Newsletter 10 4 Noviembre 2014

Genética Médica News Volumen 1 Número 10 4 Noviembre 2014

2014 | Núm. 10 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1

revistageneticamedica.com

• Información genómica, la nueva historia familiar

• LKB1 como sensor del daño al ADN

• Respuesta al Ébola mediada por la genética

• 12 lecturas recomendadas para actualizarse en Medicina Genómica

• Pez cebra como modelo de enfermedades

En este número:

Y mucho más...

ISSN 2386‐5113

MedigenePress S.L

http://revistageneticamedica.com/


Dra. Mª José Calasanz Abinzano Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra

Dr. Ángel Carracedo Catedrático Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela

Dr. Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

Dr. Juan de Dios García Díaz Profesor Asociado de Medicina Unidad de Genética Clínica Hospital Universitario Príncipe de Asturias Universidad de Alcalá de Henares, Madrid

Dra. Carmen Espinós Armero Investigadora Miguel Servet del CIBER de Enfer‐medades Raras (CIBERER) Investigadora Jefe de la Unidad de Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)

Dr. Javier García Planells Director Científico Instituto de Medicina Genómica

Dr. José Miguel García Sagredo Responsable del Servicio de Genética Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid Profesor Asociado de Genética Médica. Universidad de Alcalá

Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona

Dra. Encarnación Guillén Navarro Responsable de la Unidad de Genética Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neurociencias del Instituto Biodonostia

Dr. José Antonio López Guerrero Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Molecular Fundación del Instituto Valenciano de Oncología

Dra. Ana Lluch Jefa del Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico de Valencia Dr. Julio César Martín Rodríguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogénicas Iviomics S.L. Instituto Universitario IVI Valencia

Dr. Francisco Martínez Castellano Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia

Dr. José María Millán Facultativo de la Unidad de Genética del Instituto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank. Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad. Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Dr. Lorenzo Montserrat Iglesias Servicio de Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña Director Científico Health Code

Dra. M. Carolina Ortube Directora clínica de investigación The Jules Stein Eye Instituye División de oftalmología pediátrica, desórdenes de la retina y genética oftálmica University of California Los Angeles

Dr. Federico Vicente Pallardó Calatayud Catedrático de Universidad Departamento de Fisiología Universitat de València

Dr. Antonio Pérez Aytés Responsable Consulta Dismorfología y Asesoramiento Genético‐Reproductor Jefe de sección Servicio Neonatología Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia

Dr. Ramiro Quiroga de la Cruz Médico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Dr. Joaquín Rueda Puente

Catedrático de Universidad

Facultad de Medicina

Universidad Miguel Hernández de Elche

Genética Médica News

ISSN 2386‐5113

Universitat de València

Departamento de Genética

c/Doctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPAÑA

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[email protected]

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[email protected]

Dirección: Dr. Manuel Pérez Alonso

Profesor Titular

Departamento de Genética

Universitat de València

Redacción y edición: Dra. Amparo Tolosa

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Internet: Vicent Ferrer


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2 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 10 | 2014


Comité Editorial

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MedigenePress S.L


En este número:


• Pez cebra como modelo de enfermedades raras | 5

• Éxito de la terapia celular en pacientes de leucemia linfoblástica aguda con

recaídas o resistentes al tratamiento | 6

• La resistencia genética modifica el efecto de las vacunas contra rotavirus en

algunas poblaciones | 7

• La información genómica cada vez más cerca de ser la nueva historia familiar de

un paciente | 8

• Un estudio sobre microbiota intestinal abre nuevas vías de tratamiento del lupus | 10

• Análisis del espectro mutacional de la enfermedad de craneosinostosis, incluyen‐

do el estudio del nuevo gen TCF12, en 182 probandos de la población española | 11

• Mutaciones en el gen TUBA4A en esclerosis lateral amiotrófica | 13

• Estudios genéticos revelan que LKB1 es un sensor del daño al ADN provocado

por radiación ultravioleta | 14

• Un cambio genético beneficioso en el pasado, que resulta perjudicial para las

generaciones posteriores | 16

• Una variante genética, común en las mujeres de poblaciones latinas, protege

frente al cáncer de mama | 17

• Nuevos hallazgos apuntan hacia un interruptor de la diversidad para combatir el

cáncer | 18

• La respuesta al virus del Ébola está mediada por la composición genética | 20

• 12 lecturas recomendadas para ponerse al día en Medicina Genómica y Genética | 22

• Noticias Breves | 25



En portada:

Nucleosoma, .Unidad estructural fundamental para la organización y empaquetamiento del ADN en la célula.

