ASMA Y EXACERBACIÓN Diana Carolina Giraldo Santa Médica Pediatra 2014.
Optimizando el control del asma con la terapia …asma 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 BUD800+F...
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Dr Quirce GancedoAbril 2005
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Dr Santiago Quirce Gancedo
Servicio de Alergología
Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España)
Optimizando el control del asma con la terapia combinada
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Controversias (Séneca el Viejo)Naturales quaestionesEpistulae morales ad LuciliumDe providentia
Lucio Anneo Séneca
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Estoicismo en la filosofía• Es la primera en querer ser sistemática: “el todo se
puede dividir en partes y cada una de estas partes es solidaria con las otras”
• Pioneros en dar una “Teoría de la evidencia”• “No lamentar lo que fue ni esperar nada del porvenir”
“Estoicismo” en el asma• “Hay que admitir que el tratamiento del asma es
básicamente paliativo”• Enfermedad crónica marcada por mortalidad en alza,
síntomas frecuentes y efectos adversos del tratamiento.Crofton & Douglas. Respiratory Diseases, 1981
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Asma activa
Buen control
Mal control
Remisión
Curación Exacerbaciones
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Asma activa
Buen control
Mal control
Remisión
Curación Exacerbaciones
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Buen control
Mal control
Leve
Grave
Adecuado Inadecuado
Gra
veda
d
Osborne et al. Chest 1999;115:85-91
Tratamiento
ControlDr Quirce Gancedo
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Grado de control
Gravedad
Tratamiento farmacológico
Autocuidados
Exposiciones ambientales: - alergenos - irritantes
Otros factores personales: genéticos, comorbilidades
• Utilización de servicios sanitarios
• Calidad de vida
• Estado funcional
Vollmer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:409-14.
Control óptimo
• Empeoramiento de los síntomas de asma querequiere tratamiento diferente a losbetamiméticos inhalados a demanda
Fabri L et al. Thorax 1993;48:817-23
• Disminución del PEF, durante un mínimo de 2 días, de al menos 2 SD respecto a la media del PEF prebrocodilatador matutino de las 4 semanas anteriores.
Reddel H et al. Lancet 1999;353:364-9
Definición de exacerbación
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• Exacerbación grave del asma– Cuando requiere tto con corticosteroides orales ó– Disminución del PEF matutino > 30% respecto al basal
durante 2 días consecutivos• Exacerbación leve del asma
– Disminución PEF matutino del 20% respecto al basal – Utilización de más de 3 puffs extras de betamiméticos– Despertares nocturnos por asma
Pawels RA et al (FACET). N Eng J Med 1997;337:1405-11
Definición de exacerbación
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Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9
10
0
-10
-20
-30
% descenso en PEF
matutinoantes, durante
y después de unaexacerbación
grave
Budesonida 100 µg bid (exacerbaciones, n=153)Budesonida 100 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=125)Budesonida 400 µg bid (n=90)Budesonida 400 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=57)
Patrón de las exacerbaciones (n=425)
-15 -10 - 5 0 5 10 15Día
Definidas por CE oral: 73%; por PEF <30% 2 d: 27%)
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Evolución del tratamiento del asma Evolución del tratamiento del asma
1975
1980
1985
1990 19952000
Uso y abuso de ß2 agonistas AC
“Temor” a los ß2agonistas AC.
Introducción de BAAP
Terapia combinada
Introducción del tratamiento con CI
1972
Adición de BAAP a CI Pauwels et al, NEJM 1997
Woolcok et al, AJRCCM 1996Greening et al, Lancet 1994
Remodelación
Inflamación
Broncoespasmo
GUGUÍAS DE MANEJOÍAS DE MANEJO
La adición de BAAP a CI resulta La adición de BAAP a CI resulta en una mejoría en:en una mejoría en:
• Síntomas • Calidad de vida• Función pulmonar• Exacerbaciones• Control global del asma
CI
BAAP
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1. Definir los objetivos:
- ¿control total? ¿buen control? ¿control óptimo?
