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Guías SEN

Recomendaciones sobre la vuelta a diálisis del paciente trasplantado

Coordinador: Gema Fernández Fresnedo.

Hospital Marques de Valdecilla. Santander.

Grupo de Trabajo (por orden alfabético)

Manuel Arias Hospital Univesitario Marques de Valdecilla, Santander

Luis Capdevila Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona

Domingo del Castillo Hospital Reina Sofía, Córdoba.

Juan Jose Cubero Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz

Gema Fernández Fresnedo Hospital Univesitario Marques de Valdecilla, Santander.

Milagros Fernández Lucas Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Ana Fernández Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Gorka García Hospital de Cruces, Baracaldo

Emilio González Parra Hospital de la Defensa, Madrid.

Román Hernández Gallego Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz

M Ovidia López Oliva Hospital La Paz, Madrid.

Enrique Luna Complejo Hospitalario U. Infanta Cristina, Badajoz

Roberto Marcén Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Isabel Pérez Flores Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

Ana Sánchez Fructuoso Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

Jaime Sánchez Plumed Hospital Universitario La Fe, Valencia.

Jaime Torriente Hospital Clínico de San Carlos, Madrid.

Jose Luis Teruel Hospital Ramón y Cajal, Madrid.

Sofia Zárraga Hospital de Cruces, Barakaldo

1

Capitulo 1.

Impacto de la enfermedad renal avanzada del trasplantado renal y su vuelta diálisis

Juan Jose Cubero1, Gema Fernández Fresnedo

2, Enrique Luna

1, Roman Hernández

Gallego1, Manuel Arias

2

Servicio de Nefrología

1. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz

2. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander

Correspondencia

Gema Fernández Fresnedo

Servicio de Nefrologia.

Hospital Universitario Marques de Valdecilla.

Avda de Valdecilla s/n. Santander 39008

Email: nefffg@humv.es

2

El trasplante renal es considerado como la mejor opción terapéutica para

pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio terminal (IRCT)1. Comparado con

pacientes que permanecen en diálisis y en lista de espera, los enfermos trasplantados

tienen mayor supervivencia2, mayor calidad de vida

3, y consumen menos recursos

sanitarios. A pesar de los numerosos avances producidos en los últimos años, los

resultados a largo plazo del trasplante renal, son mejorables en opinión de la mayoría de

los especialistas en este campo. La supervivencia a un año reportada en el registro de la

UNOS es superior al 90%, sin embargo después de 5 años de seguimiento, alrededor del

30% de los pacientes trasplantados han perdido el injerto o han muerto con el injerto

funcionante 4. Después de 10 años, la supervivencia estimada no es mayor del 50%.

Según datos del Collaborative Transplant Study, la vida media de los primeros injertos

renales es de 13 años y sólo un 31% sobrepasa los 20 años5. Las causas más frecuentes de

pérdida de los injertos en la primera época son el rechazo agudo, los problemas técnicos y

el riñón no funcionante. Las pérdidas más tardías son debidas a nefropatía crónica del

transplante y a la muerte con injerto funcionante6,7. Después del primer año, entre un 2-

4% de pacientes trasplantados pierden su injerto y vuelven a diálisis cada año8.

La elaboración de las guías K-DOQI en el año 2002 ha permitido la unificación

de criterios para la definición y clasificación de la enfermedad renal crónica y de esta

forma hacer una aproximación a la prevalencia de la misma en distintas poblaciones9.

Una clasificación uniforme independiente del tipo de tratamiento sustitutivo puede

estimular la continuidad en el seguimiento. Es más, the International Conference on the

Care of the Kidney Transplant Recipient no encontró razón para excluir a los pacientes

trasplantados de esta clasificación y se aplica en la actualidad de la misma manera a esta

población10. Para indicar este hecho el sufijo T debe ser añadido a este sistema de

clasificación. Publicaciones recientes en éste sentido indican que el porcentaje de

3

pacientes trasplantados en estadio 4 y 5 K-DOQI oscilan entre un 14 y 20% (Tabla 1).

Este grupo de pacientes representan un población con más posibilidades de iniciar diálisis

a corto lazo cómo reflejan Anseell y cols en un análisis del registro Renal del Reino

Unido. Según sus datos la proporción de pacientes en estadios 4T y 5T que pierden su

injerto en el siguiente año es de 8 y 49% respectivamente. Además la proporción de

pacientes que consigue unos controles de parámetros bioquímicos y hematológicos es

inferior que los demás pacientes en estadio 5 pero en diálisis11.

Actualmente la vuelta a diálisis tras la perdida de un injerto renal funcionante

representa un hecho frecuente en las unidades de Nefrologia más consolidadas. De esta

manera el nefrólogo se enfrenta con el problema del enfermo portador de un trasplante

cuya función renal va declinado y al que debe atender, por una parte, como a cualquier

otro paciente con insuficiencia renal crónica progresiva, pero también de una forma

específica, ya que esta patología reúne características propias. Esto hace que cada vez

sea mayor el número de pacientes que comienzan diálisis, tras el fallo del injerto; y

además las listas de espera, se ven cada vez con mayor número de pacientes, que ya han

perdido uno o varios injertos. Dependiendo de diversas circunstancias, este porcentaje es

variable. En un programa de nuestro entorno, como el del Hospital Ramón y Cajal de

Madrid, el 10,9 % de los pacientes incidentes en diálisis en 2006, lo hicieron a causa de la

perdida de un injerto anterior y alrededor de un 30 % de los pacientes en lista de espera,

están esperando un segundo o tercer trasplante12.

El fracaso progresivo de las funciones depurativas renales así como de producción

de hormonas y otras funciones metabólicas renales determina la aparición de

alteraciones en la concentración de electrolitos y del equilibrio ácido-base, del calcio y

del fósforo, acumulación de productos nitrogenados y aparición de anemia. Además, este

grupo de pacientes presenta una serie de características especiales principalmente

4

matizadas por la exposición al tratamiento inmunosupresor, lo cual diferencia a estos

pacientes de los incidentes por primera a diálisis, confiriéndoles unas características

propias. Este grupo de pacientes, cada vez más numeroso, que vuelven a diálisis tras el

fallo del injerto, representan un grupo de alto riesgo, porque tienen mayor morbilidad y

mortalidad en los primeros meses, de causa infecciosa y cardiovascular13. Esta tasa de

mortalidad elevada es demodelora cuando se compara con la mortalidad durante el

trasplante, en series publicadas en diversos países. Analizados 73.707 transplantes renales

realizados entre 1988 y 1997 y 4703 exitus después de la pérdida del injerto; se observa

que la supervivencia del paciente, después de la perdida del injerto es de 76%; 60% y

48% al año, tres años y cinco años respectivamente. El tiempo previo de estancia en

diálisis, antes del trasplante es un factor de riesgo de muerte, no así el tiempo funcionante

del injerto14,15. El aumento de la mortalidad es atribuido a causas cardiovasculares e

infecciosas. La alta tasa de mortalidad cardiovascular puede ser debida a factores de

riesgo clásicos favorecidos por la inmunosupresión, el efecto de la uremia y el estado

inflamatorio producido por el injerto rechazado16,17. Djamali y cols al comparar la

evolución de 1762 pacientes con enfermedad renal crónica con 890 pacientes

trasplantados renales y tras 16 años de seguimiento objetivaron una menor progresión de

la enfermedad renal en los pacientes trasplantados que, sin embargo, no se traducía en

una menor mortalidad. Es decir, esta población presenta una características comorbidas

propias que anulan el potencial efecto beneficioso de la lenta progresión de insuficiencia

renal18. De hecho, Arias y col al comparar pacientes que iniciaban diálisis por primera

vez con aquellos que volvían a diálisis tras la perdida de un injerto renal observaron que

el grupo de pacientes que volvían a diálisis lo hacían con filtrado glomerular, cifras de

hemoglobina y albúmina más bajas que aquellos que iniciaban diálisis por primera vez,

conllevando también mayor número de hospitalizaciones19. Para ilustrar esto hecho en

5

la figura 1 se exponen datos del Hospital Marques de Valdecilla en la que se muestra la

supervivencia del paciente tras el inicio de diálisis comparando ambos grupos. La

mortalidad de los pacientes que vuelven a diálisis es claramente superior que la de los

pacientes que inician diálisis por primera vez, siendo la supervivencia al año y los 5 años

de 80% y 62% vs 93% y 78% respectivamente. El riesgo relativo de mortalidad fue de

2,05 (IC95% 1,26-3,35)20.

A pesar de la relevancia de este tipo de pacientes, tanto por su progresivo

incremento en número, como por ser una etapa de elevada mortalidad, las Guías

Europeas y Americanas no mencionan datos relevantes sobre el cuidado de este tipo de

pacientes que han perdido el injerto21,22,23. En la reciente conferencia de Lisboa, que

recoge casi todos los aspectos del cuidado de pacientes trasplantados, tampoco se existe

un capitulo dedicado a la mejora de la atención de los pacientes en esta época crítica10.

Históricamente el manejo de los pacientes trasplantados se ha enfocado a la

inmunosupresión y a sus complicaciones directas como las infecciones y los tumores.

Además la suspensión definitiva de la inmunosupresión en un paciente con nefropatía

crónica del injerto y pérdida progresiva de la función renal es una decisión difícil y

supone la confirmación del fracaso del trasplante renal mal aceptado por el paciente y en

ocasiones por el médico. Al igual que un paciente con enfermedad renal crónica de

riñones propios, es necesaria una evolución clínica y una corrección de las principales

complicaciones derivadas de la perdida de función renal, así como la creación de un

acceso de diálisis adecuado. Es importante valorar el estado nutricional evaluando la

ingesta calórica.

Teniendo en cuenta este estado de cosas, se decidió en este grupo de trabajo de la

SEN, abordar los puntos más debatidos en el manejo de estos pacientes. En estas

recomendaciones, hemos tratado los puntos, que consideramos más relevantes para un

6

mejor manejo de estos pacientes, tales como el momento de comenzar diálisis, el tipo de

la misma, realización o no de nefrectomía, inclusión de nuevo en la lista de espera, el

manejo de la inmunosupresión. Así mismo se aborda de forma somera el control de los

factores de progresión de la perdida de función renal así como el manejo de la anemia y

osteodistrofia renal.

7

Tabla 1: Porcentaje de pacientes trasplantados en estadio 4T y 5T de enfermedad renal

crónica en distintas series

Población Estadio 4T Estadio 5T

459 Tx estables24 14.4% 1.3%

9542 Tx estables11 15.7% 3.1%

474 Tx 1 año postTx25 7.8% 1.6%

506 Tx estables26 9% 0.9%

2192 Tx estables. Estudio Gestra27 13.9% 2.3%

8

Figura 1: Supervivencia del paciente tras inicio de diálisis.

Supervivencia tras inicio de diálisis (días)

2555 2190 1825 1460 1095 730 365 0

Cum Survi

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

,5 pp==00..000033

RRRR:: 22,,0055 ((IICC9955%% 11,,2266--33,,3355))

Supervivencia Tx NoTx 1a 80% 93% 5a 62% 78%

Paciente que inician diálisis (noTx)

Pacientes que re-inician de diálisis (Tx)

9

1 Suthanthiran, M, Strom TB. Renal Transplantation. N Engl J Med 1994;331(6):365-

376 2 Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, Held PJ, Port

FK. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting

transplantation, and recipients of the first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999; 341:

1725-1730 3 Laupacis A, Keown P, Pus N, Krueger H, Ferguson B, Wong C, Muirhead N. A study

of the quality of life an cost-utility or renal transplantation. Kidney Int 1996; 50: 235-

242 4 Cecka JM. The OPTN/UNOS renal transplant registry. In: Cecka JM, Terasaki PI,

editors. Clinical transplants. Los Angeles (Calif): UCLA tissue typing laboratory, 2005.

p 1-16 ( capitulo 1) 5 Collaborative Trasnplant Study. www.cts.org.

6 Amend WCJ, Vincenti F, Tomlanovich SJ. The first three postransplant months. In:

Danovitch, editor. Handbook of kidney transplantation.4ª ed. Philadelfia: Lippincott

Williams and Wilkins, 2005, 212-223 7 Prommool S, Jhangri GS, Cockfield SM, Halloran PF. Time dependency of factors

affecting renal allograf survival. J Am Soc Nephrol 2000;11:565-573 8 Canadian Institute for Health Information: Annual report 1996. Organ donation and

transplantation.Volumen 2.Otawa, Ontario, Canadian Organ Replacement Register.

1996 9 National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney

disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(suppl

1):S1-S266 10 Abbud-Filho M, Adams PL, Alberú J, Cardella C, Chapman J, Cochat P, Cosio F,

Danovitch G, Davis C, Gaston RS, Humar A, Hunsicker LG, Josephson MA, Kasiske

B, Kirste G, Leichtman A, Munn S, Obrador GT, Tibell A, Wadström J, Zeier M,

Delmonico FL. A report of the Lisbon conference on the care of the kidney transplant

recipient. Transplantation 2007; 83:S1-S22. 11 Ansell D, Udayaraj UP, Steenkamp R, Dudley CR. Chronic renal failure in kidney

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Am J Transplant. 2007; 7(5):1167-1176 12 Marcén, R, Teruel, JL. Patient outcomes after kidney allograft loss. Transplantation

Reviews 2008; 62-72 13 Cattran DC, Fenton SSA. Contemporary management of renal failure: Outcome of

the failed allograft recipient. Kidney Int 1993; 43 Suppl 41: S36-S39 14 Kaplan B, Meier-Kriesche H-U. Death after graft loss: an important late study

endpoint in kidney transplantation. Am J Transplant 2002; 2:970-974 15 Knoll G, Muirhead N, Trpeski L, Badovinac K. Patient survival following or

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faliure: the impact of non inmunologic factors. Kidney Int 2002; 62: 1875-1883 17 López-Gómez JM, Pérez-Flores I, Jofré R, Carretero D, Rodríguez-Benitez P,

Villaverde M, Pérez-García R, Nassar GM, Niembro E, Ayus JC Presence of a failed

kidney transplant in patients who are on haemodialysis is associated with chronic

inflammatory state and erytropoietin resistance. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2494-2501

10

18 Djamali A, Kendziorski C, Brazy PC, Becker BN. Disease progression and outcomes

in chronic kidney disease and renal transplantation. Kidney Int. 2003 Nov;64(5):1800-7. 19 Arias M, Escallada R, de Francisco AL, Rodrigo E, Fernández-Fresnedo G, Setién

MA, Piñera C, Ruiz JC, Herráez I, Cotorruelo J. Return to dialysis after renal

transplantation. Which would be the best way? Kidney Int Suppl 2002; 80: 85-88. 20 Fernández Fresnedo G, Ruiz JC, Gómez Alamillo C, de Francisco ALM, Arias M.

Survival after dialysis initiation: a comparison of transplant patients after graft loss

versus non transplant patients. Transplant Proc. 2008 Nov;40(9):2889-90. 21 Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon ME y cols. Recommendations for outpatients

surveillance of renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: S1-S86 22 The EBPG expert group on renal transplantation. European best practice guidelines

for renal transplantation ( Part 1). 2000;15 ( Suppl 7) 1-85 23 The EBPG expert group on renal transplantation. European best practice guidelines

for renal transplantation (Part 2).2002; 17 ( Suppl 4) 1-67 24 Karthikeyan V, Karpinski J, Nair RC, Knoll G. The burden of chronic kidney disease

in renal transplant recipients. Am J Transplant. 2004; 4(2): 262-269. 25 Marcén R, Pascual J, Tenorio M, Ocaña EJ, Teruel JL, Villafruela JJ, Fernández M,

Burgos FJ, Ortuño J. Chronic kidney disease in renal transplant recipients. Transplant

Proc. 2005; 37(9): 3718-3720. 26 Fernandez-Fresnedo G, de Francisco A, Ruiz JC, Cotorruelo JG, Alamillo CG, Valero

R, Castañeda O, Zalduendo B, Izquierdo MJ, Arias M:. Relevance of chronic kidney

disease classification (K/DOQI) in renal transplant patients. Transplant Proc. 2006; 38

(8): 2402-2403. 27 R Marcén, D Castillo, L Capdevila, G Fernandez-Fresnedo, E Rodrigo, C Cantarell,

A Fernández-Rodriguez, M López-Oliva, J Camps, P Aljama, J Ortuño, M Arias.

Achieving chronic kidney disease treatment targets in renal transplant recipients: results

from a cross-sectional study in Spain. Trnasplantation 2008 (en prensa)

1

Capítulo 2.

Factores de progresión de la enfermedad renal crónica. Mecanismos

inmunológicos.

Luis Capdevila Plaza1, Juan Jose Cubero2, Enrique Luna2, Román Hernández- Gallego2

Servicio de Nefrología.

1. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona.

2. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz

Correspondencia:

Luis Capdevila Plaza.

Servicio de Nefrología. Hospital Vall d’Hebrón.

Paseo Valle de Hebrón, 119-129.

Barcelona 08035. Tel. 93 274 60 79.

Fax: 93 274 62 04. E-mail: luiscapdevila@comb.es

2

RESUMEN

• El trasplante renal ofrece excelentes resultados a corto y medio plazo, tanto en

la supervivencia del paciente como del injerto. Permanecen estabilizados los

resultados a largo plazo.

• Las tasas de rechazo agudo están situadas a niveles muy reducidos: 8 % - 15 %.

• A pesar de los avances en el conocimiento de los mecanismos de la respuesta

inmune, queda por resolver la disponibilidad de una monitorización

inmunológica precisa y a tiempo real que permitiera anticiparse a la aparición de

lesiones histológicas, a la alteración de la función renal y que facilitara

seleccionar la inmunosupresión más idónea en el momento adecuado.

• Desde el punto de vista inmunológico queda por solventar la prevención de las

lesiones crónicas del injerto (FI/AT: fibrosis intersticial y atrofia tubular) y la

aparición del rechazo mediado por anticuerpos.

• La FI/AT es la principal causa de pérdida del injerto renal.

• En los resultados del trasplante renal, han contribuido de manera indiscutible los

inmunosupresores (IS) inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y

tacrolimus), los antiproliferativos ( micofenolato mofetil y micofenolato sódico)

y anticuerpos mono y policlonales. La combinación tacrolimus con micofenolato

mofetil o micofenolato sódico y esteroides es la que ofrece mejores resultados.

• El mantenimiento del equilibrio de la respuesta inmune es fundamental tanto

para el paciente (prevención de infecciones y neoplasias) como para el injerto

(mantenimiento de su función).

• Inmunosupresión en los trasplantados renales con insuficiencia renal:

3

Estadío 4: si la función se mantiene estable no modificar la pauta de IS. Si el

filtrado glomerular disminuye progresivamente, reducir los inhibidores de la

calcineurina y los antiproliferativos.

4

Introducción.

Los resultados globales del trasplante renal han dado un espectacular giro

positivo en el seguimiento a corto y medio plazo, pero para mejorar los resultados a

largo plazo quedan por conocer mecanismos de la respuesta inmune , disponer de una

monitorización inmunológica precisa y a tiempo real con unos biomarcadores

adecuados, así como poder identificar los perfiles proteómicos y genómicos de la

activación inmunológica. Todo ello permitirá definir mejor el tipo, combinación y

secuencia de los IS más idóneos en el momento adecuado.

¿Cuáles han sido los cambios en los resultados a corto y medio plazo? ¿A que

pueden atribuirse?

En referencia a la primera pregunta, son evidentes los elevados porcentajes de

supervivencia al año, tanto del paciente –cercanos al 100 %- como del injerto –del

orden del 90%- y con elevados porcentajes mantenidos al tercer y quinto años. (1, 2) .

En un estudio realizado en España (3) en el que se incluyeron 3.165

trasplantados renales, con injertos funcionantes a partir del primer año post-trasplante,

la supervivencia a los diez años del paciente y del injerto fueron del 82% y 70 %,

respectivamente.

En relación a la segunda cuestión, el impacto favorable en los resultados es

atribuible a la introducción de los inmunosupresores inhibidores de la calcineurina

(ciclosporina y tacrolimus) y posteriormente a su asociación con los inmunosupresores

antiproliferativos (micofenolato mofetil y micofenolato sódico) o con los inhibidores de

la señal de proliferación (sirolimus y everolimus) , anticuerpos policlonales (globulina

antitimocítica: rATG) y anticuerpos monoclonales anti- CD 25.

Los resultados a más largo plazo se evalúan por la vida media del aloinjerto. La

vida media de un injerto es el tiempo transcurrido hasta que un 50% de pacientes que

5

sobreviven al primer año post-trasplante, siguen vivos con injerto funcionante. La vida

media la determinan la tasa de fallecimientos y la pérdida de función del injerto (4).

En un análisis entre los años 1995 y 2000 de la base de datos norteamericana

SRTR (Scientific Registry of Renal Transplant Recipients ) (5,6) para determinar la

supervivencia real del injerto a largo plazo -en lugar de la proyectada- y tomando como

punto de partida el momento del trasplante –en vez de realizar el análisis a partir del

primer año post-trasplante- se observó una menor supervivencia del injerto a pesar de

haber un menor porcentaje de rechazo agudo y de emplear las pautas inmunosupresoras

actuales (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, inducción con anticuerpos anti

IL-2R, globulina antitimocitíca: rATG).

Un amplio análisis (7) pone de relieve que el estudio de las pendientes del

eGFR (filtrado glomerular estimado) a lo largo del seguimiento de los trasplantados

renales, se mostraban más estables (mejoraban) en los trasplantes realizados en épocas

más recientes (durante 1999-2002 en comparación a 1984-1989).

En las últimas dos décadas ha habido una reducción importante en la incidencia

de episodios de rechazo agudo en los primeros 3-6 meses del post-trasplante (7), pero

los pacientes que lo presentan, responden menos al tratamiento y recuperan la

normalidad de la función renal en un porcentaje inferior.

Es evidente además que en la supervivencia a largo plazo influyen: mayor edad

de los donantes, los donantes marginales o con criterios expandidos , aumento de edad

de los receptores con riesgo cardiovascular asociado y la muerte del paciente con injerto

funcionante.

Monitorización de la respuesta inmunológica .

La respuesta inmune al aloinjerto tiene un carácter sistémico: timo, bazo,

ganglios linfáticos, diferentes estirpes celulares, mediadores inflamatorios, citocinas ,

6

quimiocinas y otros factores solubles . Esto explica el interés en el desarrollo de

marcadores que a través de análisis de sangre - es decir un procedimiento poco invasivo

y susceptible de repetir sin riesgo- permitan reflejar la respuesta inmune, relacionarla

con la histopatología, con el grado de función renal y con el tratamiento

inmunosupresor. ( 4,9,10,11,12)

El objetivo ideal en el trasplante consistiría en la detección precoz de los

cambios inmunológicos que pueden preceder o indicar la aparición de rechazo y que nos

indicaran la pauta inmunosupresora más idónea. En realidad, actualmente la secuencia

de acontecimientos es la siguiente: alteración de la función renal, práctica de biopsia

renal, actuación terapéutica. La práctica de biopsias iterativas permite anticipar la

presencia de lesiones antes que aparezca la modificación de la función renal (13).

En la práctica clínica del trasplante renal, la respuesta inmunitaria mediada por

anticuerpos se monitoriza mediante: determinación de anticuerpos circulantes y la

prueba cruzada frente a los antígenos del donante antes del trasplante.

A pesar de la ausencia de anticuerpos circulantes detectables, un porcentaje

relativamente reducido de pacientes presentan episodios de rechazo agudo que se han

relacionado con la respuesta inmunitaria mediada por células T, en especial por células

T de memoria aloreactivas efectoras antidonante. De manera análoga a la detección

pretrasplante de anticuerpos reactivos, la determinación de la frecuencia de células T

reactivas frente al donante, medida por la secreción de IFN gamma mediante técnica de

ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot) realizada inmediatamente antes del

trasplante se puede correlacionar con el riesgo de aparación de rechazo agudo (10,12).

Constituye una manera de monitorizar la respuesta inmunitaria por células T.

Los hallazgos obtenidos por microchips de ADN han mostrado que los cambios

moleculares en el epitelio tubular se presentan antes que la tubulitis se detecte en las

7

biopsias. En las biopsias con rechazo mediado por anticuerpos se ha encontrado un

incremento en la expresión de genes relacionados con la activación de las células

endoteliales (14).

Por otra parte se plantea la necesidad de disponer de biomarcadores que

permitan distinguir el daño inmunológico del no inmunológico en los sucesivos

estadios después del trasplante renal. (15,16).

El objetivo de estas técnicas de monitorización es la detección precoz de los

cambios inmunológicos antes que se produzcan lesiones de rechazo. En la Fig.1 se

indica la secuencia de marcadores potencialmente útiles en el seguimiento del trasplante

renal (15).

Consecuencias de la respuesta inmune sobre la función del injerto.

Cuando en el postrasplante objetivamos una disfunción del injerto que se traduce

en un incremento de la creatinina plasmática y/o proteinuria y después de descartar otras

posibles causas de alteración de la función renal, pensamos en los factores

inmunológicos y concretamente en la posibilidad del rechazo, cuyo diagnóstico de

confirmación se realiza mediante biopsia renal.

En el diagnóstico diferencial de la disfunción aguda o crónica del injerto la

biopsia renal puede orientar a agentes etiológicos especificos: hipertensión arterial,

toxicidad por inhibidores de la calcineurina, infección por poliomavirus, recurrencia de

la enfermedad, lesiones de rechazo.

Los dos mecanismos de rechazo reconocidos histológicamente en la

clasificacion de Banff (17) son: rechazo mediado por celulas T, diagnosticado por el

índice de inflamación del intersticio, tubulitis y vasculitis y el rechazo mediado por

anticuerpos, cuyo hallazgo principal es la presencia de C4d en los capilares

peritubulares.

8

La clasificación del rechazo mediado por células T, puede resultar difícil

cuando se detectan cambios límite con la normalidad. Además la inflamación intersticial

y la tubulitis no son específicas y se encuentran en trasplantes con función renal estable.

La 9ª Conferencia de Banff , celebrada en La Coruña el año 2007 (17,18) en

base a las categorías de Banff 1997 y 2005, actualizó la clasificación y estableció las

categorías diagnósticas para biopsias de los injertos renales.

Desde el punto de vista clínico, según la forma y cronología de presentación,

podemos considerar los siguientes tipos de rechazo :

1) Rechazo hiperagudo .

Se produce en pacientes hipersensibilizados por anticuerpos citotóxicos

preformados HLA, ABO, u otros aloanticuerpos frente a los antígenos de la superficie

endotelial del donante. Es una situación infrecuente si la prueba cruzada pretrasplante

donante/receptor ha resultado negativa. Aparece después de la anastomosis vascular o a

las pocas horas y comporta una afectación vascular con trombosis diseminadas

irreversible del injerto. Tiene las características histopatológicas del rechazo mediado

por anticuerpos.

2) Rechazo agudo de aparición precoz .

Se presenta dentro de los tres primeros meses del trasplante. El rechazo agudo

representa uno de los factores negativos más importantes en cuanto al pronóstico para la

supervivencia del injerto a largo plazo (20,21). Produce lesiones en el injerto en función

del tipo, severidad y persistencia.

Según la clasificación actual de Banff, distinguiremos el rechazo agudo

mediado por linfocitos T y el rechazo agudo mediado por anticuerpos.

Las lesiones de rechazo agudo mediado por linfocitos T quedan descritas en la

categoría 4 de Banff . (17,18).

9

El rechazo agudo mediado por anticuerpos, aparece en las primeras semanas del

trasplante. Desde el punto de vista clínico no se puede distinguir del rechazo agudo

mediado por linfocitos T . Se traduce en un importante y brusco deterioro de la función

renal. Los criterios diagnósticos son: 1) C4d + en los capilares peritubulares. 2)

presencia de anticuerpos circulantes antidonante, 3) evidencia morfológica de lesiones

histológicas agudas: I. Similar a necrosis tubular aguda, inflamación mínima. II.

Inflamación capilar y/o glomerular y/o trombosis. III.Arterial: arteritis intimal,

inflamación transmural (17,18).

La presencia de anticuerpos antidonante se ha asociado con rechazo agudo y con

un peor pronóstico. La detección en los 6 primeros meses post-trasplante de C4d en

las biopsias del injerto se ha relacionado con una reducción del 50% de la supervivencia

del injerto a largo plazo.

En un estudio realizado en España (19) con 3.365 trasplantados renales se

constata una reducción en la tasa de rechazo agudo y se analiza la influencia de los

inmunosupresores asi como el impacto negativo que el rechazo agudo tiene en la

supervivencia del injerto a largo plazo.