Imagen cortesía de BCD3D (http://www.bcd3d.es/)


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Una de las mayores limitaciones en la búsqueda de

genes responsables de enfermedades mediante la

utilización de las últimas tecnologías de secuencia‐

ción es la comprobación funcional, la confirmación

de que un cambio y no otro es el responsable de la

aparición de una enfermedad. Los datos obtenidos a

partir de la secuenciación, bien de genomas, de exo‐

mas o de paneles de genes, se consiguen con relativa

facilidad y rapidez, sin embargo, a menudo las va‐

riantes encontradas tienen que ser catalogadas como

de significación incierta, al no poder llevar a cabo una

anotación funcional. En ese contexto, los modelos

animales pueden contribuir a determinar si una va‐

riante concreta afecta a algún proceso o función rela‐

cionados con una enfermedad.

El pez cebra o Danio rerio presenta muchas ventajas

para su utilización como modelo: el embrión es

transparente, tiene alta capacidad reproductiva, y su

desarrollo es rápido. Un reciente estudio publicado

en la revista Genetics indica cómo la utilización de un

modelo en pez cebra puede ayudar en la determina‐

ción del efecto de mutaciones potencialmente pato‐

génicas identificadas mediante técnicas de secuen‐

ciación de última generación, permitiendo caracteri‐

zar enfermedades extremadamente raras.

Los investigadores, liderados por Susan Brooks del

Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, EEUU,

partían de una familia con un patrón de herencia liga‐

do al cromosoma X para un conjunto de defectos del

sistema nervioso que incluían microcefalia, convul‐

siones y retraso del crecimiento. Con el objetivo de

aislar la causa genética, el equipo aplicó un panel

diagnóstico de secuenciación que incluía 82 genes

del cromosoma X asociados a discapacidad intelec‐

tual. La prueba identificó un cambio nucleotídico en

el gen RPL10, que codifica para la proteína ribosomal

60S L10, previamente considerado gen candidato

para el autismo. La búsqueda del cambio en los otros

miembros de la familia reveló que éste cosegregaba

con la enfermedad, no obstante, los análisis y predic‐

ciones bioinformáticos resultaban ambiguos, por lo

que no estaba claro que la mutación afectara la fun‐

ción de la proteína.

Susan Brooks, directora del trabajo, contactó enton‐

ces con Erica Davis del Centro de Modelado de Enfer‐

medades Humanas de la Universidad Duke, cuyo

equipo desarrolló un modelo en pez cebra para la

mutación. Al alterar la función del gen del pez cebra

homólogo a RPL10, los investigadores observaron

que los peces presentaban una reducción en el tama‐

ño de la cabeza, efecto que podía ser rescatado ex‐

presando el gen RPL10 humano.

Así, los resultados proporcionan evidencias de que la

mutación identificada causa pérdida de función en la

proteína y probablemente sea la causa de la enfer‐

medad de la familia, además de confirmar la utilidad

del pez cebra como modelo para estudiar el efecto

de mutaciones con posible papel en enfermedades

humanas extremadamente raras.

Referencia: Brooks SS, et al. A Novel Ribosomopathy

Caused by Dysfunction of RPL10 Disrupts Neurodeve‐

lopment and Causes X‐Linked Microcephaly in Hu‐

mans. Genetics. 2014 Oct;198(2):723‐33. doi: 10.1534/

genetics.114.168211.

Fuente: http://www.genetics‐gsa.org/news/

templates/?a=210&z=1

Pez cebra como modelo de enfermedades raras




Embriones de pez cebra. Imagen: Adam Amsterdam, Massachusetts Institute of

Technology, Boston, Massachusetts, United States (CC‐BY‐2.5)


http://www.genetics.org/content/198/2/723

http://www.genetics-gsa.org/news/templates/?a=210&z=1




Los pacientes que sufren recaídas para la leucemia

linfoblástica aguda o que no responden a los trata‐

mientos habituales tienen un pronóstico pobre y en

estos casos, el cáncer puede resultar tan agresivo que

no queden opciones terapéuticas.

