Paziente con neoplasia renale

• Maschio 67 anni. Nefrectomia per Ca Cell

Chiare 2 anni prima. (pT3pN1, G2). Stadiazione

sistemica negativa.

• Follow up clinico-strumentale periodico

• Da un mese riferisce comparsa di dolori lombari

non irradiati responsivi ai FANS. PS sec K: 80

Ad un controllo le Rx, la scintigrafia e la Tc del torace erano negative

per lesioni secondarie

Ma una piccola lesione litica era osservata alla Tc e alla RM

Paziente con neoplasia renale

3

1. Parkin DM, et al. Int J Cancer. 2001;94(2):153-156; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Katoh M, et al. J Gastroenterol.

1995;30(5):615-618; 4. Sundermeyer, ML, et al. Presented at: ASCO 2004. Abstract 3548;; 7. Taylor M, et al. Presented at: ASCO 2008

Gastrointestinal Cancers Symposium. A5. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090; 6. Zometa [prescribing information]. East Hanover, NJ:

Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009. Available from: www.us.zometa.com.

bstract 397.

5-Year world prevalence, thousands1

Incidence of bone metastases,

%2-4

Advanced cancer, median survival,

months2, 5-7

Mieloma 144 70 - 95 6 - 54

Neoplasie renali 480 20 - 25 increasing

Melanoma 533 14 - 45 6

Vescica 1,000 40 6 - 9

Tiroide 475 60 48

Polmone 1,394 30 - 40 6 - 7

Mammella 3,860 65 - 75 19 - 25

Prostata 1,555 65 - 75 12 - 53

Epidemiology

Colon/retto 2,379 10 - 24 3 - 14

6 mos

28 mos

12 mos

NR

27 mos

9 mos

Overall Survival in pts with mRCC

Pre-targeted therapies era Targeted therapies era

Motzer RJ, J Clin Oncol, 2004 Heng DYC, J Clin Oncol, 2009

Retrospective Database Analysis (1)

• Among >2,000 patients with renal cancer, data from 357 patients with bone metastases were included in this analysis

• All patients had died from their disease at the time of the analysis

• Key endpoints examined:

– Distribution of bone metastases

– Types of SREs

– Median time to skeletal metastasis

– Median Overall survival after bone metastasis diagnosis

– Time to first SRE

– Median survival after first SRE

– Zoledronic acid sub analysis Santini D et al, ASCO, 2012

Single versus multiple metastases

Numero metastasi

31,1%

68,9%

Metastasi singola

Metastasi multipla

Santini D et al, ASCO, 2012

Types of metastases

Tipo metastasi

77,0%

7,6%

14,6%0,8%

Metastasi osteolitiche

Metastasi osteoblastiche

Metastasi miste

Non noto

Santini D et al, ASCO, 2012

Distribution of bone metastases

65,8%

38,4%

31,6%

18,8%

Colonna Bacino Ossa lunghe Altro

Sede metastasi

235

137

113

67

Santini D et al, ASCO, 2012

A questo punto cosa fareste?

• Chirurgia

• Radioterapia

• Chemioterapia

• Osservazione

• Embolizzazione

• Biopsia

• Altro

Agobiopsia sotto controllo Tac con referto negativo per cellule

neoplastiche

E ora che fare ?

• Ripetere la biopsia TC- guidata

• Osservazione

• Trattamento locale

E ora che fare ?

• Il Paziente rifiuta seconda biopsia e si esegue nuovo controllo con

RM a 2 mesi

• RMN a 2 mesi: aumento della lesione con frattura patologica di L3

che confermava il sospetto di lesione secondaria

La TAC TOTAL BODY mdc

restava negativa per lesioni

viscerali e la scintigrafia non

mostrava altre lesioni ossee

se non la captazione a livello

di L3

Quale trattamento locale fareste ?

• Chirurgia

• Radioterapia

• Embolizzazione

• Vertebroplastica

• Altro

Embolizzazione preoperatoria con un buon risultato

Una vertebrectomia con solo approccio posteriore e margini ampi

La ricostruzione veniva ottenuta con una stabilizzazione posteriore e

una protesi modulare, in carbonio, anteriore, connessa all’impianto

posteriore per ricostruire la struttura triplanare del rachide.

Nessuna altra terapia veniva somministrata al paziente nel

postoperatorio

Quali indicazioni a fare un RT post-

chirurgica?

