PAPEL PRESENTE Y FUTURO DE CABAZITAXEL EN EL CPHR

ANDRES GARCIA PALOMOServicio de Oncología Médica. CAU-LEON

INTRODUCCIÓN

• El desarrollo de la QT en CPHR va veinte años por detrás del cáncer de mama. Cuando en 1996 ya había cambios demoledores en ésta, en CPHR descubríamos el efecto paliativo de MP)1,2

• Hemos necesitado otros 10 años para demostrar queDocP3: – Mejora la SG unos 2-3 meses sobre MP

• 19,2 meses con DP vs16,3 m con MP (p=0.004)

– Reduce un 21% el riesgo de muerte• HR=0.79 (95%CI: 0.67-0.93); p=0.004

DocPes, desde el año 2004 el estándar para el tratamiento con QT del CPHR

(1) TannockIF, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 1756–64.(2) KantoffPW et al. J Clin Oncol 1999; 17: 2506–13.(3) BertholdDR et al. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-245.

INTRODUCCIÓN (II)

• Eventualmente TODOS los pacientes sometidos a DocPprogresan y un 38% lo hacen en el curso del tratamiento

• Aunque la esperanza de vida en este marco es muy recortada, hasta un 50% de ellos aún reúnen condiciones para ser tratados de nuevo.

(3) Garmey EG, et al. Clin Adv HematolOncol2008;6:118−22, 127−32(4) Eymard JC, et al. BJU Int 2010;106:974–8

Tras la progresión a DocPno disponemos, hasta ahora, de un estándar establecido

INTRODUCCION (III)Tratamiento Marco N Resultados

Ixabepilone1 CPHR-DP PD 41 RO PSA: 17%. mSG: 10,4 m

Mitoxantrone1 CPHR-DP PD 41 RO PSA: 20%. mSG: 9,8 m

TAX 327 crossover MP2 CPHR DP PD 71 RO PSA: 15%. mSG: 10 m

Doxo-ketokonazol3 CPHR DP PD 32 RO PSA: 45%. mSG: 13 m

Satraplatin4 CPHR PD 1ª línea QT 635 RO PSA: 25%. mSG: 15 m

Bevacizumab5 CPHR DP PD 59 RO PSA (30%): 69%. mSG: 17,5 m

Retratamiento6 CPHR DP PD 35 RO PSA: 65%. mSG: 15.3 m

Abiraterone7 CPHR DP PD 797 RO PSA: 29%. mSG: 14,8 m

MDV 31008 CPHR DP PD 75 RO PSA: 51%. En fase III

Sunitinib9 CPHR DP PD 17 Bajo reclutamiento

(5) Heidenreich. ASCO-GU 2010. Abst178(6) Eymard et al. BJU Int; Loriot. Eur J Cancer; Di Lorenzo. BJU Int. All in press(7) de Bono JS, et al. ESMO 2010. Abstract LBA5.(8) ScherHI. Lancet. 2010;375(9724):1437(9) MichaelsonM. Ann Oncol. 2009;20(5):913

(1) Rosenberg JE, et al. Cancer 2007;110:556–63(2) Berthold DR, et al. Ann Oncol2008;19:1749–53(3) Lainakis G, et al. Urology 2008;71:1181–5(4) Sternberg CN, et al. J ClinOncol2009;27:5431−8

RESISTENCIA A TAXANOS

• Los mecanismos mas importantes que median resistencia a taxanos son: – Sobrexpresión de transportadores: P-gp codificada por mdr-1– Alteración en la región de unión a tubulina

• Al ser hidrofóbicas precisan de la bomba P-gp para pasar al interior celular, lo que convierte a la sobrexpresión P-gp en el 90% de la MDR adquirida1

1. Longley DB, Johnston PG. J Pathol. 2005;205:275-292.

CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO• Promueve el ensamblaje de los microtúbulos y reduce la tasa de

despolimerización

Cabazitaxel Docetaxel paclitaxel

LT50μmol/L 0.05 0.05 0.085

dIC50μmol/L 0.12 0.12 0.17

M.C. Bissery,et al. AACR, #1364, 41, 2000

• Es tan potente como D en células sensibles pero mas que D en células que expresan mdr-1 contra QT incluyendo taxanos