2. Conocer los elementos (ambientales y del paciente)
- eliminación/evitación cuando sea posible
3. Desarrollar una estrategia terapéutica:
- fármacos más eficaces de mantenimiento y de uso a demanda
4. Planear una táctica (adaptarse a circunstancias cambiantes)
- dosis de mantenimiento “fija”
- dosis de mantenimiento ajustable
- terapia con inhalador único (de mantenimiento y a demanda)
La hoja de rutaLa hoja de ruta
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Objetivo: control del asma
A. Control clínico: síntomas (diurnos y nocturnos), limitación de actividades, necesidades de β2 PRN
B. Control funcional: función pulmonar- FEV1 y PEF (% teórico, mejoría postBD)- Variabilidad circadiana del PEF
C. Control de la inflamación (esputo inducido, NOe) y de la remodelación (biopsias: engrosamiento MB)
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Estrategias para lograr el control
1. Aumento progresivo de la dosis de corticoides en la combinación “fija” (cada 12 semanas) hasta alcanzar el “control total” (Tipo: GOAL)
2. Marcadores objetivos de inflamación o HRB- HRB (Tipo AMPUL)- Eosinofilia en esputo inducido (Tipo EI o NOe)
3. Dosis ajustable de la combinación (Tipo DMA)4. Terapia con inhalador único (Tipo SMART o SIT)
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SÍNTOMAS DIURNOS SÍNTOMAS NOCTURNOS
EXACERBACIONES VISITAS A URGENCIAS
NO EFECTOS ADVERSOS FARMACOLÓGICOS
FUNCIÓN PULMONAR NORMAL
USO DE BETA-2 ACCIÓN CORTA
1. La estrategia “tipo GOAL”
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Control total Buen control
Cada semana todo lo siguientedurante al menos 7 de 8 semanas consecutivas
Cada semana dos o más de lossiguientes durante al menos 7 de 8 semanas consecutivas
Síntomas crónicos No ≤ 2 días con puntuación> 1 (síntomas breves durante el día)
Uso de agonistas beta-2 a demanda
No Uso ≤ 2 días y en ≤ 4 ocasionesa la semana
PEF matutino ≥ 80% del teórico a diario ≥ 80% del teórico a diario
Todo lo siguiente:
Despertares nocturnos No No
Exacerbaciones No No
Visitas a urgencias No No
Efectos adversos del tratamiento
Ninguno que obligara a modificar el tratamiento
Ninguno que obligara a modificar el tratamiento
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Control total
SM/FP Fase IIFP Fase II
44%
29%
50%
16%
28%
40%
20
80
60
40
0
(%) Pacientes con Control total
FP Fase I SM/FP Fase I
No CI previo (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3)
Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
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20
80
0
60
40
% de pacientesSM/FP Fase IISM/FP Fase I
FP Fase IIFP Fase I
75%
62%
78%
47%
60%
70%
Buen control
Sin corticoides Dosis baja CI Dosis moderada CI
Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med 2004Dr Quirce Gancedo
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Intentar lograr el “control total” conduce a queuna mayoría de los pacientes reciban dosis
máximas de corticoides inhalados% de pacientescon cada dosis
SM/FP 500 bdSM/FP 250 bd
FP 500 bdFP 250 bd
SM/FP 100 bdFP 100 bd
Pauwels et al (AAAAI, 2004)
90%
100
20
0
40
Sin CI (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3)
76% 97%86%66%
60
80
90%
% de pacientes que alcanzan el “control total” durante la fase de aumento de dosis
78%
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Limitaciones de la estrategia GOAL• Diseñado a finales de los 90, cuando aún se exploraban los
beneficios de dosis altas de CI– Gran parte de la eficacia se consigue con 400-500 µg BDP
• La mayoría de los pacientes reciben la combinación con dosis máximas de fluticasona
• Posible retraso en ajustar la dosis de mantenimiento• Las variables “aisladas” sobrevaloran el control, pero las
compuestas pueden infravalorarlo por la escasa especificidad de algunas de las medidas (tos, disnea...)