3) Rechazo agudo tardío es el que se presentaria a partir del tercer mes del

trasplante y cuyas características histológicas pueden superponerse a las antes descritas.

4) Rechazo agudo subclínico.

Es el hallazgo de lesiones histológicas de rechazo en ausencia de disfunción

renal .Sin tratamiento evoluciona a la fibrosis y daño tubulointersticial permanentes.

Los pacientes con rechazo subclínico asociado a FI/AT (fibrosis intersticial y atrofia

tubular) presentan una menor supervivencia del injerto (11,22,23).

5) La lesión crónica del injerto es la primera causa de la pérdida de injertos a

medio y largo plazo. Se produce por causas inmunológicas (antígeno dependientes) y

10

por causas no inmunológicas (antígeno independientes). Se caracteriza por atrofia

tubular progresiva y fibrosis intersticial (FI/AT) (24). Clínicamente se traduce por

pérdida progresiva de función del injerto renal, proteinuria e hipertensión arterial . Su

incidencia varia desde un 23% a los 5 años hasta un 60% a los 10 años post-trasplante

(25).

Las diferencias alogénicas entre donante y receptor producen una persistencia de

infiltrados celulares en el injerto constituidos por células T, células B, macrófagos,

acompañados de una respuesta celular proliferativa mediada por quimiocinas, citocinas

y factores de crecimiento con inducción de fibrogénesis, aparición de fibrosis y pérdida

progresiva e irreversible de la función renal del injerto renal.

Las células epiteliales tubulares representan más del 75% de las células del

parénquima renal y su susceptibilidad a la lesión inflamatoria condiciona la función del

injerto a largo plazo, debido a que la lesión tubular severa puede ser una importante

causa de pérdida de nefronas. Cuando la muerte celular excede la capacidad

regenerativa del riñón, el resultado es la pérdida de función y el fallo precoz del injerto.

(25). La lesión de las células epiteliales tubulares se asocia con el desarrollo de

fibroblastos y miofibroblastos en el intersticio renal. Debido a la lesión o a la

inflamación, las células del epitelio tubular pueden sufrir un cambio de fenotipo a través

del proceso de transición de epitelio a mesenquima (EMT). En las biopsias de protocolo

a los 3 meses se ha encontrado que un 40% expresan marcadores de EMT. Estos

injertos habian tenido rechazo y tiempos de isquemia largos.(26,27,28).

Otro mecanismo propuesto en la FI/AT (27,28,29) es la aparición de

neogénesis linfoide (acúmulos ectópicos de tejido linfoide) que seria una fuente

productora de anticuerpos y de lesión renal.

11

La fibrosis intersticial es consecuencia de un desequilibrio entre la síntesis y la

degradación de la matriz extracelular, predominando el incremento de la síntesis en

relación a una disminución de la degradación o a la combinación de ambas .La matriz

mesangial es una red dinámica de proteinas y proteoglicanos. En el tejido renal se

encuentra un mayor expresión de factores profibróticos como el TGF-beta y el inhibidor

tisular de metaloproteinasas. (26).

Especial importancia tiene el rechazo crónico activo mediado por anticuerpos

que se caracteriza por: C4d+, presencia de anticuerpos circulantes antidonante, cambios

morfológicos de lesión histológica crónica, tales como: doble contorno glomerular y/o

multilaminación de la membrana basal de los capilares peritubulares y/o fibrosis

intersticial/atrofia tubular y/o engrosamiento fibroso de la intima en las arterias. Se le ha

denominado tétrada ABCD (A:alloantibody, B:basement membrane, C: C4d,

D:duplication de la membrana basal glomerular) (17).

En el rechazo crónico mediado por anticuerpos tendría lugar la siguiente

secuencia: 1) Producción de anticuerpos anti-donante especificos. 2) Interacción de los

anticuerpos con los aloantígenos resultando en el depósito de C4d+ en los capilares

peritubulares. 3) Alteraciones histológicas (glomerulopatía del trasplante, fibrosis) y

finalmente 4) Alteración de la función renal.(30).

Si consideramos el rechazo como un proceso lineal, la elevación de la creatinina

plasmática constituye el último evento. (30,31,32,43).

Inmunosupresión.

El objetivo de la inmunosupresión además de prevenir y tratar el rechazo agudo,

es evitar la lesión crónica del injerto a la vez que minimizar los efectos secundarios de

los inmunosupresores.

12

Las pautas de inmunosupresión actuales se dirigen al bloqueo de la activación,

proliferación y función de lo linfocitos T.

La mayoría de inmunosupresores actuales utilizados en trasplante de

mantenimiento no cubren la acción de los linfocitos B (8,33).

Los inmunosupresores utilizados actualmente se muestran en la Tabla 1.

En los pacientes con riesgo inmunológico (presencia de anticuerpos circulantes,

retrasplantes, baja compatibilidad HLA), la inmunosupresión de inducción con

globulina antitimocítica (rATG) adquieren especial relevancia.

Con la aprobación de la ciclosporina para su uso en trasplante renal en 1984 se

consiguió una disminución significativa del rechazo agudo con un aumento de la

supervivencia del injerto. En la década de los 1990 se introducen el tacrolimus y el

micofenolato mofetil resultando en un disminución de las tasas de rechazo agudo y un

aumento de la supervivencia a corto y medio plazo del injerto. (6) . En pacientes

diagnosticados de nefropatía crónica del trasplante, la asociación de micofenolato

mofetil al tratamiento con ciclosporina, disminuyó el ritmo de deterioro de la función

renal (45).

Hay que tener presente que los mejores resultados a corto-medio plazo en

trasplante renal se han conseguido en la época de los inhibidores de la calcineurina.

Entre las causas que contribuyen a la patología de causa inmune sobresalen:

inmunosupresión subóptima y el incumpliento terapéutico por parte del paciente.

Las pautas de inmunosupresión referidas al año 2006, recogidas del registro

norteamericano OPTN/SRTR 2007 Annual Report (http://www.ustransplant.org) se

muestran en la Tabla 2

13

Resultados con diferentes pautas de inmunosupresión

En los ensayos clínicos, en general, se consideran como objetivos principales la

tasa de rechazo agudo, supervivencia del injerto y del paciente a corto plazo ( 6 ó 12

meses), mientras que estos mismos objetivos a largo plazo no suelen ser evaluados. No

obstante, hay que reconocer que estos ensayos han permitido llegar a conocer unas

combinaciones de inmunosupresores que permiten alcanzar resultados muy buenos a la

vez que han puesto de relieve sus efectos secundarios en los que conviene prestar

atención, en especial infecciones y neoplasias.

La pérdida del injerto está asociada a FI/AT y constituye uno de los retos a

evitar. Es evidente que la detección y el tratamiento previo de las lesiones agudas puede

contribuir a limitar la aparición de atrofia tubular y fibrosis intersticial, pero uno de los

aspectos futuros a considerar será considerar la actuación terapéutica sobre la

fibrogénesis (34).

En un estudio prospectivo, multicéntrico, realizado en España con 1.558

trasplantados renales (35), los pacientes que recibieron tacrolimus en combinación con

micofenolato mofetil y prednisona , mostraron a los dos años mejor función renal que

los tratados con ciclosporina.

En un análisis a 3 años (36) de 3 combinaciones de inmunosupresores:

tacrolimus/sirolimus (grupo A), vs tacrolimus/micofenolato (grupo B) vs

ciclosporina/sirolimus (grupo C) se observó una menor incidencia de rechazo agudo

demostrado por biopsia y una mejor función renal en el grupo B.

En el interesante estudio ELITE-Symphony (42) con seguimiento a 1 año

constituido por 4 grupos de pacientes :

A) Ciclosporina, a dosis standard / micofenolato mofetil / esteroides .

B) Daclizumab / ciclosporina a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.

14

C) Daclizumab / Tacrolimus a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.

D) Daclizumab / Sirolimus a dosis bajas / micofenolato mofetil / esteroides.

Los pacientes del grupo C tenían el mejor aclaramiento de creatinina, la

supervivencia más elevada y la menor incidencia de rechazo agudo demostrado por

biopsia. Con referencia a la mortalidad no hubo diferencias significativas entre los

grupos .

En un estudio (37) realizado analizando los datos del registro norteamericano

entre el año 2000 y el 2005, que incluye a 58.131 pacientes y en el que se analiza el

regimen inmunosupresor de 5 asociaciones: TAC/MMF, CsA/MMF, TAC/SRL,

CsA/SRL y SRL/MMF, se concluye que la tasa de rechazo agudo a los 6 y 12 meses

era más elevada con SRL/MMF y la menor, la registrada con TAC/MMF. La

supervivencia a los 5 años era de 73,8% para TAC/MMF, un 71,8 % para CsA/MMF,

un 68,9 % para CsA/SRL, un 67,8 % para TAC/SRL y de un 57,7% para SRL/MMF.

(TAC: tacrolimus. MMF: micofenolato mofetil. SRL: sirolimus. CsA: ciclosporina en

microemulsión.)

El debate entre pautas con esteroides o libres de corticoides desde el inicio del

trasplante y el planteamiento en quienes los reciben, entre retirada precoz o tardía,

sigue abierto. En algunos ensayos se ha constatado un significativo incremento del

rechazo agudo al retirar los corticoides mientras que en otros ensayos la incidencia de

rechazo agudo era similar en el grupo con esteroides comparado con el grupo que no los

recibía (38,44). En este sentido los diferentes ensayos sobre retirada de esteroides son

poco comparables, debido a que se emplean pautas de inmunosupresión diferentes tanto

en inducción como en mantenimiento, así como diferente período de seguimiento post-

trasplante.

15

Según datos de OPTN/SRTR 2007 es más prevalente la pauta sin esteroides al

alta del paciente, un 23 %, que su retirada posterior.

En un estudio de biopsias de protocolo, relacionando los hallazgos histológicos

y el tratamiento inmunosupresor utilizado (23) se constató que la menor incidencia de

rechazo subclínico (16%) la presentaban los tratados con tacrolimus, mientras que en

los tratamientos que no recibian inhibidores de la calcineurina mostraban la tasa más

elevada (56%). En cambio la tasa de FI/AT no presentaba diferencias significativas

entre los tratados con ciclosporina, tacrolimus o con una pauta sin inhibidores de la

calcineurina.

A medida que se incorporaron nuevos y potentes inmunosupresores en diferentes

combinaciones y una vez conseguidos porcentajes muy reducidos de rechazo agudo,

diversos grupos de trasplante se plantearon minimizar o suspender los inhibidores de la

calcineurina, para evitar su nefrotoxicidad y de esta manera mejorar la función renal y

en consecuencia aumentar la supervivencia del injerto (38).

En las valoraciónes histológicas no todas las lesiones observadas en la biopsia

del injerto pueden ser atribuidas a nefrotoxicidad. Es muy probable que cambios en el

compartimento vascular o tubulointersticial pueden ser atribuidos a la respuesta

aloinmune y a un inadecuado control de la misma por inmunosupresión insuficiente.

La disminución o supresión de los inhibidores de la calcineurina suposo

observar un descenso de la creatinina plasmática, traducción de un efecto

hemodinámico intrarrenal por eliminación de la vasoconstricción inducida por los

inhibidores de la calcineurina, pero en el seguimiento a más largo plazo no queda

suficientemente cuantificado la aparición de rechazos subclínicos o de rechazo agudo

que incrementaría el daño tisular del injerto con el consiguiente deterioro funcional.

(26,39).

16

En pacientes con factores de riesgo para la aparición de fallo renal agudo post-

trasplante se han conseguido buenos resultados con la administración pre-trasplante de

daclizumab y la introducción tardía de tacrolimus (40).

En una interesante revisión (41) que analiza diferentes estudios que incorporan

como objetivo la minimización o retirada de los inhibidores de la calcineurina y en la

que se incluyen solo los estudios que emplean dos o más inmunosupresores en

combinación, se analiza su impacto sobre las variables más utilizadas como criterios de

valoración : rechazo agudo, función renal, supervivencia del injerto, supervivencia del

paciente. Aunque el objetivo de los tratamientos inmunosupresores sin inhibidores de la

calcineurina, son para mejorar la función y la supervivencia del injerto a largo plazo,

tienen la limitación por el número reducido de pacientes y el seguimiento a corto plazo.

Para demostrar la hipótesis que la función renal, la histología y la supervivencia

son superiores en un regimen inmunosupresor sin inhibidores de la calcineurina, sería

preciso un amplio estudio prospectivo, controlado, comparativo. Estudios con un

amplio número de pacientes (SRTR y Symphony) evidencian claramente la

superioridad de los resultados en los tratamientos inmunosupresores que incorporan

inhibidores de la calcineurina.

En la actualidad podemos decir que en receptores de trasplantes renales de novo

los resultados son inferiores cuando no se utilizan inhibidores de la calcineurina. Los

efectos de la retirada de ciclosporina en pacientes con disfunción renal tendrían un

pronóstico más favorable en un seguimiento a 2 años (41), sin embargo en los estudios

con función renal estable en los que se retira la ciclosporina tienen un riesgo elevado de

rechazo agudo.

Cuando se consideran las estrategias de minimización o retirada de inhibidores

de la calcineurina es importante valorar los riesgos y beneficios en cada paciente .

17

Hay que señalar que la inmunosupresión más intensa y acumulada ha generado

mayor número de infecciones oportunistas, aparición de nefropatía por poliomavirus y

el incremento de neoplasias.

En los pacientes con disfunción crónica avanzada del injerto la repercusión de la

la disminución o retirada de inhibidores de la calcineurina es probablemente

significativamente menor que en los pacientes con función renal normal y estable. En un

paciente con función normal del injerto, el riesgo de rechazo agudo debe contraponerse

al de los posibles beneficios de la supresión o reducción de estos fármacos.

En la actualidad queda por responder la pregunta : ¿a quien puede beneficiar o

a quien podría suponer un detrimento para el injerto, la utilización de un regimen

inmunosupresor sin inhibidores de la calcineurina?. El desafío actual es aún poder

objetivar el mejor tratamiento inmunosupresor para cada paciente.

El objetivo ideal desde el punto de vista inmunológico, conseguidas las

reducidas tasas actuales de rechazo agudo, consistiría en poder disponer de marcadores

poco invasivos de actividad inmunológica para medir las respuestas celular y por

anticuerpos, que permitieran anticiparse a las lesiones de rechazo y a la alteración de la

función renal , poder validar estos marcadores en estudios con un número amplio de

pacientes, con seguimiento a medio y largo plazo y valorar asimismo los factores que

influyen en la supervivencia del paciente y del injerto.

Inmunosupresión en trasplantes con enfermedad renal crónica avanzada.

Consideraremos el estadío (K/DOQI) 4 (filtrado glomerular estimado según

MDRD: 15-29 ml/min/1,73 m2). La inmunosupresión en el estadío 5 (filtrado

glomerular < 15 ml/min/1,73 m2) se expone en otro capitulo.

18

En el seguimiento del trasplantado renal cuando se alcanzan estos estadíos hay

que admitir que previamente ya se han adoptado las diferentes estrategias posibles en

las pautas de inmunosupresión (IS) para evitar el deterioro de la función renal de causa

inmunológica, por lo tanto lo más importante en estas fases es prevenir las

complicaciones derivadas de la insuficiencia renal, evitar toxicidades por los

inmunosupresores y tener preparado al paciente para un retrasplante y/o para iniciar

diálisis con el mejor estado clínico y metabólico posibles.

En los pacientes que mantienen el filtrado glomerular estable a lo largo del

seguimiento, lo racional es no modificar la pauta de IS que están recibiendo. Si a pesar

de mantener inmodificada la IS, el filtrado glomerular se va reduciendo: ajustar las

concentraciones mínimas de ciclosporina a 100 ng/ml y de tacrolimus a 5 ng/ml con el

objetivo de mejorar el componente hemodinámico intrarrenal. En caso de encontrarse

previamente en estos valores, reducirlos un 50 %.

Si reciben tratamiento asociado con IS antiproliferativos, conviene tener

presente que a medida que se deteriora la función renal, los efectos tóxicos se

incrementan, tanto los hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia), digestivos

(naúseas, esofagitis, epigastralgias, diarrea), afectación estado general (astenia

marcada). Debido a la insuficiencia renal los niveles de ácido micofenólico se

encuentran con valores superiores a los rangos terapéuticos. La recomendación es

reducir a la mitad las dosis de este grupo de fármacos.

No modificar los esteroides.

19

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22

Tabla 1. Inmunosupresores Corticoesteroides : Prednisona. Metilprednisolona. Inhibidores de la calcineurina: Ciclosporina. Tacrolimus. Antimetabolitos : Azatioprina. Micofenolato mofetil. Micofenolato sódico. Inhibidores mTOR: Sirolimus. Everolimus. Anticuerpos policlonales: Globulina antitimocítica (rATG ). Anticuerpos monoclonales: Anti- IL2 R (anti-CD25): Basiliximab. Daclizumab. Anti- CD 20 : Rituximab. Anti-CD 52 : Alemtezumab. Bloqueo selectivo de la coestimulación CD 80 / CD 86: Belatacept.

23

Tabla 2 .Inmunosupresores utilizados en diferentes estadíos ( en %) Fármacos En inducción (1) Al alta hospitalaria (2) A 1 año post-trasplante (3)

rATG 42,3 - - BASILIXIMAB 17,8 - - DACLIZUMAB 11,2 - - ALEMTEZUMAB 10 - - TAC/MMF/MPA/ST 73,3 70,6 CsA/MMF/MPA/ST 8,7 11,3 TAC/SRL/EVL/ST 3,9 4,1 CsA/SRL/EVL/ST 2,3 2 (1) n=16.505 (2) n= 16.257 (3) n = 14.734 rATG: globulina antitimocítica de conejo.TAC: tacrolimus MMF: micofenolato mofetil. MPA:micofenolato sódico. SRL: sirolimus. EVL: everolimus. ST: esteroides. (OPTN/SRTR 2007 Annual Report)

Capítulo 3.

Factores de progresión de la enfermedad renal crónica. Mecanismos no

inmunológicos.

Gema Fernández Fresnedo1, Jaime Sánchez Plumed

2, Manuel Arias

1, Domingo del

Castillo3, M Ovidia López Oliva

4

Servicio de Nefrología.

1. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander

2. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

3. Hospital Reina Sofía. Córdoba

4. Hospital La Paz. Madrid

Correspondencia:

Gema Fernández Fresnedo

Servicio de Nefrologia

Hospital Universitario Marques de Valdecila

Avda de Valdecilla s/n Santander. 39008

nefffg@humv.es

RESUMEN:

Los factores no inmunológicos que parecen contribuir a la progresión del daño renal

y por consiguiente a la pérdida de función son entre otros: la hipertensión arterial, la

proteinuria, la dislipemia, etc

1. Tratamiento de la Hipertensión arterial (HTA).

La presión arterial debe medirse periódicamente en todos los pacientes

trasplantados. Igual que se ha descrito en los riñones propios, en los pacientes con

trasplante renal la HTA se muestra como factor de riesgo de progresión del deterioro

de la función del injerto. La HTA representa un marcador clínico de la nefropatía

crónica del injerto y contribuye a la perdida del injerto y a la morbimortalidad de

estos pacientes (Grado de evidencia C).

En los pacientes trasplantados renales las cifras de PA recomendadas son

≤130/80 mmHg , bajando a niveles de la PA ≤125/75 mmHg si existe proteinuria

>1 g/d. Dado que la HTA y la proteinuria se asocian frecuentemente en el curso de

la nefropatía crónica, un abordaje terapéutico conjunto parece mas racional cuando

ambas situaciones concurren simultáneamente (Grado de Recomendación C).

Para el control de la PA en el receptor de un trasplante renal, es muy importante

iniciar medidas higiénico- dietéticas junto con el tratamiento médico. Todos agentes

antihipertensivos son efectivos y todavía no existe una preferencia clara en ninguna

guía y la mayoría de los pacientes necesitarán dos o más fármacos antihipertensivos..

Los IECA o ARA II son de elección en los pacientes con proteinuria. Al iniciar

tratamiento con IECA o ARA II o al aumentar dosis es preciso monitorizar función

renal y kaliemia a las 1-2 semanas. Además en los pacientes trasplantados con ERC

estadio 4-5 y en tratamiento con IECA o ARA II se debe monitorizar

periódicamente la kalemia.

2. Tratamiento de la Proteinuria: conocido marcador de daño renal contribuyendo a

la progresión de la insuficiencia renal. La reducción a cifras <0.5g/24 horas es el

objetivo terapéutico. Tanto los IECA como los ARA II son los fármacos de

elección en este tipo de paciente pero con monitorización cuidadosa de función

renal y del potasio especialmente en el paciente trasplantado con ERC estadio 4-5..

3. Tratamiento de la Dislipemia: En todo paciente trasplantado debe realizarse una

evaluación periódica del perfil lipídico (colesterol total, HDL-c, LDL-c y

triglicéridos). Además del impacto negativo el la enfermedad cardiovascular, la

hiperlipemia también se ha relacionado con la nefropatía crónica del injerto. Los

pacientes trasplantados han de considerarse de alto riesgo cardiovascular

considerándose el objetivo terapéutico un LDL-c < 100 mg/dl (Grado de

recomendación C).

4. Otras medidas: control de la diabetes mellitus manteniendo niveles de

hemoglobina glicosilada <7%, cese del hábito tabaquito, evitar el sobrepeso,

antiagregación individualizada, medidas especialmente destinadas a la protección

cardiovascular y por tanto también a la protección del injerto renal.

La nefropatía crónica del trasplante (NCT) es la primera causa de perdida del

injerto después del primer año del trasplante, seguida de la muerte del paciente con

injerto funcionante. Es una entidad clínico-patológica de origen multifactorial

caracterizada por daño tubulointerticial y vascular que se acompaña de deterioro

progresivo de la función renal, hipertensión arterial (HTA) y proteinuria. El término de

NCT es hoy día más aceptado que el clásico de rechazo crónico, ya que se ha

demostrado claramente que no sólo factores inmunológicos sino también factores no

inmunológicos contribuyen al desarrollo de la lesión crónica del injerto. De hecho de

acuerdo a los resultados de Nankivell y cols la NCT representa el daño acumulado e

incrementado por causas inmunológicas y no inmunológicas a lo largo de la evolución1.

En este capítulo se revisará el tratamiento de los factores no inmunológicos en cuanto a

su posible papel en el enlentecimiento de la progresión de la insuficiencia renal del

injerto centrándonos principalmente en aquellos factores de progresión demostrados en

riñones nativos que constituyen, de entrada, lógicas dianas terapéuticas: hipertensión

arterial, proteinuria, dislipemia y diabetes. No existen grandes evidencias en población

trasplantada pero parece prudente, en principio adoptar las medidas de la población

general.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Incidencia de la hipertensión arterial

Tanto el VII Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,

and Treatment of High Blood Pressure, como las guías de práctica clínica K/DOQI en

HTA y agentes antihipertensivos en la enfermedad renal crónica (ERC), definen como

normal la presión arterial (PA) cuando es < 120/80 mmHg2,3. Según estos mismos

documentos se define HTA como la PA ≥ de 140 mm Hg de PA sistólica (PAS) y/o ≥

de 90 mm Hg de PA diastólica (PAD). Con esta definición de normalidad, la incidencia

de HTA postrasplante renal es superior al 80% de los pacientes 4,5,6.

La prevalencia de la

HTA postrasplante en receptores de un injerto renal varía de acuerdo al momento de

evolución del trasplante, el tipo de inmunosupresión, particularmente los corticoides y

inhibidores de la calcineurina 7 el tipo de donante (vivo o cadáver), la edad, la presencia

de HTA en el donante y la causa de muerte (ACVA), la enfermedad renal primaria, más

frecuente en los pacientes con nefroangiosclerosis, el estado anéfrico o no del receptor y

los antecedentes de HTA, pre y en diálisis, la disfunción del injerto renal causada por

rechazo agudo (mediado por anticuerpos o por células T) o la disfunción crónica del

injerto (nefrotoxicidad, rechazo crónico mediado por anticuerpos o por células T,

recidiva de enfermedad glomerular y vasculopatía hipertensiva) y estenosis de la arteria

renal 8,9, 10.

En España en un estudio multicéntrico realizado recientemente y cuyos objetivos

han sido investigar en más de 2100 pacientes trasplantados funcionantes la incidencia de

enfermedad renal crónica, así como determinar si existía asociación entre las

complicaciones de la uremia y el estadio de función renal y evaluar la aplicación de los

criterios de tratamiento de las complicaciones de acuerdo con las guías utilizadas en los

enfermos no trasplantados, se evidenció que la HTA era bastante común de forma que

un 74% y un 51% de los pacientes presentaban cifras de PAS y PAD > 130/80 mm Hg

respectivamente11.

La PA debe ser monitorizada por el receptor mediante automedida de la presión

arterial (AMPA)12, en cada visita médica postrasplante por enfermería o por el médico,

usando esfigmanómetro o manómetro aneroide calibrado en los últimos seis meses8 y

por medio de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) cuando hay

discrepancias entre las lecturas de PA tomadas en la consulta y las aportadas por el

paciente (HTA de bata blanca), cuando estamos en presencia de una HTA resistente al

tratamiento, el paciente presenta episodios hipertensivos o de hipotensión sintomática,

sospechamos una disfunción autonómica o queremos conocer la abolición de la caída

nocturna de la presión arterial, tan frecuente en estos pacientes. También es útil para

valorar la eficacia del tratamiento antihipertensivo3. En cada visita debe realizarse

también una evaluación del nivel y causa de la HTA, como de la repercusión y

progresión tanto en la función renal (incluida la proteinuria), enfermedad cardiovascular

y de otras comorbilidades incluyendo las derivadas del tratamiento antihipertensivo.

Influencia de la hipertensión arterial en el injerto

La HTA es a la vez causa y complicación de la ERC, que como complicación

que se desarrolla en el curso inicial de la ERC se asocia con resultados adversos, en

particular la pérdida rápida de la función renal y desarrollo de la enfermedad

cardiovascular y , a la vez existe evidencia de que el manejo apropiado de la HTA y el

uso de antihipertensivos pueden retrasar la progresión de la enfermedad renal y reducir

el riesgo cardiovascular3.

Igual que se ha descrito en los riñones propios, en los pacientes con trasplante

renal la HTA se muestra como factor de riesgo de progresión del deterioro de la función

del injerto13,14, 15,16

. La HTA representa un marcador clínico de la NCT y contribuye a la

perdida del injerto y a la morbimortalidad de estos pacientes. Opelz G y cols,

manifiestan que tanto la HTA sistólica cómo la diastólica son factores de riesgo

independientes para la pérdida del injerto y del paciente en receptores de un trasplante

renal y demuestran que al año, hay un incremento del riesgo de pérdida del injerto por

cada 10 mmHg de aumento de la PAS por encima de 140 mmHg y de la PAD por

encima de 90 mmHg17. Datos también del Collaborative Transplant Study (CTS) han

demostrado que a largo plazo el control de la PAS, incluso después del primer año del

trasplante, se asocia con una mejoría en la supervivencia del injerto y paciente. Los

pacientes con PAS >140 mmHg al año postrasplante, pero con control de la PAS a ≤140

mmHg a los tres años tienen mayor supervivencia del injerto a largo plazo comparado

con los pacientes con PAS elevada mantenida (riesgo relativo 0.79; 95% intérvalo de

confianza 0.73 a 0.86; P< 0.001)18. Mange KC et al, observaron que por cada 10 mmHg

de aumento en la PAS había incremento del riesgo en el fracaso del injerto del 1.15

(95% CI, 1.02 a 1.30) y de 1.30 (95% CI, 1.05 a 1.61) por cada aumento de 10 mmHg

en PAD19.

Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con trasplante renal.

Al igual que en la ERC de otras etiologías, en el paciente con trasplante renal, el

tratamiento antihipertensivo constituye la base del manejo terapéutico de la misma,

debido a que el control estricto de la PA es probablemente la medida con el impacto

más favorable en el pronóstico. Los objetivos del tratamiento antihipertensivo en la

ERC son:

1. Reducir la PA.

2. Frenar la progresión de la insuficiencia renal.

3. Disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares.

4 Las modificaciones de la terapia antihipertensiva deben tener en cuenta la presencia y

nivel de proteinuria.

