal hospedero contra injerto. Cuando el trasplante de

médula ósea se usa en el tratamiento del cáncer (leucemia/linfoma), una reacción

anti-hospedero puede ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia.

Al hacer un balance de desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen

problemas después de un

trasplante de médula ósea.

6.7.- Tolerancia materno-fetal

Un embrión es un producto de una cruza en una población abierta. Se puede

comparar a un injerto semi-alogénico que tiene que ser tolerado durante el período

gestacional. Contactos íntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la

nutrición del embrión y la adaptación de la madre a este injerto. La placenta,

compuesta de estructuras maternas y fetales, son ambas, una barrera y una zona

para intercambios intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado

asegurando el mantenimiento del injerto feto-placentario. A más de una falta de

adecuación fetal, el hecho de tolerar, depende de parámetros ambientales, como la

presencia de substancias tóxicas, agentes infecciosos o agresiones físicas o

psicológicas.

Los mecanismos de tolerancia actúan a distancia sobre el sistema inmune materno

o localmente a nivel de placenta. Los efectos sistémicos se deben en parte a

hormonas inmuno-activas. La progesterona es capaz de disminuir las respuestas

inmunes. Otras, como la hormona de crecimiento placentario que reemplaza

progresivamente a la hormona hipofisiaria durante la gestación, modula el sistema

inmune; la anergia puede inducirse por antígenos fetales en la circulación

materna, que pueden actuar como tolerógenos. A nivel placentario disminuye la

expresión de HLA clase en el sincitio-trofoblasto.


69

Fig. 71 Tolerancia materno-fetal a nivel celular

La expresión de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de

enmascaramiento como la aparición de ácidos siálicos..Hay mecanismos

inhibitorios. La indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario

para la activación de las células linfoides. El balance de células Th1/Th2, favorece

a las Th2 y se reduce la producción de citocinas pro-inflamatorias que pueden

poner en peligro la supervivencia del feto. Estos y otros mecanismos aseguran el

bienestar fetal, durante la gestación, aunque como decía Lewis Thomas, el parto

puede ser el rechazo final.


70

APENDICE

GLOSARIO

Activación

Proceso por el que se induce a una célula en

reposo, a que exprese una o más propiedades

fisiológicas latentes.

Adyuvante

Sustancia que intensifica inespecíficamente la

respuesta inmunitaria frente a un inmunógeno

cuando se inoculan conjuntamente.

Afinidad

Medida de la fuerza de unión entre un

determinante antigénico (epítope) y un sitio de

combinación del anticuerpo (paratope).

Antígenos

Es toda molécula capaz de inducir una respuesta

inmune, pudiendo reaccionar con los anticuerpos

formados. Suelen ser moléculas grandes.

Antígenos T-dependientes

Requieren la colaboración de LT CD4 para que

se produzca la respuesta mediada por

anticuerpos.

Antígeno T-independiente

Estimulan directamente a los LB para que

produzcan anticuerpos específicos.

Célula plasmática

Célula B que ha llegado al final de su vía de

diferenciación y secreta anticuerpos.

Células de Langerhans

Células de la dermis que, tras endocitar y

procesar antígenos, migran hacia los ganglios

linfáticos locales para convertirse en células

dendríticas interdigitadas que presentan los

antígenos a los linfocitos T.

Citoquinas

Son proteínas que regulan la función de las

células que las producen u otros tipos celulares.

Son los agentes responsables de la comunicación

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna


http://es.wikipedia.org/wiki/Comunicaci%C3%B3n_intercelular

http://es.wikipedia.org/wiki/Comunicaci%C3%B3n_intercelular


71

intercelular, inducen la activación de receptores

específicos de membrana, funciones de

proliferación y diferenciación celular,

quimiotaxis, crecimiento y modulación de la

secreción de inmunoglobulinas

CPA (Célula Presentadora de

Antígenos)

Cualquier célula capaz de presentar antígenos.

Expresan moléculas de Clase II del CMH e

incluyen macrófagos, células dendríticas y

linfocitos B.

Complejo principal de

histocompatibilidad o MHC

Un conjunto de productos génicos codificados en

una región cromosómica relacionada

inicialmente con la identidad inmune y la

compatibilidad de los trasplantes.

Región genética presente en todos los mamíferos,

cuyos productos intervienen en la presentación

antigénica a los linfocitos T (restricción CMH) y

en el reconocimiento de lo propio.

Endocitosis

es un proceso celular, por el que la célula

introduce en su interior moléculas grandes o

partículas, y lo hace englobándolas en una

invaginación de la membrana citoplasmática,

formando una vesícula que termina por

desprenderse e incorporarse al citoplasma.

Epítopo

es la parte de una macromolécula que es

reconocida por el sistema inmunológico,

específicamente por anticuerpos, células B o

células T.

Fagosoma o vesícula endocítica

Puede contener moléculas o estructuras

demasiado grandes para cruzar la membrana por

transporte activo o por difusión.