Un estudio del Children’s Hospital of Philadelphia y la

Universidad de Pensilvania, basado en terapia celular

personalizada ha conseguido la completa remisión

del 90% de los pacientes participantes con leucemia

linfoblástica aguda, abriendo una vía terapéutica pa‐

ra aquellos pacientes que con recaídas o resistentes

al tratamiento.

El estudio, publicado en el New England Journal of

Medicine, resume los resultados de un ensayo clínico

destinado a evaluar la utilización de linfocitos T mo‐

dificados. La técnica consiste en obtener linfocitos T

del paciente, estimularlos y modificarlos genética‐

mente mediante la utilización de lentivirus diseñados

para introducir el gen que codifica para una proteína,

CD19, localizada en la superficie de los linfocitos B. A

continuación, el paciente es sometido a quimiotera‐

pia para disminuir el número de linfocitos T norma‐

les, y entonces se le transfieren los linfocitos T modi‐

ficados, capaces de reconocer y atacar los linfocitos

B, tanto los sanos como los implicados en el cáncer.

Gracias a un dominio incluido en el receptor de antí‐

genos quimérico las los linfocitos T introducidos se

pueden multiplicar rápidamente, creando miles de

nuevos linfocitos T modificados a partir de cada uno

de los recibidos por el paciente, todos ellos destina‐

dos a eliminar el cáncer. Puesto que los linfocitos B

sanos, que tienen un papel en la defensa frente a in‐

fecciones, también son atacados, los pacientes reci‐

bieron también tratamiento con inmunoglobulinas

para compensar su pérdida. Además, la ausencia

mantenida de linfocitos B, muestra a los investigado‐

res que los linfocitos T modificados siguen actuando.

La aproximación, denominada CTL019 es la primera

terapia celular personalizada en recibir la denomina‐

ción de “avance terapéutico” por la Administración

de Alimentos y Medicamentos de los EEUU, para el

tratamiento de leucemia linfoblástica aguda resisten‐

te al tratamiento o recurrente. Esta denominación

tiene como objetivo acelerar el desarrollo y revisión

de nuevas medicinas para tratar condiciones graves o

que ponen en riesgo la vida, cuando cumplen el re‐

quisito de presentar evidencias clínicas preliminares

de que su utilización presenta beneficios frente a te‐

rapias ya existentes.

Los pacientes que participaron en el ensayo habían

sufrido recaídas hasta cuatro veces, algunos incluso

después de trasplantes con células madre, por lo que

no existían muchas alternativas para ellos. “Nuestros

resultados apoyan que CTL019 puede producir remi‐

siones de larga duración para ciertos pacientes con

leucemia linfoblástica aguda, sin otra terapia,” indica

Noelle Frey, una de los autores del trabajo, “Para

aquellos de nuestros pacientes que habían sufrido

recaídas después de trasplantes o que no tenían op‐

ciones de donantes, esta aproximación ha proporcio‐

nado una nueva esperanza.”

Referencia: Maude SL, et al. Chimeric Antigen Recep‐

tor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N

Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507‐1517.

Fuente: http://www.uphs.upenn.edu/news/

News_Releases/2014/10/ctl019/

Éxito de la terapia celular en pacientes de leucemia linfoblástica aguda con recaídas o resistentes al tratamiento


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1407222?query=featured_home

http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2014/10/ctl019/




La infección por rotavirus es responsable de unas

450.000 muertes al año por gastroenteritis aguda,

principalmente en países en desarrollo. La vacuna‐

ción como medida preventiva es el método más

efectivo para reducir la mortalidad asociada a los

rotavirus. En la actualidad existen dos vacunas, sin

embargo, su eficacia es muy baja en algunas pobla‐

ciones. Por ejemplo, diferentes ensayos en África

apuntan a una protección de únicamente 20‐50%.

Además, las cepas de rotavirus más frecuentes en

estas poblaciones son diferentes. En Europa y Nor‐

teamérica el genotipo P [8] es más frecuente, mien‐

tras que en África el genotipo P[6] prevalece.

Un estudio de la Universidad de Linköping indica

que la falta de eficacia de las vacunas en determina‐

das poblaciones es debida a que los pacientes son

genéticamente resistentes a los virus a partir de los

cuales se sintetizaron las vacunas. El trabajo apunta

a que los genes FUT2 y FUT3 (fucosyltransferase 2 y

3), responsables de la producción de determinados

antígenos (receptor y Lewis, respectivamente) en las

células del intestino, median la susceptibilidad a la

infección por rotavirus sintomática.