• Las exacerbaciones no implican necesariamente un mal control del asma (por ej., las debidas a infecciones víricas)
Reddel HK. Eur Resp J 2004;24:715-7
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Relación beneficio/riesgo de los corticoides inhalados
Dosis
Res
pues
ta
Efectos adversos
Eficacia
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2. La estrategia basada en la medición de marcadores de
inflamación o HRB
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CONTROL DEL ASMA Y GRADO DE HRB
Mildexacerbationrates
Exacerbaciones leves
Sont JK et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1043-51
Grupo AHR recibió una mediana de + 400 µg CI
n = 35
n = 32
1,8
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CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTOAsthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial
Ruth H Green et al. Lancet 2002;360:1715-21
Eosinófilos 1-3% NOe < 8 ppb
n = 37n = 37
3,1Dosis CI similar en ambos grupos
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CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTOAsthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial
Ruth H Green et al. Lancet 2002;360:1715-21
AQL
VASS
β2PRN
Time (months)
FEV1
PEF
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3. La estrategia basada en el ajuste rápido de dosis de mantenimiento
con la combinación de BUD/F (“Tipo DMA”)
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Puntuación síntomas de
asma
0.3
0.5
0.7
0.9
1.1
1.3
1.5
1.7
BUD800+F
BUD200+F
Días antes y después de la exacerbación -15 -10 -5 5 10 15
Periodo o “ventana de oportunidad” para tratar precozmente las exacerbaciones aumentando la medicación de control
00
Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9
Perfil de las exacerbaciones
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Beneficio del aumento de la dosis de budesonida“a tiempo” para detener la inflamación
• La budesonida ha mostrado su efecto beneficioso sobre la función pulmonar ya a las 3 horas.•La administración de budesonida al comienzo de la respuesta asmática tardía reduce la intensidad de ésta a las 2 horas.
• La eosinofilia disminuye significativamente cuando se mide 6 horas después de la inhalación de budesonida.
•En el asma inestable, el aumento de la dosis y frecuencia de budesonida ha mostrado efectos antiinflamatorios y mejoría de la eficacia clínica.
Engle T et al. Allergy 1991; 46: 547-53
Paggiaro PL et al. Am J Crit Care Med 1994; 149:1447-51
Gibson PG et al. Am J Crit Care Med 2001; 163: 32-6
Toogood J et al. JACI 1982; 70:288-98
Foresi A et al. Chest 2000; 117:440-6
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% de pacientes con una exacerbación
0 40 80 120 160
formoterol a demandasalbutamol a demanda
0
10
30
40
20
La utilización de formoterol a demanda reduce las exacerbaciones en pacientes que ya están siguiendo un tratamiento con CI+F
Dosis media de CI 947 µg/díay formoterol pautado
N =2267
Reducción del riesgo 18% P<0,01
Pauwels R et al. Eur Respir J 2003;22:787-94Tiempo desde la aleatorización (días)
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• La estrategia de “dosis de mantenimiento ajustable” (DMA) con Symbicort pretende:− mantener el control del asma proporcionando la dosis
adecuada de mantenimiento en el momento correcto− prevenir las exacerbaciones al aumentar la dosis ante los
primeros signos o síntomas de empeoramiento − lograr el “control óptimo” con las mínimas necesidades de
tratamiento al disminuir la dosis en el momento apropiado
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Objetivos del estudio SUND• Comparar la eficacia de Symbicort Turbuhaler a dosis fija
(DF) 160/4,5 µg, 2 inhalaciones bid, o una dosis de mantenimiento ajustable (DMA)160/4,5 µg, 1-4 inhalacionesbid, con Seretide Accuhaler 50/250 µg 1 inhalación bid, en pacientes adultos y adolescentes con asma. El estudioconsistía de dos fases:
A. Un periodo de 4 semanas con dosis fija, en doble ciego, para evaluarla eficacia de Symbicort DF y Seretide DF.
B. Una periodo de 6 meses para valorar la eficacia a largo plazo y la seguridad de Symbicort DMA y Symbicort DF comparado con Seretide DF.
