POLIOVIRUS Y OTROS ENTEROVIRUS

Anastasia Magaña Hernández y Oliva Clement MelladoDepartamento de Virología, InDRE, SSA

Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae, llamada así por tratarse de pequeños (pico) virus RNA c45 (pico) virus RNA con una cápside no encapsulada, la cual incluye 230 miembros distribuidos en 9 géneros, Enterovirus, Rhinovirus, Cardiovirus, Apthovirus, Hepatovirus, Paraechovirus, Erbovirus, Kobuvirus y Teschovirus. De los enterovirus, llamados así porque la mayoría habitan y se replican en el aparato digestivo, se conocen al menos 64 serotipos e incluye a los subgrupos de poliovirus (3 serotipos), coxsackievirus (28 serotipos), echovirus (29 serotipos) y enterovirus (4 serotipos) (cuadro 1).

Cuadro 1. Género Enterovirus. (8, 9).

SUBGRUPOS DEL GENEROENTEROVIRUS

SEROTIPOS

Poliovirus (PV)

3 TIPOS

P1, P2 y P3

Enterovirus de humanos A (HEV-A)Coxsackievirus A (CV-A)Enterovirus humano 71

12 TIPOS

CV-A2 al CV-A8, CV-A10, CV-A12, CV-A14, CV-A16

EV 71

Enterovirus de humanos B (HEV-B) Coxsackievirus B (CV-B) Coxsackievirus del grupo A (CV-A) Echovirus (E)Enterovirus (EV)

36 TIPOS

CV-B1 al CV-B6

CV-A9

28 tipos: E1-E7, E9, E11-E21, E24-E27, E29-E33

EV 69

Enterovirus de humanos C (HEV-C) Coxsackievirus A (CV-A)

11 TIPOS

CV-A1, CV-A11, CV-A13, CV-A15, CV-A17 al CV-A22, CV-A24

Enterovirus de humanos D (HEV-D)

2 TIPOS

EV68, EV70

Enterovirus (EV)

Enterovirus de bovino (BEV)Enterovirus de porcino (PEV-A)Enterovirus de porcino (PEV-B)

Serotipos que no han sido asignados

Enterovirus de simios (SEV) Enterovirus de simios (SEV) Enterovirus de simios (SEV)

BEV-1, BEV-2

PEV-8

PEV-9, PEV-10

20 TIPOS

SEV-1 al 18

SEV-N125

SEV-N203

Los enterovirus integran al género más virulento, se caracterizan porque provocan una gran cantidad de manifestaciones clínicas y subclínicas. Cuando se trata de una infección clínica los pacientes pueden sufrir desde una enfermedad febril leve hasta una parálisis muy severa y permanente que puede ser fatal. Los enterovirus han sido responsables de epidemias como la poliomlielitis con síndromes específicos, aunque en otros tiempos eran considerados causantes de infecciones esporádicas con diferentes manifestaciones clínicas o asintomáticas; además diferentes tipos de enterovirus pueden producir los mismos síndromes. Por otro lado, desde que se reconoció por primera vez a los enterovirus no-polio fue evidente que las infecciones también podían ser subclínicas, aunque también se presentaba una gran variedad de manifestaciones clínicas que ocurren con más frecuencia de lo que se consideraba (cuadro 2).

El prototipo de los enterovirus es poliovirus, el agente causal de la poliomielitis, y el género incluye a muchos virus patógenos de animales y del ser humano. El registro más antiguo de una enfermedad probablemente causada por un virus es en una estela egipcia de alrededor de 1300 AC en la que se ve a un sacerdote con una deformidad en una pierna típica de poliomielitis. En 1909 se trasmitió la enfermedad por medio de la médula espinal de un caso fatal de poliomielitis a monos y en 1949 se cultivó el virus en células de primates, con estos datos quedó demostrada la etiología viral de la poliomielitis. El desarrollo de las técnicas para el crecimiento de poliovirus en cultivos en células de mamífero para su purificación, aislamiento y la caracterización de cepas se aplicó rápidamente al estudio de otros enterovirus.