Los investigadores analizaron la presencia de los

antígenos, determinada genéticamente, a partir de

muestras de saliva de niños con diarrea (resultado

que confirmaron con análisis genéticos), y estable‐

cieron los genotipos de los rotavirus con los que es‐

taban infectados a partir de muestras fecales. Los

resultados indican que el fenotipo negativo para la

molécula Lewis y la molécula secretora es un factor

restrictivo para la infección con rotavirus de genoti‐

po P[8], esto se traduce en que los niños que no pue‐

den expresar la molécula Lewis, no se infectan por

los rotavirus de tipo P[8], aunque sí pueden hacerlo

del tipo P[6], más común en África. De hecho, los

datos, obtenidos en dos poblaciones, de Burkina

Faso y de Nicaragua, muestran también que los ro‐

tavirus del tipo P[6] infectan principalmente a los

niños que no expresan el antígeno Lewis, fenotipo

más común en las poblaciones africanas.

Puesto que la proteína de superficie VP4 del genoti‐

po viral P[8], más frecuente en poblaciones euro‐

peas y norteamericanas, es uno de los componentes

de las vacunas actuales para los rotavirus, los nuevos

datos sugieren que en la población africana, donde

la mayoría de los rotavirus son del tipo P[6], y donde

la frecuencia de expresión de la molécula Lewis (que

otorga protección a los rotavirus de tipo [P8] es me‐

nor, la composición de la vacuna debería ser reeva‐

luada y que se deberían diseñar nuevas vacunas

adaptadas a la composición genética de las pobla‐

ciones más afectadas por los rotavirus.

Referencia: Nordgren J, et al. Both Lewis and Secre‐

tor Status Mediate Susceptibility to Rotavirus Infec‐

tions in a Rotavirus Genotype Dependent Manner.

Clin Infect Dis. 2014 Aug 5. pii: ciu633.

Fuente: http://www.liu.se/forskning/

forskningsnyheter/1.593010?l=en

La resistencia genética modifica el efecto de las vacunas contra rotavirus en algunas poblaciones

Rotavirus. Imagen: Bryon Skinner. Center for Disease Control and Prevention.

National Institute of Health.


http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2014/08/05/cid.ciu633

http://www.liu.se/forskning/forskningsnyheter/1.593010?l=en




La secuenciación de exomas completos ha revolucio‐

nado el campo de la identificación de cambios gené‐

ticos responsables de la aparición de enfermedades

humanas, especialmente de aquellas raras, que se

presentan con muy baja frecuencia en la población y

por tanto dificultan su estudio, al no disponer los in‐

vestigadores de suficientes pacientes para contrastar

y confirmar los resultados.

La secuenciación de exomas completos permite ob‐

tener, de forma simultánea, las secuencias de los

exones de todos los genes, es decir la parte del geno‐

ma que se traduce en proteínas, de un individuo. Pos‐

teriormente estas secuencias son comparadas con

las de referencia y los cambios identificados pasan

una serie de filtros bioinformáticos para determinar

cuáles pueden ser relevantes para la patología que

presente el paciente.

Dos estudios publicados en The Journal of the Ameri‐

can Medical Association sobre la utilización de la se‐

cuenciación de exomas para el diagnóstico clínico

muestran la utilidad de la técnica y apuntan a su

pronta incorporación en un número de instituciones.

En el estudio liderado por Yaping Yang y Christine M,

Eng, del Baylor College of Medicine, se muestran los

resultados obtenidos tras aplicar la secuenciación

clínica de exomas en 2000 pacientes consecutivos

remitidos al servicio de diagnóstico molecular, debi‐

do a la sospecha de presentar una enfermedad here‐

ditaria. Los datos confirman los ya publicados por el

mismo grupo en un estudio piloto anterior: una tasa

de diagnóstico molecular del 25%, mayor que el de

otras técnicas moleculares. El estudio también indica

que la mayoría de los alelos patológicos encontrados

son alelos raros, que no habían sido identificados

La información genómica cada vez más cerca de ser la nueva historia familiar de un paciente

Museo de Ciencias de Londres. Imagen: John Goode (CC BY 2.0)


previamente en la población. Además, de los pacien‐

tes diagnosticados con enfermedades genéticas de

patrón de herencia autosómico dominante de los

cuales se disponía de ADN de los padres, un 85% se

debía a mutaciones de novo. Por último, los autores

indican la identificación en un 4.6% de los casos ana‐

lizados de hallazgos inesperados, esto es, resultados

susceptibles de requerir una acción médica pero no

relacionados con la condición por la que se solicitó el

análisis genético.