5. El tratamiento antihipertensivo debe ser coordinado con los demás tratamientos para

la ERC como parte de una intervención multifactorial. La evaluación inicial y las

reevaluaciones frecuentes son esenciales para conseguir un tratamiento efectivo de la

HTA3,20. Sin embargo, existe una matización especial en los trasplantados respecto a

los enfermos afectos de ERC por patología en riñones propios. Los pacientes sin

marcadores de daño renal y FG <60 ml/min/1,73m2 pueden ser clasificados

correctamente como pacientes con ERC. Sin embargo, los pacientes sin marcadores de

daño renal y FG ≥ 60 ml/min/1,73m2 pueden ser clasificados incorrectamente como que

no tienen ERC. Por ello, la guias de la NKF-K/DOQI clasifican a los receptores de un

trasplante renal sin marcadores de daño renal y FG ≥ 60 ml/min/1,73m2 como de

“riesgo aumentado de ERC” y aunque la recomendaciones van dirigidas a la HTA y

agentes antihipertensivos en receptores de trasplante renal con ERC, el grupo de trabajo

sugiere que las estas mismas recomendaciones deben aplicarse a los receptores de un

trasplante renal con HTA y “riesgo aumentado de ERC”3.

Cifras tensionales diana: La Guía de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) para el

tratamiento de la HTA en pacientes con ERC recomienda que el objetivo de control de

la HTA para conseguir nefroprotección a la vez que prevenir la enfermedad

cardiovascular es reducir las cifras de presión arterial a unos valores < 130/80 mmHg

en pacientes sin proteinuria y a < 125/75 mmHg si la proteinuria es superior a 1 g/día.

Este tratamiento debe ir acompañado del control de la proteinuria (<0,5 g/día), control

estricto de la glucemia con HbA1C ≤7% , control de la dislipema, cese del hábito

tabáquico y antiagregación plaquetaria20. Igual que ocurre en la ERC de otra etiología

en los pacientes con trasplante renal la HTA debe tratarse y alcanzar las cifras

tensionales diana lo antes posible 8,2,321

. Las Guías K/DOQI Clinical Practice Guidelines

on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease indican

específicamente el objetivo de PA en receptores de un trasplante renal, recomendando

una PA <130/80 mmHg en pacientes sin o niveles bajos de proteinuria. En pacientes

con proteinuria elevada, recomiendan valores inferiores de PA y deben usarse

antihipertensivos adecuados como en la enfermedad renal no diabética. En pacientes

con proteinuria las las Guías Europeas (EBPG) recomiendan una PA < 125/75 mm Hg.

Dado que la HTA y la proteinuria se asocian frecuentemente en el curso de la NCT un

abordaje terapéutico conjunto parece mas racional cuando ambas situaciones concurren

simultáneamente. En resumen en los pacientes trasplantados renales se recomienda un

control de la PA ≤130/80 mmHg , bajando a niveles de la PA ≤125/75 mmHg si existe

proteinuria >1 g/d. (Figura 1 ).

El manejo de la hipertensión arterial en la población trasplantada debe incluir, de inicio,

el tratamiento no farmacológico y nunca se debe retrasar innecesariamente el inicio de

tratamiento farmacológico, sobre todo en estos pacientes trasplantados que son

considerados de riesgo cardiovascular, ni restar importancia al cumplimiento de este.

Para el control de la PA en el receptor de un trasplante renal, es muy importante

modificar, si es necesario, el estilo de vida, incluyendo: la restricción del aporte de sal

(2,4 - 6 g/día), reducción del peso por debajo de IMC de 25 kg/m2 , incremento del

ejercicio y de la actividad física junto con aporte moderado de alcohol y no fumar 3,20.

Todos agentes antihipertensivos son efectivos, incluyendo los antagonistas del calcio,

diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión (IECAs), antagonistas del receptor de

la angiotensina II (ARA II) y β-bloqueantes, Todos han sido usados y todavía no existe

una preferencia clara en ninguna guía. La mayoría de los pacientes necesitarán dos o

más fármacos antihipertensivos. El descenso de la PA debe ser paulatina, evitando la

hipotensión ortostática fundamentalmente en mayores y diabéticos. En ocasiones puede

plantearse una disyuntiva entre los fármacos indicados en el esquema de protección

renal y los fármacos indicados en la prevención cardiovascular, especialmente

secundaria, por lo que será preciso una individualización concreta del tratamiento 3,20.

Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos se asocian con mayores niveles de filtrado

glomerular (FG) durante los dos primeros años. Los estudios iniciales sugieren que los

antagonistas del calcio pueden tener mayor beneficio en el control y limitar la pérdida

del injerto22.23, pero no ha sido demostrado que los antagonistas del calcio tengan un

claro beneficio sobre los IECAs o ARA II en la función y supervivencia del injerto a

largo plazo21. Además, estos antihipertensivos pueden desarrollar edema e hiperplasia

gingival cuando se asocian con la ciclosporina (CsA)24, y los antagonistas del calcio no

dihidropiridínicos pueden aumentar los niveles de CsA, tacrolimus (TAC), sirolimus

(SRL) y everolimus (EVR)3 dificultando el manejo global del paciente trasplantado.

En la base del efecto de los IECAs y ARA II en enlentecer la progresión en pacientes

con ERC, varios grupos han usado estas medicaciones en la nefropatía crónica del

injerto, proteinuria y enfermedad cardíaca en pacientes con trasplante renal 25,26,27,28,29,30,

31 disipando las preocupaciones iniciales respecto a la seguridad ya que no se han

observado hiperpotasemias significativas o cambios agudos en la función renal. Sin

embargo, para minimizar los efectos secundarios (descenso de la función rneal,

hiperkaliemia y anemia) es aconsejable excluir la presencia de la estenosis de la arteria

renal, comenzar con dosis bajas y monitorizar estrechamente la función renal, potasio y

hemoglobina, extremando las precauciones en aquellos pacientes con hiperpotasemias

previas, anemia y sospecha de estenosis de la arteria renal32 . Los IECAs y ARA II

serían los antihipertensivos preferidos cuando junto a la HTA nos encontramos en

presencia de proteinuria. El objetivo es reducir la PA a <125/75 mmHg y reducir la

proteinuria a <0,5 g/día (o cociente albúmina/creatinina < 200 mg/g, o cociente

proteínas/creatinina < 500 mg/g.). Pueden ser usados solos o en combinación3, 33,20..

El uso de los diuréticos pueden ser efectivo en trasplantados renales con HTA y a

menudo es necesario utilizarlos en combinación con otros antihipertensivos para el

control de la HTA. En pacientes de riesgo, los posibles efectos secundarios de los

diuréticos pueden ser hipercalcemia, hiponatremia, hiperuricemia y disminución a la

tolerancia hidrocarbonada.

Los antagonistas del calcio pueden utilizarse en el periodo inicial postrasplante

vigilando los niveles de los inmunosupresores si se utilizan los no dihidropiridínicos.

Los IECAs y ARA II pueden ser utilizados con seguridad en los pacientes con

proteinuria, tolerando ascensos de la creatinina (hasta un 35%) sobre los niveles basales.

Habitualmente deben utilizarse combinaciones de varios antihipertensivos para el

control de la PA34, 2, 3,15 con controles inicialmente cada dos semanas y luego

mensualmente de la PA, creatinina sérica, electrolitos y hemoglobina (en caso de la

utilización de bloqueantes del SRA). Es conveniente no realizar cambios a la vez en la

medicación inmunosupresoa ya que puede complicar el diagnóstico diferencial en caso

de un incremento de la creatinina sérica.

PROTEINURIA

La proteinuria se observa frecuentemente tras el trasplante renal y se ha descrito

entre un 9% y un 45% de los pacientes trasplantados renales. La presencia de

proteinuria transitoria inmediatamente después del trasplante ocurre a menudo y se ha

relacionado con episodios de rechazo agudo, pero no suele ser persistente y su duración

y cantidad no tienen significado pronóstico. Sin embargo, se ha descrito un peor

pronóstico en los pacientes que desarrollan proteinuria persistente en fases más

avanzados del trasplante, correlacionándose con una peor supervivencia del injerto.

Varias publicaciones recientes han mostrado la importancia de la proteinuria como

factor de riesgo cardiovascular independiente en población trasplantada. Roodnat y cols

encontraron un riesgo del doble de muerte con injerto funcionante en aquellos

receptores de trasplante renal con proteinuria respecto a los que no tenían proteinuria35.

Otras publicaciones, en concreto del Estudio Español para la Nefropatía Crónica que

confirmó datos de nuestro grupo en este sentido también demuestran el efecto de la

proteinuria como marcador independiente de riesgo cardiovascular y como marcador de

daño renal contribuyendo a la progresión de la insuficiencia renal crónica 36,37,38

.

El objetivo terapéutico de ser intentar reducir la misma a cifras inferiores a 0,5 g/día y

ademas considerar la diana de la PA < 125/75 mmHg. Como tratamiento de debe iniciar

o incrementar la dosis de IECAs o ARA II, valorando la posibilidad de combinaciones

entre IECAs y ARA II. Posteriormente se debe añadir o incrementar la dosis de otros

antihipertensivos que puedan bajar la proteinuria. Recordar que los IECAs o ARAIIs

están contraindicados en el embarazo y estenosis de la arteria renal del injerto y que

deben hacerse controles de PA, creatinina y potasio séricos al inicio del tratamiento y a

las dos semanas del inicio o aumento de la dosis. En los pacientes que hayan tenido

edema angioneurótico con IECAs, deben extremarse las precauciones con ARAIIs 3,20.

En los pacientes trasplantados con ERC estadio 4-5 y en tratamiento con IECAs o ARA

II se debe controlar periódicamente la kaliemia por el riesgo aumentado de

hiperpotasemia pero de entrada no está contraindicado su uso. De la misma manera

debe emplearse con muchísima precaución el doble bloqueo del SRA.

HIPERLIPEMIA

La hiperlipemia es una complicación frecuente tras el trasplante pudiendo

aparecer en más de 75% de los pacientes trasplantados. En España en el estudio

multicéntrico comentado anteriormente se evidenció que la dislipemia era bastante

común de forma que un 60% de los pacientes trasplantados presentaban un colesterol >

200 mg/dl a pesar de que un 50% estaba en tratamiento con estatinas11.

Se han descrito elevaciones de colesterol, especialmente debidas a elevaciones

de las LDL, aunque también se ha descrito elevaciones de las VLDL colesterol y

VLDL triglicéridos. Los cambios en el perfil lipídico se observan ya entre los 3 y 6

primeros meses del trasplante, persistiendo a lo largo del tiempo y a veces

disminuyendo39. La etiología de este trastorno es multifactorial estando implicados

factores genéticos, dislipemia pretrasplante, tratamiento inmunosupresor, presencia de

proteinuria, grado de función renal, hiperglucemia, hiperinsulinemia, uso de diuréticos,

sobrepeso, sedentarismo, tabaco y exceso de alcohol40. El tratamiento inmunosupresor,

los esteroides en un principio, los anticalcineurínicos más tarde y actualmente los

inhibidores de la mTor, parecen jugar un papel importante en su etiología. Los

esteroides inducen a una resistencia periférica a la insulina lo que contribuye a un

incremento en la síntesis y alteración en el metabolismo de los lípidos contendiendo

ApoB. Los inhibidores de la calcineurina, son agentes lipifílicos y se ha postulado que

la hipercolesterolemia puede ocurrir al menos en parte debido a una acción competitiva

entre la LDL y los receptores de la LDL, a una inhibición enzimática de la síntesis de

ácidos biliares y su excreción por acción directa sobre el citocromo P450, y a una

disminución en la actividad de los enzimas lipolíticos, lo que contribuye a empeorar el

metabolismo de las lipoproteínas, fundamentalmente en presencia de insuficiencia renal.

Las evaluaciones periódicas de colesterol total, HDL y LDL colesterol y

triglicéridos son necesarias en el seguimiento de paciente trasplantado, y dado que su

prevalencia es más elevada que en la población general es recomendable que su

evaluación sea más frecuente. Deben realizarse controles como mínimo una vez durante

los 6 primeros meses postrasplante y luego anualmente, teniendo en cuenta que pueden

precisarse controles adicionales según perfil de riesgo previo al trasplante y según la

medicación inmunosupresora que lleve el paciente39.

La gran evidencia disponible en población general sobre el beneficio del

tratamiento de la dislipemia y la gran prevalencia de la misma en población trasplantada

es suficiente motivo para racionalmente intentar un buen control lipídico en estos

pacientes. Además del impacto negativo el la enfermedad cardiovascular, la

hiperlipemia también se ha relacionado con la nefropatía crónica del injerto. Así mismo,

el tratamiento con estatinas puede prolongar la supervivencia del injerto renal41. De

acuerdo con NCEP el colesterol total y colesterol LDL deben ser inferiores a 200 y 100

mg/dl, respectivamente42. El colesterol HDL > 40 mg/dl para hombres y mujeres, el

colesterol no HDL < 130 mg/dl y los triglicéridos < 150 mg/dl. El tratamiento debe

consistir en dieta adecuada, cambio del estido de vida haciendo ejercicio y aconsejando

la pérdida de peso. Se debe realizar ajuste o cambio de inmunosupresión si fuera preciso.

Como medicación a utilizar estatinas, fibratos o ezetemibe, pudiéndose utilizarse

aisladamente o en combinación, por ejemplo, estatinas+ezetimibe. Dado que la

asociación con inhibidores de la calcineurina puede facilitar la presencia de

rabdomiolisis debemos vigilar periódicamente los niveles de creatinin fosfoquinasa,

riesgo que aumenta a medida que empeora la función renal especialmente en estadio 4-

5. Esto también es aplicable a la asociación de fibratos con estatinas, de manera que esta

asociación no es aconsejable en estadios 4-5 por el elevado riesgo de rabdomiolisis.

(Tabla 1). En estas recomendaciones se debía evitar el uso, o en todo caso su uso con

precaución, de los secuestrantes de ácidos biliares por su posible interacción con los

fármacos inmunosupresores. En caso de ser empleados debería hacerse una hora antes o

cuatro horas después de la toma de anticalcineurinicos39.

DIABETES

La diabetes mellitus postrasplante (DMPT) se define como la aparición de

diabetes después del trasplante en aquellos pacientes que no la presentaban antes. Es

una situación que remeda a la diabetes tipo 2 ya que se caracteriza por la coexistencia de

resistencia periférica a la insulina y un déficit relativo en la secreción de insulina. Es

una condición frecuente, aunque la incidencia documentada en diferentes estudios ha

sido variable, fundamentalmente debido a la disparidad de criterios empleados en su

definición, oscilando entre un 3-19%. En cuanto a la influencia en la función del injerto,

la razón por la que la DMPT se asocia a una peor supervivencia del injerto no está del

todo claro. Aunque se ha sugerido que la aparición de nefropatía diabética en los

injertos de pacientes con DMPT pudiera contribuir a este acortamiento de la

supervivencia del injerto, en principio, la aparición de nefropatía diabética requiere

mayor tiempo del que ha sido necesario en algunos estudios para objetivar el efecto

pernicioso sobre la supervivencia del injerto. Por lo tanto, una explicación alternativa es

que la diabetes podría aumentar el efecto nocivo de algunos factores relacionados con la

evolución del injerto. Se ha sugerido que la diabetes podría agravar la lesión mediada

por isquemia-reperfusión. Además en la población general se ha descrito una fuerte

asociación entre la existencia de un estado proinflamatorio y la resistencia la insulina.

En cuanto al manejo de la diabetes se requiere un control estricto de la glucemia con

hemoglobina glicosilada ≤ 7%. El tratamiento debe ser con insulina en estadios de ERC

4-5, dejando los antidiabéticos orales para estadios más precoces de ERC. En estadio 3

pueden usarse gliquidona (otras sulfonilurea pueden acumularse y las biguanidas están

contraindicadas), tiazolidinadionas (troglitazona, pioglitazona), repaglinida, nateglinida

y acarbosa.20.

OTROS TRATAMIENTOS

1. Cese del hábito tabáquico. Aproximadamente entre el 25-30% de los receptores de

trasplante renal fuman habitualmente, prevalencia muy similar a la población general.

El tabaco incrementa el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular y también esta

práctica es asocia a una peor supervivencia del injerto. Se debe recomendar

encarecidamente el abandono del tabaco20.

2. Antiagregación plaquetaria. Dosis bajas de aspirina o considerar el uso de otros

antiagregantes plaquetarios como clopidogrel en caso de intolerancia a la aspirina20.Los

pacientes trasplantados deben considerarse de elevado riesgo cardiovascular pero la

antiagregación como prevención primaria en pacientes con ERC estadio 4-5

trasplantados no tiene de momento una evidencia disponible y el riego aumentado de

sangrado digestivo hace que la indicación de tratamiento deba individualizarse.

En la tabla 2 quedan resumidas las recomendaciones sobre el manejo de los

factores no inmunológicos de progresión en la población trasplantada renal.

Tabla 1: Manejo de las dislipemias en el paciente trasplantado renal (Modificado de referencia 39)

Dislipemia Objetivo 1º escalón 2º escalón

TG>500 mg/dl <500 CEV

CEV+fibratos o niacina

LDL 100-129 mg/dl <100 CEV

CEV+dosis bajas estatinas

LDL >130 mg/dl <100 CEV+dosis

bajas estatinas CEV+dosis max estatinas

TG ≥ 200 mg/dl y no-

HDL ≥ 130 mg/dl

No-HDL

<130

CEV+dosis

bajas estatinas CEV+dosis max estatinas

TG, Triglicéridos; CEV, cambios estilo vida

Tabla 2: Resumen de las recomendaciones en los receptores de un trasplante renal

1. Evaluación . ERC

. ECV y factores de riesgo de ECV.

2. Dieta y cambios en

el estilo de vida para

todos los pacientes.

. Aporte de sodio diario < 2,4 g/día.

. Perder peso si IMC > 25 kg/m2

. Incremento del ejercicio y de la actividad física.

. Aporte moderado de alcohol.

. No fumar.

3. Tratamiento para los

factores de riesgo de ECV.

. Diabetes (HbA1c <7%).

. Dislipemia (LDL-c <100 mg/dlGuías NCEP, Guías K/DOQI).

4. PA < 130/80 mmHg. . Todos agentes antihipertensivos son efectivos, incluyendo los

antagonistas del calcio, diuréticos, IECAs, ARAIIs y β-

bloqueantes.

. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos se asocian con

mayores niveles de FG durante el 1-2 años.

. Los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos pueden

aumentar los niveles de ciclosporina, tacrolimus, everolimus y

sirolimus.

5. Para pacientes con

proteinuria > 1g/24 h

. Considerar PA <125/75 mm Hg.

. Considerar medidas para reducir la proteinuria.

.. Iniciar o incrementar las dosis de IECAs o ARAIIs.

.. Usar una combinación de IECAs con ARAIIs.

.. Añadir o incrementar la dosis de otros antihipertensivos que

puedan bajar la proteinuria.

..Objetivo: <0.5 g/24h

6. Monitorización del

potasio

. Los IECAs y ARAIIs pueden empeorar la hiperkaliemia

producida por la ciclosporina o tacrolimus.

. Los diuréticos pueden causar hipokaliemia.

7. Monitorización del FG

. Los IECAs, ARAIIs y los diuréticos pueden descender el FG.

Figura 1: Manejo de la hipertensión arterial en el paciente trasplantado renal.

Modificado de la referencia 33

BIBLIOGRAFIA

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1

Capítulo 4.

Manejo de la anemia en la enfermedad renal crónica del paciente trasplantado

renal

María Ovidia López Oliva1, Domingo del Castillo Caba2, Gema Fernández Fresnedo3

Servicio de Nefrología.

1. Hospital La Paz. Madrid

2. Hospital Reina Sofía. Córdoba

3. Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Santander.

Correspondencia:

Domingo del Castillo

Servicio de Nefrología.

Hospital Reina Sofía, Córdoba.

Correo: ddelcastillo@telefonica.net

2

RESUMEN

Definición: La definición de anemia más extendida es la establecida por la

Organización Mundial de la Salud y que posteriormente fue adoptada por la Sociedad

Americana de Trasplantes, que define como anemia la concentración de hemoglobina <

12 g/dl en mujeres y < 13 g/dl en hombres. (Evidencia C)

Prevalencia de anemia postrasplante: Varía a lo largo del periodo postrasplante y se

asocia con el grado de función del injerto renal. La relación entre niveles de

hemoglobina y filtrado glomerular no se comporta de la misma manera que en la

población con enfermedad renal crónica. Los resultados de los diversos estudios

muestran una prevalencia elevada en los primeros meses postrasplante (< 6 meses),

que disminuye a partir del año postrasplante y posteriormente se incrementa

relacionándose con la pérdida de función del injerto. El estudio europeo sobre manejo

de la anemia mostró una prevalencia de anemia del 38.6% y sólo el 18% de los

pacientes con anemia severa estaban en tratamiento con eritropoyetina (EPO).

(Evidencia B)

Fisiopatología: Se produce una disminución de la síntesis de eritropoyetina (EPO) o un

incremento en la resistencia a la EPO. Existen múltiples factores que pueden causar

anemia postrasplante. Algunos de estos factores son únicos de los pacientes

trasplantados y otros son comunes a otros pacientes con enfermedad renal crónica. Entre

los factores comunes se encuentran: el grado de función renal y el déficit de hierro y

entre los factores propios del trasplante están el rechazo agudo, la medicación

postrasplante, infecciones y neoplasias.

Resultados clínicos: Los datos disponibles que evalúan la asociación de anemia con la

morbi-mortalidad del paciente y la supervivencia del injerto son escasos. La mayoría de

los estudios son retrospectivos y analizan experiencias de centros aislados. En ellos se

3

demuestra una mayor mortalidad y morbilidad entre los pacientes con una hemoglobina

< 11 g/dl. (Evidencia B)

Tratamiento de la anemia postrasplante:

- Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y reposición de los depósitos férricos.

(Evidencia A)

- Respuesta al tratamiento: En los pacientes trasplantados puede existir cierta resistencia

al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) debido al uso de

medicación mielosupresora, inflamación crónica y otros factores.

- Efectos adversos del tratamiento con AEE: Existen pocos estudios no controlados al

respecto que muestran que los AEE son eficaces y probablemente no aceleran el

deterioro de función renal pero pueden agravar la hipertensión arterial.

4

INTRODUCCIÓN

El tratamiento de la anemia es clave dentro de los cuidados de los pacientes

trasplantados con insuficiencia renal crónica. La anemia podría comportarse como un

factor de riesgo cardiovascular en los pacientes trasplantados ya que se asocia con

mortalidad, riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos trasplantados, HVI e

insuficiencia cardiaca congestiva, lo cual es preocupante ya que los eventos

cardiovasculares son la principal causa de muerte en esta población1.

Los estudios sobre prevalencia y relevancia clínica de la anemia postrasplante

han empezado a desarrollarse en los últimos años, pues hasta entonces a aquellos

pacientes con injerto renal se les consideraban similares a los pacientes con

insuficiencia renal crónica (no en diálisis) y se extrapolaba la evidencia disponible en

estos pacientes a los pacientes con injerto renal. Sin embargo existen varias razones que

hacen que dicha extrapolación no sea equiparable: Por un lado la presencia de

medicación inmunosupresora y otros fármacos relacionados con el trasplante, la

existencia de un estado inflamatorio alterado provocado por un sistema inmune alerta

ante la presencia de aloantígenos y por último la exposición previa al tratamiento con

diálisis en la mayoría de los pacientes trasplantados. Estos factores pueden inducir por

sí mismos anemia postrasplante a través de diversos mecanismos, uno de ellos el de

resistencia a la eritropoyetina, por lo que parece esencial establecer evidencias

directamente de la población trasplantada renal2.

El riesgo de desarrollar anemia aparece en los primeros meses postrasplante y

posteriormente a largo plazo asociado con la pérdida de función renal, por tanto en la

evaluación de la anemia es importante distinguir entre anemia precoz o tardía ya que

nos permite identificar posibles causas etiológicas. La anemia postrasplante precoz se

refiere a aquella que aparece relativamente pronto en el postrasplante (antes de los seis

5

meses) e incluye factores tales como pérdidas sanguíneas relacionadas con la cirugía,

retraso en la función del injerto, déficit de hierro, infecciones, rechazo…La anemia

postrasplante tardía se asocia con deterioro de la función renal en el contexto de

nefropatía crónica del injerto3.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE

Los datos sobre prevalencia de la anemia en el periodo postrasplante varían en

función de la definición de anemia que se use. La más extendida en la mayoría de los

estudios es la definición establecida en 1964 por la Organización Mundial de la Salud y

que posteriormente fue adoptada por la Sociedad Americana de Trasplantes en 2001,

que define como anemia la concentración de hemoglobina < 12 g/dl en mujeres y < 13

g/dl en hombres. Otras definiciones empleadas se basan en las recomendaciones de las

guías KDOQI que definen anemia cuando el hematocrito < 33 % (hemoglobina < 11

g/dl) sin diferenciar entre hombres o mujeres.

La evidencia disponible permite concluir que la anemia en la población

trasplantada es una condición frecuente, común e infratratada. Yorgin et al4 estudiaron

en dos centros americanos 128 pacientes trasplantados en 1995 y los siguieron durante 5

años. En el momento del trasplante el 43 % estaban anémicos, con un hematocrito <

33%, al año del trasplante la prevalencia de anemia disminuyó al 12 %, mientras que a

los 5 años volvió a incrementarse de nuevo llegando al 26%. Posteriormente

Winkelmayer et al5 confirmaron estos datos en una población americana de 374

trasplantes de los cuales el 29 % tenían un hematocrito < 33%. En Europa en cuatro

estudios diferentes, donde se aplica en todos la definición de anemia de la OMS, la

prevalencia oscila entre el 39 % y el 46 %3,6,7.

6

En un estudio realizado en Canadá por Karthikeyan et al sobre la prevalencia de

enfermedad renal crónica (ERC) según los estadios de las guías K/DOQUI y las

complicaciones derivadas de la pérdida de función renal en una cohorte de pacientes

trasplantados de riñón vieron que la prevalencia de anemia (Hb < 11 g/dl) se

incrementaba desde un 0 % en el estadio 1 hasta un 33 % en el estadio 5 de ERC8.

En España en un estudio multicéntrico realizado recientemente cuyos objetivos

fueron investigar la incidencia de enfermedad renal crónica en el enfermo con trasplante

renal funcionante, así como determinar si existe asociación entre las complicaciones de

la uremia y el estadio de función renal y evaluar la aplicación de los criterios de

tratamiento de las complicaciones de acuerdo con las guías utilizadas en los enfermos

no trasplantados se evidenció que el 8% de los pacientes presentaban anemia definida

como Hb < 11 g/dl, el 44,2 % presentaban niveles de Ferritina < 100 ng/ml y sólo el

16% estaban en tratamiento con AEE. El grado de anemia empeoraba a medida que lo

hacía la función renal9. CAUSAS

Existen múltiples causas asociadas con la anemia postrasplante que nos permiten

diferenciar entre anemia precoz y tardía. Algunos de los factores implicados son:

deterioro de la función renal, supresión de la médula ósea, pérdidas sanguíneas, anemia

hemolítica autoinmune, estado inflamatorio crónico, uso de IECAs – ARA II,

hiperparatiroidismo, infecciones virales, déficit de hierro y edad del donante2,10,11.

Haremos una revisión de todos los factores aunque se sabe que la anemia asociada a

pérdida de la función del injerto es la anemia tardía.

La restauración de la secreción endógena de eritropoyetina y el impacto que

tiene sobre la resolución de la anemia después del trasplante se ha estudiado en diversos

estudios. En los primeros días postrasplante se produce un pico inicial en los niveles de

eritropoyetina que no se acompaña de una respuesta eritropoyética eficaz. La

7

recuperación de la función renal conlleva la normalización de los niveles de

eritropoyetina sérica y la normalización de las cifras de hemoglobina que tiene lugar

entre el 6º y 12º mes postrasplante12.

Los fármacos inmunosupresores contribuyen al desarrollo de anemia a través de

varios mecanismos. Los antiproliferativos (azatioprina y micofenolato mofetilo)

provocan anemia por supresión directa de la médula ósea aunque la azatioprina puede

también producir anemia macrocítica13. La asociación de estos fármacos con la anemia

postrasplante se ha demostrado en la mayoría de los estudios. Otros inmunosupresores

que producen toxicidad directa sobre la médula ósea son el OKT3 y globulina

antitimocítica, usados en el tratamiento de inducción o en el tratamiento del rechazo

agudo. De los inhibidores de la calcineurina, tanto ciclosporina como tacrolimus pueden

causar anemia, sin embargo tacrolimus es el que más se asocia con anemia5. Pueden

causar anemia hemolítica, aunque estos hallazgos son improbables que aparezcan en la

fase de mantenimiento y sí pueden aparecer en los primeros meses postrasplante14. En

estadios tardíos la anemia por inhibidores de la calcineurina se asocia con

nefrotoxicidad. En el caso de los inhibidores de la rapamicina, sirolimus, se asocia a

anemia porque disminuye la producción de eritropoyetina e interfiere en la utilización

del hierro haciendo que los niveles de hierro sérico no aumenten a pesar de los

suplementos orales15.