Linea FR Cabazitaxel FR Docetaxel Mdr-1 (RNA)

P388/DOX 50.7 10.0 +++

P388/TXT 4.8 1.8 ++

Calc18/TXT 23.5 4.3 ++

KB V1 59.0 7.6 ++++

CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (II)• Es activo in vivo en tumores sensibles a docetaxel

Cabazitaxel SRI Docetaxel SRI

Earlymurine colon C51 +++ ++++

Advancedmurine colon C38 ++++ ++++

Advanced human colon HT-29 +++ ++++

Advanced human prostate MIA Paca-2 ++++ ++++

Advanced human lung A549 +++ ++

Prostatic human carcinoma DU145 ++++ ++

• Es activo in vivo en tumores RESISTENTES a docetaxel: o B16/TXT melanomao Murine P388 leukemiao Human gastric GXF-209o Human Breast UISO BCA-1 y células mamarias HER-2

CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (III)

• Cabazitaxel atraviesa mejor la BHE que paclitaxel o docetaxel

Cabazitaxel(81% ILS)

Docetaxel(31% ILS)

Treatments0,01

0,1

1

10

100

0 6 12 18 24 30

Time (h)C

ab

azi

tax

el (

µg

/ml o

r µ

g/g

)

Brain

Tumor

Plasma

IC50

Dykes DJ, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:301Archimbaud Y, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:1375

CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO

• Phase I andPharmacokineticStudyof XRP6258 (RPR 116258A), a Novel Taxane, Administered as a 1-HourInfusionEvery 3 Weeks in PatientswithAdvancedSolidTumors. Mita A. et al. ClinCancer Res 2009;15:723-730

• Phase I andPharmacokineticStudyof XRP6258 (RPR 116258A), a Novel Taxane, Administered as a 1-HourInfusionEvery 3 Weeks in PatientswithAdvancedSolidTumors. Mita A. et al. ClinCancer Res 2009;15:723-730

CONCLUSION: Therecommendedphase II doseof XRP6258 onthisscheduleis 20 mg/m2. The general

tolerabilityandencouraging antitumor activity in taxane-refractorypatientswarrantfurtherevaluationsof XRP6258

CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO

• Results of a Phase II Study of Cabazitaxel (XRP6258) in Patients With Taxane-Resistant MBC. Pivot X, et al. Ann Oncol 2008;19:1547-1552.

• Fase II en pacientes MBC resistentes a una linea previa con taxanos

• CBZ 20 mg/m2 cada 3s con escalada a 25 mg/m2 si no hay AE graves

• Objetivo 1º: ORR

TOXICIDAD AE (G3-4)

Astenia 3%

Diarrea 1%

RHS 4%

Cistitis hemorrágica 3%

Neutropenia 73%

NF 3%

Tasa de RO %

ORR 14%

CR 3%

SD 41%

ESTUDIO TROPIC (FASE III)

DISEÑO146centros de 26países (4 centrosespañoles)

755Estratificación

ECOG (0, 1 vs 2) Mediblevs No

Estratificación ECOG (0, 1 vs 2) Mediblevs No

CBZP: cabazitaxel 25 mg/m2 IV c/3 sx 10 ciclos + prednisona 10 mg VO continuo (n = 378)

MP: mitoxantrone12 mg/m2 IV c/3s x 10 ciclos + prednisona 10 mg VO continuo (n = 377)

PREMEDICACION

CBZP Antihistaminicos, corticoides y antiH2Antiemesis si era necesario

MP Antiemesis si era necesario

OBJETIVO PRIMARIO: SGOtros: SLP, ORR, respuesta PSA, respuesta al dolor y seguridad