En el trabajo liderado por Hane Lee y Stanley F Nel‐

son, de la Universidad de California Los Angeles, los

investigadores utilizan una aproximación de la se‐

cuenciación de exomas. En este caso se secuencia‐

ron los exomas de los tríos formados por el paciente

y los dos padres, método más sensible a la aparición

de mutaciones de novo, no heredadas. En el estudio,

los autores informan sobre los resultados obtenidos

tras analizar más de 800 familias, llegando a la mis‐

ma conclusión que el trabajo de Yang, al obtener

también una tasa de diagnóstico molecular cercana

al 25%.

Ciertamente, en ambos estudios, no todos los pa‐

cientes pertenecientes al 25% que pudo ser diagnos‐

ticado, pudieron recibir un tratamiento específico

para su condición médica, ya que muchas veces se

desconoce cómo tratar o paliar la enfermedad. No

obstante, uno de los objetivos de la medicina es de‐

terminar las causas de la enfermedad, por lo que

para ese 25% de los pacientes, la secuenciación y

análisis de exomas terminó un largo proceso de in‐

certidumbre y proporcionó respuestas, que en algu‐

nos casos pudieron derivar en una atención médica

más personalizada y que en general permiten deter‐

minar de forma precisa los riesgos reproductivos

asociados a la presencia de las variantes patológicas

detectadas.

James R. Lupski, uno de los autores del primer tra‐

bajo afirma que los resultados del informe cambia‐

rán para siempre el futuro de la práctica de la pedia‐

tría y medicina, indicando que es una cuestión de

tiempo que la genómica ascienda en la lista de ta‐

reas de los médicos y sea demandada antes de for‐

mular un diagnóstico diferencial. En su opinión, la

genómica será la nueva “historia familiar” del pa‐

ciente, o incluso mejor, ya que además de informar

sobre variantes importantes heredadas de los pa‐

dres, también informa sobre nuevas mutaciones que

contribuyen a la susceptibilidad a enfermedades.

Referencias:

Yang Y, et al. Molecular Findings Among Patients Re‐

ferred for Clinical Whole‐Exome Sequencing. JAMA.

2014 Oct 18. doi: 10.1001/jama.2014.14601.

Lee H, et al. Clinical Exome Sequencing for Genetic

Identification of Rare Mendelian Disorders. JAMA.

2014 Oct 18. doi: 10.1001/jama.2014.14604.

Berg JS. Genome‐Scale Sequencing in Clinical Care:

Establishing Molecular Diagnoses and Measuring Va‐

lue. JAMA. 2014 Oct 18. doi: 10.1001/

jama.2014.14665.

Fuente:http://www.eurekalert.org/

pub_releases/2014‐10/bcom‐wes101614.php





http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/bcom-wes101614.php

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1918773






Autores: Arancha Hevia, Christian Milani, Patricia Ló‐

pez, Adriana Cuervo, Silvia Arboleya, Sabrina Duranti,

Francesca Turroni, Sonia González, Ana Suárez, Mi‐

guel Gueimonde, Marco Ventura, Borja Sánchez, Abe‐

lardo Margolles

Una investigación liderada por el Consejo Superior

de Investigaciones Científicas (CSIC) ha establecido

el perfil de la microbiota, es decir, el conjunto de mi‐

croorganismos que habitan en un ecosistema deter‐

minado, en heces de pacientes con Lupus Eritemato‐

so Sistémico. El estudio, publicado en la revista

mBio, abre nuevas vías de tratamiento.

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica en la

que intervienen factores genéticos, hormonales y

ambientales, y que suele darse en mujeres de edad

fértil. Puede afectar a numerosos órganos y tejidos,

presentando además gran variedad de síntomas clí‐

nicos, como manifestaciones cutáneas, articulares y

renales. En la actualidad, los tratamientos existentes

se centran en el control de los síntomas y de la res‐

puesta inmune de los pacientes.