Un fagosoma es una vesícula que se forma en el

interior de la célula unida a la membrana,

formada durante el proceso de la fagocitosis,

contiene microorganismos o material

extracelular, fusionándose con otras estructuras

intracelulares como los lisosomas, conducen a la

degradación enzimática del material ingerido

http://es.wikipedia.org/wiki/Quimiotaxis

http://es.wikipedia.org/wiki/Inmunoglobulina

http://es.wikipedia.org/wiki/Celular

http://es.wikipedia.org/wiki/Invaginaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_citoplasm%C3%A1tica

http://es.wikipedia.org/wiki/Macromol%C3%A9cula


http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulas_B

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulas_T


http://es.wikipedia.org/wiki/Fagocitosis

http://es.wikipedia.org/wiki/Lisosoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Enzima


72

Haplotipo

Se define como la constitución genética de un

cromosoma individual. Un haplotipo es una

combinación de alelos ligados a múltiples loci

que se transmiten juntos. El haplotipo se puede

referir a un solo locus o a un genoma completo

Hapteno

Moléculas que por sí solas no pueden provocar la

producción de anticuerpos, pero sí cuando se

asocian a proteínas.

Histocompatibilidad

Grado de compatibilidad inmunológica entre

tejidos de individuos distintos.

HLA

Ver MHC.

Inmunógeno

Cualquier sustancia que, introducida en un

animal, provoca una respuesta inmune.

Inmunoterapia

Tratamiento cuyo objetivo es modular el sistema

inmune.

Linfocito

Subcategoría de leucocitos, responsables de la

inmunidad específica.

Locus

Sitio del cromosoma en el que se encuentra un

determinado gen.

Macrófago

Célula fagocitaria madura de los tejidos que

deriva de los monocitos sanguíneos.

Mastocito

Célula residente en los tejidos y derivada de la

médula ósea que tiene receptores de alta afinidad

para IgE; es la célula efectora de las reacciones

de hipersensibilidad inmediata (tipo 1)

Péptidos

Son proteínas de origen natural que tienen

propiedades antibióticas, generalmente están

http://es.wikipedia.org/wiki/Cromosoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Locus

http://es.wikipedia.org/wiki/Genoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnas

http://es.wikipedia.org/wiki/Antibi%C3%B3tico


73

constituidos entre 12 y 50 aminoácidos. Estos

péptidos han sido fabricados por la naturaleza

para actuar como medio de defensa en contra de

enfermedades producidas por diversos

microorganismos.

Proteosoma

Es un complejo macromolecular compuesto por 2

complejos estructurales distintos que a su vez se

componen de múltiples subunidades protéicas.

Sirve para degradar proteínas de forma selectiva,

asociadas al complejo de señalización de

ubiquitina.

Receptor de células T (TCR)

Receptor de las células T que consta de un

dímero o , asociado al complejo molecular

CD3.

Respuesta inmune específica

Colección de varios eventos inmunológicos en

los linfocitos que reconocen la presencia de un

antígeno particular y actúan para eliminarla.

Vacunación

Inmunización artificial con antígenos para

prevenir enfermedades infecciosas.

http://es.wikipedia.org/wiki/Amino%C3%A1cidos

http://es.wikipedia.org/wiki/P%C3%A9ptidos

http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedades

http://es.wikipedia.org/wiki/Microorganismos


74

REFERENCIA BIBLIOGRAFICA

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Lichtman A. H. Pober J. S.

Inmunología celular y molecular

Cuarta edición - 2002

Editoriar: Mc Graw Hill – Interamericana

Enrique Iáñez Pareja

CURSO DE INMUNOLOGÍA

GENERAL

Departamento de Microbiología

Universidad de Granada

España

M. Martí y D. Jaraquemada

Procesamiento de antígenos

E. Reyes Martin

J. Monserrat Sanz

E. San Antonio Sanchez

A. Prieto Martin

Conexiones entre la inmunidad natural y

las respuestas inmunes adquiridas.

Volumen 08 – Numero 26

Editorial: Medicine

Universidad e cordoba

Procesamiento de antígenos

David Male

Inmunología

Séptima edición - 2007

LILIANA BELMONTE

CECILIA PARODI

PATRICIA BARE

MARIELA BASTON

MARIA MARTA E. BRACCO

BEATRIZ RUIBAL-ARES

articulo especial

papel de las células dendríticas en la

infección por hiv y hcv

Dr. J. Alonso Gutiérrez Hernández

Dr. Marco A Yamazaki Nakashimada

Dr. José G Huerta López

Presentación de antígeno

Descalzi D, Folli C, Scordamaglia F y

colaboradores

Los Fibroblastos Desempeñarían un Papel

Importante en el Remodelamiento de la

Vía Aérea en Pacientes con Asma


75

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

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http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-imss/e-im2006/e-ims06-2/em-

ims062c.htm

http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_09.htm

http://revista.inmunologia.org/Upload/Articles/3/8/388.pdf

http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6

9:presentacion-ags&catid=40:histocompatibilidad&Itemid=126

http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6

9%3Apresentacion-ags&catid=40%3Ahistocompatibilidad&Itemid=126&limitstart=1

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