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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Visita 1 2 3 4 5
Mes - 0.5 0 1 4 7
Extensión en abierto(dosis fija y ajustable)
Todos los pacientes utilizaron terbutalina PRN a lo largo del estudio# más aumento de la dosis durante los empeoramientos del asma (si fuera necesario) a 4 x 160/4,5 µg bid. El grupo DMA
se analizó como un único grupo de tratamiento independientemente de las dosis recibidas
Diseño del estudioDoble-ciego(dosis fija sólo)
R
Seretide DF (50/250 µg bid)
Symbicort DF (160/4,5 µg 2 inh bid)
Periodo de inclusióncon la terapia previa
Symbicort DMA (160/4,5 mg 1 inh bid) #
Symbicort DMA (160/4,5 µg 2 inh bid) #
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para disminuir la dosis tras alcanzar el
control
A los pacientes en el brazo de Symbicort DMA se les instruyó para bajarla dosis de mantenimiento a 1 inhalación bid si, en los últimos 7 días del periodo doble-ciego, cumplían lo siguiente:
– Uso de medicación a demanda un máximo de 1 ocasión en ≤2 díasY
– no despertares nocturnos por el asma
Disminuir al final del periodo doble ciego si estábien controlado
2x2
† si los pacientes no cumpían estos criterios tras un mes de tratamiento, continuaban con 2 inhalaciones bid
1x2 †
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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Los patientes en el brazo de Symbicort DMA con 1 o 2 inhalations bid podían aumentar la dosis hasta 4 inhalaciones bid durante 7 o 14 días si, en 2 días consecutivos, presentaban algo de lo siguiente:
– uso de medicación a demanda 3 o más veces/día– despertares nocturnos debidos al asma
2x2
Aumentoprovisional(si necesario)
4x2 1x2
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para aumentar la dosis temporalmente
ante un empeoramiento del asma
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Dosis de mantenimiento ajustable: criterio paravolver a la dosis previa
Tras el aumento de dosis, los pacientes volvían a su dosis previa si, en 2 días consecutivos, cumplían estos requisitos:
– Uso de medicación a demanda < 1 vez/día– no despertares nocturnos debido al asma
4x2
Disminuir †
2x2 1x2
† Si los pacientes no cumplían estos criterios tras 14 días de tratamiento se les instruía para que se pusieran en contacto con su médico para iniciar tratamiento adicional y reducir la dosis de Symbicort
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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Variables de eficacia• Principal: probabilidad de tener una “semana con
asma bien controlada” (SCAB) durante el estudio.– sin despertares nocturnos debidos al asma − sin exacerbaciones − sin cambios en el tratamiento debido a efectos adversos− y al menos dos de las siguientes:
síntomas de asma (puntuación >1) durante ≤2 días≤2 días de uso de medicación a demanda (máximo 4 veces/semana)PEF matutino ≥80% teórico a diario
Secundarias: exacerbaciones, consumo medicación, FEV1, PEF, β2 PRN, despertares, puntuación síntomas, “semana con asma totalmente controlada”
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SCAB aumentó en todos los grupos a medida que progresaba el tratamiento
Seretide DFSymbicort DFSymbicort DMA
% medio de pacientes con una SCAB
-14
70
Días desde la aleatorización
60
50
40
30
20
10
00 28 56 84 112 140 168 196 224
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
20
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• Todas las exacerbaciones se definieron en términos clínicos, como deterioro del asma que requería algo de lo siguiente:− tratamiento con corticoides orales (>3 días) − visita a urgencias (URG) − ingreso hospitalario
Definición de exacerbación
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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0