“A través de técnicas de secuenciación masiva y aná‐

lisis bioinformáticos, los investigadores hemos com‐

probado que existen diferencias significativas entre

las poblaciones microbianas en individuos sanos y en

personas con lupus”, explica el investigador del CSIC

Abelardo Margolles, del Instituto de Productos Lác‐

teos de Asturias. El estudio refleja un desequilibrio en

la ratio de los dos grupos de microorganismos más

abundantes en el intestino humano: los Bacteroide‐

tes y los Firmicutes. En los pacientes con lupus se ha

detectado que son más abundantes los Bacteroide‐

tes. Estos resultados son similares a los obtenidos en

investigaciones de patologías como diabetes tipo 2 y

algunas enfermedades inflamatorias intestinales.

“La importancia del estudio radica en que nuestros

resultados abren nuevas vías para intentar actuar

sobre la sintomatología del lupus”, explica el investi‐

gador. “Por ejemplo, se sabe que a través de una in‐

tervención dietética se puede modificar el contenido

de la microbiota intestinal, favoreciendo el incre‐

mento de poblaciones determinadas de microorga‐

nismos. De este modo, se puede facilitar el aumento

de la población de bacterias poco abundantes en los

enfermos de lupus y, quizá, modificar la respuesta

inmune de los pacientes”.

En el estudio, coordinado por investigadores del Ins‐

tituto de Productos Lácteos de Asturias, han partici‐

pado también las Universidades de Oviedo y de Par‐

ma (Italia).

Referencia: Hevia A, et al. Intestinal dysbiosis associa‐

ted with systemic lupus erythematosus. MBio. 2014

Sep 30;5(5):e01548‐14. doi: 10.1128/mBio.01548‐14.

Afiliaciones:

Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA),

Consejo Superior de Investigaciones Científicas

(CSIC), Villaviciosa, Asturias: Arancha Hevia, Silvia

Arboleya, Miguel Gueimonde, Abelardo Margolles

Laboratorio de Probiogenómica, Universidad de Par‐

ma: Christian Milani, Sabrina Duranti, Francesca Tu‐

rroni, Marco Ventura

Departamento de Biología Funcional, Universidad de

Oviedo: Patricia López, Adriana Cuervo, Sonia Gonzá‐

lez, Ana Suárez

Departamento de Química Analítica y Alimentaria,

Universidad de Vigo: Borja Sánchez

Un estudio sobre microbiota intestinal abre nuevas vías de tratamiento del lupus


http://mbio.asm.org/content/5/5/e01548-14




Autores: Beatriz Paumard‐Hernández, Julia Berges‐

Soria, Eva Barroso, Carlos I Rivera‐Pedroza, Virginia

Pérez‐Carrizosa, Sara Benito‐Sanz, Eva López‐Messa,

Fernando Santos, Ignacio I García‐Recuero, Ana Ro‐

mance, María Juliana Ballesta‐Martínez, Vanesa Ló‐

pez‐González, Ángel Campos‐Barros, Jaime Cruz, En‐

carna Guillén‐Navarro, Jaime Sánchez del Pozo, Pa‐

blo Lapunzina, Sixto García‐Miñaur, Karen E Heath.

La craneosinostosis se define como un defecto con‐

génito que se origina por la prematura fusión de las

suturas craneales. Se caracteriza por la falta de cre‐

cimiento en la dirección de las suturas fusionadas

que se ve compensado con el sobrecrecimiento en

perpendicular de otra de las suturas no fusionadas.

Este proceso se suele producir por un fallo en el sis‐

tema de señalización que rige los procesos de creci‐

miento y diferenciación de los márgenes de sutura.

La craneosinostosis es una enfermedad rara, presen‐

ta una incidencia de 1 entre 2100 y 2500 nacimientos

y está clasificada como sindrómica o no‐sindrómica

en función del tipo de suturas que esté afectada.

La mayoría de los genes asociados a craneosinosto‐

sis pertenecen a la familia de los FGFR (FGFR1,

FGFR2, FGFR3) que codifican los receptores de fac‐

tores de crecimiento fibroblástico y están asociados

con la familia de receptores tirosina kinasa. Modulan

una gran diversidad de procesos biológicos dentro

de la embriogénesis, homeostasis de los tejidos, mi‐

togénesis, diferenciación, apoptosis y migración.

