Papel de la Procalcitonina en la sepsis neonatal precoz

Antonio Cuñarro Alonso

7 de Octubre 2015

SRIS: al menos 2 criterios, siendo la Tª o el recuento

leucocitario imprescindiblemente uno de ellos

• Tª >38.5ºC ó <36ºC

• Leucocitos >34.000 ó <5.000/mm3

• Frecuencia cardiaca >180 ó <100 lpm

• Frecuencia respiratoria >50 rpm

BACTERIEMIA: invasión y proliferación de bacterias,

hongos o virus en el torrente circulatorio.

SEPSIS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria

Sistémica (SRIS) en contexto de infección probada o sospechada.

Clasificación de la sepsis según:

Mecanismos de Transmisión:

~ Vertical o Ascendente

~ Nosocomial

~ Comunitaria

Tiempo de Adquisición:(NICHD Vermont Oxford Networks)

~ Precoz < 3 días de vida

(<7 días, Active Bacterial Core surveillance/Emerging Infections

Program Network. JAMA 2008; 299:2056-65.)

~ Tardía (3-89*/120 días)

Sepsis Precoz según el CDC:

•Infección probada en el cultivo de LCR o hemocultivo de un RN menor de 7 días

(<72 horas si es VLBW).

En >3 días los gérmenes son flora nosocomial más que materna; y los riesgos derivan del cuidado asociado en UCIn más que del riesgo perinatal.

Puopolo. NeoReviews Vol 9 Nº 12. Dec 2008.

* Franciosi RA. J Pediatr 1973;82(4):707-18

≠

“El problema de la sepsis”

“Everyone who graduates from an accredited residency

program is expert in managing newborn infants

with possible sepsis”.

Richard A. Polin M.D.

Morgan Stanley Children’s Hospital

Columbia University

“El problema de la sepsis”

• La sepsis es causa primordial de morbilidad y mortalidad neonatal.

• “Riesgo de sepsis” (o “sospecha de sepsis”) es uno de los diagnósticos más frecuentes en la UCIn.

• Los test diagnósticos para sepsis neonatal precoz, nos ofrecen escasa seguridad (pobre valor predictivo positivo).

Falsos positivos

“Patrón oro”: Hemocultivo

Falsos negativos

“El problema de la sepsis”

• La identificación de neonatos en riesgo,

se basa casi invariablemente en una “constelación”

de signos y síntomas ni sensibles ni específicos.

• Por ello es muy frecuente tratar con antibióticos de amplio espectro a niños en espera de evolución clínica y cultivos.

• La clínica suele instaurarse tras unas horas asintomáticos y con “buen aspecto”.

S. agalactie: 90% debuta en <24 horas Heath PT. Lancet 2004 Jan 24;363 (9405)

25-40% sepsis con clínica inespecífica.

25% como neumonía (distress).

Meningitis (5-10%), generalmente sin clínica SNC sino

respiratoria.

Neto et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F90-3

Opciones para el clínico:

• 1.- Identificación temprana de neonatos con sepsis y tratamiento precoz.

• 2.- Distinguir entre aquellos que requerirán tratamiento, de los que no:

– Neonatos de riesgo pero con “buen aspecto”.

– Neonatos con clínica, pero no infectados.

• 3.- Detención del tratamiento antibiótico tan pronto se descarte infección.

GRUPO de HOSPITALES CASTRILLO, diciembre 2008López Sastre JB et al. Sepsis en el periodo neonatal. Evid Pediatr 2008;4:68

• SEPSIS NEONATAL (1.08‰): evidencia de infección (hemocultivo positivo) en presencia de SRIS:

Sintomatología clínica (aspecto séptico y/o ≥ 2 signos o síntomas de infección), y

Alteraciones analíticas:– Recuento leucocitario anormal (según Manroe et al)

– PCR > 10 mg/L; y/o– PCT ≥ 0.65 ng/mL

• SEPSIS VERTICAL CLÍNICA (2.54‰): SRIS de probable etiología infecciosa, con cultivo negativo:- Presencia de factores de riesgo de transmisión vertical; y/o- Aislamiento de patógenos en canal genital materno o en exudados periféricos (faríngeo, ótico) del RN,

tomados en las primeras 24 horas de vida.