Linee Guida AIOM La compressione spinale: Chirurgia ortopedica

La chirurgia va riservata a casi molto selezionati

1. Chirurgia seguita da radioterapia:

• Instabilità della colonna.

• Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare.

• In caso di dubbi diagnostici

• Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile

chirurgicamente e lunga aspettativa di vita.

2. Chirurgia esclusiva:

• Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia

• Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una

reirradiazione sia controindicata.

Che tipo di radioterapia?

Linee Guida AIOM La compressione spinale: Radioterapia

• Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia e viceversa

• Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy .

Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C

• Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un trattamento radiante in dose unica (8 Gy).

Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A

• E’ possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non deficit neurologici, prognosi favorevole)

Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C

Decisione

• Trattamento radioterapico L2-L4 con un

ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy

• Ottima tolleranza da parte del paziente

Quali indicazioni a iniziare una terapia

sistemica?

Situazione attuale

• R0

• Hgb: 11.5; calcemia:10.7; LDH: nella norma

• Asintomatico. PS sec K: 90

• Intervallo tra nefrectomia e diagnosi metastasi:

> 1 anno

Decisione

• Nessun trattamento sistemico con farmaci

biologici

• Nessun trattamento sistemico con bone target

therapies

• Follow up clinico-strumentale stretto

Median time to skeletal disease according to

MKSCC score

24

5

0

0

5

10

15

20

25

Good Prognosis Intermediate

Prognosisi

Poor Prognosis

Tempo mediano alla diagnosi di metastasi ossee -

MKSCC

(0-288)

(0-180)

(0-77)

Santini D et al, ASCO, 2012

Percentage of patients with SRE

71,15%

31,1%

11,5%

Tot. pz. con almeno

un SRE

Tot. pz. con due SRE Tot. pz. con tre SRE

Num. SRE sul tot. pazienti

Santini D et al, ASCO, 2012

Distribution of SREs in all patients

14,3%

8,7%

70%

16,8%

3,6%

Frattura Compressione

midollare

Radioterapia Chirurgia Ipercalcemia

SRE sul tot. dei pazienti

Santini D et al, ASCO, 2012

Median time to SREs

2

4

11

0

2

4

6

8

10

12

Tempo mediano al

primo SRE

Tempo mediano al

secondo SRE

Tempo mediano al

terzo SRE

Tempo mediano in mesi alla comparsa degli SRE

(0-72)

(0-113)

(1-108)

Santini D et al, ASCO, 2012

Dopo 1 anno comparsa di vivo dolore al collo:

esegue rx e RM che mostrano lesione secondaria

di C2 senza deficit periferici

Esami di ristadiazione negativi

Embolizzazione con chiusura della vertebrale con

buon risultato sulla lesione

Asportazione della lesione di C2 con cemento

e doppia stabilizzazione post e ant

Lombalgia persistente con sciatalgia in S1

dopo 8 mesi dalla ripresa del carico

Revisione chirurgica con

artrodesi lombosacrale

Mobilizzazione

dell’impianto con

instabilità

.... A questo punto che fareste?

• Terapia con acido zoledronico/denosumab

mensile

• RT post-chirurgica sul tratto cervicale

• Terapia sistemica con Suntinib

• Terapia sistemica con pazopanib

• 9% of patients (n = 46) had RCC

• 5% of patients (n = 26) had bladder cancer

N = 507

LC and OST • Confirmed bone mets from

solid tumors not including

BC or PC

• ECOG PS ≤ 2

• No prior BP treatment

Phase III Trial: Patients With Bone Mets From Solid Tumors Other Than BC and PC

0 9 months Core analysis

21 months Final analysis

Zoledronic acid 4 mg q 3 weeks

+ Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg

Placebo q 3 weeks

+ Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg

Patients were randomized to 4 or 8 mg zoledronic acid. Results are not shown for patients randomized to 8 mg. Abbreviations: BC, breast cancer; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IU, International Units; LC, lung cancer; mets, metastases; OST, other solid tumors; PC, prostate cancer; RCC, renal cell carcinoma.

Data from Rosen LS, et al. JCO. 2003;21(16):3150-3157.

R

32

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600

Time After Start of Study Drug, days

Pa

tie

nts

Wit

ho

ut

Ev

en

t, % Median, days P value

ZOL 4 mg 586 .014 Placebo 89

Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid.

Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc., from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):964-969.