Otros genes implicados en el craneosinostosis son

los genes TWIST1 y EFNB1. Mutaciones en el gen

TWIST1 se asocian con el síndrome de Saethre‐

Chotzen (SCS) mientras que mutaciones en EFNB1,

localizado en el cromosoma X, se asocian con el sín‐

drome craneofrontonasal Al contrario que la mayo‐

ría de las enfermedades ligadas al cromosoma X,

ésta afecta de manera más severa a las mujeres. En

el año 2010, Wilkie y colaboradores, presentaron

una cohorte prospectiva de pacientes con craneosi‐

nostosis (n=326), donde se identificó el defecto mo‐

lecular de 84 de ellos, el 86% eran alteraciones mo‐

nogénicas (FGFR2>FGFR3>TWIST1>EFNB1) y el 14%

anomalías cromosómicas.

Recientemente se han identificado mutaciones en el

gen TCF12 en pacientes con sinostosis coronal y mu‐

chos con SCS pero sin mutaciones en el gen TWIST1.

TCF12 codifica un factor de transcripción de tipo hé‐

lice‐giro‐hélice (bHLH). Se expresa en diversos teji‐

dos y participa en la regulación de la expresión géni‐

ca, mediante la formación de heterodímeros junto a

otras proteínas de la familia E de tipo bHLH, como

TWIST1. Otro gen recientemente implicado en esta

enfermedad es el ERF, codifica el factor de transcrip‐

ción ERF (¨Ets2 repressor factor¨). Se han identifica‐

do mutaciones en este gen asociadas a un tipo de

craneosinostosis múltiple.

El objetivo de nuestro proyecto era mejorar el diag‐

nóstico genético de la enfermedad de craneosinos‐

tosis en la población española. El diagnóstico gené‐

tico y molecular de craneosinostosis es muy impor‐

tante ya que no es fácil diferenciar entre los distintos

síndromes debido a que los pacientes comparten

ciertas características fenotípicas, todas ellas de ex‐

presión muy variable, por lo que muchos pacientes

no tienen un diagnóstico clínico definido. Se basa en

el cribado mutacional de los genes implicados en

craneosinostosis mediante un sistema de cuatro ni‐

veles que se realizó en 182 probandos. Se halló diag‐

nóstico molecular de 113 (62%) pacientes; 104 (92%)

detectados en nivel 1; ocho (7%) en nivel 2 y uno

(1%) en nivel 3, confirmando el diagnóstico clínico

previo de 93 (82%) y corrigiendo el diagnóstico clíni‐

co de 20 (18%). Durante el desarrollo del proyecto,

dos nuevos genes fueron descritos para la enferme‐

dad, TCF12 y ERF. Estudiamos ambos genes y tam‐

bién otra región genómica en los pacientes que tras

Análisis del espectro mutacional de la enfermedad de craneosinostosis, incluyendo el estudio del nuevo gen TCF12, en 182 probandos de la población española





realizarles el cribado mutacional de los cuatro nive‐

les, carecían de diagnóstico genético. Identificamos

una duplicación de la región reguladora de IHH

(¨Indian hedgehog¨) en un probando con craneosins‐

tosis tipo Philadelphia y mutaciones patogénicas en

TCF12 en cinco (2.7%) de los pacientes que presenta‐

ban sinostosis coronal unilateral ó bilateral. Cuatro

de estos cinco pacientes fueron diagnosticados ini‐

cialmente con SCS, mientras que el quinto fue diag‐

nosticado con el síndrome de Muenke. De 19 indivi‐

duos con SCS 15 pacientes (79%) presentaban una

variante en TWIST1, y cuatro (21%) tenían una va‐

riante TCF12. Por lo que TCF12 debería incorporarse

al cribado mutacional de TWIST1 en los casos negati‐

vos de SCS y de FGFR3 p.Pro250Arg de Muenke.

En este sentido, gracias al diagnóstico genético, he‐

mos podido determinar la causa de la patología en un

total de 119/182 probandos (65%, Figura 1), lo que

permitirá corregir el diagnóstico clínico inicial, reali‐

zar una mejor predicción de la intervención quirúrgi‐

ca, llevar a cabo un seguimiento clínico apropiado y

favorecer el consejo genético.