An Pediatr (Barc) 2006;64(4):341-8

FACTORES QUE IMPLICAN RIESGO OBSTÉTRICO DE INFECCIÓN

• EXISTENCIA DE GÉRMENES TRANSMISIBLES EN CANAL DE PARTO

• Parto prematuro (riesgo x 2)

• Rotura prematura (< 37 semanas) y/o prolongada: bolsa rota > 18 horas.

• Fiebre materna intraparto > 38º C (riesgo x 5)– La fiebre 2ª a epidural generalmente se resuelve en 2-4 horas y no es > 38.5ºC– Sólo el 4% de parturientas que recibieron epidural, tuvieron fiebre. CDC 2003-4. Verani. Clin Perinatol 37 (2010): 375-92

• Bajos niveles de anticuerpos frente a SGB* o gran inóculo* (105 ufc/mL):– Antecedentes de hermano con sepsis por SGB (riesgo x 2)

– Bacteriuria materna por SGB en la presente gestación.

• Edad materna <20 años* (riesgo x 2)

• Raza* negra (riesgo x 4 Phares. JAMA 2008;299:2056-65) o Hispana (x 2)

• Exámenes ginecológicos frecuentes en el parto o monitorización interna >12 h.

• Sospecha de corioamnionitis: fiebre materna, dolor abdominal bajo, amnios maloliente…

N Engl J Med 2000;342:17

FACTORES de RIESGO de SEPSIS:1+1 2

Pediatr Clin N Am 51 (2004); 939-59

CONDICIONES INCIDENCIA DE SEPSIS

Bolsa rota > 18 horas 1%

SGB positivo (sin profilaxis) 0.5-1%

SGB positivo (con profilaxis) 0.2-0.4%

SGB positivo y Bolsa rota > 18 horas o fiebre o prematuridad

4-7%

Corioamnionitis 3-8%

SGB positivo y Corioamnionitis 6-20%

Bolsa rota > 18 horas y Prematuridad 4-6%

Bolsa rota > 18 horas y Apgar bajo 3-4%

1.- La sepsis es causa primordial de morbilidad y mortalidad neonatal.

SEPSIS VERTICAL:

• Causada por gérmenes localizados en el tracto genital materno.

• Colonizan al feto ANTES del parto (vía ascendente) o DURANTE éste por contacto

directo con secreciones maternas contaminadas.

• Se han reportado incidencias variables de 1 a 10 casos por 1.000 recién nacidos vivos.

• Escobar et al refieren que sólo el 2,2% de los RN estudiados por sospecha de sepsis cumplieron después criterios de infección invasiva.

Por cada RN infectado se tratan 11-30 neonatos sanos

• IAP: disminución de la incidencia de sepsis vertical (Grupo Castrillo):

– De cualquier etiología: 56%

– Por SGB: 73% (1.25‰ en 1996 → 0.33‰ en 2008)

• Sepsis precoz (USA):• 1993: 1.7‰ RN vivos

• 1998: 0.52‰ Rn vivos

• 2003-2005: 0.31‰ Rn vivos.

• 2006: 0.40‰ Rn vivos

• Disminución de la diferencia entre blancos-negros en un 68%.

– Pero aún está en 0.73‰ Rn vivos entre los neonatos negros.

• La IAP no modifica la incidencia de Sepsis tardía (7-89 días):– USA: incidencia estable en torno a 0.3-0.36‰ Rn vivos.

(∼38% vs ∼24%)

0.40

Sepsis precoces en España. Evolución 1996-2008.MICROORGANISMOS MÁS FRECUENTES (GRUPO CASTRILLO)

S. agalactiae 1996 50.7%

2003 29.2%

2008 30.9%

E. Coli 1996 11.2%

2003 26%

2008 25,5%

Enterococus faecalis 2003 8.6%

2008 5,5%

Listeria monocytogenes 1996 1.7%

2003 3.1%

2008 12,7%

Enterobacter 2008 4%

Klebsiella 2008 1,8%

SEPSIS DE TRANSMISIÓN VERTICAL

MORTALIDAD

MORTALIDAD: 8,7% en 1996 5.3% en 2003.