RCC Subset: ZOL Significantly Extends Time to Bone Disease Progression

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600

Time After Start of Study Drug, days

Pati

en

ts W

ith

ou

t E

ven

t, %

Median, days P value

ZOL 4 mg 347 .104 Placebo 216

Zoledronic Acid and Overall Survival in Patients With RCC

Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid.

Data from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):964-969.

Median time to first SRE in Zol-treated versus not treated pts

1

3

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico

Tempo mediano in mesi al I SRE in pz non trattati con

bisfosfonati vs pz trattati con ac. zoledronico

(0-25)

(0-101)

Santini D et al, ASCO, 2012

Median survival in Zol-treated versus not treated pts

8

15

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico

Sopravvivenza mediana in mesi in pz. non trattati

con bisfosfonati vs pz. trattati con ac. zoledronico

(1-178)

(2-120)

Santini D et al, ASCO, 2012

.... E il denosumab?

Study Design

1° Endpoint

2° Endpoints

• Time to first on-study SRE (non-inferiority)

• Time to first on-study SRE (superiority)

• Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)

N = 890 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC

placebo every 4 weeks

N = 886 Denosumab 120 mg SC and Placebo

IV* every 4 weeks

Supplemental Calcium and Vitamin D

Key Inclusion

Adults with solid tumors and bone

metastases (excluding breast and

prostate) or multiple myeloma

Key Exclusion

Current or prior intravenous

bisphosphonate administration

*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)

Henry D et al, JCO, 2011

Baseline Characteristics

Characteristic, n (%) or median Zoledronic Acid

(N = 890) Denosumab

(N = 886)

Male 552 (62) 588 (66)

Age (years) 61 60

Primary tumor type

Non-small cell lung cancer 345 (39) 343 (39)

Multiple myeloma 93 (10) 86 (10)

Other 452 (51) 457 (52)

ECOG performance status of 0 or 1

728 (82) 748 (84)

Time from first bone metastasis to randomization (months)

2 2

Previous SRE 446 (50) 440 (50)

Presence of visceral metastases 448 (50) 474 (53)

Henry D et al, JCO, 2011

Time to First On-Study SRE

1° - HR: 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)

P = 0.0007 Noninferiority

2° - Unadjusted P = 0.03 Superiority*

Adjusted P = 0.06

Zoledronic Acid

Subjects at Risk

890 578 376 261 194 126 86 47

Denosumab 886 582 387 266 202 134 96 55

W ithout

Study Month

Zoledronic Acid

Denosumab

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24

KM Estimate of Median Months

16.3

20.6 Pro

port

ion

of

Su

bje

cts

Wit

hou

t

Sk

elet

al

Rel

ate

d E

ven

t

Henry D et al, JCO, 2011

Time to First-and-Subsequent On-Study

SRE (Multiple Event Analysis) C

um

ula

tiv

e M

ea

n N

um

be

r o

f S

RE

s

0.0

0.5

1.0

1.5

Study Month

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Zoledronic Acid

Denosumab

Total # of SREs

436

392

2° - Rate Ratio: 0.90 (95% CI: 0.77–1.04)

P = 0.14

Henry D et al, JCO, 2011

Adverse Events of Interest

Event, n (%) Zoledronic Acid

(N = 878)

Denosumab

(N = 878)

Infectious AEs 349 (39.7) 358 (40.8)

Infectious serious AEs 118 (13.4) 128 (14.6)

Acute phase reaction (first 3 days) 127 (14.5) 61 (6.9)

Potential renal toxicity AEs* 96 (10.9) 73 (8.3)

Renal failure 25 (2.8) 20 (2.3)

Acute renal failure 16 (1.8) 11 (1.3)

Cumulative rates of ONJ† 11 (1.3) 10 (1.1)

Year 1 5 (0.6) 4 (0.5)

Year 2 8 (0.9) 10 (1.1)

New primary malignancy 3 (0.3) 5 (0.6)

*Includes blood creatinine increased, renal failure, renal failure acute, proteinuria, blood urea increased, renal impairment, urine output

decreased, anuria, oliguria, azotaemia, hypercreatininemia, creatinine renal clearance decreased, renal failure chronic, blood creatinine

abnormal

No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected † P = 1.0

Henry D et al, JCO, 2011

Decisione

• Il paziente ha iniziato terapia con

denosumab

• Ha eseguito una RT sul tratto cervicale (3-

30Gy)

• Ha iniziato sunitinib 50 mg 4/2 settimane