Además de los inmunosupresores otros fármacos que pueden asociarse a la

anemia son los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona. El eje renina

angiotensina aldosterona es un importante regulador de la eritropoyesis. Se ha visto que

aquellos pacientes que están con IECAs o ARA II tienen más posibilidades de

desarrollar anemia que aquellos que no los toman, y este efecto es independiente de la

función del injerto16. Otros medicamentos usados en el periodo postrasplante y que

8

pueden producir anemia son antibióticos o antivirales como el trimetoprim-

sulfametoxazol y el ganciclovir o valganciclovir.

El estado inflamatorio crónico y el rechazo parece que actúan a nivel molecular

reduciendo la expresión de genes implicados en el proceso de la eritropoyesis lo que

conduce a un estado de resistencia a la eritropoyetina y a anemia17. Aquellos pacientes

que presentan uno o varios episodios de rechazo o que han recibido un segundo o tercer

injerto renal tienen niveles de hemoglobina menores que aquellos que no tienen

episodios de rechazo o son receptores de un primer injerto según el estudio

multicéntrico desarrollado en Europa por Varenterghem et al6. Sin embargo en estos

pacientes son varios los factores que pueden tener un papel etiopatogénico además del

estado inflamatorio crónico como son: una función renal subóptima, el tratamiento

inmunosupresor más intenso para controlar el rechazo o el uso más frecuente de IECAs

o ARAII para el control de la tensión arterial ya que estos pacientes tienen más

posibilidades de tener cifras elevadas de tensión arterial.

La edad del donante es otro factor de riesgo para la anemia. En los donantes

mayores de 60 años la presencia de anemia está significativamente elevada. Esto en el

futuro puede tener implicaciones clínicas importantes ya que la edad de los donantes se

está incrementando progresivamente6.

La causa más importante de anemia postrasplante es la pérdida de función renal

del injerto. La capacidad endocrina del riñón se relaciona con su función excretora

medida a través del aclaramiento de creatinina. Todos los estudios demuestran esta

asociación. Así en el estudio de Mix et al18 se demuestra que a partir del año

postrasplante la proporción de pacientes con anemia aumenta progresivamente a medida

que se deteriora la función renal. Y en el estudio realizado por Chadban et al19 en el que

comparan la prevalencia de anemia entre pacientes trasplantados de riñón y población

9

general con un grado de función renal similar demuestran que en ambos grupos el CrCl

se relaciona directamente con la concentración de hemoglobina, sin embargo la

probabilidad de presentar anemia en el grupo de pacientes trasplantados es 10 veces

mayor que en la población general.

Las infecciones recientes y los eventos clínicos se asocian con una mayor

probabilidad de tener anemia. Por el contrario la infección por los virus de la hepatitis B

o C no se ha demostrado que tengan un mayor impacto en la anemia. Mix et al

encontraron asociación entre la serología para citomegalovirus D+/R- con la posibilidad

de desarrollar anemia moderada. Este grupo de pacientes (D+/R-) tienen un alto riesgo

de desarrollar infección por CMV, y tanto la propia infección como el tratamiento

profiláctico frente a la infección por CMV se ha visto que tienen efectos supresores de

la médula ósea que pueden explicar esta asociación con la anemia18.

Otro hecho importante a destacar en el desarrollo de anemia es el déficit de

hierro.

CONSECUENCIAS DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE

Desde el punto de vista clínico hay que ser capaz de responder si la anemia en

los pacientes trasplantados con deterioro de la función renal se asocia con resultados

perjudiciales en esta población sobre todo porque disponemos de medicación, como los

agentes estimulantes de la eritropoyesis, para el tratamiento de la anemia postrasplante.

Los resultados perjudiciales incluyen la morbilidad y mortalidad cardiovascular, la

mortalidad global por todas las causas y la pérdida del injerto renal.

Son varios los estudios que investigan sobre las consecuencias de la anemia

postrasplante sin embargo los datos que se extraen de ellos son contradictorios debido a

limitaciones en el diseño o diferencias en el análisis de los mismos.

10

En el estudio de Winkelmayer y cols20 donde se combinaron dos cohortes (una

cohorte de la Universidad de Viena y otra de la Universidad de Massachussets) con un

total de 825 pacientes trasplantados de riñón prevalentes con un aclaramiento de

creatinina medio de 52,6 ml/min/1.73 m2 se analizó la asociación entre anemia,

mortalidad global y pérdida del injerto. Después de 8 años de seguimiento 251 pacientes

murieron y 401 perdieron el injerto renal. En el análisis multivariante la anemia no se

asoció con la mortalidad global pero sí con la pérdida del injerto renal suponiendo un 25

% más de riesgo de pérdida. Por otro lado Molnar y cols7 en Budapest en una cohorte de

938 pacientes trasplantados con un aclaramiento de creatinina medio de 49 ml/min/1.73

m2 demostraron que la anemia se asociaba significativamente e independientemente con

la mortalidad y la pérdida del injerto renal.

No está claro porqué estudios similares llegan a conclusiones diferentes.

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA POSTRASPLANTE

El tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en todas las

fases de la ERC, desde la prediálisis al trasplante, ha producido una mejora en la calidad

de vida y una disminución de la hospitalización y la mortalidad21. Sin embargo existen

pocos estudios que hayan evaluado sistemáticamente el uso de AEE en la anemia

postrasplante así como el metabolismo del hierro.

Al iniciar el tratamiento de la anemia de un paciente con insuficiencia renal

crónica debe hacerse una valoración de los depósitos de hierro. En la práctica clínica

habitual los más utilizados son la ferritina, el índice de saturación de la transferrina y el

porcentaje de hematíes hipocromos. Para obtener y mantener el nivel deseado de

hemoglobina es necesario perseguir unos objetivos diana para los depósitos y

disponibilidad del hierro que se muestran en la tabla 122.

11

Los requerimientos de hierro aumentan aún más cuando se administra

eritropoyetina especialmente en los tres primeros meses de tratamiento. No se debe

iniciar tratamiento con AEE hasta que los depósitos de hierro estén replecionados y en

algunos casos esta corrección de la ferropenia es suficiente para corregir la anemia. El

hierro puede administrarse por vía oral aunque su absorción sea en ocasiones escasa, sin

embargo ofrece ventajas para el paciente. En ocasiones no es suficiente y es necesaria la

administración intravenosa.

En la literatura los datos que se extraen de los parámetros ferrocinéticos son

escasos. Mix y cols18 encontraron que el estudio del metabolismo del hierro sólo se

había realizado en el 36% de los pacientes anémicos (hematocrito < 33%) y sólo el 46%

recibían suplementos de hierro. De la misma manera, Karthikeyan y cols8 encontraron

que el índice de saturación de la transferrina y la ferritina se determinaban en un 57% y

un 61% de los pacientes anémicos. En cuanto al paciente trasplantado estable Lorenz y

cols.22 referían una prevalencia del déficit de hierro del 20% y observaban la escasa

información que daban tanto del índice de saturación de la transferrina como de la

ferritina. Estos autores recomiendan la utilidad del porcentaje de células hipocromas

argumentando la gran variación que pueden presentar los niveles de ferritina que pueden

elevarse independientemente de los depósitos de hierro en ciertas condiciones como

procesos inflamatorios, enfermedades infecciosas, procesos malignos o sobrecarga de

hierro.

La situación actual descrita en los estudios sobre el uso de AEE para el

tratamiento de la anemia postrasplante indican un escaso uso de los mismos. En el

estudio europeo liderado por Vanrenterghem y cols 6. sólo el 18% de los pacientes con

anemia severa (Hb < 11 g/dl en hombres y < 10 g/dl en mujeres) estaban en tratamiento

con eritropoyetina (EPO). En los estudios americanos el porcentaje es similar (25% de

12

los pacientes con hemoglobina < 11 g/dl) y aquellos con una hemoglobina por debajo de

10 g/dl recibían EPO en el 40% de los casos.

Es importante diferenciar el periodo postrasplante en el que nos encontramos ya

que las razones clínicas y las causas de la anemia cambian. Así en el periodo

postrasplante inmediato la corrección de la anemia aporta beneficios para reducir la

hipoxia medular mientras que en el periodo tardío tiene interés desde el punto de vista

cardiovascular. El uso de AEE en las primeras semanas postrasplante probablemente

requiera dosis más altas y evita en muchos casos la necesidad de trasfusiones

sanguíneas, reduciendo el riego de trasmisión de enfermedades virales y disminuyendo

la producción de anticuerpos linfocitotóxicos. Sin embrago, los resultados de los

estudios sobre tratamiento de la anemia en el inmediato postrasplante son

contradictorios. Algunos de ellos no muestran una mejoría de la anemia en los primeros

3 meses cuando se compara enfermos con y sin tratamiento. En el postrasplante tardío

los pacientes que experimentan un fracaso lento del trasplante renal deben recibir los

mismos cuidados y tratamientos que cualquier otro paciente con ERC.

El tratamiento de la anemia con agentes estimulantes de la eritropoyesis debe

iniciarse cuando los niveles de hemoglobina se mantienen por debajo de 11 g/dl en dos

determinaciones consecutivas separadas por un intervalo de dos semanas siempre y

cuando no haya carencia férrica ni otras causas de anemia además de la insuficiencia

renal. Se ha demostrado beneficio clínico en aquellos pacientes que alcanzan una

hemoglobina superior a 11g/dl. En cuanto al nivel máximo no se vieron beneficios

significativos con niveles de Hb superiores a 13 g/dl por lo que el objetivo debe

adecuarse a cada situación particular y comorbilidad asociada.

Actualmente existen, además de EPO alfa y EPO beta, otros agentes

estimulantes de la eritropoyesis, tales como darbepoetina alfa y metoxy polietilenglicol

13

– epoetin beta (CERA: activador continuo del receptor de la eritropoyetina). Todas estas

moléculas, de diversa estructura y/o composición, han demostrado similar eficacia y,

por el momento, seguridad, aunque las dos últimas presentan como ventaja, una vida

media más prolongada que la Epo, lo que permite administrar las dosis 1 a 2 veces al

mes. Pueden administrarse por vía s/c o i/v, siendo la vía sub-cutánea la adecuada en los

pacientes trasplantados.

Cuando se inicia tratamiento con AEE la dosis inicial y el ajuste de dosis debe

ser determinado según el nivel de hemoglobina inicial, el porcentaje de aumento de

hemoglobina y las características clínicas (tabla 2 y Figura 1-algoritmo de tratamiento).

14

Tabla 1: Objetivos en parámetros ferrocinéticos

Objetivos adecuados Objetivos Óptimos

Ferritina > 100 pg/ml Ferritina 200 -500 pg/ml

IST > 20 %

Hematíes hipocromos < 10 %

IST 30 – 40 %

Hematíes hipocromos < 2.5 %

Tabla 2. Dosis inicial AEE

Fármaco Dosis inicial

Eritropoyetina 50 – 100 UI/kg/semana, en 2 a 3 dosis semanales

Darbepoetina 0,45 mcg/kg/semana. Posteriormente 0,75

mcg/kg/2 semanas

C.E.R.A. 0,6 mcg/kg cada dos semanas. Posteriormete 1,2

mcg/kg/mes

15

Darbepoetina 0.45-0.60 mcg/kg/semana EPO alfa o beta 50 UI/kg/tres veces por semana

CERA 0,6 mg/kg/2 sem

Fase de corrección

Monitorización hemoglobina 2-4 semanas

Hb 11 - <12

Disminuir dosis 20 %

Hb < 11

Aumentar dosis 50 %

Monitorizar 4 semanas Monitorizar 2-4 sem

Fase de mantenimiento

Hb < 11 g/dl, en dos determinaciones consecutivas separadas 15 días. Iniciar:

Hb > 12

Aumentar dosis 20 %

Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la anemia

17

BIBLIOGRAFÍA

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18

inflammatory state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2494–2501, 2004 18.- Mix TC, Kazmi W, Khan S, Ruthazer R, Rohrer R, Pereira BJ, Kausz AT: Anemia: A continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003; 3: 1426–1433.. 19.- Chadban SJ et al Anemia after kidney transplantation is not completely explained by reduced kidney function Am J Kidney Dis 2007; 49: 301-309. 20.- Winkelmayer WC, Chandraker A, Brookhart MA, Kramar R, Sunder-Plassmann G: A prospective study of anaemia and long-term outcomes in kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 3559–3566. 21.- Locatelli F, Aljama P, Barany P, Canaud B, Carrera F, Eckardt KU, Horl WH, Macdougal IC, Macleod A, Wiecek A, Cameron S; European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 2004: 19 (sup 2); ii1 - ii45. 22- Lorenz M, Kletzmayr J, Perschl A, Furrer A, Hörl WH, Sunder-Plassmann G: Anemia and iron deficiencies among long-term renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol; 2002; 13: 794–797. 23.- Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, Reddan D: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med; 2006; 355: 2085–2098. 24.-. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, Burger HU, Scherhag A: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: 2071–2084.

1

Capítulo 5.

Alteraciones del metabolismo óseo mineral en la enfermedad renal crónica del

paciente trasplantado renal

María Ovidia López Oliva1, Domingo del Castillo Caba2, Jaime Sánchez Plumed3

Servicio de Nefrología.

1. Hospital La Paz. Madrid

2. Hospital Reina Sofía. Córdoba

3. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Correspondencia:

Domingo del Castillo

Servicio de Nefrología.

Hospital Reina Sofía, Córdoba.

Correo: ddelcastillo@telefonica.net

2

RESUMEN

Definición: Recientemente, la Fundación KDIGO ha propuesto nuevas definiciones

para referirse a las alteraciones del metabolismo óseo – mineral de los pacientes con

enfermedad renal crónica (ERC), relegando el término tradicional de Osteodistrofia

renal (ODR). (Evidencia C) Recomiendan:

- El término de ODR para definir exclusivamente las alteraciones de la morfología

y la arquitectura ósea propias de la ERC.

- Y el término de alteración óseo-mineral asociada a la ERC para describir las

alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que

ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la

ERC.

Fisiopatología: Las diferentes alteraciones metabólicas son secundarias a la pérdida

progresiva de masa renal y función renal que conlleva a una retención de fósforo y

descenso de los niveles de calcitriol que son responsables de la resistencia esquelética a

la acción de la PTH.

Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones clínicas principales de las alteraciones

del metabolismo óseo mineral postrasplante son la osteoporosis y la osteopenia que

producen un incremento de las fracturas, osteonecrosis y dolor óseo.

Métodos diagnósticos: Parámetros bioquímicos (calcio, fósforo, PTH y 25

hidroxivitamina D), radiología ósea, densitometría y biopsia ósea. (Evidencia A)

Alternativas terapéuticas: Se recomienda para el tratamiento y prevención de la

osteopenia – osteoporosis en pacientes trasplantados basarse en los datos de evidencia

clínica disponibles de otras poblaciones de estudio, como la de los pacientes con

enfermedad renal crónica. Además del tratamiento específico, hay que tener en cuenta

3

las medidas preventivas para reducir el riesgo de fracturas. El tratamiento específico

incluye medidas para la prevención de pérdida de masa ósea (metabolitos activos de la

vitamina D o análogos y bifosfonatos) y el tratamiento del hiperparatiroidismo

persistente (calcimiméticos). (Evidencia A)

4

INTRODUCCIÓN

La enfermedad ósea postrasplante es una entidad bien conocida1. Es un proceso

heterogéneo en el que además de la osteoporosis se añaden otros procesos patológicos

cuyos mecanismos etiopatogénicos no han sido aclarados de forma completa. Sin

embargo en varios trabajos se sugiere que la enfermedad ósea preexistente, el

tratamiento inmunosupresor, la persistencia del hiperparatiroidismo y las alteraciones en

el metabolismo del fósforo juegan un papel patogénico importante.

Recientemente, la Fundación KDIGO (Kidney Disease: Improving Global

Outcomes) ha propuesto nuevas definiciones y un sistema de clasificación más

integrado para referirse a las alteraciones del metabolismo óseo – mineral de los

pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), relegando el término tradicional de

Osteodistrofia renal (ODR). Recomiendan2:

- El término de ODR para definir exclusivamente las alteraciones de la morfología y la

arquitectura ósea propias de la ERC. El diagnóstico de confirmación se haría a través de

la biopsia ósea.

- Y el término de alteración óseo-mineral asociada a la ERC para describir las

alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que ocurren

como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC. Se

manifiesta por una, o la combinación de las siguientes manifestaciones:

1) Anormalidades del calcio, fósforo, hormona paratifoidea y vitamina D

2) Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o

fragilidad del esqueleto

3) Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos

5

FISIOPATOLOGÍA

Las diferentes alteraciones metabólicas son secundarias a la pérdida progresiva

de masa renal y función renal. (Figura 1)3. Moderados descensos del aclaramiento de

creatinina provocan un aumento de la fosfatemia y una disminución de los niveles de

calcitriol que son responsables de la resistencia esquelética a la acción de la PTH4. En

las glándulas paratiroides existen al menos dos receptores conocidos a través de los que

se canalizan los efectos de las moléculas y hormonas que modulan tanto la síntesis y

secreción de PTH como el tamaño glandular. Estos receptores son: el receptor de la

vitamina D el cual con la progresión de la ERC disminuye contribuyendo a la

resistencia a la acción de la vitamina D sobre la síntesis de PTH y el receptor sensor de

calcio que disminuye con el desarrollo progresivo de hiperplasia paratiroidea secundaria

a la ERC contribuyendo a la resistencia a la acción del calcio sobre la glándula

paratiroidea por lo que deja de inhibirse la secreción de PTH5,6.

Estas alteraciones van a producir daño en tejidos diana, fundamentalmente en el

esqueleto y el sistema cardiovascular. Como consecuencia de estos efectos, las

alteraciones del metabolismo mineral han demostrado ser predictores independientes de

mortalidad, especialmente de causa cardiovascular en la población urémica6.

Por tanto el curso de la enfermedad ósea postrasplante depende de la persistencia

de estas anormalidades, como el hiperparatiroidismo, hipercalcemia, hipofosfatemia e

hipomagnesemia además del tipo, dosis y duración de la medicación inmunosupresora

que se requiere para disminuir la tasa de rechazo agudo7. En la figura 21 se resumen los

principales factores implicados en la enfermedad ósea postrasplante.

6

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas principales de las alteraciones del metabolismo

óseo mineral postrasplante son la osteoporosis y la osteopenia que producen un

incremento de las fracturas, osteonecrosis y dolor óseo8.

El riesgo de fractura está incrementado en los pacientes trasplantados de riñón

en comparación con la población general o con los pacientes con insuficiencia renal

crónica en diálisis, lo cual origina un aumento de la morbilidad9. Esta disminución de la

masa ósea se produce principalmente en los 6 primeros meses postrasplante y tiende a

estabilizarse después de los 12 meses. La pérdida ósea rápida que ocurre después del

trasplante condiciona la elevada prevalencia (7-20%) e incidencia (3-4%) de fracturas,

muy superior a la de la población de la misma edad y sexo. Las fracturas suelen ocurrir

en el postrasplante tardío y afectan mayoritariamente a pies y tobillos10.

Los cuidados deben individualizarse en base a la patología preexistente del

paciente y a los recursos disponibles.

Los factores de riesgo de fractura en la población trasplantada renal descritos en

la literatura son: edad superior a 60 años, mujer, antecedentes de fracturas previas,

tratamiento previo con esteroides e hiperparatiroidismo persistente (PTHi superior a 500

pg/m). Tabla 111.

Los factores de riesgo para enfermedad ósea postrasplante son: tratamiento

pretrasplante con análogos vitamina D, esteroides u otros inmunosupresores, o

anticonvulsivantes. También presentan más riesgo aquellos pacientes con historia de

inmovilización, malnutrición, uso de diuréticos de asa e hipogonadismo persistente.

En un estudio realizado en España sobre la asociación de las complicaciones de

la uremia y el estadio de función renal en los pacientes trasplantados de cuatro

7

hospitales se demostró que el 12.5 % de los pacientes tenían hipercalcemia mientras que

el 75 % de ellos presentaban niveles elevados de PTHi.12

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA

SUBYACENTE 5,13

- Parámetros bioquímicos:

- Calcio y fósforo: Tienen poca capacidad predictiva de la enfermedad ósea

subyacente sin embargo su determinación periódica, junto con la PTH, es decisiva

en el manejo terapéutico del paciente. Deben medirse después del trasplante al

menos mensualmente durante los primeros 6 meses, después cada 2 meses hasta

final del primer año y posteriormente anualmente. Puede ser necesaria una

monitorización más estrecha en pacientes bajo tratamiento con análogos de la

vitamina D o con calcimiméticos.

- Hormona paratiroidea (PTH): Es el parámetro bioquímico que mejor se

correlaciona con las lesiones histológicas del hiperparatiroidismo secundario. Se

debe medir a los 6 y 12 meses postrasplante y posteriormente anualmente.

- 25 (OH) Vitamina D: Es aconsejable su medición para prevenir y tratar la

frecuente insuficiencia de vitamina D detectada en los pacientes trasplantados.

- Técnicas de Imagen:

- Radiología ósea: En la actualidad la evaluación radiológica ósea está indicada sólo

en aquellos pacientes con historia previa de fracturas. En los pacientes asintomáticos no

está justificada. Estos estudios son útiles para detectar calcificaciones vasculares.

- Densitometría ósea:

Proporciona información de cambios en el contenido mineral óseo pero no del tipo

de enfermedad ósea subyacente. Su relación con el riesgo de fractura en la población

8

trasplantada no está claramente definido sin embargo ha demostrado ser de gran utilidad

para el seguimiento de la masa ósea postrasplante por lo que debe utilizarse para el

manejo terapéutico de los pacientes.

- Biopsia ósea:

Sólo indicada de manera excepcional y en las siguientes situaciones: fracturas de

stress, sintomatología y/o analítica no clara y sospecha de enfermedad ósea por

aluminio.

ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS

En ausencia de datos clínicos establecidos en la población trasplantada las guías

clínicas actuales recomiendan para el tratamiento y prevención de la osteopenia –

osteoporosis en pacientes trasplantados basarse en los datos de evidencia clínica

disponibles de otras poblaciones de estudio. Además del tratamiento específico, que se

desarrolla más adelante, hay que tener en cuenta las medidas preventivas para reducir el

riesgo de fracturas. Estas incluyen: Uso de dosis bajas de corticoides durante un periodo

limitado de tiempo en el periodo pretrasplante en pacientes en lista de espera de

trasplante renal, ejercicio físico de al menos 30 min, identificación y tratamiento de

factores de riesgo de osteoporosis, evitar consumo de alcohol o nicotina y terapia

sustitutiva hormonal en mujeres postmenopaúsicas.14

El tratamiento específico incluye medidas para la prevención de pérdida de masa

ósea y el tratamiento del hiperparatiroidismo persistente15. Algunas de estas medidas

preventivas deben de iniciarse inmediatamente después del trasplante. El tratamiento

con bifosfonatos o vitamina D en cualquier momento del trasplante tiene un efecto

beneficioso sobre las alteraciones del metabolismo óseo mineral.

9

Tratamiento de prevención de pérdida de masa ósea tras el trasplante16,17,18:

- Metabolitos activos de la vitamina D y análogos: Reducen la pérdida ósea

postrasplante normalizando la absorción intestinal de calcio y suprimiendo la secreción

de PTH. Deben administrarse en pacientes que reciban esteroides junto con suplementos

de calcio como prevención de las fracturas postrasplante. Por el riesgo de hipercalcemia

se pueden emplear lo activadores selectivos del receptor de la vitamina D como el

paricalcitol.

- Bifosfonatos: Han demostrado su eficacia en disminuir el riesgo de fracturas y de

pérdida de masa ósea en mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis y en la

osteoporosis inducida por esteroides. Así mismo en la población trasplantada existen

también diversos estudios que han evaluado la eficacia de estas drogas en el tratamiento

de la osteoporosis en el postrasplante renal obteniendo resultados favorables. Los

bifosfonatos mejoran la densidad ósea y disminuyen el riesgo de fracturas. Deben

reservarse para los pacientes con riesgo de fractura. Las dosis recomendadas de las

diferentes alternativas son:

Pamidronato, 60 mg iv, la dosis se puede repetir al mes o a los 3 meses

Ác. Zoledrónico, 4 mg iv dosis única

Alendronato, 70 mg oral semanal

Risedronato, 35 mg oral semanal

En las figuras 3 y 4 se muestran los algoritmos de tratamiento / prevención de pérdida

de masa ósea en pacientes con trasplante renal con y sin riesgo de fractura propuestos

por la SEN para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo mineral en los

pacientes con ERC.

10

Tratamiento para controlar el hiperparatiroidismo persistente19,20,21,22:

- Cinacalcet: Es un calcimimético tipo II. Se comporta como un activador alostérico del

receptor sensor de calcio, incrementando la sensibilidad del receptor a la activación por

el calcio extracelular. El cinacalcet directamente disminuye los niveles de PTH y de

calcio sérico. Se ha aprobado su uso en pacientes con ERC, sin embargo se desconoce si

tiene la misma eficacia en pacientes trasplantados. No obstante se han publicado

diversos estudios en los que el uso de calcimiméticos se ha demostrado eficaz en el

control de la hipercalcemia secundaria ya que producen una reducción a corto plazo del

calcio y una disminución de la PTH, cambios que se mantienen mientras se usa el

fármaco pues cuando se retira se observan en algunos casos una recaída del

hiperparatiroidismo. La dosis inicial aconsejable es de 30 mg/día.

- Nuevos tratamientos de la osteoporosis23,24,25: Estroncio, PTH cíclico y denosumab.

Todavía no han sido empleados en el contexto del tratamiento de la osteopenia –

osteoporosis en el postrasplante renal, sin embargo a medida que vamos conociendo

mejor la fisiopatología de estas alteraciones se presentan como una opción futura.

11

Tabla 1.- Factores de riesgo de fractura de novo y enfermedad ósea en trasplante renal.

TRASPLANTE RENAL

FRACTURA DE NOVO ENFERMEDAD ÓSEA

Mujer Análogos Vit D pretrasplante

> 60 años Esteroides u otros inmunosupresores pre tx

Fracturas previas Anticonvulsivantes pre tx

Esteroides previos Inmovilización

PTHI > 500 pg/ml MALNUTRICIÓN

12

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13

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Enfermedad mineral ósea - Hiperparatiroidismo

Fósforo

Masa renal

? Acidosis

Fósforo

Calcitriol

Resistencia al calcitriol

Resistencia esquelética

Fósforo

Receptor de PTH

Hipocalcemia

? Calcitriol

? Toxinas urémicas

Hipocalcemia

Calcitriol

Receptor de Vit D

Hiperplasia glándula paratiroides

Masa glándula paratiroides

Fósforo

Masa renal

Retención de fósforo

Descenso de calcitriol

Niveles bajos de calcitriol

Alteración de la función y crecimiento

de la gándula paratiroides

Resistencia esquelética

Hipocalcemia

Figura. 1: Factores implicados en la patogénesis de la enfermedad mineral ósea. (Modificado de Sadiddenn et al)

Alteraciones metabolismo óseo

mineral pre Tx renal

Hiperparatiroidismo persistente

Enfermedad ósea post Tx renal

GlucocorticoidesHipofosfatemia

Inmunosupresores

Esteroides

Actividad osteoblástica

Apoptosis

Formación ósea

Mineralización ósea

Masa ósea

Actividad osteoclástica

Figura 2. Factores que contribuyen a la enfermedad ósea postrasplante. (Modificado de Sadiddenn et al)

Factores Riesgo de Fractura

SI

DEXA basal

No OsteoporosisOsteoporosis

Vitamina D3: 30.000 ui/mes

O

Calcitriol 0.5 mcg/48 h

+

Calcio 0.5 g/día

Bifosfonatos:

-Risendronato semanal

-Alendronato semanal

-Pamidronato 60 mg

-Zolendronato 4 mgDEXA 6 meses

Disminución DMONo disminución DMO

Bifosfonatos

Figura 3. Algoritmo de tratamiento de pérdida de masa ósea en pacientes con trasplante renal con riesgo de fractura

PTH > 60 pg/ml

Factores Riesgo de Fractura

NO

Esteroides + AntiCalNo esteroides

Vitamina D3: 30.000 ui/mes

O

Calcitriol 0.5 mcg/48 h

+

Calcio 0.5 g/día

No profilaxis

Figura 4. Algoritmo de tratamiento de pérdida de masa ósea en pacientes con trasplante renal sin riesgo de fractura

1

Capítulo 6

Valoración de función renal e indicaciones para el inicio de diálisis

José Luis Teruel1, Jaime Torrente

2, Milagros Fernández Lucas

1, Roberto Marcén

1,

Emilio González Parra3, Sofia Zarraga

4, Gorka García

4.