Poliovirus Tipo 1 (Mahoney Strain).Virus Particle Explorer (VIPER)

El subgrupo Coxsackievirus se divide en dos grupos A y B, que producen diferentes enfermedades en el hombre. El nombre viene del pueblo de Coxsackie en el estado de Nueva York en donde se aisló el virus de dos niños con parálisis en 1948 por la inoculación de ratones recién nacidos con extractos fecales de los niños. Los virus del grupo A causan, entre otras, herpangina, enfermedad de la mano, el pie y la boca y conjuntivitis hemorrágica aguda. Los del grupo B originan, entre otras, pleurodinia (garra del diablo), además de miocarditis, pericarditis y meningoencefalitis. Ciertos serotipos de los grupos A y B pueden provocar meningitis aséptica, enfermedades respiratorias y febriles indiferenciadas, y parálisis. Los Echovirus (por sus siglas del inglés enteric cytopathogenic human orphan virus) infectan el intestino del hombre; en la actualidad se conocen 30 tipos antigénicos (cuadro 1) y dentro de las enfermedades que causan están la meningitis aséptica, cuadros febriles con o sin exantema y catarro común (cuadro 2).

Otros enterovirus importantes son el 68, 69, 70, y 71. El enterovirus 68 causa neumonía, el 70 es el principal causante de la conjuntivitis hemorrágica aguda, queratitis epitelial y en ocasiones radiculomielopatía lumbar. El enterovirus 71 puede provocar encefalitis y una enfermedad paralítica que afecta al sistema nervioso central y se parece a la poliomielitis. En algunos países, principalmente Japón y Suecia, el enterovirus 71 ha causado focos endémicos. El problema principal para la identificación de estos agentes es el gran número de serotipos existentes.

Clasificación. El género de enterovirus se define con base en sus propiedades genéticas y fisicoquímicas tales como la densidad (1.32 - 1.35 g/cm en CsCl), el coeficiente de sedimentación (de 8x106 a 9x106 D), la ausencia de envoltura lipídica, la resistencia al éter y la estabilidad sobre el rango del pH de 3 a 10. Todos los enterovirus tienen la misma organización genética, aunque este criterio también se está usando para su clasificación, y ha permitido su reclasificación. La identificación y aislamiento de los enterovirus se realiza con técnicas de neutralización empleando antisueros específicos, pero los aislados diferentes del mismo tipo de virus pueden dar origen a una gran diversidad en los epítopes en la neutralización, el rango del hospedero, el tropismo hacia ciertos tejidos y la virulencia.

Cuadro 2.

Poliovirus, 3 tipos, PV1-PV3

ParálisisMeningitis asépticaEnfermedad febril indiferenciada (en verano)

Coxsackievirus Grupo A, 23 tipos: CV-A1 al CV-A22, CV-A24

Herpangina: CV-A2-6, 8, 10Faringitis aguda linfática: CV-A10Meningitis aséptica: CV-A2, 4, 7, 9, 10Diarrea infantil: CV-A18, 20-22, 24Conjuntivitis aguda hemorrágica: CV-A4Neumonia infantil: CV-A9, 16Resfriado común: CV-A21 y 24Parálisis: CVA-7-9Exantemia: CV-A4-6, 9, 16Enfermedad de mano-pie-boca: CV-A5, 6, 16

Coxsackievirus Grupo B, 6 tipos: CV-B1-CV-B16

Pleurodinia: CV-B1-5Meningitis aséptica: CV-B1-6Parálisis: CV-B2-5Infección sistémica severa, meningoencefalitis y miocarditis: CV-B1-5 Pericarditis, miocarditis: CV-B1-5Enfermedad en vías respiratorias superiores y neumonía: CV-B4, 5Enfermedad febril indiferenciada: CV-B 1-6