“GRUPO CASTRILLO 1996”

• En relación con el PRn:– < 1.500 g: 30,6% de mortalidad (35% en 2008).

– ≥1.500 g: 5,3%.

• En relación con el germen causante:– más graves las sepsis por E. coli (22% de mortalidad)

– S. agalactiae (5-10%).

– E. faecalis (<3%).

• En relación con el tiempo de inicio de la sintomatología:– comienzo antes de las 6 horas: mortalidad del 12,6%.

– entre las 6 y 24 horas: 7,2%. ~ 20% <24 h

– > 24 horas: 1,7%.

Test diagnósticos de sepsis

• Hemocultivo– falsos positivos/negativos (volumen).

– Catéteres umbilicales (contaminación)

• Urocultivo– No en sepsis precoz

• Aspirado gástrico– Baja especificidad y VPP. No recomendado de rutina.

• Cultivos de superficie– Axila, CAE, ingle… pobre VPP.

– Colonización.

• Aspirado traqueal– Valorable si se obtiene inmediatamente tras intubación (<4 horas).

• Punción lumbar

• Hemograma (fórmula / recuento, plaquetas)

• Reactantes de fase aguda

INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS ANALÍTICOS

HEMOGRAMA SUGERENTE DE INFECCIÓN SI:• Leucocitosis:

– Cordón: > 35.000/mm3

– 6 - 24 horas: > 30.000/mm3

– 48 horas: > 20.000/mm3

• Leucopenia < 5.000/mm3

Poco sensibles e inespecíficas

• Neutrófilos (12 horas de vida). Manroe et al. J Pediatr 95:89, 1979

- Neutropenia < 1.440/mm3 (sobre todo si se asocia a Distress Respiratorio)- Neutrofilia > 15.000mm3, desviación izquierda o granulaciones tóxicas.

• Plaquetopenia < 100.000/mm3. Inespecífico (10-60% de los RN sépticos)

Evaluación inicial normal en > 30% casos. Valorar repetir hemograma en 6-12 horas si existen dudas.

INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS ANALÍTICOS (II)

Manroe et al. J Pediatr 95 (1):89-98, 1979

• INDICE INFECCIOSO (de Oski): Neutrófilos inmaduros (cayados + metamielocitos)

Neutrófilos totales (NI + segmentados)

• SUGERENTE DE INFECCIÓN SI:

– RNPt (<32 semanas) > 0,2

0 – 24 h > 0.16

– RNT de 60-120 h > 0.13

5-28 días > 0,12

‡ Ni/Nt > 0,3: sensibilidad 91%.

‡ Dudoso si > 0,10: repetir a las 6-12 horas.

A single determination of the I/T ratio

has a poor positive predictive accuracy

(approximately 25%) but a very high

negative predictive accuracy (99%).

Lloyd BW. Arch Dis Child. 1982;57(3):233–235

• En general los test diagnósticos de sepsis tienen un alto VPN, pero un pobre VPP.

• En 166,092 neonatos con “sospecha de sepsis precoz”, cuando los valores de leucocitos, neutrófilos totales, índice I/T y plaquetas fueron NORMALES, sólo el 0,6% de los niños tuvieron un hemocultivo positivo (VPN 95%).

• Bajas cifras de leucocitos y neutrófilos totales; y altos índices de I/T, se asocia a riesgo aumentado de hemocultivo positivo (VPP 20-40%).

• La cifra total de leucocitos y la de neutrófilosera marcadamente menor (29 y 39%, respect.), y el índice I/T mayor (133%) en neonatos infectados VS no infectados; y su rendimiento es muy superior >4 horas de edad.

• La cifra de plaquetas no prefijo infección independientemente de la edad.

