PKAN o Enfermedad neurodegenerativa por

almacenamiento de hierro.

Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.

Neurología DIPRECA.

Dr Pedro Chana.

Introducción.

• Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920 demostraron que la neudegeneración con depósitos de hierro en los ganglios de la base está asociado con mov anormales desde la niñez.

• Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz.

• Debido a su envolucramiento en eutanasia en Alemania se cambió de nombre.

• Se descubrió recientemente mutación en la Pantotenato Kinasa – 2 (PANK – 2).

• Se asoció este gen con las anormalidades del metabolismo del hierro.

• Otro paso en la asociación de alteración del hierro y neurodegeneración, es la mutación del gen de la cadena liviana de hierro, transmitida en forma autosómica dominante, llamada neuroferritinopatías.

• Puede haber acumulación en ganglios de la base de hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y Huntington.

• Es un síndrome autosómico recesivo caracterizado por distonía, parkinsonismo y acumulación de hierro en cerebro.

– Clásico: ataque precoz con rápida progresión (100% PANK).

– Atípico: ataque tardío con lenta progresión (33% PANK).

Hierro y cerebro.

• Es importante para la función neuronal.

• Funciones:– Es un componente esencial del citocromo a, b y c oxidasa.– Componente del complejo hierro – sulfuro de la cadena

oxidativa.– Es un cofactor para la tirosina, triptófano hidroxilasa,

ribonucleótido reductasa, succinato deshidrogenasa y aconitasa.

• Es esencial para la síntesis de lípidos, colesterol y un rol en el sistema GABA.

• Existen altas concentraciones en globo pálido, sust nigra, nucleo dentado y corteza motora.

• Las neuronas lo almacenan como ferritina de cadena liviana o pesadas.

• La alteración de ferritina (por inserción de adenosina) produce la neuroferritinopatía.

• Existen múltiples vías de regulación para el metabolismo del hierro

Desórdenes genéticos de las vías de regulación del hierro.

• Incluyen:

– Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN).– Hipoprebetalipoproteinemia.– Acantocitosis.– Retinitis pigmentaria asociada a degeneración palidal

(HARP).– Neuroferritinopatía.– Aceruloplasminemia.– Hemocromatosis.

PKAN.

• Neurodegeneración asociado a mutación de Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p 13.

• Presentación clínica:– Distonía.– Parkinsonismo.– Corea.– Otros movimientos anormales.– Retinitis pigmentaria.– Retraso mental.– Síndrome piramidal.– Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de la base

(RNM).

Fisiopatología.

• Mutaciones:– En la forma clásica, se debe a mutación

del gen PKAN (missense Gly – 411 --- Arg y Thr – 418 --- Met).

– Forma atípica, mutaciones por cambios aminoacídicos.

PANK 2 mutaciones

identificadas en pctes con PKAN

• Dos genes se encontraron alterados en más de un tercio de los pctes.

• Missense mutación

– G411R (27 fam).

– T418M (6 fam).

Los estudios han demostrado que la

mutación de PANK 2 produce depleción de

coenzima A.

Esto produciría acumulación de cisteína (cofactor de hierro). Los

aumentos de cisteína producen quelación local

con acumulación en globos pálidos.

• La forma clásica se manifiesta:– Distonía, disartria y rigidez progresiva con muerte precoz.– Comienza a los 10 años, quedando con gran invalidez a los

20 años.

• La forma atípica:– Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y variable, es

heterogénea, se puede ver en varias enf neurodegenerativas.

• En 123 pctes de 98 familias: 66 clásicos y 57 atípicos.

• La gravedad de la enfermedad se correlaciona con los niveles pantotenato kinasa 2.

Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;

Westaway, Shawn K.; Levinson N Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40

• PKAN:

– Se inició antes de los 6 años (88%).– Síntoma más común, alteración postural y de la marcha

(78%).– Síntomas predominantes, distonía, rigidez, coreoatetosis y

disartria (98%).– Distonía: craneal y extremidades. En la tardía: axial.

– Sd piramidal 25%.

– Retraso mental 29%.

– Retinopatía pigmentaria 68%.

– Atrofia óptica 3%.

– Acantocitosis 8%.

– El cuadro clásico progresó en forma no lineal, con períodos de acentuación de los déficit que duraron entre 1 a 2 meses y períodos intercríticos amplios de estabilidad clínica.

– El 85% quedó limitado de su deambulación a los 15 años de evolución.

• Atípicos:– Edad de inicio 13 años (1 – 28 años).

– Alteraciones extrapiramidales (73%): distonía y rigidez menos severo y de progresión más lenta.

– El 64% mantuvo su deambulación en la adultez.

– 18% sd piramidal.

– Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20%.

– Los atípicos con mutación de PAKN (39%) dificultades en el lenguaje (palilalia. Disatria) y síntomas psiquiátricos (alt personalidad, impulsividad, depresión y psicosis) con declinación cognitiva (33%).

Hallazgos radiológicos.

• Clásicos: “signo de ojos de tigre” en GPi.• Atípicos: hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y depósitos de

hierro en núcleo rojo y dentado.

• A la RNM:– Áreas hipointensas en globos pálidos internos con un centro

hiperintenso en el T2. “signo de ojos de tigre” (tb se ha descrito en PSP y DCB).

Esto descrito para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o atípica). Hayflick, Susan J et al N Engl J Med 2003: 348:33 – 40.

• Hipointensidad Acumulación

de fierro.

• Hiperintensidad Gliosis.

Hipointensidad globo pálido interno con centro hiperintenso

Tratamiento.

• Quelantes de hierro tienen una limitada acción, debido a la complejidad del sistema de transporte de hierro:– Desferroxamina.

• Vitamina B6 es una opción terapéutica (especulación de autores). Debe ser evaluado.

Bibliografía.• Neurodegenerative disease and iron storage in the

brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov disorder.

• Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med 2003; 348:3–4.

• Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2003; 2:246–253.

• Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.; Westaway, Shawn K.; LevinsonN Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40