Echovirus, 28 tipos E1-E7, E9, E11-E21, E24-E27, E29-E33

Meningitis aséptica: E1-7, 9, 11, 13-21, 25, 27, 30, 31Parálisis: E2, 4, 6, 9, 11, 30, probablemente E1, 7, 13, 17-18, 31Encefalitis, Síndrome de Guillain Barré: E2, 6, 9, 19 y E3, 4, 7, 11, 14, 18, 22Exantema: E2, 4, 6, 9, 11, 16, 18 y E1, 3, 5, 7, 12, 14, 19, 20Enfermedad respiratoria: E4, 9, 11, 20, 25 y E1-3, 6-7, 16, 19Mialgia epidémica: E1, 6, 9Pericarditis y miocarditis: E1, 6, 9, 19Alteraciones hepáticas: E4, 9

Enterovirus 4 tipos EV68-EV71

Neumonia y bronquitis: EV68Conjuntivitis aguda hemorrágica: EV70Parálisis: EV70 y EV71

Meningoencefalitis: EV70, EV71Enfermedad de mano-pie-boca: EV71

Infección. La infección de los picornavirus inicia con la unión a moléculas de la superficie celular, los tres serotipos de poliovirus se unen al mismo receptor (CD155), poseen en su cápside una depresión conocida como cañón en la cual se han encontrado residuos conservados que permiten la interacción con su receptor, pero debe existir una estrategia que facilite que los virus escapen a la respuesta inmune del hospedero de modo que los anticuerpos neutralizantes sean incapaces de interactuar con el cañón. La infección se inicia en el tracto digestivo, rara vez causan enfermedad entérica. Los síndromes clínicos ocasionados por los enterovirus dependen de diversos factores, entre los que se incluyen el serotipo viral, la dosis de inoculación, el tropismo tisular, la vía de entrada, la edad y el sexo. Un serotipo específico de enterovirus puede dar lugar a varios síndromes distintos, en tanto que serotipos diferentes pueden causar el mismo cuadro, dependiendo del tejido afectado.

Patogenia. Las cápsides de los enterovirus son muy estables en condiciones ambientales difíciles (por ejemplo en la red de alcantarillado y en las vías gastrointestinales) lo cual facilita su transmisión por vía fecal-oral. La severidad de la enfermedad va desde enrojecimiento en la piel, parálisis hasta la destrucción de órganos. Los enterovirus penetran por las vías respiratorias altas, la orofaringe o la mucosa intestinal e infectan el tejido linfático. El período de incubación es normalmente entre 7 y 14 días pero en algunos casos de 2 a 35 días. Por lo general, los enterovirus inician su replicación en la mucosa y el tejido linfoide de las amígdalas y de la faringe infectando más tarde el intestino dando lugar a la viremia para mas tarde proliferar hacia las células del sistema retículo endotelial y finalmente involucrar a otros órganos como la espina dorsal, las meninges, el miocardio y la piel. El virus generalmente está presente en la faringe durante 1 ó 2 semanas, después de haberse presentado la infección clínica o subclínica, es decir, antes de la instauración de la sintomatología mientras que la producción y eliminación del mismo, a partir del intestino puede durar 30 días ó más. Incluso en presencia de una respuesta inmune humoral el virus se presenta en las heces antes de que la enfermedad se establezca clínicamente.

Dos ó más enterovirus pueden propagarse simultáneamente en las vías digestivas pero la multiplicación de un virus puede interferir con el crecimiento del tipo heterólogo. De modo que una infección activa por enterovirus puede bloquear la vacuna de poliovirus viva, estableciéndose en el intestino, siendo necesaria la revacunación para proporcionar inmunidad contra la poliomielitis. La enfermedad más seria causada por enterovirus es la poliomielitis, cuya patogenia ha sido ampliamente investigada. El poliovirus ha sido detectado en la sangre de pacientes que presentan la forma abortiva (la enfermedad menor), la cual puede detectarse antes de que se presenten los signos clínicos que se ha visto que afectan al sistema nervioso central en pacientes que desarrollan poliomielitis paralítica o no paralítica. En monos y chimpancés que han sido infectados oralmente, se presenta una viremia en la fase preparalítica de la enfermedad y los anticuerpos se presentan en el momento en el que aparece la parálisis. Entre el segundo y quinto días, después de la vacunación, se presentan virus libres en el suero y pueden aparecer los anticuerpos unidos a los virus varios días después.