Servicio de Nefrología

1. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

2. Hospital Clínico de San Carlos. Madrid.

3. Hospital de la Defensa. Madrid.

4. Hospital de Cruces. Barakaldo

Correspondencia:

Dr J.L.Teruel

Servicio de Nefrología

Hospital Ramón y Cajal

Carretera de Colmenar km 9,100

28034 Madrid

e-mail: jteruel.hrc@salud.madrid.org

2

RESUMEN

1.-VALORACION DE LA FUNCION RENAL

1.A.- Para el seguimiento de la función del injerto renal debe medirse el filtrado

glomerular mediante fórmulas que utilizan la concentración sérica de creatinina. La

ecuación más utilizada es la fórmula abreviada MDRD.

2.B.- Todos los enfermos trasplantados deben ser incluidos en el grupo de Enfermedad

Renal Crónica aunque el filtrado glomerular sea normal y no haya evidencia de daño

renal.

3.C.- Las medidas de intervención propuestas en la clasificación de la Enfermedad

Renal Crónica para su instauración progresiva en los estadios 1 a 3, deben ser aplicadas

de entrada a todos los enfermo trasplantados.

2.-COMIENZO DE DIALISIS

2.A.- A pesar de recibir atención nefrológica a lo largo de toda la evolución, los

enfermos con disfunción crónica del injerto que reanudan tratamiento con diálisis, lo

hacen de forma más tardía y con más complicaciones relacionadas con la uremia, que

los enfermos que se dializan por primera vez.

2.B.- Para invertir esta tendencia, hay que considerar el tratamiento con diálisis cuando

el filtrado glomerular sea inferior a 15 ml/min/1,73 m². En el momento en que aparezca

cualquier complicación relacionada con la uremia que no responda al tratamiento

conservador, el inicio de la diálisis es mandatorio.

3.- INICIO PROGRAMADO DE LA DIALISIS

3.A.- La reanudación de diálisis de forma no programada en el enfermo trasplantado es

difícil de justificar si tenemos en cuenta que ha recibido atención nefrológica a lo largo

de toda su evolución.

3

3.B.- La realización de un nuevo acceso vascular en estos enfermos puede ser

problemática dependiendo de los antecedentes de fístulas trombosadas. Es importante

una valoración precoz por el Servicio de Cirugía Vascular.

3.C.- Como norma general debe seguirse el mismo criterio aconsejado para el enfermo

no trasplantado: el acceso vascular debe plantearse cuando el filtrado glomerular sea

inferior a 20 ml/min/1,73m².

3.D.- El enfermo que vaya a ser tratado con diálisis peritoneal precisa un seguimiento

muy estrecho para poder programar la colocación del catéter peritoneal con un mínimo

de 15 días antes de comenzar el entrenamiento.

4

INTRODUCCION

La disfunción del injerto renal es una situación de enfermedad renal crónica, y

como tal debe ser considerada a efectos de clasificación y tratamiento. Sin embargo

tiene algunas peculiaridades que le confieren características propias. La existencia de un

periodo previo de diálisis, el tratamiento inmunosupresor y la inflamación asociada al

rechazo, son circunstancias específicas de esta entidad que no se contemplan en la

enfermedad renal crónica del paciente no trasplantado.

En este capítulo vamos a analizar la medida de la función del injerto y el

momento en que se debe iniciar el tratamiento con diálisis, resaltando los aspectos que

marquen alguna diferencia con respecto a las diferentes guías existentes sobre

enfermedad renal crónica en general.

VALORACION DE LA FUNCION RENAL

El mejor marcador de la función del riñón es la tasa de filtración glomerular. El

método de referencia para su cálculo es el aclaramiento de inulina o de otras sustancias

exógenas (iotalamato, EDTA, DTPA o iohexol), procedimientos complejos y difíciles

de aplicar en la rutina diaria. El método usado tradicionalmente en la práctica clínica es

el aclaramiento de creatinina, que sobreestima el filtrado glomerular conforme

disminuye la función renal. En la actualidad se prefiere estimar el filtrado glomerular

mediante ecuaciones a partir de la concentración sérica de creatinina: no es necesaria la

recolección minutada de orina y el resultado es igual o más fidedigno que el

aclaramiento de creatinina (1). En la fase de enfermedad renal crónica avanzada

(estadios 4 y 5), el filtrado glomerular se puede considerar equivalente a la media

aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina (2-4). La concentración sérica de

5

cistatina C es útil para detectar reducciones leves de la función renal pero no ha

mostrado superioridad sobre las fórmulas de estimación, sobre todo en estadios

avanzados de enfermedad renal crónica (1,5).

La Guía K/DOQI recomienda calcular la tasa del filtrado glomerular mediante

las ecuaciones que utilizan la concentración sérica de creatinina. Las dos fórmulas

aconsejadas en el adulto por su mayor precisión, son la de Cockroft-Gault normalizada

para 1.73m² y la fórmula abreviada de cuatro parámetros del estudio MDRD

(Modification of Diet in Renal Disease) (6). En el paciente no trasplantado se ha

impuesto la fórmula abreviada MDRD por su mayor facilidad de aplicación, y porque

en la mayoría de los estudios realizados en diferentes poblaciones obtuvo un buen grado

de concordancia con el método de referencia (7). Es la fórmula recomendada en el

Documento de Consenso elaborado por la Sociedad Española de Nefrología y la

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, sobre la Utilización

de Ecuaciones para la Estimación del Filtrado Glomerular en Adultos.

La concentración sérica de creatinina, el aclaramiento de creatinina y el filtrado

glomerular estimado por fórmulas, son los tres métodos empleados en la clínica para

valorar la función del riñón trasplantado. La concentración sérica de creatinina es el

parámetro que se ha utilizado tradicionalmente para el seguimiento del trasplante renal,

pero no refleja de forma segura la función del injerto ni su velocidad de deterioro. El

aclaramiento de creatinina sobreestima la función del trasplante, su precisión mejora

notablemente tras la administración de cimetidina pero no resulta un procedimiento fácil

de aplicar de forma rutinaria (8). Es de nuevo la estimación del filtrado glomerular

mediante ecuaciones basadas en la concentración sérica de creatinina el procedimiento

preferido para valorar la función del riñón trasplantado. Existe una ecuación específica

para el trasplante renal (9), pero la fórmula MDRD sigue siendo la más utilizada a pesar

6

que seis estudios clínicos observaron que pierde precisión en el enfermo trasplantado

(10-15). La administración crónica de corticoides y las alteraciones inmunológicas e

inflamatorias del rechazo crónico, disminuyen la masa muscular y la generación de

creatinina, y condicionan que la relación entre concentración de creatinina y filtrado

glomerular sea distinta a la observada en el paciente con enfermedad renal crónica no

trasplantado. La metodología utilizada para calcular la concentración de creatinina,

también puede contribuir a explicar estas diferencias: en el enfermo trasplantado la

precisión de la fórmula MDRD aumenta si se efectúa la calibración del resultado con

respecto a un método de referencia (7). A pesar de estas limitaciones, en la mayoría de

los estudios comparativos realizados en enfermos trasplantados, la fórmula abreviada

MDRD mostró ser mas fidedigna que el resto de las fórmulas analizadas (10-12,

14,16,17). Además tres series comprobaron que su uso tiene utilidad clínica en el

trasplante renal: la medida de la función del injerto realizada con dicha fórmula se

correlacionó bien con las complicaciones y con el pronóstico (18-20). Un dato

relevante es que la exactitud de las fórmulas de estimación del filtrado glomerular no se

ve influida por el tipo de tratamiento inmunosupresor utilizado (17).

Los estudios realizados para valorar la utilidad de la cistatina C en el enfermo

trasplantado dan resultados controvertidos. El tratamiento inmunosupresor puede afectar

los niveles de cistatina C, y con los datos disponibles no parece que la concentración

sérica de cistatina C ni las diversas fórmulas derivadas de la misma, aporten ventajas

relevantes para medir la función del injerto con respecto a las ecuaciones basadas en la

concentración de creatinina (21-24).

El cálculo del filtrado glomerular en la etapas avanzadas de enfermedad renal

como la media aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina, se ha utilizado poco

en trasplante renal. Tiene una buena concordancia con la fórmula MDRD (16), pero no

7

ha sido validado con los métodos de referencia. Extrapolando las recomendaciones para

el enfermedad renal crónica, en los casos con gran alteración de la masa muscular

(desnutrición severa, amputación, enfermedades neurológicas, dieta vegetariana, hábito

muscular), se debería valorar la función del injerto en los estadios 4 y 5 con la media

aritmética de los aclaramientos de urea y creatinina, y en los estadios previos con el

aclaramiento de creatinina (4,6).

El Grupo de Trabajo V de la Conferencia de Lisboa para el Cuidado del

Enfermo Receptor de un Trasplante Renal considera que el control rutinario de la

función del riñón trasplantado debe realizarse con la tasa de filtrado glomerular, según

las recomendaciones de la Guía K/DOQI, sin definirse por la fórmula a utilizar (25). No

encuentra ninguna razón para excluir al trasplante renal de los estadios de clasificación

modificados en la Guía K/DIGO, en la que se establece que el enfermo trasplantado

debe ser considerado siempre como portador de enfermedad renal crónica, aunque no

tenga marcadores de daño renal (26). Con respecto a las medidas de intervención

aconsejadas en cada etapa, el Grupo de Trabajo V de la Conferencia de Lisboa opina

que la existencia de una fase de enfermedad renal crónica previa al trasplante representa

una diferencia fundamental con el enfermo no trasplantado y por tanto, las actuaciones

propuestas para ser implantadas de forma progresiva desde el estadio 1 al 3, deben

aplicarse a todos los enfermos trasplantados independientemente del grado de filtrado

glomerular (25). Ver Tabla 1.

COMIENZO DE DIALISIS

El comienzo del tratamiento con diálisis en la enfermedad renal crónica es el

resultado de la conjunción de dos opiniones que muchas veces son opuestas. Por una

parte tenemos el criterio profesional del nefrólogo que debe establecer cuando es el

8

momento adecuado. Por otra parte está la actitud del enfermo que suele ser reticente a

empezar un tratamiento que va a modificar sustancialmente su estilo de vida, e insiste

en retrasar ese instante todo lo posible. Un hecho conocido en la práctica clínica es que

el enfermo trasplantado muestra mayor resistencia a reanudar el tratamiento con diálisis

que la primera vez que tuvo que hacerlo.

La dificultad del tema aumenta porque desde el punto de vista médico, el

momento idóneo para iniciar el tratamiento con diálisis crónica no está claramente

definido. Teóricamente el momento óptimo sería aquel en el cual un retraso del mismo

se asociara a un aumento de la morbilidad o mortalidad. En la práctica, se intenta definir

mediante datos analíticos y clínicos. La tasa de filtrado glomerular y la aparición de

complicaciones atribuibles a la uremia son los dos parámetros utilizados para concretar

el comienzo del tratamiento renal sustitutivo. El Kt/V ya no es considerado en ninguna

Guía como parámetro adecuado para decidir el inicio de la diálisis (2-4).

En el enfermo no trasplantado, se ha intentado determinar si el inicio precoz de

diálisis, con una tasa más alta de filtración glomerular, se asocia a menor morbilidad y

mayor supervivencia. Los resultados son controvertidos (27,28), e incluso en un estudio

se objetivó un aumento de la mortalidad en el grupo que comenzó la diálisis con un

filtrado glomerular más alto, resultado que no pudo ser atribuido a una mayor

comorbilidad (29). Para intentar aclarar este dilema, se está realizando el ensayo clínico

IDEAL cuyos resultados se conocerán en los próximos meses (30). Por lo que respecta

al momento de reiniciar la diálisis en el enfermo con disfunción crónica del injerto, solo

hay un estudio en este sentido y observó la existencia de una relación inversa entre el

grado de función renal al reanudar el tratamiento renal sustitutivo y la morbilidad en los

meses posteriores definida por las necesidades de hospitalización (31) .

9

La mayor tasa de mortalidad a lo largo de toda la evolución del enfermo

trasplantado se detecta en el periodo de transición de trasplante a diálisis tras el fallo del

injerto (32). A pesar de la gran relevancia clínica que tiene este momento, todos los

estudios realizados concluyen que los enfermos con disfunción crónica del injerto renal

reanudan tratamiento con diálisis con una tasa de filtrado glomerular y con un estado de

complicaciones urémicas, que están lejos de lo establecido en las Guias Clínicas y que

se comparan desfavorablemente con la situación al inicio de diálisis de los enfermos no

trasplantados (20,31,33).

La remisión tardía del enfermo a un Servicio de Nefrología se asocia a inicio

retrasado del tratamiento con diálisis y a peor control de las complicaciones

relacionadas con la uremia (34-35). El enfermo trasplantado, es atendido por el equipo

de Nefrología a lo largo de toda la evolución, y sin embargo se da la paradoja que

cuando precisa reiniciar el tratamiento con diálisis lo hace más tarde y en peor situación

clínica que el enfermo con insuficiencia renal crónica no trasplantado, cuyo periodo de

seguimiento nefrológico pudo haber sido mucho menor. Es probable que la atención

nefrológica en el enfermo trasplantado se haya enfocado más a la preservación de la

función del injerto que a la prevención de las complicaciones relacionadas con la

uremia. El fin del trasplante es vivido con sensación de fracaso tanto por el equipo

médico como por el enfermo; el deseo de prolongar la vida del injerto y la resistencia

del paciente a reanudar el tratamiento con diálisis, ayudan a comprender el retraso en el

inicio de la misma.

Anemia, desnutrición, hipertensión arterial, acidosis metabólica y dislipemia,

son hallazgos frecuentes en la etapa final del trasplante renal (18-20,31,33). Todos ellos

se han relacionado con la aparición de accidentes cardiovasculares y episodios

infecciosos, que son las dos principales causas de mortalidad tras la vuelta a diálisis

10

(36). Los efectos secundarios de la medicación inmunosupresora y el estado de

inflamación crónica inciden sobre una situación de insuficiencia renal que se prolonga

más de lo debido, y contribuyen al desarrollo de estas complicaciones cuya prevalencia

es superior a la observada al inicio de la diálisis en el enfermo no trasplantado. Su

prevención y control no son fáciles de lograr. El mantenimiento de la inmunosupresión

alarga la vida del injerto prolongando el periodo de uremia, pero su reducción favorece

la aparición de los fenómenos inflamatorios asociados a rechazo con repercusión

negativa sobre anemia y nutrición.

La Guía Española de Enfermedad Renal Crónica (37), en conformidad con otras

Guías Internacionales (2-4), señala dos momentos en los que se debe comenzar el

tratamiento sustitutivo en la enfermedad renal crónica: cuando el filtrado glomerular sea

inferior a 15 ml/min/1.73 m² y haya alguna complicación urémica no corregible con

tratamiento convencional, y siempre que el filtrado glomerular sea inferior a 6

ml/min/1.73 m² aunque el enfermo esté asintomático. En pacientes con edades extremas

y en aquellos con enfermedades asociadas, se recomienda el inicio precoz (incluso con

un filtrado glomerular superior a 15 ml/min/1.73 m²), aunque tengan poca

sintomatología.

En ninguna de las diferentes Guias Clinicas se hace referencia específica a los

enfermos con fallo crónico del injerto, y se asume que se debe aplicar el criterio

aconsejado para el resto de la población incidente. Teniendo en cuenta la alta

prevalencia de complicaciones detectadas en esta situación, la mayoría de los enfermos

trasplantados estarán incluidos en el grupo en el que se debe programar el inicio del

tratamiento renal sustitutivo de forma precoz, en cuanto se alcance el estadio 5 de

enfermedad renal crónica. El comienzo de la diálisis no soluciona todos los problemas:

la inflamación crónica con sus consecuencias (resistencia a la acción de los agentes

11

eritropoyéticos y desnutrición) puede persistir tras la diálisis y solo se resuelve con la

nefrectomía del injerto (38).

INICIO PROGRAMADO DE DIALISIS

Muchos enfermos pierden la fístula arteriovenosa tras el trasplante renal y

llegan a la fase de disfunción avanzada del injerto sin acceso vascular disponible. El

inicio no programado de diálisis se asocia a mayor desnutrición, peor control de la

anemia y aumento de morbilidad y mortalidad. (34-35). Una de las causas de la

ausencia de programación es la referencia tardía a un Servicio de Nefrología. No es ésta

la situación en el enfermo trasplantado, y sin embargo la proporción de ellos que

reanuda tratamiento con diálisis sin acceso vascular definitivo o sin catéter peritoneal,

no es despreciable.

La Guía Española de Accesos Vasculares recomienda realizar fístula

arteriovenosa cuando la tasa de filtrado glomerular sea inferior a 20 ml/min (39). No

hay unanimidad sobre la validez de este criterio en el enfermo trasplantado. El Grupo de

Trabajo V de la Conferencia de Lisboa (25) aconseja la realización del acceso vascular

durante el estadio 4 solo si se comprueba una tendencia a la disminución de la función

del injerto. Argumenta que hay enfermos en dicho estadio que mantienen un filtrado

glomerular estable durante mucho tiempo. Pero también se ha observado que el ritmo de

progresión puede acelerarse en las etapas finales de la disfunción del injerto, con un

descenso rápido de la función renal en los últimos 3-6 meses (31,33). La presencia de

una fístula arteriovenosa en la etapa prediálisis, aunque sea durante un periodo

prolongado de tiempo, no suele representar ningún problema para el enfermo. No parece

prudente retrasar la programación del acceso vascular hasta que se objetive un deterioro

de la función del injerto, que puede ser rápido e imprevisible.

12

La realización de un nuevo acceso vascular en estos enfermos suele ser

problemática dependiendo del número de fístulas agotadas durante el periodo previo de

diálisis. La dificultad de cada caso tras su valoración por el Servicio de Cirugía

Vascular, y las singularidades de cada Hospital en lo que respecta al tiempo de espera

quirúrgico, son aspectos decisivos para decidir el momento de programación del acceso

vascular. De forma general parece apropiado atenerse a las indicaciones de la Guía

Española para Accesos Vasculares en enfermos no trasplantados, con las matizaciones

propias de cada caso y cada centro. Por último, no hay que olvidar que las medidas para

la preservación de la red venosa deberían mantenerse en todo enfermo trasplantado,

ante la eventualidad de la necesidad de diálisis en un futuro (39).

La diálisis peritoneal es una opción válida para los enfermos con disfunción

crónica del injerto. Al contrario de lo que sucede con la fístula arteriovenosa, no es

recomendable la presencia de un catéter peritoneal durante un tiempo prolongado en la

etapa prediálisis. La Guía Española de Diálisis Peritoneal aconseja su implantación 15-

20 días antes de comenzar el entrenamiento (40). El seguimiento individualizado de

cada enfermo es el que determina el momento de su inserción.

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17

TABLA 1: CLASIFICACION Y PLAN DE ACTUACION DE LA

ENFERMEDAD RENAL CRONICA

(Modificación propuesta por la Conferencia de Lisboa para el Cuidado del

Enfermo Receptor de un Trasplante Renal) (25).

Estadio

FG(ml/min/1,73m²) Medidas de intervención en

población no trasplantada

Medidas de intervención en

trasplante renal

1 ≥ 90 con daño renal

o trasplante

-Diagnóstico y tratamiento.

-Tratamiento de comorbilidad.

-Enlentecimiento del ritmo de

progresión.

-Reducción del riesgo de

enfermedad cardiovascular.

2 60-89 Estimación de la progresión.

3 30-59 Evaluación y tratamiento de las

complicaciones de la

insuficiencia renal.

-Diagnóstico y tratamiento.

-Tratamiento de comorbilidad.

-Enlentecimiento del ritmo de

progresión.

-Reducción del riesgo de

enfermedad cardiovascular.

-Estimación de la progresión.

- Evaluación y tratamiento de las

complicaciones de la

insuficiencia renal.

4 15-29 Preparación para tratamiento

renal sustitutivo.

Preparación para tratamiento

renal sustitutivo.

5 < 15 Tratamiento renal sustitutivo (si

hay uremia).

Tratamiento renal sustitutivo (si

hay uremia).

1

Capítulo 7.

Elección de la modalidad de diálisis en la insuficiencia renal avanzada del paciente

trasplantado renal

Sofia Zarraga1, Gorka García1,José Luis Teruel2, Jaime Torrente3, Milagros Fernández

Lucas2, Roberto Marcén2, Emilio González Parra4.

Servicio de Nefrología

1. Hospital de Cruces. Barakaldo

2. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

3. Hospital Clínico de San Carlos. Madrid.

4. Hospital de la Defensa. Madrid.

Correspondencia:

Sofia Zarraga

Hospìtal de Cruces

Servicio de Nefrología. Planta 7ª

Plaza de Cruces s/n. 48903 Barakaldo

2

RESUMEN:

La elección de la modalidad de diálisis más apropiada para los pacientes que pierden un

injerto renal es una pregunta no resuelta. La mayoría de pacientes reinician tratamiento

sustitutivo con hemodiálisis ( HD). Hay varias razones para ello:

1-En la mayor parte de los programas predomina la HD sobre la diálisis peritoneal (DP)

2-La urgencia para el inicio del tratamiento obliga a la HD

3-El temor a las complicaciones infecciosas por la necesidad de mantener cierto grado

de inmunosupresión para evitar fenómenos inmunes y preservar la función residual en el

caso de la DP

Muchos pacientes que pierden su injerto se podrían beneficiar de la diálisis peritoneal,

manteniendo un estilo de vida más parecido al que tenían en trasplante, preservando

árbol vascular en casos de niños y jóvenes y como alternativa si no hay acceso vascular.

La mortalidad en los pacientes que regresan a diálisis tras el fallo crónico del injerto

respecto a la de pacientes que inician diálisis como primer tratamiento sustitutivo parece

ser mayor. Sin embargo no hay diferencias de mortalidad entre los pacientes que inician

HD o DP

Los estudios que comparan la tasa de peritonitis en DP tras la pérdida de un injerto y sin

injerto renal previo no obtienen resultados homogéneos. La supervivencia de la técnica

DP tras perder un injerto es similar a la de la DP inicial

Al comparar la supervivencia de la técnica entre la HD y la DP en estos pacientes,

retrospectivos y sesgados estudios encontrados sugieren que ambas técnicas presentan

un pronóstico superponible.

3

Con todo ello debemos concluir que la elección de la modalidad de diálisis tras la

pérdida de un injerto debe seguir criterios similares a los que se aplican en pacientes que

inician diálisis como primer tratamiento sustitutivo

4

INTRODUCCION

La característica común a todos los aspectos relevantes para la decisión de la modalidad

de diálisis aconsejable tras la pérdida de un injerto renal es la práctica ausencia de

evidencia suficiente para tomar decisiones en uno u otro sentido. Así, no existe en

ninguno de ellos evidencia de nivel superior al C al estar basada en estudios de cohortes

o de casos y controles, y si tenemos en cuenta que el escaso número de pacientes

incluidos en estos estudios proporciona a éstos poca potencia estadística, en la práctica

debemos tener en cuanta que en este capítulo se darán recomendaciones de nivel de

evidencia D, es decir, basadas en la experiencia más que en la evidencia.

El grupo de pacientes que regresa a diálisis tras la pérdida del injerto renal tiene una

riesgo mayor de mortalidad y hay que abordarlo como un grupo especial. No hay

evidencia de que la técnica de diálisis tenga un impacto especial en este riesgo y tanto la

HD como la DP son opciones válidas como tratamiento renal sustitutivo en este grupo.

El manejo adecuado de la inmunosupresión y las mejores técnicas de diálisis ( tanto DP

como HD) hacen posible que no desechemos a priori una u otra.

El abordaje de la enfermedad crónica avanzada debe ser multidisciplinar, incluyendo

aspectos educativos e información de las modalidades de la terapia renal sustitutiva, de

forma complementaria y no competitiva. En la literatura del trasplante renal pocos

estudios evalúan el impacto bidireccional entre modalidad de diálisis y supervivencia

del paciente. La mayor experiencia de los grupos en ambas técnicas, el abundante

número de pacientes que precisan un segundo o más injertos a lo largo de su vida y la

necesidad de individualizar los tratamientos nos ayudarán en el futuro a definir la mejor

terapia para cada individuo.

5

COMPARACIÓN ENTRE LA HD Y LA DP EN LA MORBIMORTALIDAD DE

LOS PACIENTES QUE REGRESAN A DIALISIS TRAS LA PERDIDA DEL

INJERTO

Se describe una alta mortalidad en los pacientes que regresan a diálisis tras el fallo

crónico del injerto renal. Analizando datos del USRDS, Ojo 1 comunicó una alta

mortalidad en este grupo a los 5 años (35% para no diabéticos y 50% para diabéticos),

resultados similares a los reportados por Meir-Kriesche 2

Destacamos dos estudios recientes 3,4 que sugieren que la mortalidad de este grupo es

mayor que la de pacientes que inician diálisis por primera vez, incluso al comparar

grupos de igual situación en lista de espera para trasplante.

No hay diferencias en la supervivencia de los pacientes que inician DP o HD tras perder

el injerto. Los escasos estudios que comparan ambos grupos encuentran similar

supervivencia ( Tabla 1). 7, 10, 12

Tampoco hay diferencias de mortalidad comparando los pacientes que inician DP sin

injerto previo que los que lo hacen tras su pérdida ( Tabla 1). Únicamente Sasal

encuentra mayor mortalidad en los pacientes con injerto renal, en una cohorte de 42

pacientes comparada con una cohorte seleccionada aleatoriamente de 43 pacientes que

inician diálisis peritoneal de novo 5.

Davies estudia 45 pacientes con fallo del injerto que inician diálisis, 28 en DP y 17 en

HD, no encontrando diferente supervivencia entre la DP y la HD 7.

De Jonge compara 21 pacientes que inician D.P. postrasplante y 39 pacientes que

inician HD, sin encontrar diferencias significativas en la mortalidad. 10

Badve publicó los resultados del estudio del registro australiano. De 11979 pacientes

que inician D.P. (1991-2004) 309 pacientes lo hicieron tras fallo del injerto. El análisis

6

multivariante no mostró que la técnica de diálisis fuera una variable independiente de

mortalidad 12.

El pronóstico respecto a supervivencia de pacientes que comienzan D.P. tras fallo del

injerto es al menos superponible a la de los que inician HD. Ahora bien, todos estos

estudios son retrospectivos y presentan varios sesgos, principalmente de selección, y

carecen de información clínica importante (como la concerniente a la inmunosupresión

o el riesgo vascular)

En un análisis retrospectivo realizado en los hospitales del País Vasco y La Rioja

estudiamos 154 pacientes que regresaron a diálisis tras la pérdida del injerto. El 74 % en

HD y el 20% en DP. El resto se trasplantaron (4%) o fallecieron (4%). La

supervivencia en este segundo período de diálisis fue mayor en DP (p<0.003)

probablemente asociado a una menor edad media de estos pacientes respecto a los que

iniciaban HD ( 42 años vs 54 años) ( p<0.001).

Hay que tener en cuenta que en nuestro programa el reparto de tratamiento renal

sustitutivo tras la pérdida de función renal de riñones nativos es de 73% para HD y

27% para DP en este grupo estudiado . La correlación entre modalidad de diálisis previa

y secundaria fue del 90% para HD y del 49% para DP.

En nuestra experiencia la adecuada selección de los pacientes , teniendo en cuenta la

edad, el estímulo para mantener una vida autónoma , ausencia de patología severa

concomitante y la ausencia de fenómenos inflamatorios desde el injerto que favorezcan

la minimización de la inmunosupresión , nos animan a indicar la DP sin menoscabo de

inicio o traslado a HD si las circunstancias lo aconsejan.

Como argumento adicional los pacientes que inician DP lo hacen con más precocidad

por la propia necesidad de la técnica ( colocación del catéter, entrenamiento e inicio del

7

tratamiento propiamente dicho). Esto lleva a un mayor cuidado de todos los factores no

relacionados con la inmunosupresión y a un mejor estado clínico prediálisis.

DIFERENCIAS EN LA SUPERVIVENCIA DE TECNICA ENTRE HD Y DP

No existen diferencias significativas en la duración de la técnica entre la HD y la DP en

los pacientes que regresan tras el trasplante. (Tabla 1)

Davies estudia 45 pacientes con fallo del injerto que inician diálisis, 28 en DP y 17 en

HD, no encontrando diferente supervivencia de la técnica entre la P.D y la HD 7.