• Valores aislados o seriados de neutrófilos no sirven de ayuda en el diagnóstico de la sepsis precoz, ni en la duración de la antibioterapia en neonatos >35 semanas, sintomáticos, con hemocultivo negativo y nacidos de madres con sospecha de corioamnionitis.

POSIBLES ALTERACIONES EN EL HEMOGRAMA EN DETERMINADOS PROCESOS NO INFECCIOSOS

Hijos de madres hipertensas.

Hemorragia periventricular.

Incompatibilidad Rh.

Asfixia (Apgar <5 a los 5´).

Leucopenia

(Neutropenia).

Hijos de madres tratadas con corticoides. Leucocitosis.

Fiebre materna.

Oxitocina intraparto (>6 horas).

Parto laborioso: >18 h, nalgas, forceps...

Convulsiones.

Asfixia (Apgar <5 a los 5´).

Hipoglucemia (< 30 mg/dL).

Sd de Aspiración meconial (SAM).

Llanto prolongado (>4 minutos).

Neumotórax.

Hemorragia intraventricular.

Enfermedad hemolítica, cirugía, altitud…

Neutrofilia y aumento

del índice de Oski.(entre 6-120 h)

FACTORES NEONATALES SIN EFECTO EN EL RECUENTO DE NEUTRÓFILOS

• Raza• Sexo• Amniorrexis prematura (madre afebril)• Vía de parto• Diabetes materna• Hiperbilirrubinemia fisiológica• Fototerapia• Distress respiratorio no complicado• Taquipnea transitoria del RN• Parto meconial (no SAM)• Llanto <3 minutos• Variaciones circadianas

INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS ANALÍTICOS

PCR SUGERENTE DE INFECCIÓN SI:> 10 mg/L

• Globulina de síntesis Hepática actúa comocarrier retirando material tóxico. Reaccionafrente a polisacárido C del Neumococo.

• Reactante de fase aguda: a las 6-12 h de un estímulo inflamatorio, infeccioso o de daño tisular.– Pico a las 24-48 h (8-60 h).– Vida media de 19 horas.

• Desciende un 50% diario tras la resolución del estímulo: fiel predictor de la eficacia del tto antibiótico.

• Está elevada en el 50-90% de los RN con infección bacteriana sistémica.

• La cirugía, la asfixia, el distress respiratorio, la hemorragia intracerebral, los esteroides, lasinmunizaciones, los partos vaginales instrumentales, las infecciones víricas por Herpes o Rotavirus y laneumonitis por aspiración de meconio pueden dar cifras elevadas de PCR.

• Sensibilidad del 60-82% y Especificidad del 93-96%. VPP 95-100%, VPN 75-87% (Mishra UK. Arch Dis Child FetalNeonatal Ed 2006;91:208-12)

• Las PCR seriadas aumentan considerablemente la sensibilidad (75-98%) y la especificidad (90%)diagnóstica así como el VPN al 99%

2 normal CRP determinations (8–24 hours after birth and 24 hours

later) have a negative predictive accuracy of 99.7% and a negative

likelihood ratio of 0.15 for proven neonatal sepsis.

Benitz WE. Pediatrics 1998;102(4).

Procalcitonina:

– Propéptido de la calcitonina.

• Origen en hepatocitos y monocitos.

– Elevaciones “fisiológicas” las primeras 40-42 horas

• pico a las 18-30 horas.

– Niveles relacionados con severidad y mortalidad y eficacia del tratamiento.

Figure A: 95% reference range of PCT in healthy newborns (n = 83) in

the first 48 hours after birth.

Figure B: Procalcitonin values in neonates with symptoms of

sepsis within the first 48 hours of birth

Chiesa C et al. Clin Infect Dis 1998, 26: 664-672

Chiesa C et al. Clin Chem 2003, 49(1): 60-68

Joram N et al. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2011, Feb 12

Procalcitonina:

- Pico a las 2-6 horas tras el estímulo. Vida media de 20-35 horas.

PCT en Neonatología – ¿guía tto. ATB en sepsis?