Los poliovirus infectan ciertos tipos de células nerviosas y durante su multiplicación pueden destruirlas afectando principalmente a las células de las astas anteriores de la médula espinal, pero en casos severos también se ve afectada la sustancia gris, así como los cuernos posteriores y dorsales de la médula espinal. Las lesionen se encuentran a nivel del hipotálamo y del tálamo. En el cerebro los órganos más afectados son la formación reticular, el núcleo vestibular, la vermis cerebelar y el núcleo cerebelar profundo. Pueden presentarse cambios en las neuronas, que van desde una ligera cromatoliosis hasta una neuronofagia y total destrucción. La inflamación ocurre de forma secundaria en las células nerviosas, teniendo una infiltración focal y perivascular principalmente por linfocitos y algunos polimorfonucleares, células del plasma y de la microglia. Además se presentan cambios patológicos en el sistema nervioso como hiperplasia y lesiones inflamatorias de ganglios linfáticos y de las placas de Peyer así como de otros ganglios linfáticos del intestino. La patogénesis de los enterovirus no polio es muy similar durante el estado inicial de la infección, pero varía el tipo de órgano afectado. Por ejemplo, algunos de estos virus puede afectar el sistema nervioso central y puede causar meningitis ó parálisis (por ejemplo: el echovirus 4 ó el enterovirus 71) mientras que otros pueden infectar el músculo cardiaco en niños (por ejemplo; los coxsackievirus del grupo B) y además del páncreas.

Deformidad en EPD causada por poliovirus. CDC

La naturaleza de la enfermedad por enterovirus esta determinada por el tropismo celular de los mismos. Los virus coxsackie y echo reconocen receptores ampliamente distribuidos en el organismo y pueden causar un mayor repertorio de cuadros clínicos. Hay 64 enterovirus humanos distintos que han sido asociados con cerca de 20 síndromes clínicamente reconocidos, incluyendo poliomielitis y polioencefalitis, meningitis aséptica, encefalitis, enfermedad enteroviral perinatal, mocarditis, pericarditis, pleurodinia, enfermedad respiratoria, enfermedad febril, exantema, conjuntivitis no específica, conjuntivitis hemorrágica aguda, uveítis, gastroenteritis, hepatitis, artritis, pancreatitis, infección crónica en pacientes inmunocomprometidos, entre otras.

Genoma de enterovirus. Las propiedades genómicas de poliovirus son representativas para todos los enterovirus. Poliovirus tiene un genoma de RNA 3´ poliadenilado de 7,441 nucleótidos, el cual está covalentemente asociado a un oligopéptido codificado por el virus (VPg) en su extremo 5´. El genoma consta de un RNA de cadena positiva y cuenta con una región llamada VPg. El RNA idéntico a un RNAm ya que presenta una cola de poliA y al entrar el citoplasma es traducido para producir todos los polipéptidos virales necesarios para su replicación. En la figura 1, se muestra el genoma de poliovirus, el cual es muy similar a los demás enterovirus. El genoma de los enterovirus es monocistrónico y tiene una región llamada 5´ de "no traducción" (NTR) que consiste de 711 a 822 nucleótidos. Las unidades genéticas del virión que dan lugar a la síntesis del RNA corresponden a la región P1 (1ABCD), P2 (2ABCD) y P3 (3ABCD) que codifica para genes estructurales (P1) y no estructurales (P2 y P3), además cada uno da lugar a 4 productos respectivamente. El precursor P1 produce una poliproteína que se procesa proteolíticamente originando las proteínas estructurales de la cápside VP4, VP2, VP3 Y VP1. La región P2 del genoma codifica para los polipéptidos 2A, 2B y 2C. 2A es una proteína pequeña parecida a la tripsina; del papel de 2B aún no se sabe, 2C es la más fuertemente conservada y tiene una actividad núcleosido-trifosfatasa además de participar en la replicación del RNA viral, también participa en la encapsidación y 2D participa en el proceso de la replicación del RNA viral. El precursor P3 produce los polipéptidos 3A, 3B, 3C y 3D. 3A está asociado a complejos de replicación de la membrana en la célula infectada. 3A es parte de un precursor estable 3AB el cual también contiene la secuencia de VPg, que codifica para un oligopéptido de 22 aminoácidos que se une en el extremo 5' de la cadena positiva y de la cadena negativa del RNA viral. 3CD es una proteinasa que cataliza al precursor P1 para producir las proteínas de la cápside VP0, VP3 y VP1; 3C es el núcleo catalítico de esta proteinasa y 3C es una RNA polimerasa dependiente de RNA.