De Jonge compara 21 pacientes que inician D.P. postrasplante y 39 pacientes que

inician HD. La duración de la técnica tiende a ser mayor en HD y el retrasplante más

frecuente en D.P. 10

Badve publicó los resultados del estudio del registro australiano. De 11979 pacientes

que inician D.P. (1991-2004) 309 pacientes lo hicieron tras fallo del injerto. El análisis

multivariante no mostró que la técnica de diálisis fuera una variable independiente de

mortalidad 12.

En los 154 pacientes estudiados de nuestra serie ( junio 2003-octubre 2007) el fallo de

la técnica es superponible. Probablemente por efecto de la edad la probabilidad de

retrasplante fue mayor en pacientes en DP. Aunque estamos pendientes de analizar la

velocidad de pérdida de función residual en pacientes en DP, la aparición y desarrollo

de técnicas de diálisis automática nocturna ha paliado en parte este problema. Si bien

sigue siendo más frecuente el paso de DP a HD. Como curiosidad tenemos un caso de

regreso a DP automática tras embolización del injerto por problemas inflamatorios

En resumen, pensamos que la evidencia no concluye a favor de una de las técnicas

8

PERITONITIS EN DP CON INJERTO FALLIDO

La peritonitis puede condicionar un aumento de mortalidad del paciente y de fallo de la

técnica.( Tabla 2). Hay pocos estudios enfocados a este aspecto tan importante:

1- Gregoor evalúa la morbilidad y mortalidad en 177 pacientes que recibieron 197

injertos con fallo crónico posterior. Comparando los grupos con y sin

inmunosupresión ( 100 /97) encontraron más mortalidad por infecciones severas

y mortalidad cardiovascular en cualquier modalidad de diálisis. La dosis de

prednisona era de 9,4 mg/ día de media. No se diferencia HD o DP 11

2- Sasal encuentra mayor mortalidad y mayor número de peritonitis ( todas por

Gram negativos) en los pacientes en DP por fallo del injerto. De estos 39/42

tomaban prednisona 5

3- De Jonge no observó mayor número de peritonitis en los pacientes DP y fallo

del injerto. El 86% de los pacientes tomaba dosis bajas de prednisona ( 3,4

mg/día) que se retiraba en 9-12 meses.10

4- Duman no encuentran diferencias en la tasa de peritonitis en los dos grupos en

DP con o sin fallo del injerto. Sólo 4 de 34 pacientes con injerto llevaban

prednisona 8

La inmunosupresión en dosis elevadas puede condicionar un aumento de las

complicaciones infecciosas. Parece que la inmunosupresión en dosis bajas podría ser

bien tolerada, con tasa escasa de infecciones, evitando fenómenos inmunes y

permitiendo el mantenimiento de la función renal residual tan importante en DP.

En nuestra experiencia no hemos tenido mayor número de peritonitis en DP de novo o

tras pérdida de injerto. Así mismo el germen causal ha sido principalmente el

estafilococo y no ha habido ni infección ni fallecimiento por infección con gérmenes

Gram negativos. La pauta de descenso de inmunosupresión ha sido rápida para

9

anticalcineurínicos (<1mes). Buscamos dosis de prednisona ( si la tenían previamente )

de 2,5mg en 2-3 meses y suspensión en 6-8 meses. Mantuvimos dosis pequeñas de

MMF ( 250-500 mg/día) durante el descenso de los corticoides y suspensión en el

mismo tiempo . Puntualizamos que si individualmente algún paciente presentó

problemas inflamatorios y precisó dosis elevadas de inmunosupresión seguimos las

indicaciones de embolización o nefrectomía del injerto . Cómo curiosidad indicar que

tenemos a un paciente en DP automática e hiperinmunizado que nunca tuvo ni

fenómenos inflamatorios ni peritonitis.

ASPECTOS A CONSIDERAR AL SELECCIONAR LA MODALIDAD DE

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO TRAS LA PERDIDA DE UN INJERTO

La falta de evidencia impide establecer conclusiones o recomendaciones firmes en

relación a la elección de la técnica, pero la experiencia y los pocos estudios disponibles

permiten considerar a ambas técnicas de diálisis como válidas tras el fallo del injerto.

No obstante, hay ciertos aspectos de las circunstancias clínicas de estos pacientes que

deberemos tener en consideración, y que enumeraremos a continuación:

1- Indicaciones generales de la modalidad. El planteamiento a priori, al igual que en

los pacientes que inician por primera vez diálisis debe tener en cuenta las actuales

indicaciones de cada modalidad 13, que en el caso de la HD serían la voluntad del

paciente, la presencia de daño abdominal importante y la incapacidad de

autotratamiento, y en el caso de la DP la imposibilidad de acceso vascular interno y la

presencia de cardiopatía grave. La inmensa mayoría del resto de indicaciones o

contraindicaciones son relativas. En caso de duda la elección lógica debería ser la DP

dada la mayor dependencia y aprovechamiento de ésta de la función renal residual. Por

otro lado, el paciente potencial candidato a un nuevo Trasplante debe ser informado de

10

sus circunstancias y posibilidades, tanto en el caso del Trasplante de donante cadáver

como de donante vivo, si es posible y procede. También en este aspecto se deben

individualizar las indicaciones.

2- Mantenimiento del injerto. La anulación de su función, tratada en otro capítulo de

estas Guías, sea mediante embolización o mediante nefrectomía, dificultará la DP, por

la dependencia de ésta en la función renal residual para conseguir una diálisis adecuada.

Sin embargo las técnicas actuales para conseguir una ultrafiltración y diálisis adecuada

no contraindicarían la DP a priori

3- Mantenimiento de la inmunosupresión. Este tema también se trata en otro capítulo

de estas Guías. En lo que se refiere a su relación con la técnica de diálisis, diremos que

el ritmo de reducción de la inmunosupresión debería ser más lento en pacientes en DP

para facilitar el mantenimiento de la función renal residual, y más rápido en los

pacientes en HD a través de acceso vascular percutáneo, en los que el riesgo de

infección es mayor, sin obtener apenas beneficio del mantenimiento de función renal

residual. En cualquier caso, la aparición de fenómenos sugestivos de reacción

inmunológica en relación al injerto puede llevar al aumento temporal de la dosis de

inmunosupresores, lo cual va en contra de modalidades que utilicen un catéter como

acceso de diálisis.

4- Seguimiento integrado del paciente. Cuando las maniobra terapéuticas para detener

al progresión de la Nefropatía Crónica del Injerto están agotadas y la función del mismo

está muy deteriorada es importante la coordinación entre las Consultas de trasplante y

las de Prediálisis para conseguir los resultados adecuados, tanto en cuanto a la elección

de la modalidad de tratamiento como a la información que debe recibir el paciente,

como al adecuado manejo tanto de la inmunosupresión como de la medicación

característica de esta fase de la Insuficiencia Renal.

11

BIBLIOGRAFIA: 1. Ojo A, Wolfe RA, Agodoa LY, Held PJ, Port FK, Leavey SF et al. Prognosis after primary renal transplant failure and the beneficial effects of repeat transplantation: multivariate analyses from the United States Renal Data System. Transplantation 1998 Dec 27;66(12):1651-9. 2. Meier-Kriesche HU, Kaplan B. death after graft loss: a novel endpoint for renal transplantation. Am J Transplant 2002, 2:970-974. 3. Gill JS, Rose C, Pereira BJG, et al. The importance of transition between dialysis and transplantation in the case of end-stage renal disease patients. Kidney Int 2007; 71:442–447. 4. Rao PS, Schaubel DE, Jia X, et al. Survival on dialysis post-kidney transplant failure: results from the scientific registry of transplant recipients. Am J Kidney Dis 2007; 49:294–300. 5. Sasal J, Naimark D, Klassen J, et al. Late renal transplant failure: an adverse prognostic factor at initiation of peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2001; 21:405–410. 6. Mujais S, Story K. Patients and technique survival on peritoneal dialysis in patients with failed renal allograft: a case-control study. Kidney Int 2006; 70:S133–S137 7. Davies SJ. Peritoneal dialysis in the patient with a failing renal allograft. Perit Dial Int 2001; 21:S280–S284. 8. Duman S, A çi G, Töz H, et al. Patients with failed renal transplant may be suitable for peritoneal dialysis. Int Urol Nephrol 2004; 36:249–252. 9. U.S. Renal Data System. USRDS 1999 Annual Data Report 2001; Bethesda, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 10. De Jonge H, Bammens B, Lemahieu W, et al. Comparison of peritoneal dialysis and haemodialysis after renal transplant failure. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1669–1674. 11. Gregoor PJ, Kramer P, Weimar W, van Saase JL. Infections after renal allograft failure in patients with or without low-dose maintenance immunosuppression. Transplantation 1997; 63: 1528–1530 12. Badve SV, Hawley CM, McDonald PS, Mudge DW, Rosman JB, Brown FG, Johnson DW et al. Effect of previously failed kidney transplantation on peritoneal dialysis outcomes in the Australian and New Zealand patient populations. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(3):776-83. 13. Arrieta J, Bajo MA, Caravaca F, Coronel F, García-Pérez H, González-Parra E, Granado A, Martín-Govantes J, Miguel A, Molina A, Montenegro J, Pérez-Bañasco V, Pérez-Fontán M, Remón-Rodríguez C, Rodríguez-Palomares JR, Ruiz C, Sánchez-Moreno A, Vega N. Guías de práctica clínica en diálisis peritoneal. Nefrología, 2006, 26 (supl.4): 8-25

12

Tabla 2

AUTOR AÑO Nº Fallo Injerto

N. Control

Prednisona Peritonitis

Gregoor 2001 197

100 IS

97 no IS

9,4 mg ± 2

mg

Peritonitis

↑↑↑↑↑↑↑↑con I.S.

Duman

2004 34 DP 82 DP - =

Sasal

2001 42 DP 43 DP 6.2 ± 2.1 mg ↑↑↑↑↑↑↑↑ con I.S.

De Jonge 2006 21 DP

39 HD

136 DP 3.4 mg

4.4 mg

=

Estudios que analizan el porcentaje de peritonitis en pacientes con pérdida de injerto y

DP. Los controles son pacientes con inicio de tratamiento renal sustitutivo de novo

Tabla 1

Autor Periodo N:Fallo injerto

N: Control Supervivencia paciente

Persistencia técnica

Sasal 1989-1996 42 DP 43 DP Menor Menor

Davies 1989-2001 28 DP

17 HD

469 DP Similar Similar

Duman NA 34 DP 82 DP Similar Similar

De Jonge ¿- 2002 21 DP

39 HD

136 DP Similar Similar

Dadve 1991-2004 309 DP 13947 DP Similar Similar

Mujais 2000-2003 494 DP 491/479 DP Similar similar

Estudios que comparan supervivencia del paciente y de la técnica. Los controles son

pacientes con inicio de tratamiento renal sustitutivo de novo

1

Capítulo 8.

Retirada definitiva de la inmunosupresión.

Juan José Cubero1, Enrique Luna

1, Román Hernández- Gallego

1,Luis Capdevila Plaza

2.

Servicio de Nefrología.

1. Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. Badajoz

2. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona.

Correspondencia:

Juan José Cubero

Servicio de Nefrología

Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina

Badajoz

Email: jcuberog@senefro.org

2

RESUMEN

1. No existen estudios prospectivos y controlados que demuestren la manera más segura y

eficaz de suspender o reducir las dosis de inmunosupresores, y solo algunos centros han

publicado sus propios protocolos.

2. Existen razones de peso para suspender la inmunosupresión, la más importante es el aumento

de incidencia de infecciones. Por el contrario, la rápida suspensión de la misma tampoco esta

libre de problemas, como son: la pérdida de la función renal residual, y la aparición de signos

de intolerancia, con posterior necesidad de nefrectomía, intervención de muy alto riesgo.

3. Las pautas más recomendadas para el manejo de la inmunosupresión:

3.a. Suspensión inmediata de los antimetabolitos, y el descenso lento de la prednisona.

(Fuerza de recomendación C )

3.b En cuanto a los inhibidores de la calcineurina, se pueden suspender, o en caso de

importante diuresis residual, mantener a dosis mas bajas durante 3-6 meses, para luego

suspender de forma lenta. (Fuerza de recomendación C)

4. No hemos encontrado datos que apoyen la prolongación de ningún tipo de inmunosupresión

más allá de los seis meses.

3

INTRODUCCION

El trasplante renal es considerado como la mejor opción terapéutica para pacientes con

insuficiencia renal crónica en estadio terminal (IRCT). A pesar de los avances producidos en los

últimos años, la supervivencia del injerto a largo plazo no se ha mejorado de forma significativa,

de tal manera que a los 10 años del trasplante, se han perdido un 50% de los injertos. Esto hace

que cada vez sea mayor el número de pacientes que comienzan diálisis, tras el fallo del injerto; y

además las listas de espera, se ven cada vez con mayor número de pacientes, que ya han perdido

uno o varios injertos.

Este grupo de pacientes, cada vez más numeroso, que vuelven a diálisis tras el fallo del

injerto, representan un grupo de alto riesgo, porque tienen mayor morbilidad y mortalidad en los

primeros meses, de causa infecciosa y cardiovascular. A pesar de ello, la situación de estos

pacientes ha recibido poca atención en la literatura y en los diversos foros donde se han tratado

otros aspectos del paciente trasplantado.

En esta guía, hemos tratado los puntos, que consideramos más relevantes para un mejor

manejo de estos pacientes, tales como el momento de comenzar diálisis, el tipo de la misma,

realización o no de nefrectomía, inclusión de nuevo en la lista de espera; y en este apartado de la

monografía, tratamos como manejar, de forma más segura la inmunosupresión en el paciente,

que se considera que ha perdido de forma definitiva su injerto.

ARGUMENTOS A FAVOR Y EN CONTRA DE MANTENER LA

INMUNOSUPRESIÓN

La vuelta del paciente a diálisis, después del fallo del injerto, plantea al clínico el problema

de qué hacer con la inmunosupresión, tanto el momento de su retirada, como la forma de hacerlo.

No existen estudios prospectivos y controlados que demuestren la manera más segura y eficaz de

4

suspender y/o reducir las dosis de los diversos inmunosupresores 1.Algunos centros de trasplante

tienen sus propios protocolos que han reportado en algunas publicaciones 2,3.

Las razones más importantes para suspender la inmunosupresión se muestran en la tabla I

Una de las más notables es el aumento de la incidencia de infecciones si se mantiene algún tipo

de inmunosupresión, así en un estudio de pacientes de un solo centro, se demuestra que la

incidencia de infecciones aumenta de 0,68 infecciones/paciente-año a 2,28, en el grupo que

mantiene la inmunosupresión; con la circunstancia agravante de que 5 de estas infecciones

fueron mortales 4. Es un hecho bien demostrado que las infecciones son la segunda causa de

muerte en estos pacientes 5. En el paciente con insuficiencia renal, tanto en programa de diálisis,

por las alteraciones del sistema inmune de la uremia; como en el trasplante, por la medicación

inmunosupresora, existe un aumento de la incidencia de infecciones. En un estudio retrospectivo

multihospitalario, dirigido por los mismos autores del trabajo anteriormente citado, en el que se

compara la incidencia de infecciones de 177 pacientes, que habían recibido 197 injertos ( 18

segundos injertos y 2 un tercer injerto) que mantienen dosis bajas de inmunosupresión, frente a

90 pacientes en los que se ha suspendido la misma, el riesgo de infección es mayor en el primer

grupo ( 1,7 frente a 0,5 infecciones/paciente-año), odds ratio: 3,4, intervalo de confianza 95%:

2,5-4,5. Además en el grupo que mantiene algún tipo de inmunosupresión, existe una mayor

mortalidad, OR 3,4, intervalo de confianza 95%. 1,8-6,3, de causa infecciosa y cardiovascular.

También en este estudio se demuestra una mayor incidencia de otras complicaciones

asociadas a la inmunosupresión, como son la diabetes y la hemorragia gastrointestinal 6.

Un segundo efecto adverso de mantener la inmunosupresión es el peligro de mayor

incidencia de efectos cardiovasculares, 14 frente a 6, OR 3 (1,1-8; p=0,02) y por ende de la

mortalidad, OR 4,9 (1,8-13,5;p=0,001), ambos efectos son demostrados en el estudio comentado

de Smaakk Gregoor y cols, por lo que estos autores son partidarios de suspender la

inmunsupresión inmediatamente después de la pérdida del injerto. Otro argumento, no

5

despreciable en contra de mantener la inmunosupresión es la toxicidad asociada a la toma de

esteroides, como diabetes, cataratas, osteoporosis…etc 7.

Otro aspecto, que no podemos apoyar en ninguna referencia bibliográfica, pero que es

perfectamente comprensible es el aumento de costes que mantener la inmunsupresión significa,

en un grupo de pacientes que por otra parte, consumen un porcentaje importante de recursos

sanitarios.

Finalmente, entre los argumentos en contra de mantener la inmunosupresión, queremos

resaltar, la dificultad del manejo de algunos inmunosupresores en pacientes en diálisis, como se

ha demostrado cuando son utilizados para tratamiento de la enfermedad de base, LED y

vasculitis ANCA positivo; No existen guías para el manejo de estos fármacos y el riesgo de

infección se eleva exponencialmente 8. Con los inhibidores del la calcineurina, ciclosporina y

tacrolimus, aunque no son metabolizados o excretados por el riñón, ha sido reportada

neurotoxicidad, que podría empeorar las manifestaciones neurológicas de la uremia 9.

Por todo lo expuesto, continuar con la inmunosupresión, podría parecer innecesario,

aumentanto la toxicidad y el riesgo de infección, sin obtener beneficios aparentes, sin embargo la

retirada de la misma puede acarrear algunas complicaciones, que justificación prolongar su uso,

y que están expuestas en la tabla II. Vamos a comentar las más relevantes:

Aparición de rechazo y necesidad de realizar nefrectomía

Los signos de rechazo y/o intolerancia del injerto son. Fiebre, hematuria, dolor y

tumefacción en la zona del injerto, pueden aparecer de forma más frecuente al suspender al

inmunosupresión; sin embargo esto no siempre se evita manteniéndola; así en un articulo

anteriormente citado 6, la tasa de rechazo en el grupo con inmunosupresión es del 12%, frente a

un 18% de en pacientes que la suspenden. En cuanto a la necesidad de nefrectomía, que esto

conlleva; ya hemos hablado en el apartado correspondiente, solamente recordar a modo de

6

resumen, que no es una intervención exenta de riesgos, complicaciones y mortalidad, que su

necesidad de realización es variable entre los grupos, pero es más frecuente en la era de la

ciclosporina (63% frente a 27%) 10, y finalmente que algunos grupos preconizan el embolización,

que es menos traumática para el paciente, y que se ha mostrado eficaz en un importante número

de casos 11.

Pérdida de la función renal residual

La función renal residual se pierde rápidamente después de la suspensión de la

inmunosupresión, tanto en pacientes en hemodiálisis, como en el caso de diálisis peritoneal. Es

de sobra conocido que el mantenimiento de la misma es crítica para proporcionar una dosis de

diálisis adecuada, sobre todo en pacientes en DP 12,13

. Probablemente el mayor beneficio, al

menos desde el punto de vista teórico de mantener la inmunosupresión seria el conservar el

mayor tiempo posible la función renal residual; en este sentido el único trabajo de los revisados,

que se inclina claramente por mantener la inmunosupresión es en pacientes en diálisis peritoneal

14. Si bien las conclusiones de este estudio deben ser analizadas con cautela, puesto que se basan

en un modelo matemático, que podría ser cuestionado su aplicación en la práctica clínica. Estos

autores reportan una mayor supervivencia de los pacientes que continua con inmunosupresión

(5,8 frente a 5,3 años) y por tanto son partidarios de mantener algún tipo de la misma, para

mantener durante más tiempo, una mayor función renal residual .Aunque en este trabajo no se

reporta una mayor incidencia de peritonitis, otras publicaciones si han documentado un

incremento de peritonitis en pacientes sometidos a algún tipo de inmunosupresión 15. Es muy

difícil definir un nivel de función renal residual suficiente, que justifique el mantenimiento de la

inmunosupresión. Quizás estuviera más justificado en los pacientes que vuelven a diálisis

peritoneal. En contra de esta opinión se ha manifestado muy recientemente el grupo de diálisis

peritoneal de Levante, que son contrarios a mantener ningún tipo de inmunosupresión, sobre

7

todo por la mayor incidencia de peritonitis; si bien en su estudio sólo dos pacientes la

mantuvieron 16.

Sensibilización de cara a futuros trasplantes

Es un hecho conocido que la realización de una nefrectomía puede incrementar el nivel de

anticuerpos citotóxicos, comparado con pacientes que continúan con el injerto 17. La influencia

del ritmo de suspensión de la inmunosupresión en el nivel de anticuerpos no es bien conocida.

Una revisión de 44 pacientes, 6 meses después del fallo del injerto, y con rápido descenso de la

inmunosupresión no incrementa el nivel de anticuerpos después de la nefrectomía 18.

Desarrollo de insuficiencia suprarrenal secundaria

Algunos pacientes, que suspenden los esteroides, después de su vuelta a diálisis, pueden

desarrollar insuficiencia suprarrenal glucocorticoidea, que se manifiesta por: fiebre, fatiga,

debilidad, artralgias, pérdida de peso, sobrecarga de líquidos por pérdida de la capacidad de

ultrafiltración, hipercalcemia moderada y eosinofilia 19. El diagnostico es por el test de

estimulación con ACTH. Por el contrario cuando se hace una bajada de esteroides, hasta

suspenderlos, en pacientes con injerto funcionante, el desarrollo de insuficiencia suprarrenal es

poco frecuente, según nuestra experiencia personal y la de otros autores 20.

Reactivación de enfermedad renal primitiva

Finalmente, como complicación posible de la suspensión rápida de inmunosupresores, han

sido descritos algunos casos de reactivación de una enfermedad de base. Herrero y cols 21 han

publicado la reactivación de una sarcoidosis, que previamente no había sido correctamente

diagnosticada, al suspender la inmunosupresión después del fallo de un injerto.

PAUTAS RECOMENDADAS

8

Puesto que no existen estudios controlados, ni guías clínicas que determinen con alto

grado de evidencia como debe manejarse la inmunosupresion en esta situación de pérdida del

injerto, después de haber revisado la literatura recomendaríamos las siguientes pautas, según

los protocolos de los centros que los han publicado:

1. Retirada inmediata de la inmunosupresión y nefrectomía anticipada en casos de

perdida precoz del injerto ( tiempo inferior a un año).

2. En caso de pérdida más tardía, proponemos dos pautas:

2. a. Suspensión inmediata de ciclosporina, tacrolimus, micofenolato y

rapamicina. Descender progresivamente la prednisona 1-2 mg/mes, de tal manera que

a los seis meses este retirada todo tipo de inmunosupresión,

2. b. Si el paciente tiene importante diuresis residual, la pauta podría ser:

Suspender antimetabolitos (micofenolato o azatioprina ) inmediatamente. Reducir el

inhibidor de la calcineurina a una dosis diaria y reducir al prednisona a 5 mg/dia.

Mantener estos dos inmunosupresores e ir descendiendo lentamente en 3-6 meses.

3. Ni en las publicaciones más recientes 1,21

, encontramos pautas de actuación en

pacientes que pierden el injerto, y no recibían esteroides. Creemos que estos casos, en

el momento actual, son una minoría. Nuestra opinión, en todo caso es que se

reintroduzcan los esteroides solo en caso de signos de intolerancia.

4. Si se presentan signos de rechazo al suspender la inmunosupresión, pautar

prednisona: 0.3-1 mg/Kg/día, con descenso rápido y preparación para la nefrectomía.

Con estas pautas, las necesidades de nefrectomía se sitúan en un 30% de los casos 1 .

9

BIBLIOGRAFÍA

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11

Tabla I. Razones para suspender la inmunosupresión

1. Aumento de la incidencia de infecciones

2. Aumento de la incidencia de tumores

3. Aumento de la mortalidad cardiovascular

4. Aumento de los costes

5. Dificultad en el manejo de algunos inmunosupresores en diálisis (metabolismo,

eliminación, toxicidad)

12

Tabla II. Razones para mantener la inmunosupresión

1. Evitar aparición de rechazo agudo

2. Evitar y/o retrasar la trasplantectomía

3. Conservar la función renal residual

4. Disminuir la probable sensibilización anti HLA

5. Evitar aparición de insuficiencia suprarrenal

6. Prevenir reactivación de enfermedad de base

13

ALGORITMOS: MANEJO DE LA INMUNOSUPRESION

I. Pérdida precoz del injerto: < 1 año

• Retirada de toda la inmunosupresión

• Nefrectomía anticipada

14

• Suspender antimetabolitos ( Micofenolato, Azatioprina) o mTOR (Sirolimus ó

Everolimus )

• Bajada lenta de esteroides: 1-2 mg/mes

• Inhibidores de la

calcineurina:

(Ciclosporina o Tacrolimus)

Suspender

Suspender

Mantener ½ dosis 3-6 meses,

según función renal residual

• No se debería mantener ningún tipo de inmunosupresión, después de 6 meses

• Si aparecen signos de rechazo al suspender inmunosupresión:

o Prednisona: 0,5-1 mg/Kg/día con descenso rápido, en 5-7 días

o Preparación para nefrectomia

II. Pérdida más tardía

A B

III. Otras situaciones

1

Capítulo 9.

Manejo del injerto renal fallido. Nefrectomía versus embolización.

Isabel Pérez-Flores1, Ana Sánchez-Fructuoso

1, Roberto Marcén

2, Ana Fernández

2,

Milagros Fernández Lucas2, José Luis Teruel

2

Servicio de Nefrología.

1. Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

2. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Correspondencia:

Ana Sánchez Fructuoso

Hospital Clínico San Carlos

C/ Prof. Martín Lagos s/n. 28040. Madrid

Fax: 91 3303492. Email: sanchezfruct@telefonica.net

2

RESUMEN

1. El diagnóstico precoz de un síndrome de intolerancia o de un estado subclínico de

inflamación crónica generada por un injerto no funcionante es uno de los pilares

básicos que debe llevar al nefrólogo a tomar una serie de medidas encaminadas a paliar

esta situación. La presencia de fiebre que no puede ser atribuida a un proceso infeccioso

subyacente, hematuria, dolor y/o aumento de tamaño del injerto son los principales

criterios clínicos para el diagnóstico de un síndrome de intolerancia inmunológica al

injerto. Sin embargo, en muchas ocasiones no existen manifestaciones clínicas y

únicamente nos encontramos con un paciente con datos de inflamación crónica, con

albúmina baja, PCR elevada y resistencia al tratamiento con Agentes Estimulantes de la

Eritropoyesis, que tras la nefrectomía o el tratamiento endovascular se normalizan.

2. La posibilidad de mantener en el tiempo el tratamiento inmunosupresor tras la

entrada en diálisis no es aconsejable porque, aunque puede ser eficaz para evitar que el

paciente desarrolle intolerancia al injerto, se paga un precio muy alto debido al

incremento de las infecciones y de los eventos cardiovasculares (Fuerza de

recomendación A).

3. La nefrectomía es el tratamiento de elección en el caso de la existencia de

determinadas complicaciones como la presencia de sobreinfección añadida, procesos

neoplásicos o un elevado riesgo de rotura del injerto (Fuerza de recomendación A).

4. La cirugía no está exenta de riesgos y se asocia a una considerable tasa de

complicaciones, con la consiguiente prolongación de la estancia hospitalaria, por lo que

recurrir a procedimientos menos invasivos como la embolización puede ser el primer

escalón siempre que no existan contraindicaciones, enumeradas en el punto 3 (Fuerza de

recomendación B).

5. Es recomendable realizar profilaxis con antibioterapia previo al tratamiento

endovascular para evitar complicaciones infecciosas tras la misma (Fuerza de

recomendación B).