CRITERIOS INCLUSIÓN

• CPHR en progresión durante o tras tratamiento con DOCETAXEL (al menos > 225 mg/m2 previos –enmienda tras 59 ptes-)o Criterios RECISTo Al menos dos incrementos consecutivos del PSA con respecto al

de referencia, medidos con una semana de separación

• ECOG ≤ 2

• Niveles adecuados de castración

• Exclusión M1 SNC

PROCEDIMIENTOS

• NEUTROPENIA G3-4 o NF: Ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 2º episodio y salida en 3º• TROMBOPENIA G4: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el 2º• DIARREA-MUCOSITIS G3: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el 2º• NEUROPATIA G2: ajuste de dosis a 20 mg/m2 y salida si subía a G3

• Permitido el uso de BISFOSFONATOS, si se había empezado antes de la inclusión• Obligado el uso de AGONISTAS LH-RH salvo castración quirúrgica• Uso de G-CSF a partir del 2º ciclo en caso de neutropenia grave > 7 días o NF

MODIFICACIONES DE LA DOSIS

MEDICACION CONCOMITANTE

EVALUACION PRETRATAMIENTO

• Historia clínica, examen físico y ECOG

• Test de laboratorio con PSA

• Estudios radiológicos si enfermedad medible

• Evaluación del dolor* y consumo de analgesia

• HEMOGRAMA los días 1º, 8º y 15º de cada ciclo.

(*) Escala PPI (McGill-Melzack)

POBLACION DE ESTUDIO

MP CBZ-P

Edad mediana 67 68

Rango 47-89 46-92

% > 75 años 19 18

ECOG 0-1 (%) 91,2 92,6

Enf. Medible (%) 54,1 53,2

M1 oseas (%) 87 80

M1 visceral (%) 24,9 24,9

Dolor al ingreso (%) 45 46

PSA > 20 ng/mL (%) 86 87

D3w Dw MP

68 69 68

42-92 36-92 43-86

20 21 20

89 90 90

40 39 40

90 91 92

22 24 22

45 45 46

87 84 89

POBLACION TAX 327POBLACION TAX 327POBLACION TROPICPOBLACION TROPIC

ABT PLC

Edad mediana 69 69

Rango 42-95 39-90

% > 75 años 28 28

ECOG 0-1 (%) 70 69

Enf Medible 56 50

M1 oseas (%) 89 90

M1 visceral 11 8

Dolor al ingreso (%) - -

PSA > 20 ng/mL (%) - -

POBLACION ABR-PLCPOBLACION ABR-PLC

TRATAMIENTOS RECIBIDOSMP CBZP

Hormonoterapia 99% 99%

Regimenes previos QT (1/2/> 2) 71% - 21% - 8% 69% - 25% - 6%

Docetaxel (1/2/>2) 87% - 11% - 2% 84% - 14% - 2%

PD a docetaxel previoDurante el tratamiento

< 3 m desde el fin de tratamiento> 3 m desde el fin de tratamiento

28%48%24%

30%42%27%

Dosis previa de docetaxel (mg/m2)< 225

225-450450-675675-900

> 900

8.029,727,915,118,0

7,724,929,619,617,5

FLUJO Y DESARROLLO

2 enero 2007 a 23 octubre de 2008

SUPERVIVENCIA GLOBAL

Corte realizado en marzo de 2010 con 585 eventos y 15 ptes perdidos

ANALISIS POR SUBGRUPOS

OTROS RESULTADOS

MP CBZ-P HR (95% CI) Valor p

CRITERIOS RECIST (*)

ORR (%) 4,44 14,4 - .0005

Mediana TTP (m) 5,4 8,8 0.61 (0.49-0.76) < .0001

RESPUESTA PSA (*)

ORR (%) 17,8 39,2 - .0002

Mediana TTP (m) 3,1 6,4 0.75 (0.63-0.90) .001

RESPUESTA DOLOR y CONSUMO ANALGESIA (*)

ORR (%) 7,8 9,2 - 0.6286

Mediana TTP (m) NR 11,1 0.91 (0.69-1.19) 0.5192

*Determinada solo para pacientes con enfermedad medible, PSA ≥20 ng/ml o dolor en la basal.NR= No alcanzada.

EVENTOS ADVERSOS

• La neuropatia grave (G3) ocurrió en menos del 1% de los pacientes en cada brazo.