• 121 recién nacidos – divididos en:

grupo con tto. ATB estándar (n=61)

grupo con tto. ATB guiado por PCT (n=60) – tto. discontinuado cuando 2 valores consecutivos de PCT por debajo de pto. corte

PCT en Neonatología – ¿guía tto. ATB en sepsis?

Resultados

PCT Standard

Duración tto. ATB >72h 55% 82%

• Reducción media de 22.4 horas de ttº antibiótico

• Supervivencia y evolución clínica favorable

Procalcitonina:

– Excelente marcador de sepsis tardía:– En pretérminos de > 7 ddv; un valor >0.5 ng/mL tiene una S del 97%

– En niños PCT > 8 ng/mL: 100% eficiencia diagnóstica y 100% VPP y VPN.

– Aumentos en SDR, inestabilidad hemodinámica e HMD.

– Cut-off de 0.5 ng/mL (mcg/L) en sangre de cordón: Sens 87.5% y Esp 98.7%. VPP 87.5%, VPN 98.7% (Joram N. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:F65-F66)

La PCT se determina utilizando el equipo Vidas B-R-A-H-M-S®.

Es una prueba automatizada para la detección de PCT en suero o plasma

(heparina de litio) mediante el uso de la técnica ELFA (Enzyme Linked

Fluorescent Assay)

Es un enzimoinmunoensayo tipo sandwich en un solo paso con una detección

final por fluorescencia.

El rango de medida va desde 0.05 hasta 200 ng/mL

La duración de la prueba es de 20 minutos, y el coste aproximado de 10 €.

Las muestras necesitan un volumen mínimo de 200 microlitros.

INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS ANALÍTICOS

• IL-6:– Cut off > 100 pg/mL. Correlación directa niveles/severidad. – Pico a las 2-3 horas y regreso a la basal a las 24-48 horas– IL-6 de cordón: S 87-90%, E 93%, VPP 93% y VPN 93-95% (Mishra UK. Arch Dis

Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:208-12)

• G-CSF:– Niveles > 200 pg/mL tienen S 95% y VPN 99% para la sepsis precoz.

(Mishra UK. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:208-12)

• Otros:– IL-8 (>50 pg/mL), IL-1 ra, CD 11b, CD 64, estudios de genética

molecular (Polymerase Chain Reaction), etc

Procalcitonina como marcador de

sepsis precoz neonatal

• Introducción:- La procalcitonina (PCT) es una herramienta útil para detectar infección

bacteriana diseminada

- Vida media corta

- Neonatos:

• Objetivos:

- Evaluar utilidad de la PCT en sepsis precoz

- Determinar punto de corte

- Compararla con otros parámetros más establecidos: PCR, la cifra de leucocitos y el índice de infección

Elevación fisiológica

Punto de corte por determinar

La variable principal es el nivel de procalcitonina

a las 4-6 horas de vida, y su capacidad para

excluir procesos sépticos (VPN).

Recogida de datos en el programa informático Access 2003.

Las variables recogidas fueron entre otras:

- edad gestacional, - tipo de parto, - test de Apgar al minuto y a los cinco minutos, - motivo de riesgo de infección, - tratamiento materno con antibióticos (si/no y cual), - obtención de cultivos y resultados de los mismos, - proteína C reactiva (PCR), recuento leucocitario, fórmula e índice de neutrófilos inmaduros/totales, y PCT entre las 4 y 6 horas de vida.

Datos:

• Métodos:

Estudio observacional longitudinal, con recogida del valor de PCT a las 4-6 horas de vida entre otros datos clínicos y analíticos mediante historia clínica informatizada y análisis de datos con SPSS15.

Hijo anterior con sepsis por Streptoccocus Grupo B

Prematuridad (<35 semanas)

Tiempo de bolsa rota ≥ 18 horas

Colonización materna por SGB, no tratada o sólo parcialmente

Fiebre materna intraparto mayor o igual a 38ºC

Factores de riesgo de infección considerados en el estudio

SIRS: Al menos 2 de los criterios, siento uno alteración de la temperatura o del recuento leucocitario:

1. Tª corporal mayor de 38.5ºC o menor de 36ºC (medida rectal, vesical, oral o con catéter central)

2. Taquicardia.FC> 2DS para la edad, en ausencia de estímulo, drogas, estímulos dolorosos; así como elevación persistente inexplicada durante un periodo de 0.5-4 horas.