3

INTOLERANCIA AL INJERTO. IMPORTANCIA CLINICA

A pesar del aumento progresivo en el número de trasplantes realizados en el mundo, hay

muy poca evidencia en la literatura médica sobre que actitud tomar frente a un injerto

no funcionante en el paciente que vuelve a diálisis. Más de un 50% de los pacientes

pierden el injerto a los 10 años del trasplante, de tal forma que pueden llegar a constituir

entre 4-10% de los pacientes que inician diálisis cada año (1, 2). Pero además, la

pérdida del injerto es un factor de riesgo que se ha asociado a una mayor morbilidad y

mortalidad, aunque las causas que explican este hecho no han sido bien esclarecidas. La

existencia de un proceso inflamatorio crónico o el desarrollo de un síndrome de

intolerancia al injerto es una de las hipótesis que más fuerza ha ganado en los últimos

años (3). La supervivencia del paciente con un trasplante renal fallido que vuelve a

diálisis ha sido un tema muy debatido en los últimos años. Recientes estudios

epidemiológicos demuestran que la supervivencia de esta población es más pobre que la

de otros pacientes renales, siendo mucho más patente aún en el grupo de los diabéticos

(4). Kaplan y Meier-Kriesche analizan la mortalidad de casi 80.000 pacientes

trasplantados renales incluidos en la base de datos americana (USRDS) y comprueban

que la tasa de mortalidad global es tres veces mayor después de la pérdida del injerto

que mientras éste se encuentra funcionante (9.4% frente a 2.8%) (5). Pero más

importante aún es el hallazgo obtenido en distintas series de que los pacientes que

vuelven a diálisis con un injerto fallido presentan una mortalidad significativamente

más elevada que aquellos en diálisis, con edad similar y en lista de espera de trasplante,

que nunca han recibido un injerto (6). Rao y cols. afirman que los pacientes en diálisis

con injerto renal fallido tienen hasta un 78% de mayor mortalidad que los no

trasplantados y esta diferencia se mantiene relativamente constante para todos los

rangos de edad (7). Esta observación conduce a que se intente averiguar cuáles son los

factores, propios y exclusivos de este estado, que provoquen un incrementado riesgo de

4

mortalidad. Uno de los principales hallazgos que pueden justificar este elevado riesgo es

el desarrollo de un síndrome de intolerancia.

Incidencia de intolerancia al injerto

Según Delgado y cols, hasta un 40% de los pacientes que vuelven a diálisis tras un

trasplante renal fallido desarrollan intolerancia inmunológica al injerto cuando se

suspende o disminuye la inmunosupresión. Esta intolerancia se manifiesta por la

presencia de febrícula, malestar general, astenia, hematuria, dolor y/o incremento del

tamaño del injerto, todo ello en ausencia de infección sistémica. En caso de fiebre

aislada, también debe descartarse la insuficiencia adrenal ya que son pacientes tratados

largo tiempo con esteroides, en los que la suspensión de éstos puede causar una crisis

Addisoniana. Como muchos de esos pacientes no tienen función renal residual, la

presentación clínica es a medido atípica y difícil de diagnosticar (8).

La mayoría de estos episodios ocurren durante el primer año después de la pérdida del

injerto, siendo el riesgo acumulado de desarrollo de síndrome de intolerancia del 28, 38

y 40% a 6, 12 y 24 meses, respectivamente (9). Estos autores analizan además posibles

predictores inmunológicos que se asocien con este síndrome, pero no encuentran

ninguna correlación. Sin embargo, Madore y cols describen que los sujetos con historia

previa de varios episodios de rechazo son los que tienen mayor riesgo de desarrollar

intolerancia al injerto y precisar trasplantectomía una vez que se ha interrumpido la

inmunosupresión (10).

Pero no hay que olvidar que las manifestaciones clínicas de intolerancia no son tan

evidentes en algunos casos, con una evolución más tórpida y solapada que puede

dificultar su diagnóstico. López-Gómez y cols. analizan una cohorte de 43 pacientes que

vuelven a diálisis tras la pérdida de un trasplante renal y demuestran que todos

presentan en mayor o menor medida signos de inflamación crónica como se refleja en el

hecho de que, con respecto a un grupo de pacientes incidentes en diálisis, mantienen

5

cifras más elevadas de PCR y más bajas de albúmina y prealbúmina (3). En relación con

un mayor grado de inflamación, estos pacientes están más anémicos y presentan más

resistencia al tratamiento con eritropoietina, lo que concuerda con lo descrito

previamente por Almond y cols, que ya en 1994 afirmaba que los pacientes que vuelven

a diálisis tras un trasplante renal fallido requieren mayores dosis de eritropoietina (11).

Esta situación de inflamación es provocada por el propio injerto y revierte tras la

trasplantectomía, como demuestran López-Gómez y cols. Así, en aquellos pacientes

donde se realiza trasplantectomía por manifestaciones clínicas, se objetiva una mejoría

de los parámetros de anemia y nutrición a los 6 meses de la cirugía, que se equiparan a

los del resto de la población en diálisis; mientras que los pacientes con injerto renal

fallido, clínicamente asintomáticos y que no han sido intervenidos, no presentan una

mejoría de su perfil bioquímico y hematológico a lo largo de la evolución (3).

Inflamación y morbimortalidad

La asociación entre las cifras de albúmina, PCR y anemia y la morbi-mortalidad está

ampliamente descrita en la literatura, tanto en la población general como en los

pacientes con insuficiencia renal crónica en distintos estadios evolutivos. Diversos

estudios epidemiológicos demuestran una fuerte asociación entre malnutrición,

inflamación y arteriosclerosis en los pacientes con enfermedad renal crónica (12-14).

También ha sido descrita la influencia de factores no inmunológicos como la albúmina

en la mortalidad después de un injerto renal fallido. Gill y cols demuestran que la

presencia de unas cifras de albúmina elevadas conlleva un riesgo disminuido de

mortalidad global después de la pérdida de un trasplante renal (15).

A la luz de estos resultados parece necesario hacer un diagnóstico precoz de signos o

síntomas de intolerancia en todo paciente con injerto renal fallido que vuelve a diálisis.

Mantenimiento de inmunosupresión

La reintroducción o el aumento de las dosis de esteroides pueden ayudar a paliar los

síntomas derivados de un síndrome de intolerancia. Algunos autores mantienen a estos

6

pacientes con tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo agudo (16). Kiberd y

Belitsky utilizan una pauta descendente de ciclosporina, la cual se mantiene una media

de 14 meses, consiguiendo una tasa muy baja de nefrectomías, aunque el precio que

pagan es una alta morbilidad debido a infecciones (17). Por tanto, mantener a estos

pacientes con dosis bajas de inmunosupresión de forma crónica no está justificado.

Smak Gregoor y cols. encuentran también una elevada incidencia de infección y

enfermedad cardiovascular en relación con dosis bajas de inmunosupresión en una

cohorte de 197 pacientes con injerto renal fallido. En esta serie, el riesgo de mortalidad

de los pacientes que continúan con tratamiento inmunosupresor es 3.4 veces mayor que

el de aquellos en los que la inmunosupresión es retirada (18). En la actualidad la

mayoría de los grupos suspenden los anticalcineurínicos y los inhibidores de la síntesis

de purinas, dejando únicamente dosis bajas de esteroides, que se suspenden a los 3-6

meses de iniciar diálisis (9).

NEFRECTOMIA. PRINCIPALES INDICACIONES

Todos los argumentos esgrimidos anteriormente apoyan la hipótesis de que mantener un

injerto renal fallido puede suponer un riesgo, en contra de lo que se pensaba

inicialmente. Las ventajas de mantener cierto grado de función renal residual con mejor

control de la ganancia interdiálisis son mínimas, sobre todo teniendo en cuenta que la

diuresis disminuye en el tiempo de forma significativa con los cambios hemodinámicos

de la diálisis y las funciones endocrinas como la producción de eritropoietina y la

hidroxilación de 25 dihidroxicolecalciferol también se pierden.

La nefrectomía sería en teoría el procedimiento de elección en todo paciente que vuelve

a diálisis tras la pérdida del injerto; sin embargo, la existencia de unos riesgos nada

despreciables asociados a la cirugía hace que ésta no se haya generalizado. La

incidencia de trasplantectomía es muy variable según las distintas series (4.5-84.4%)

(19-28), debido a que los criterios en los que se basa cada centro para indicarla son muy

7

distintos. La principal indicación de nefrectomía del injerto es la intolerancia

inmunológica, que constituye entre un 45 y un 97% según las series (20, 21, 29). Otras

indicaciones son la necesidad de espacio para un futuro injerto, la detección de una

neoformación, la proteinuria severa, la infección del injerto o la recurrencia de

infecciones del tracto urinario (20).

En base a lo descrito en la literatura, se recomienda la trasplantectomía en la mayoría de

los casos cuando la pérdida de injerto ocurre en el primer año postrasplante (30). Su

retraso no solo incrementa los costes de hospitalización (31), sino que también expone

al sujeto a posibles severas complicaciones en un futuro, como son infecciones o

neoplasias. Cuando la causa de pérdida del injerto es un problema quirúrgico, como una

trombosis arterial o venosa, la trasplantectomía inmediata es casi obligada. En el caso

de rechazo severo y resistente al tratamiento inmunosupresor, la mayoría de los autores

recomiendan también la nefrectomía para evitar futuras complicaciones como son la

rotura del injerto o el síndrome de intolerancia inmunológica.

Según Varenterghem y cols., un 94% de los injertos que se pierden dentro de los 6

primeros meses postrasplante precisan ser extirpados, mientras que si éste se pierde

después de los 6 meses, el porcentaje de nefrectomías desciende a un 58% (32).

Hallazgos similares encuentra Glicklich y cols., con una incidencia de nefrectomía

precoz del 74% frente a un 35% de nefrectomías tardías o realizadas después de los 6

meses postrasplante (33). Más recientemente, Secin y cols. estudian también una

población de 91 pacientes trasplantectomizados y demuestran que la mayoría de las

nefrectomías son realizadas dentro del plazo de dos años desde la fecha del trasplante y

que casi la mitad de las mismas se hacen dentro del primer año de vuelta a diálisis.

Estos autores estiman que la probabilidad condicionada de precisar nefrectomía después

del primer año desciende del 74% al 31%, siendo rara su indicación a partir de los 28

meses (20).

8

Factores que se han asociado con la realización de trasplantectomía, tanto temprana

como tardía son, según Johnston y cols, la edad inferior a 40 años en el momento de la

pérdida del injerto, la existencia de un mismatch mayor de 3 y la reinclusión en lista de

trasplante dentro del primer año de pérdida del injerto (19). Madore y cols sin embargo

encuentran que el único factor que en el análisis multivariante mantiene una correlación

estadísticamente significativa con la nefrectomía tardía es la existencia de dos o más

episodios de rechazo agudo (10).

Morbi-mortalidad de la trasplantectomía

La mortalidad en relación con la nefrectomía del injerto ha disminuido de forma muy

significativa en los últimos años. En la era pre-ciclosporina, la trasplantectomía era

considerada como una intervención de riesgo y la mortalidad reportada estaba entre 7%

(31) y 38% (33). La principal causa de muerte era la sepsis derivada de complicaciones

infecciosas. Tras la aparición de ciclosporina y uso, por lo tanto de dosis menores de

esteroides, disminuyen las complicaciones y la mortalidad, existiendo series que incluso

no observan mortalidad postoperatoria (3, 32). En paralelo con la disminución de la

mortalidad, la incidencia de complicaciones severas también disminuye desde más de

un 20% a menos de un 10% (32) (Tabla 1).

Distintas variables como son la urgencia del procedimiento, la localización tan próxima

del injerto a grandes vasos, las alteraciones de la coagulación de los pacientes en diálisis

y su mayor riesgo de infección pueden ser las causas de una alta morbilidad de la

técnica. Se ha descrito que la nefrectomía urgente se asocia con doble incidencia de

complicaciones y hasta 13 veces más riesgo de mortalidad peri-operatoria. Una de las

complicaciones más frecuentes es el sangrado, que puede ser la causa de reintervención

hasta en el 80% de los casos (20), junto con las complicaciones infecciosas. Según

López-Gómez y cols., más de la mitad de los pacientes necesitan alguna transfusión

sanguínea durante el postoperatorio y hasta en un 48% de los casos existen

complicaciones infecciosas, siendo la infección de la herida quirúrgica la más frecuente.

9

La existencia de estas complicaciones se correlaciona con el grado de anemia e

inflamación de los pacientes en el momento de la hospitalización (3).

En las últimas series publicadas se observan diferencias significativas en la

morbimortalidad de los pacientes en función de que se trate de una nefrectomía

temprana o tardía. Estudios comparativos de nefrectomías antes o después de la

aparición de la cisclosporina demuestran que al disminuir los episodios de rechazo

agudo severo, se reduce significativamente la necesidad de nefrectomía temprana, que

es la que presenta mayor mortalidad, pero no influye sobre la nefrectomía tardía (34).

Según Johnston y cols., podemos diferenciar dos tipos de pacientes con resultados muy

diferentes. Por un lado están aquellos que son trasplantectomizados tras la pérdida

precoz del injerto, que tienen un riesgo incrementado de mortalidad. La causa más

frecuente de muerte de estos pacientes es la enfermedad cardiovascular, seguida de la

sepsis. Sin embargo, estos autores piensan que la asociación entre nefrectomía y

mortalidad puede ser debida en parte a la presencia de complicaciones relacionadas con

el injerto más que a la nefrectomía en sí. Por otro lado, están los pacientes con

nefrectomía tardía, que tienen un riesgo más bajo de muerte y de sepsis, que puede ser

debido a una menor exposición al tratamiento inmunosupresor que los pacientes no

nefrectomizados (19).

Efectos de la trasplantectomía en la formación de anticuerpos anti-HLA y en la

supervivencia de sucesivos trasplantes

Otra consideración a tener en cuenta y que ha sido motivo de gran controversia a la hora

de tomar una decisión sobre la actitud a seguir con un injerto fallido es la formación de

anticuerpos anti-HLA. Parece que tras la nefrectomía existe un incremento de la tasa de

anticuerpos circulantes en un porcentaje muy variable de pacientes, que oscila entre el

8% y el 97%. Sin embargo, según algunos autores esto es solo un fenómeno transitorio

y el porcentaje de pacientes hiperinmunizados desciende a lo largo del tiempo hasta

igualarse con el de los pacientes no nefrectomizados (32). Jonhston y cols. detectan dos

10

tipos de comportamiento tras la nefrectomía en función de la tasa de anticuerpos anti-

HLA pretrasplante. Aquellos pacientes nefrectomizados con un PRA ≤30% antes del

primer trasplante, tienen un PRA previo al re-trasplante significativamente mayor que

los no trasplantectomizados, mientras que aquellos con un PRA >30% antes del primer

trasplante, no presentan diferencias significativas en el PRA en el momento del re-

trasplante en función de que estén nefrectomizados o no (19).

Con respecto a la influencia de la nefrectomía en la supervivencia de sucesivos

trasplantes también existe mucha polémica. En 1976 Freier y cols afirman que la

nefrectomía del injerto fallido mejora la supervivencia del segundo trasplante. Sin

embargo, Sumrani y cols describen posteriormente que la nefrectomía antes del re-

trasplante se asocia con una mayor incidencia de disfunción primaria del segundo

injerto y una peor supervivencia a 1 año (35). Más recientemente, Jonhston y cols.

describen que la trasplantectomía en aquellos pacientes con pérdida precoz del injerto se

asocia con un menor riesgo de pérdida del segundo trasplante, mientras que en el caso

de pacientes con pérdida tardía del injerto los resultados son a la inversa. El efecto

protector de la nefrectomía en los pacientes con pérdida precoz del injerto se relaciona

con un descenso de la muerte con injerto renal funcionante más que con una mejoría de

la supervivencia del injerto censurada la muerte, lo que sugiere que puede existir una

relación entre la presencia de un injerto renal fallido y la enfermedad cardiovascular,

como ya veníamos apuntado previamente. En el caso de pacientes con pérdida tardía del

injerto, el efecto deletéreo de la nefrectomía en la supervivencia del segundo trasplante

no es fácilmente explicable pero, según estos autores, puede que la nefrectomía sea

simplemente un marcador de que el paciente tiene un elevado riesgo inmunológico (19).

EMBOLIZACION PERCUTANEA. UNA ALTERNATIVA TERAPÉUTICA

La embolización arterial usando etanol o esferas de polivinilo seguidas de la inserción

de coils metálicos, es una alternativa a la nefrectomía del injerto en determinados casos

11

como es el síndrome de intolerancia inmunológica o la presencia de proteinuria severa.

Sin embargo, estaría contraindicada en casos de infección sobreañadida, presencia de

neoformaciones o alto riesgo de rotura del injerto por complicaciones quirúrgicas o

rechazo severo intratable, donde la nefrectomía sería el tratamiento de elección.

Es un tratamiento menos invasivo que la cirugía, que fue descrito por primera vez por

Lorenzo y cols. en 1993 (36) en 14 pacientes con intolerancia inmunológica. La

embolización se asocia con una menor estancia hospitalaria y una tasa más baja de

complicaciones que la nefrectomía, sin claras diferencias en el porcentaje de pacientes

re-trasplantados durante el seguimiento. Resultados similares se observan en otras series

publicadas con posterioridad (37-40). La complicación más frecuente es el síndrome

postembolización, presente en un 50-90% de los casos y caracterizado por la aparición

de fiebre, dolor local, hematuria, náuseas y vómitos, que ceden tras 48-72 horas. Si los

síntomas se mantienen más de 7-8 días hay que pensar en un fallo del procedimiento y

es necesario descartar la presencia de vascularización del injerto y la persistencia del

síndrome de intolerancia inmunológica. La embolización suele ser exitosa en un 65-

92% de los casos (Tabla 2), requiriendo trasplantectomía subcapsular diferida un 8-22%

de los pacientes, la cual no tiene más riesgos que cuando se realiza como primera

opción terapéutica. Sin embargo, el éxito de la técnica en casi todos los estudios viene

definido por la desaparición de los síntomas, pero no se analiza lo que sucede con los

parámetros de inflamación crónica. En una serie publicada recientemente, se objetiva

una mejoría de los parámetros de anemia e inflamación en siete pacientes en diálisis a

los que se les realiza embolización del injerto fallido (40).

También se ha descrito en algunos casos la infección del injerto embolizado, que puede

ser prevenido con la administración de antibioterapia de amplio espectro 72 horas antes

del procedimiento, por ejemplo cefazolina (38).

Recientemente se ha publicado en la literatura una serie que requieren, en un alto

porcentaje de casos, la realización de trasplantectomía por desarrollo de intolerancia

12

inmunológica, con datos de rechazo agudo en la pieza de nefrectomía (41). Se trata de

un grupo de pacientes con hepatopatía crónica por VHC que reciben tratamiento con

IFN. En nuestra opinión, estos pacientes pueden ser perfectamente candidatos a

embolización percutánea, la cual debe realizarse incluso antes del inicio del tratamiento

con INF. No creemos, por tanto, que la existencia concomitante de una hepatopatía por

virus C sea una contraindicación para la embolización, sino más bien todo lo contrario,

al ser pacientes por lo general con un mayor riesgo quirúrgico.

CONCLUSIONES

Los pacientes que vuelven a diálisis tras un injerto renal fallido deben estar sometidos a

una estrecha vigilancia por el mayor riesgo de desarrollar intolerancia inmunológica al

injerto. El seguimiento de los parámetros de anemia e inflamación en estos pacientes es

fundamental, adoptando una actitud activa si existe un estado de inflamación crónica

que no pueda justificarse por otras causas distintas al propio injerto, ya que ésta

situación tiene implicaciones pronósticas para el paciente. En el caso de pérdida precoz

del injerto se debe plantear la realización de nefrectomía de forma programada o, en

caso de ausencia de contraindicación, la embolización percutánea. Dado que este

problema cada vez va a ser más prevalente, esperamos que en los próximos años salgan

a la luz más datos sobre el manejo adecuado de este creciente problema. Son necesarios

estudios controlados y randomizados que nos confirmen cual es la mejor opción para

estos pacientes. Hasta la obtención de resultados concluyentes, en la mayoría de los

casos será necesario individualizar.

13

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16

TABLAS

Autor

Nº

nefrectomías

Incidencia

Acumulada

Morbilidad

(%)

Mortalidad

(%)

Hansen 19 ND 15.7 0

Rodríguez-

García

88 ND 7.7 0

Glicklich 85 74% NP

35% NT

ND ND

O´Sullivan 86 ND 60 5

Varenterghem 90 94% NP

58% NT

8.9 0

López-Gómez 29 ND 48 0

Secin 91 74% NP

31% NT

48.3 7

Johnston 6213 56% NP

27% NT

ND 5

Tabla 1. Incidencia acumulada de nefrectomías y morbi-mortalidad asociada.

ND: No disponible. NP: Nefrectomía precoz. NT: Nefrectomía tardía.

17

Autor Nº de embolizaciones Porcentaje de éxito

Delgado y Lorenzo 55 65%

Gonzalez-Satué 33 85%

Atar 26 92%

Cofan 30 80%

Pérez Martínez 7 71%

Tabla 2. Eficacia de la embolización del injerto renal fallido según distintas series.

18

A 1 semana y a 3 meses post-embolización

Eco-doppler renalEvolución

pruebas de imágen

Diaria 1º 15 días post-embolización

Dolor local, PA, FC,

Temperatura

Evolución clínica

Pre, 24-48 horas, 1 sem, 1 mes post-emboliz.

Hb, Hto, Leucocitos, LDH, Alb, PCR

Seriación analítica

1 dosis pre y 2 post-embolización

Desde inicio de síntomas hasta 2-3 días post-emb.

Cefazolina 1 gr iv

Prednisona 0.3-0.5 mg/kg

Profilaxis antibiótica

Tratamiento esteroideo

PeriodicidadParámetros/Dosis

Tabla 3. Protocolo de embolización del injerto renal fallido del Hospital Clínico San

Carlos.

19

ALGORITMO

INJERTO RENAL FALLIDO

PÉRDIDA PRECOZTROMBOSIS VASCULAR

RECHAZO AGUDO SEVERORECHAZO HIPERAGUDOINFECCION / NEOPLASIA

PÉRDIDA TARDÍA(>12 m)

TRASPLAN-TECTOMÍA

PACIENTE SINTOMÁTICO:SÍNDROME DEINTOLERANCIA

PACIENTE ASINTOMÁTICO

EMBOLIZACIÓNSIGNOS DE

INFLAMACIÓN CRÓNICA

NO EFECTIVA:PERSISTE SINTOMAS/

INFLAMACIÓN CRÓNICA

NO INFLAMACIÓN CRÓNICA

DEJAR IN SITU

1

Capítulo 10.

El retrasplante

Roberto Marcén1, Ana Fernández1, Milagros Fernández Lucas1, José Luis Teruel1,

Isabel Pérez-Flores2, Ana Sánchez-Fructuoso2

Servicio de Nefrología.

1. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

2. Hospital Clínico San Carlos

Correspondencia:

Roberto Marcén Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Avda Colmenar Viejo km 9,1 28034. Madrid Teléfono 91 336 9017 email: rmarcen.hrc@salud.madrid.org

2

RESUMEN

1.- A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor y en los cuidados del

enfermo trasplantado, a los 3 años del trasplante el 20-30% de los receptores habrá

perdido el injerto y la pérdida continuará a razón de un 2 al 4 % anual. Estos enfermos

son de nuevo incluidos en programas de diálisis, y constituyen entre el 4 y el 10% de

los enfermos admitidos anualmente para tratamiento dialítico.

2.- De ellos, el 40-60% según las series, son incluidos en lista de espera para un

segundo trasplante. Lo que origina un aumento del número de enfermos en espera de

trasplante y plantea el dilema acerca de los derechos a trasplantarse en los programas

basados en donantes cadáver. Como característica importante, los enfermos en espera

de un segundo o tercer trasplante tienen con frecuencia anticuerpos circulantes frente a

los antígenos HLA.

3.- El retrasplante constituye la mejor forma de tratamiento de la insuficiencia renal

crónica y los resultados en cuanto a la supervivencia del injerto se acercan a los del

primer trasplante a pesar de ser considerados enfermos de alto riesgo. También mejora

la supervivencia del enfermo respecto de aquél que permanece en lista de espera. Los

grupos más favorecidos por el retrasplante son los enfermos en que la diabetes tipo I fue

la causa del fallo renal y el grupo de edad entre 18 y 50 años. (Evidencia C)

4.- A pesar de las ventajas terapéuticas del retrasplante, el porcentaje de enfermos que

son sometidos a un segundo trasplante permanece estacionario, posiblemente por la

aplicación de criterios más amplios en cuanto a la aceptación de candidatos a

trasplantarse. (Evidencia B).

5.- En el segundo trasplante, se pueden repetir los antígenos HLA-AB no compartidos si

el receptor no ha desarrollado anticuerpos específicos. La prueba cruzada reciente e

histórica debe ser negativa. Las pautas de inmunosupresión a utilizar son las mismas

que en el primer trasplante. Complicaciones asociadas a la inmunosupresión como la

enfermedad linfoproliferativa y la nefropatia por el virus BK y también las

glomerulopatias recidivantes no son contraindicaciones para el retrasplante. (Evidencia

C)

3

INTRODUCCIÓN

Un trasplante renal funcionante es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal crónica

en comparación con la diálisis, puesto que restaura las funciones realizadas por los

riñones, mejora la supervivencia del enfermo y la calidad de vida ( 1,2). No obstante no

es un tratamiento definitivo y es importante constatar que a pesar del desarrollo de

nuevos fármacos inmunosupresores, de la mejora en los cuidados generales de los

enfermos, de la nueva generación de antibióticos y de la disponibilidad de fármacos

antivirales, la supervivencia del injerto a largo plazo no ha mejorado significativamente.

Así, después de 3 años de seguimiento un 30% de los receptores de un trasplante renal

habrán perdido el injerto y la pérdida continuará a razón de un 2-4% anual. Las causas

de las pérdidas si se producen precozmente son el rechazo agudo, los fallos técnicos y la

no viabilidad del órgano trasplantado. Cuando la pérdida se produce tardíamente las

causas son la nefropatía crónica del injerto y la muerte con injerto funcionante. La

pérdida de función del injerto renal es una causa importante de admisión para

tratamiento con diálisis. También es una de las causas del aumento de las listas de

espera. Como en el caso de la insuficiencia renal por enfermedad de los riñones nativos,

después del fallo de uno o más injertos, el trasplante renal continúa siendo el mejor

tratamiento de estos enfermos salvo que la situación clínica del enfermo no lo aconseje

(2,3). La elección de un receptor para un segundo trasplante plantea un dilema ético, su

realización puede tener implicaciones positivas en cuanto a la supervivencia y calidad

de vida del receptor pero por otra parte se restan órganos a aquellos receptores que

están esperando su primer trasplante contraviniendo el principio de igualdad de

oportunidades, quizás por este motivo y por la ampliación de los criterios de aceptación

de enfermos, el porcentaje de retrasplantes ha permanecido estabilizado.

El objetivo del presente trabajo es; 1º.- Analizar el impacto del fallo del primer injerto

en las necesidades de diálisis y el acceso a las listas de trasplante, así como la

adecuación del porcentaje de retrasplantes al número de enfermos en listas de espera. 2º

Establecer algunas recomendaciones en cuanto a criterios de inclusión de enfermos para

retrasplante, inmunosupresión, etc. 3º Revisar los resultados en cuanto a supervivencia

del injerto y del enfermo y de los factores que las influencian. 4º Determinar como

afectan al injerto y al enfermo las enfermedades con posibilidad de recurrencia.

4

Lista de espera y porcentaje de retrasplantes

El fallo del injerto trasplantado determina la necesidad de recomenzar el tratamiento con

diálisis para mantener al enfermo vivo. En la actualidad, es una causa importante de

admisión para tratamiento con diálisis. En Europa el número de enfermos con fallo del

injerto que recomenzaron tratamiento con diálisis en 1995 fue el 4% del total de los

admitidos (5 ). Similares porcentajes, 4,8%, han sido publicados referidos al 2004 en los

Estados Unidos (6). En el Hospital Ramón y Cajal, 10 enfermos (10,9%) de los 92

enfermos admitidos para tratamiento con diálisis en 2006 procedían del programa de

trasplante. Algunos enfermos que han perdido un primer injerto son candidatos a un

nuevo trasplante por lo que su inclusión aumentará las listas de espera. El porcentaje de

enfermos incluidos en listas de espera es variable. Según datos de centros aislados (7-

10) y registros americanos (2,3), entre el 40 y el 70 % de los enfermos que han perdido

un injerto renal son incluidos en lista para un segundo trasplante (Tabla 1). Las causas

de exclusión fundamentales son la situación clínica y la propia decisión del enfermo.

Entre estos enfermos incluidos en lista, el porcentaje de trasplantados es variable y

depende de muchos factores no suficientemente conocidos entre los que estarían

incluidos la edad, sexo, raza, duración del primer injerto y los niveles de anticuerpos

frente a un panel de células (PRA). Aunque no es una situación que se presente de

momento en España, la raza condiciona la probabilidad de repetir el trasplante en países

como los Estados Unidos en que los afro-americanos y los de otras razas no caucásicas

tenían un 53% y un 38% respectivamente menos probabilidades de repetir un trasplante.