MP (n = 371) CBZP (n = 371)Todos G % G 3-4 % Todos G % G 3-4 %

Cualquier evento 88,4 39,4 95,7 57,4Neutropenia febril 1,3 1,3 7,5 7,5

Diarrea 10,5 0,3 46,6 6,2

Astenia 27,5 3 36,7 4,9

Dolor espalda 12,1 3 16,2 3,8

Nausea 22,9 0,3 34,2 1,9

Vomito 10,2 0 22,6 1,9

Hematuria 3,8 0,5 16,7 1,9

Dolor abdominal 3,5 0 11,6 1,9

EVENTOS ADVERSOS HEMATOLOGICOS

MP (n = 371) CBZP (n = 371)Todos G % G 3-4 % Todos G % G 3-4 %

Neutropenia febril 1,3 1,3 7,5 7,5

Anemia 81,4 4,9 97,3 10,5

Neutropenia* 88,0 58,0 94,0 82,0

Trombopenia 43,1 1,6 47,4 4,0

TAX 327 (G3-4)

D3w Dw MP

3,0 0 2,0

5,0 5,0 2,0

32,0 2,0 22

1,0 0 1,0

*La profilaxis G-CSF se permitió a partir del 1º ciclo y siempre a criterio del investigador

EVENTOS FATALES

MP (n = 371) CBZ-P (n = 371)

Eventos fatales 304 (81,9%) 270 (72,8%)

Eventos fatales por PD 264 (71,2%) 218 (58,8%)

Eventos fatales por EA*EA en America (n = 235)

EA en Europa (n = 402)

7 (1,9%)1 (0,8%)6 (3,0%)

18 (4,9%)1 (0,9%)

17 (4,9%)

EA fatal por NF 1 pte 7 ptes

EA fatal por cardiotoxicidad 1 pte 5 ptes

Otras razones 15 (4,0%) 12 (3,2%)

Desconocida (> 3 m desde fin de QT) 11 (3,0%) 20 (5,4%)

*La mitad de los EA fatales en el brazo CBZP fueron por NF

CONCLUSIONES• CBZ-P demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la

SG sobre MP– 15,1 vs 12,7 m– Reduce el riesgo de muerte un 28% (HR = 0,72; p<.0001)– El beneficio existe para casi todos los subgrupos analizados

• Los objetivos secundarios también se alcanzan, pero no muestra que su efecto paliativo sintomático sea mayor que el aportado por MP, al menos en la escala PPI– Mejor tasa de respuestas (RECIST): 4,4 vs 14,4;p= 0.0005– Mayor reducción del PSA; 17,8 vs 39,2; p =.00002– Efecto equivalente a MP en el dolor (PPI)

La significación clínica del beneficio deberá demostrarse en la práctica asistencial, pero a priori existe

CONCLUSIONES• Desconocemos si CBZ-P es relevante en pacientes con

respuesta previa a docetaxel y PD > 3 m, ni tampoco en los no expuestos– Respuesta previa y PD > 3 m (HR = 0,76 (0,49 – 1,20)– Dosis < 225 mg/m: n = 59 (HR = 1.02)

• Tolerabilidad manejable (¿aceptable?), si se realizan medidas proactivas frente a la NF y a la diarrea– NF del 7,5% con muertes tóxicas, sobre todo fuera de “America” y al

principio del estudio– La dosis recomendada en fase I/II fue de 20 mg/m2

Aunque determinados polimorfismos condicionan mayor toxicidad, la práctica asistencial determinará el mejor manejo de esos peligros y la dosis mas acertada.

Aunque determinados polimorfismos condicionan mayor toxicidad, la práctica asistencial determinará el mejor manejo de esos peligros y la dosis mas acertada.

EL FUTURO DE CABAZITAXEL

• ESTUDIO FIRSTANA (EFC 11784)– CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20 vs DOCETAXEL– CPHR en primera línea

• ESTUDIO PROSÉLICA (EFC 11785)– CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20– CPHR en segunda línea, tras PD a docetaxel