10
20
30
40
50
60
70
SeretideDF
Hospitalización/visitas a URGEsteroides orales
Número de exacerbaciones
SymbicortDF
Las exacerbaciones graves se redujeron en un 40% con Symbicort DMA respecto a SeretideLas Las exacerbacionesexacerbaciones graves se graves se redujeronredujeron en un en un 40% con 40% con SymbicortSymbicort DMA DMA respectorespecto a a SeretideSeretide
p= 0,018 a
p= 0,08
SymbicortDMA
a representa un 40% (IC 95%, 8 to 60%) menos de exacerbaciones respecto a Seretide
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
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El consumo medio de medicación es menor con Symbicort DMA comparado
con Symbicort DF
3.2
3.6
4.0
4.4
Symbicort DF
Número medio de inhalaciones/díade Symbicort
p<0,001
Symbicort DMA
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Symbicort DMA reduce la dosis total de medicación de mantenimiento
(período de extension de 6 meses)
SymbicortDF
Dosis usada en el período de extensióncomo % de la dosisinicial
SymbicortDMA
70
80
90
100
SeretideDF
15%
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Estudio 1. Pacientes con exacerbación (%)
0
2
4
6
8
10
SymbicortDMA
2,5 inhalaciones/día
SymbicortDF
3,9 inhalaciones/día
N=995
La DMA consigue un control superior del asma comparado a la dosis fija por los ajustes a tiempo de la dosis
0
2
4
6
8
10 N=1034
SymbicortDMA
2,4 inhalaciones/día
SymbicortDF
4 inhalaciones/día
Estudio 2. Pacientes con exacerbación (%)
ESTUDIO 1: Fitzgerald M, et al (2003) & ESTUDIO 2: Ställberg B, et al (2003)
36% menos dosisp<0,001
40% menos dosisp<0,001
55%p<0,01
37%p<0,05
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0
10
20
30
40
50
60
70Hospitalisation/ER visitsOral steroid course
Number of exacerbations
Lasexacerbacionesgraves fueron un40% menosfrecuentesconSymbicort DMAque con
Seretide DF
LasLasexacerbacionesexacerbacionesgraves fueron ungraves fueron un4040% % menosmenosfrecuentesfrecuentesconconSymbicort Symbicort DMADMAque conque con
Seretide DFSeretide DF
p= 0.018 a
p= 0.08
Seretide FD
Symbicort FD
Symbicort AMD
a indicates 40% (95%CI, 8 to 60%) lower exacerbation rate vs indicates 40% (95%CI, 8 to 60%) lower exacerbation rate vs SeretideSeretide
Symbicort DMA resultó en una reducción del 40% en las exacerbaciones vs. Seretide DF PERO 42 de los 129 (33%) pacientes con Symbicort DMA nunca aumentaron la dosis de Symbicort tal como se les había indicado
¿Qué resultados se hubieran obtenido con un cumplimiento del 100% con el plan?
Cumplimiento con el plan de actuación de la terapia ajustable
Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40Dr Quirce Gancedo
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555NNT
- 15%=+ 100%Dosis CI
Exacerbación grave
Exacerbación grave
Exacerbación leve
Variable de eficacia
DMA Esputo inducidoHRBEstrategia de ajuste de dosis
6587475Muestra (n)
Asma persistente moderada-grave
Asma persistente moderada-grave
Asma persistente leve
Pacientes
Aalbers et alGreen et alSont et alEstudio
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4. La estrategia basada en el inhalador único de la
combinación BUD/F utilizada tanto como terapia de
mantenimiento y a demanda (tipo SMART o SIT)
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• Los especialistas deberían destacar la necesidad de un diagnóstico preciso de la causa de los síntomas de asma, y de tener disponibles las pruebas diagnósticas que ayuden a determinar los mismos.
• Las nuevas estrategias en el manejo del asma nos retan a todos a replantearnos nuestros conceptos y objetivos en el tratamiento del asma, y a revisar la clase de relación y expectativas que tendremos con las personas con asma que buscan nuestra ayuda.
PG Gibson. Eur Respir J 2005;25:397-9