Diagnóstico. El diagnóstico se realiza mediante el aislamiento del virus a partir de heces colectadas, de preferencia en dos ocasiones, en los primeros 30 días de haber iniciado la parálisis. únicamente los laboratorios con autorización de agencias internacionales de salud, pueden realizar dichos aislamientos. El virus se aísla en diferentes líneas celulares, especialmente de riñón de mono, RD y Hep 2C, se identifican los serotipos con anticuerpos específicos para poliovirus tipos 1,2 y 3 producidos por los CDC o por otros centros de referencia. Si no se identifica ninguno de estos serotipos entonces se buscan otros enteroviru, con la batería de anticuerpos de Melnick obtenida de las mismas agencias, actualmente ya se inicia la caracterización molecular de estos virus por RT-PCR.

Tratamiento. No existen agentes antivirales para el tratamiento de enfermedades causadas por enterovirus. Se podrían realizar cuarentenas, pero esto es difícil porque la mayoría de las infecciones son inaparentes, excepto cuando se identifican en guarderías, clínicas oftalmológicas, etcétera. En una unidad de prematuros en Inglaterra se controló en 1983 un brote de echovirus 11 mediante el uso de gammaglobulina comercial.

Epidemiología. Los seres humanos son el único reservorio conocido para los miembros del grupo de enterovirus humanos. El virus generalmente se libera durante más de un mes en la materia fecal y después de la orofaringe. Por lo tanto la contaminación fecal es la fuente de infección más común. Aparentemente el enterovirus 70, que es el agente de la conjuntivitis hemorrágica aguda, se ha encontrado casi exclusivamente en muestras de conjuntiva y faringe.

En climas templados los enterovirus se encuentran más en verano y otoño, mientras que en climas tropicales pueden circular todo el año o se asocian a la época de lluvia.

Los niños pequeños son el reservorio usual de enterovirus. El ataque secundario en miembros de familias susceptibles llega hasta 92% para poliovirus, 76% para coxsackie y 43% para echo. Estos datos favorecieron que a partir de 1963 la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableciera un sistema de vigilancia epidemiológica mundial de enterovirus.

Aviso Epidemiológico. CoNaVE / Poliomielitis.16 de mayo de 2014. Ante la propagación Internacional del Poliovirus salvaje en 2014, se recomienda: Para la Región de las Américas las medidas que deben realizarse para mantener el estatus de Región libre de poliovirus salvaje son el continuar manteniendo los niveles adecuados de coberturas de vacunación contra polio, así como continuar con el fortalecimiento de la vigilancia epidemiológica de Parálisis Flácida Aguda (PFA). En: http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/dgae/lineamientos/poliomielitis.html

Vacunación y erradicación de poliovirus. En 1960 Salk desarrolló la primera vacuna contra la poliomielitis de administración intramuscular a partir de virus inactivados con formol. Posteriormente en 1973 Sabin y Bougler desarrollaron una vacuna de virus activos de administración oral, la que tiene neurotropismo reducido. La generación de estas vacunas altamente eficientes (Salk y Sabin) y su uso mundial permitió que la OMS declarara en 1988 la meta de eliminar todos los casos de poliomielitis en el mundo hacia el año 2000, sii bien esta meta no ha sido completamente realizada, principalmente debido a la propagación de polivirus salvaje en ciertas áreas geográficas. (CoNaVe, 2014).