Datos algo antiguos del registro de la EDTA mostraban que entre el 1984 y el 1993, el

5% de los trasplantes realizados correspondía a retrasplantes (11). En los Estados

Unidos, durante el mismo periodo el 13% de los trasplante se realizaron a enfermos que

habían perdido un injerto, pero los enfermos que esperaban un retrasplante constituían

el 25-30% de los enfermos en lista (2). En Francia, entre 1989 y 1999, el 13,3% de los

trasplantes eran retrasplantes, pero el 42% de los enfermos en lista de espera eran

candidatos a un segundo trasplante (12). A pesar del incremento del número de

trasplantes, el porcentaje de enfermos admitidos para retrasplante ha cambiado poco en

la última década. Según datos de la OPTN, en el año 2005 entre el 10 y el 13% de los

trasplantes realizados fueron retrasplantes siendo el grupo de edad entre 18 y 49 años el

que presentaba el mayor porcentaje de segundos o terceros trasplantes (13). Las

posibilidades de tratamiento del enfermo que ha perdido un injerto renal están

contenidas en la figura 1.

5

Características de los enfermos que han perdido un injerto.

Los enfermos con disfunción del injerto en estadios avanzados de enfermedad renal

crónica se caracterizan por estar seguidos por médicos con experiencia en el cuidado de

la insuficiencia renal crónica por lo que deberían tener una buena información acerca de

las modalidades de diálisis, del tiempo de realización del acceso para la diálisis y un

tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas. Cuando se comparan con la

población que comienza diálisis, los enfermos que han perdido un injerto suelen ser más

jóvenes, predominan los hombres y tienen una menor comorbilidad. El tiempo medio de

duración del injerto funcionante es muy variable según las series, pero en general suele

ser de algunos años. Al analizar parámetros de cuidado, los niveles de hemoglobina, uso

de eritropoyetina, niveles de albúmina y filtrado glomerular al comenzar el tratamiento

con diálisis no se encuentran diferencias o son algo peores que las de los enfermos de

la población general incluidos en diálisis (14, 15). Los parámetros analizados muestran

que es posible mejorar la situación del enfermo de acuerdo con las recomendaciones de

las guías de tratamiento de la enfermedad renal crónica.

En caso de una pérdida precoz, el primer injerto tendrá efectos sobre el enfermo en

función de las condiciones en que se haya producido la pérdida. Si ésta se produjo por

una complicación técnica en los días inmediatos al trasplante, el enfermo habrá sufrido

los efectos de la cirugía del trasplante y de la nefrectomía más el impacto psicológico

correspondiente por la oportunidad perdida. En el caso que la pérdida haya sido por

rechazo agudo tras un plazo más o menos prolongado de ausencia de función, además

de los efectos anteriores, se habrá sometido al enfermo a una inmunosupresión intensa

con los consiguientes complicaciones en cuanto a alteraciones metabólicas, toxicidad

hematológica, infecciones etc. Cuando la pérdida es tardía por nefropatía crónica del

injerto o recidiva de enfermedad primaria, la inmunosupresión crónica y sus efectos

secundarios así como la situación de fallo renal van a determinar el aumento del riesgo

cardiovascular. Por otra parte, la pérdida del injerto por causa inmunológica es una

causa importante de sensibilización y se acompaña de producción de anticuerpos frente

a un panel de células (PRA). El grado de sensibilización se correlaciona de forma

directa con el grado de compatibilidades en los antígenos HLA-A, B (Clase I) en el

trasplante previo. Al igual que ocurren el primer trasplante la incidencia de rechazo

aumenta en relación con el aumento del PRA. Se ha señalado que los enfermos

6

hipersensibilizados retrasplantados tienen un mayor riesgo de presentar episodios de

rechazo que los receptores de un primer injerto hiperinmunizados, lo que sugiere la

existencia de algún otro mecanismo, además de los anticuerpos preformados, que

aumenta la incidencia de rechazo.

Como consecuencia de lo expuesto previamente, un porcentaje variable de candidatos a

un segundo trasplante están sensibilizados (12,13,16). El nivel de sensibilización se

expresa por el porcentaje de células, adecuadamente tipadas, de un panel con las que

reacciona un suero. Un enfermo altamente sensibilizado sería aquel con uno o más

sueros que reaccionan con el 80% o más de las células del panel. Estos enfermos tienen

una gran dificultad de obtener un órgano puesto que la prueba cruzada va a ser

sistemáticamente positiva, lo que conlleva en el mejor de los casos que el tiempo de

espera para un nuevo trasplante sea muy largo o por el contrario que no se trasplanten

nunca. La única forma de poder ser trasplantados es mediante programas nacionales o

regionales que les den prioridad o reduciendo la alosensibilización HLA. En algunas

comunidades, los enfermos hipersensibilizados de los diferentes hospitales están en una

lista común y son testados siempre que hay un donante, teniendo preferencia para

trasplantarse. En relación a la alosensibilización, en los últimos años se han desarrollado

algunos protocolos de tratamiento con cierto grado de efectividad. 1.- Inmunoglobulina

intravenosa, procede del plasma de cientos de donantes, posee efectos moduladores de

los anticuerpos anti-HLA. Se utiliza tras la evaluación de su eficacia mediante un test in

vitro. Se administra a una dosis de 2 g/kg durante las 4 horas de una sesión de

hemodiálisis, una vez al mes durante al menos 4 meses. Este tratamiento además de

reducir la alosensibilización, reduce el daño inducido por isquemia-reperfusión, reduce

los episodios de rechazo y mejora la supervivencia del injerto a largo plazo (16). 2º.-

Combinación de inmunoabsorción o plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa, la

inmunoabsorción y la plasmaféresis eliminan los anticuerpos circulantes y la

inmunoglobulina bloquea la producción de anticuerpos. El tratamiento se continúa hasta

que no se detectan anticuerpos anti-HLA en el suero del enfermo, esta combinación

terapéutica se ha utilizado también en trasplante de donante vivo con una prueba

cruzada positiva y como terapia de rescate de rechazo agudo humoral (17,18).

Selección del receptor:

1.- Criterios no inmunológicos

7

En el segundo trasplante, los criterios no inmunológicos a aplicar deben ser en su mayor

parte semejantes al primer trasplante. Los injertos deben ajustarse al receptor de acuerdo

con la edad, la masa corporal, situación clínica del enfermo, tiempo de espera. En los

registros, no existe diferencia con el primer injerto en cuanto al porcentaje de utilización

de donantes idóneos o de donantes llamados subóptimos. La aceptación de un receptor

para un nuevo trasplante cuando el primero se perdió por incumplimiento terapéutico ha

sido ampliamente debatida. Los datos que se disponen no sostienen la exclusión de

estos enfermos.

2.- Criterios inmunológicos

La elección de los receptores se realizará de acuerdo con la compatibilidad de grupo

sanguíneo ABO. Se pueden repetir las incompatibilidades del sistema HLA, siempre y

cuando los receptores no hayan desarrollado anticuerpos específicos a los antígenos

HLA clase I o antígenos HLA clase II compartidos por ambos donantes (16). En

algunos centros se recomienda la utilización de órganos que compartan 4 antígenos

HLA, sobre todo en aquellos receptores con niveles elevados de PRA (12). La prueba

cruzada tanto reciente como histórica debe ser negativa. Una prueba cruzada a células

B, sin reactividad anti-células T del donante no debe ser considerada una

contraindicación al trasplante.

Se ha debatido mucho acerca del método a utilizar en la realización de la prueba

cruzada. La prueba convencional detecta aquellos anticuerpos anti-HLA capaces de

fijar complemento. Se ha considerado que esta prueba puede ser poco sensible en la

detección de grados mínimos de sensibilización. Por dicho motivo se han desarrollado

pruebas más sensibles como son la técnica de la antiglobulina humana y la citometría

de flujo Esta última detecta anticuerpos citotóxicos que no son dependientes de

complemento y es la más sensible de las tres (20). La significación de los anticuerpos

detectados por la citometría de flujo viene determinada por la aparición de efectos sobre

el injerto a corto plazo; mayor incidencia de función retrasada del injerto, de rechazo

agudo y mayores perdidas de injertos por rechazo agudo, y a largo plazo; menor

supervivencia del injerto en los enfermos con una prueba cruzada convencional negativa

y una prueba cruzada positiva por citometría de flujo (20, 21). Para algunos autores,

hasta un 25% de las pruebas cruzadas convencionales negativas son positivas cuando se

realiza mediante citometría de flujo.

8

Los autoanticuerpos son generalmente inmunoglobulinas de la clase M (IgM) que

pueden producir una prueba cruzada positiva y que no contraindicarían el trasplante. La

forma mejor de eliminar los autoanticuerpos es mediante la absorción con células

autólogas que hacen desaparecer la positividad de la prueba. Alternativamente, se

puede usar el ditiotreitol (DTT) que elimina los anticuerpos IgM (16).

Evolución del injerto.

Los enfermos que reciben un segundo injerto tienen, en algunas series, una mayor

incidencia de función renal retrasada y una mayor necesidad de diálisis en el pos-

trasplante inmediato que los receptores de un primer trasplante. Por lo que el

retrasplante ha sido considerado un factor de riesgo de función retrasada del injerto.

También se ha descrito un mayor porcentaje de injertos nunca funcionantes que se ha

atribuido a rechazo hiperagudo no diagnosticado, debido a la presencia de anticuerpos a

los antígenos HLA no detectados por la prueba cruzada convencional. La incidencia de

rechazo agudo es más elevada que en el primer trasplante. Las causas de pérdida del

segundo injerto son similares a las del primero: nefropatía crónica del injerto,

fallecimiento con injerto funcionante y rechazo agudo (12). La supervivencia del

segundo trasplante ha sido variable según épocas y resultados publicados, en los años

90 mejoró y se aproximaba a los del primer injerto, las diferencias en la supervivencia

del injerto entre el primero y segundo trasplante descendieron desde el 10% en 1984 al

1% en 1992 (16). No obstante estudios de registro más recientes han mostrado la

reaparición de algunas diferencias. Así, la supervivencia para primero y segundo

trasplante a 1, 3 y 5 años tanto para injerto de donante vivo como para injerto de

donante cadáver fueron un 5 % peor para los retrasplantes (13). En nuestra propia

experiencia, las diferencias entre primero y segundo trasplante en el hospital Ramón y

Cajal fue del 5% a los 5 años, si bien no se alcanzó significación estadística por el

número de casos (22). La falta de órganos para trasplante ha hecho que se hayan

flexibilizado las exigencias requeridas para la donación de órganos. Se han utilizado

órganos procedentes de donantes de más de 60 años o de 50-60 años con alguna de las

siguientes características: fallecimiento por accidente cerebrovascular, creatinina sérica

superior a 1,5 mg/dl o historia de hipertensión arterial. Son los llamados en los Estados

Unidos, donantes con criterios ampliados. En España, no suele haber límite de edad en

la donación, aunque no se suelen utilizar órganos de donantes de más de 80 años. Los

9

resultados del retrasplante con este tipo de injertos en cuanto a la supervivencia del

injerto son inferiores a la de los procedentes de donantes convencionales (23). Un

resumen de la supervivencia del injerto según datos de estudios multicéntricos y de

registros está expresada en la tabla 2.

Factores que influyen en la supervivencia del injerto

Se han descrito varios factores que influyen de uno u otra forma en la supervivencia del

retrasplante. Estos factores dependen de las características del primer trasplante, del

receptor, del donante y del órgano trasplantado. Algunas de ellas son las mismas que

influyen el la evolución del primar injerto como puede verse en la tabla 3 (16, 24,25,

26).

La mayoría de autores están de acuerdo en que la supervivencia del primer injerto es un

factor predictor importante de un trasplante posterior. Una supervivencia de un primer

trasplante superior a 6 meses o un año se asocia con una evolución más favorable de un

retrasplante, mientras que una pérdida precoz se asocia con una mala evolución

(11,16,24,25,26). La supervivencia a largo plazo puede ser un marcador subrogado de

una respuesta inmunológica baja y una pérdida precoz indicaría una respuesta

inmunológica fuerte. También la supervivencia del segundo injerto es más baja si el

primero se perdió por rechazo en los primeros seis meses. Pero la supervivencia del

segundo injerto es similar a la del primero cuando la causa de la pérdida es el rechazo

más tarde de 6 meses o causas no inmunológicas ( 24).

El efecto de la nefrectomía del injerto no funcionante en la supervivencia del

retrasplante es controvertida. Lair y cols (27), en un estudio de un centro comparan la

evolución del segundo trasplante según se haya realizado o no nefrectomía previa, y no

encuentran que la presencia del injerto no funcionante in situ en el momento de un

nuevo trasplante tenga algún efecto beneficioso en la supervivencia del injerto a 10

años. Tampoco encuentran diferencias en la incidencia de rechazo, en la función renal

ni en las causas de pérdida del segundo injerto. Sin embargo estos autores no refieren

las complicaciones de la nefrectomía. Datos de registro han encontrado que la

nefrectomía después de un fallo precoz del injerto se ha asociado con un riesgo menor

de nuevo fallo del injerto, efecto que desaparecía después de censurar los enfermos que

perdieron el injerto por fallecimiento. En caso de fallo tardío, la nefrectomía puede ser

10

deletérea para la evolución del segundo injerto y el efecto se mantiene incluso después

de censurar los enfermos cuya causa de pérdida del injerto fue el fallecimiento (25, 28) .

La extirpación de un injerto no funcionante se asocia con sensibilización

fundamentalmente en los enfermos con un título de anticuerpos bajo antes del primer

trasplante (28,29). Los injerto no funcionantes pueden ser retenidos in situ con una dosis

mínima de inmunosupresión o incluso sin inmunosupresión pero pueden estar

implicados en el desarrollo y mantenimiento de un estado inflamatorio crónico (30).

La influencia de la secuencia del tipo de donante en la evolución del retrasplante ha sido

analizada en algunos estudios, si el segundo trasplante procede de un donante cadáver la

supervivencia no está influida por la procedencia del primer injerto, vivo o cadáver. Sin

embargo como la inmunización es más intensa con el trasplante de donante cadáver, se

debe preferir el trasplante de donante vivo como primera opción (16). En el caso en que

el segundo trasplante proceda de un donante vivo, tampoco parece que se influyan por

la procedencia del primer injerto (11), aunque los resultados sean inferiores a los del

primer injerto son mejores que los de donante cadáver (11, 13,24, 26) .

La presencia de aloanticuerpos contra los antígenos HLA en el suero de los receptores

de un trasplante tienen un efecto negativo en la supervivencia del injerto (24) y su

presencia precede la aparición de rechazo agudo o crónico. Los enfermos que han

rechazado previamente un injerto y están en espera de otro tienen con frecuencia

anticuerpos circulantes en la sangre. Se ha postulado que la ausencia de estos

anticuerpos se debe a la falta de sensibilidad en los métodos usados en su detección, o a

la absorción de éstos por el injerto. La utilización de pruebas más sensibles, como se ha

indicado previamente, puede ayudar a una mejor selección de los candidatos. La mejoría

en la supervivencia del segundo injerto observada en algunos centros se ha atribuido a la

realización de la prueba cruzada mediante citometria de flujo que evita la realización de

trasplantes con anticuerpos IgG frente a los antígenos HLA de clase I dirigidos a los

antígenos del donante (16, 19,20). Sin embargo, hay otros estudios que no han

observado diferencias en la supervivencia del injerto en relación a la técnica usada en la

realización de la prueba cruzada (31).

Al igual que en el primer trasplante, la edad del donante es uno de los factores más

importantes que influyen en la supervivencia del injerto, sobre todo a medio plazo (25 ).

11

Los órganos procedentes de donantes muy jóvenes (<16 años) o mayores de 35 tienen

una peor supervivencia que aquellos procedentes de donantes entre17 y 35 años. La

producción de orina en el primer día del trasplante y la necesidad de diálisis también

son dos factores pronósticos importantes (16). La isquemia fría debe reducirse puesto

que una isquemia fría prolongada, más de 24 horas, afecta los resultados a corto plazo,

si bien no parece tener efecto a largo plazo (26).

Algunos autores creen que una buena compatibilidad HLA-DR mejora la supervivencia,

mientras que no tiene influencia la compatibilidad HLA-A,B (12, 16, 26). Otros

consideran que la compatibilidad HLA tiene una influencia escasa en la evolución

puesto que la potente inmunosupresión que disponemos en la actualidad, controla los

posibles efectos negativos de una mala compatibilidad. La repetición de

incompatibilidades tiene un efecto variable, mientras que en presencia de una prueba

cruzada negativa, la repetición de Antígenos HLA de los locus A y B no influye

negativamente en la supervivencia del injerto, la repetición de los antígenos del locus

DR tiene un efecto negativo por lo que se recomienda no repetirlos (21, 32).

Evolución del enfermo

Como ya se ha dicho el trasplante renal es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal

crónica, consecuentemente este principio deberá aplicarse también al retrasplante.

Existen estudios comparativos entre los enfermos que pierden el injerto en que se

comparó la supervivencia de los enfermos según su situación: no incluídos en lista de

trasplante, incluidos en lista y trasplantados de nuevo que lo demuestran. En un estudio

de un solo centro, Denny y cols (7) observaron en 111 enfermos con fallo del injerto

que la mortalidad era mayor entre los enfermos incluidos de nuevo y no incluidos en

lista que en los retrasplantados, sin encontrar diferencias entre los dos grupos no

retrasplantados. Estos resultados concuerdan con los publicados por Ojo y cols (3)

extraídos del registro USRDS que observaron en 19 208 enfermos con pérdida del

injerto como un nuevo trasplante reducía la mortalidad entre el 23% y el 45%

fundamentalmente en los enfermos en los que la diabetes tipo 1 había sido la causa de la

insuficiencia renal crónica. Datos del registro canadiense han mostrado en 3067

enfermos que el retrasplante redujo la mortalidad en un 50% respecto a los enfermos en

diálisis después de ajustar entre otras variables por edad, sexo, raza, enfermedad renal

primaria, tiempo en diálisis y tiempo entre el primar trasplante y el fallo del injerto. Al

12

igual que en el estudio anterior, algunas poblaciones se beneficiaron más que otras. La

mejoría de la supervivencia fue mayor para trasplantes de donante de vivo comparado

con los receptores de donante cadáver (4). En la experiencia del Hospital Ramón y

Cajal los resultados fueron diferentes de los previamente citados, la supervivencia del

enfermo fue similar en el grupo retrasplantado que en el grupo incluido en lista no

retrasplantado (10). El retrasplante con injerto procedente de donantes con criterios

ampliados no parece reportar beneficios en cuanto a la supervivencia del enfermo

aunque no hay que descartar otros como la posible mejoría en la calidad de vida. A

diferencia del retrasplante con injertos procedentes de donantes estándar, Miles y cols

(33) no encontraron diferencias en la supervivencia del enfermo entre los

retrasplantados con riñones procedentes de donantes con criterios ampliados y la terapia

convencional.

Inmunosupresión

Al ser el retrasplante de mayor riesgo inmunológico y por consiguiente con mayor

incidencia de rechazo que el primer trasplante, sería acertado considerar que el régimen

inmunosupresor a administrar debería ser más potente que en el primer trasplante. No

obstante no hay unanimidad en cuanto al régimen inmunosupresor más adecuado. En la

época de la ciclosporina, se utilizaba ésta en combinación con azatioprina y esteroides.

Algunos autores recomendaban la utilización de gammaglobulina antilinfocítica (ALG o

ATG) o anticuerpos monoclonales (OKT3) bien de manera sistemática a todos los

enfermos durante los primeros 14 días postrasplante o solamente a aquellos con función

retrasada del injerto hasta que ésta se restablecía o en el caso de que la pérdida del

injerto previo se hubiese debido a rechazo agudo (12,22, 26) . Esta pauta con inducción

con anticuerpos se asoció con una menor duración de la ausencia de función en el

inmediato pos-operatorio y mejor supervivencia del injerto a 5 años que se atribuyó al

posible descenso del efecto nefrotóxico de la ciclosporina en el inmediato postrasplante.

La aparición del micofenolato mofetilo, del tacrolimus y de la rapamicina y su

utilización en diversas combinaciones ha descendido de forma drástica la incidencia de

rechazo agudo. En la actualidad, los receptores de un segundo trasplante que no estén

hiperinmunizados se tratan con los mismos protocolos terapéuticos que el primer

trasplante. En los casos de enfermos inmunizados sería recomendable la utilización de

la combinación de tacrolimus con micofenolato mofetilo o ácido micofenólico y

esteroides por ser la pauta de inmunosupresión más potente posiblemente asociada a

13

inducción con gammaglobulina antilinfocito o con anticuerpos monoclonales anti CD-

25.

Retransplante en receptores con enfermedades recurrentes

Las glomerulonefritis están entre las causas más frecuentes de enfermedad renal crónica

y estos enfermos tienen riesgo de recurrencia de su enfermedad original después de un

trasplante renal. Este riesgo no está influido por la inmunosupresión por ciclosporina

pero aumenta con el tiempo de supervivencia del injerto. La verdadera recurrencia de

las glomerulonefritis no es muy bien conocida puesto que no se realizan biopsias renales

de forma rutinaria en todos receptores y por tanto la incidencia publicada está

subestimada. Por otra parte la incidencia e impacto de la recurrencia varía entre los

diferentes tipos de glomerulonefritis. Briganti y cols (34) han publicado, basados en

los resultados de biopsias de los riñones nativos y del injerto en 1505 enfermos, que la

recurrencia de la glomerulonefritis fue la tercera causa de pérdida del injerto después de

10 años de seguimiento. La recurrencia fue más frecuente entre los receptores con

hialinosis segmentaria y focal y glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I, pero no se

pudo identificar ningún factor predictivo de recurrencia de los diferentes tipos de

glomerulonefritis. Al igual que en el primer injerto, las glomerulonefritis pueden

recurrir en el retrasplante y se ha descrito su presentación en el segundo injerto en

receptores con glomeruloesclerosis focal y glomerulonefritis mesangiocapilar.. Pardon

y cols (35) observaron que la glomeruloesclerosis focal recurrió en tres enfermos que se

retrasplantaron. El tratamiento es el mismo que el recomendado en el primer injerto:

control de la hipertensión arterial, de la proteinuria y de la hiperlipidemia (36). La

recurrencia de las glomerulonefritis en el primer injerto no contraindica un segundo

trasplante pero la posibilidad de que esto ocurra debe ser considerada.

Las enfermedades linfoproliferativas postrasplante (PTLD, en la nomenclatura

anglosajona) es una complicación que puede poner en peligro la vida en los enfermos

trasplantados, el riesgo de padecerlas no es mayor en el segundo trasplante que en el

primero a pesar de repetirse la inmunosupresión (12). Muchos casos son originarios de

células B, y se relacionan con la inmunosupresión e infección con virus Ebstein-Barr

(EBV). EL tratamiento incluye reducción o suspensión de la inmunosupresión y el uso

de anticuerpos específicos anti- células B o antivirales. Como consecuencia de la

suspensión de la inmunosupresión se pierden algunos injertos y estos enfermos son

14

potenciales candidatos a un segundo trasplante. Como van a persistir los mismos

factores de riesgo, injerto extraño, inmunosupresión e infección por EBV, hay

resistencia a incluir estos enfermos en la lista de espera y realizar un nuevo trasplante.

No obstante, se han publicado algunos casos aislados y algunas series pequeñas de

retrasplante con éxito en enfermos que habían padecido PTLD (37, 38). Birkeland y

cols (39) han publicado 5 enfermos con PTLD que fueron retrasplantados, los cuales no

presentaban signos de recurrencia de la enfermedad 3 años después. En dicho estudio la

inmunosupresión consistió en timoglobulina y basiliximab como terapia de inducción y

ciclosporina, o tacrolimus y MMF como inmunosupresión de mantenimiento.

Resultados similares han sido observados por Karras y cols (40) en un estudio

multicéntrico, 6 enfermos seguidos al menos dos años después de una remisión

completa del PTLD se incluyeron en lista de esfera y fueron retransplantados con un

tiempo de espera de 77 meses después del diagnóstico de PTLD. De ellos, 4 enfermos

recibieron inducción con anticuerpos policlonales y 2 con basiliximab. El tratamiento

inmunosupresor de mantenimiento incluyó ciclosporina o tacrolimus y micofenolato

mofetilo o azatioprina.. Ninguno desarrolló recurrencia después de un seguimiento

medio de 30 meses. Teniendo en cuenta los resultados de estos estudios, el diagnostico

de PTLD no debe ser considerado una contraindicación para un segundo trasplante.

Los nuevos inmunosupresores han hecho descender la incidencia del rechazo y han

mejorado la supervivencia a corto plazo del injerto pero han desencadenado la aparición

de nuevas infecciones víricas. La nefropatía por el virus polioma BK se ha descrito

hasta en el 8% de los receptores de injerto renal y puede ser la causa de la pérdida de la

función del injerto (41). Como en el caso de la PTLD, se puede producir la reactivación

del virus con la inmunosupresión por este motivo es importante conocer si los enfermos

que perdieron el injerto por nefropatía por el virus BK pueden volver a trasplantarse.

Poduval y cols (42) han descrito el primer caso exitoso de retrasplante después de la

pérdida del primer injerto por nefropatía por virus BK. Ramos y cols (43) han

publicado la primera serie de 10 enfermos con nefropatía por virus BK que se

retrasplantaron. El segundo trasplante se realizó en ausencia de infección activa por el

virus descartada por citología urinaria para células decoy. Después de un seguimiento

de 34.6 meses, solamente un enfermo presentó recurrencia de la nefropatía por virus

BK. Womer y cols (44) realizaron con éxito un segundo trasplante de donante vivo en

dos enfermos con nefropatía por virus BK antes de ser incluidos en diálisis y a pesar de

15

presentar viremia. La inmunosupresión no se suspendió aunque si se redujo y se realizó

nefrectomía del primer injerto durante la cirugía del segundo trasplante. La necesidad de

nefrectomía del injerto previa al retrasplante es controvertida puesto que no parece

proteger contra la recurrencia. Se recomienda que la tanto inmunosupresión intensa

como el retrasplante deben evitarse cuando hay replicación viral. De acuerdo con las

publicaciones previas, los enfermos con pérdida del injerto renal por nefropatía por

virus BK pueden ser trasplantados con inmunosupresión estándar, no obstante como el

seguimiento de la mayoría de los enfermos ha sido corta, se necesita un seguimiento

más largo para conocer la evolución a largo plazo.

16

REFERENCIAS

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20

Tabla1. Enfermos con pérdida del primer injerto, incluidos en lista y retrasplantados Author Enfermos Retrasplantados Lista de espera No en lista de

espera Denny et al 1997 (7) 111 37 (33%) 39 (35%) 35 (32) Gallichio et al 1998 (8) 559 93 (17%) 178 (32%) 155 (28%) Ojo et al 1998 (3) 19208 2498 (15%) Howard et al 2001 (9) 270 44 (16,0%) 97 (36%) Marcén et al 2003 (10) 232 86 (37%) 71 (31%) 48 (21%) Rao et al 2006 (4) 3067 1163 (40,%)

21

Tabla2. Supervivencia del retrasplante Autor Nº

enfermos Supervivencia (%) 1 3 5 años

Inmunosupresión

Almond y cols (24) Donante vivo Donante cadáver

53 95

75 65 60 50 40 30

Inducción MALG, Aza + esteroides

Abouljoud y cols 1998 (25)

192 66 AZA+esteroides o CsA+Aza+ esteroides con o sin inducción con MALG

Fernández-Juarez y cols 1999 (22)

46 74 68 64 Iducción OKT3, CsA+ esteroides

Rigden y cols 1999 (11) Donantevivo Donante cadáver

183 2928

64 50

Gjerson 2002 (26) 9126 85 76 Coupel y cols 2003 (12) 223 89 76 Inducción ATG, ALG

u OKT3, CsA+Aza o MMF+ esteroides

Magee y cols 2007 (13) Donante vivo Donante cadáver

2509 4690

93 83 76 87 76 63

22

Tabla 3. Factores que pueden influir en la supervivencia del segundo injerto 1.- Relativos al injerto previo:

Duración del primer injerto Causa de pérdida Nefrectomia del injerto 2.- Relativos al receptor: Edad Sexo Raza Índice de masa corporal Situación clínica Sensibilización ( % PRA) 3.- Relativos al donante: Edad Tipo de donante: vivo, cadáver, asistolia Isquemia fría 4.- Relativos al trasplante: Compatibilidad HLA Método prueba cruzada Función inmediata

23

Figura 1.-Esquema de tratamiento tras pérdida del injerto renal

Fallo del injerto

Trasplante prioritarioDiálisis:

hemodiálisis, DPCA

No candidato a

retrasplante

Candidato a

retrasplante

Lista de espera Retrasplante