O < 1 año, bradicardia, FC< p10 para la edad, en ausencia de estímulos vagales externos, uso de betabloqueantes o cardiopatía congénita; así como bradicardia inexplicada persistente durante un periodo de al menos 0.5 horas.

3. Frecuencia respiratoria>2DS para la edad o ventilación mecánica no relacionada con enfermedad neuromuscular o utilización de anestésicos.

4. Recuento leucocitario elevado o disminuido para la edad (no inducida por quimioterapia) o más del 10% de neutrófilos.

Casos:

Recién nacidos con

diagnóstico de sepsis

precoz clínica (SIRS) y/o

bacteriológica en HUFA

(Abril 2008-Marzo 2009;

2555 partos).

Controles:

Neonatos con riesgo de

infección sin sepsis.

Total 114 pacientes: 79 controles.

35 sepsis

Tamaño muestral 114

35 sepsis 79 controles

33 clínico-analítica

(SIRS)

2 con confirmación

bacteriológica

Variables Casos Controles

Porcentaje varones 59.5% 62.9%

Media edad gestacional 38.91 39.05

Media de peso al nacimiento 3221.21 3261.71

• Resultados

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

PROCALCITONINA

Sepsis

No sepsis

Mediana de procalcitonina

a las 4-6 horas de vida en ng/mL

Variable procalcitonina:

- Mediana pacientes control: 0.39 ng/mL

- Mediana pacientes con sepsis: 8.63 ng/mL

- Diferencia estadísticamente significativa

(p<0.001)

8,8%

50,0%

29,4%

11,8%

Aspecto Séptico

Respiratoria

Digestiva

Neurológica

Manifestaciones clínicas:

- En el 100% niños con SRIS

- 2.9% controles.

Manifestaciones clínicas presentadas en

pacientes con diagnóstico de sepsis.

Resultados

1 - Especificidad

1,00,80,60,40,20,0

Sen

sib

ilid

ad

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Curva COR

Curva ROC de PROCALCITONINA en ng/mL

A= 98%

S= 97%

E= 91.1%

VPP= 82.1%

VPN= 98.6%

El punto de corte para la PCT fue de 1,85 ng/mL con una sensibilidad

del 97% y una especificidad del 91.1%.

El punto de corte hallado para la procalcitonina fue de 1,85 con una sensibilidad de 97% (84.2, 99.5) y una especificidad de 91,1% (82.6, 96.3) ambas con intervalo de confianza del 95%.

La razón de probabilidad negativa fue de 0.03.

La razón de probabilidad positiva fue de 10.9.

El valor predictivo negativo fue de 98.6%

El valor predictivo positivo fue de 82.1%

El área bajo la curva fue de 98% (93.5 - 99.7), con intervalo de confianza del 95%.

el hallazgo es 0,03 veces

más frecuente en paciente con la

enfermedad (0,03 : 1).

Se entiende mejor al expresar en

forma inversa:

1 / 0,03 = 33,3.

El hallazgo negativo del test es 33,3

veces más frecuente en los que no

tienen la enfermedad que en los

que la tienen.

< 0,1 = excelente test

• Conclusiones:

Los datos obtenidos del estudio coinciden con los descritos en la literatura, reflejando el alto valor predictivo negativo de la PCT.

PCT aparece como un útil parámetro para el manejo inicial del RN con factores de riesgo de infección.

Valores <1.85 ng/mL a las 4-6 horas de edad, en niños asintomáticos, permiten dejar de usar precozmente costosos recursos materiales (analíticos) y humanos (observación) en neonatos con riesgo de infección.

Valores de PCT>1,85ng/mL NO suponen confirmación diagnóstica de sepsis (VPP 82%), requiriendo pruebas (seriadas) con mayor especificidad.

GRACIAS…