Referencia: Paumard‐Hernández B, et al. Expanding

the mutation spectrum in 182 Spanish probands

with craniosynostosis: identification and characteriza‐

tion of novel TCF12 variants. Eur J Hum Genet. 2014

Oct 1. doi: 10.1038/ejhg.2014.205.

Afiliaciones:

Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM),

Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma

de Madrid, IdiPAZ, Madrid: Beatriz Paumard‐

Hernández, Julia Berges‐Soria, Eva Barroso, Carlos I

Rivera‐Pedroza, Virginia Pérez‐Carrizosa, Sara Benito‐

Sanz, Eva López‐Messa, Fernando Santos, Ángel Cam‐

pos‐Barros, Pablo Lapunzina, Sixto García‐Miñaur,

Karen E Heath

Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades

Raras (CIBERER), Instituto Carlos III, Madrid; Eva Ba‐

rroso, Sara Benito‐Sanz, Fernando Santos, Ángel

Campos‐Barros, María Juliana Ballesta‐Martínez, Va‐

nesa López‐González, Encarna Guillén‐Navarro, Pablo

Lapunzina, Sixto García‐Miñaur, Karen E Heath

Unidad de Cirugía Maxilofacial, Hospital 12 de Octu‐

bre, Madrid: Ignacio I García‐Recuero, Ana Romance

Unidad de Genética Médica, Hospital Clínico Univer‐

sitario Virgen de la Arrixaca, Murcia: María Juliana

Ballesta‐Martínez, Vanesa López‐González, Encarna

Guillén‐Navarro

Unidad de Dismorfología, Hospital Universitario 12

de Octubre, Madrid: Jaime Cruz, Jaime Sánchez del

Pozo

Cátedra de Genética Médica. UCAM‐Universidad Ca‐

tólica San Antonio de Murcia, Murcia: Encarna Gui‐

llén‐Navarro

Figura 1. Diagrama circular de la frecuencia de mutaciones identificadas en los

genes estudiados en los 182 probandos con craneosinostosis. Imagen: Instituto

de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Uni‐

versidad Autónoma de Madrid, IdiPAZ


http://doi.org/10.1038/ejhg.2014.205




Mutaciones en el gen TUBA4A en esclerosis lateral amiotrófica

La enzima Tyrosil‐ARNt sintetasa (TyrRS) pertenece

a la familia proteica de las aminoacil ARNt sinteta‐

sas, encargadas de reconocer los trinucleótidos del

código genético en el ARN de transferencia y unir el

correspondiente aminoácido, tirosina en el caso de

TryRS, para su utilización durante el proceso de tra‐

ducción y síntesis proteica que tiene lugar en los ri‐

bosomas, en citoplasma de la célula.

Estudios previos habían mostrado que, en determi‐

nadas ocasiones TyrRS se localiza en el núcleo y que

la secuencia de señalización que contiene la proteína

que hace esto posible está bloqueada cuando TyrRS

está unida al tRNA. El mecanismo apuntaba a que el

transporte hacia el núcleo estaba coordinado con la

demanda de síntesis proteica. Sin embargo, la fun‐

ción de la proteína en el núcleo continuaba siendo

un misterio.

Un reciente estudio del The Scripps Research Institu‐

te, EEUU, revela que es el estrés oxidativo de la célu‐

la el que induce la transición de TyrRS al núcleo y

establece que la función de la proteína en el núcleo

es proteger al ADN de los posibles daños causados

por dicho estrés.

Los investigadores llevaron a cabo estudios protei‐

cos donde analizaron la incorporación de TyrRS al

núcleo, así como análisis de expresión para determi‐

nar los cambios de expresión causados por el cam‐

bio de localización de la proteína y observaron, en

diferentes líneas celulares, que el exceso de especies

reactivas del oxígeno, una de las principales causas

metabólicas de los daños en el ADN, promueve el

transporte de TyrRS al núcleo. Una vez allí, la enzi‐

ma activa la transcripción del factor E2F1, para in‐

crementar la expresión de genes implicados en la

reparación del ADN, como BRCA o RAD51. Concre‐

tamente, TyrRS promueve la reparación de ADN por

reparación homóloga, mecanismo de reparación

conservativo y con tasa de error muy pequeña.

Con la intención de confirmar in vivo el papel protec‐

tor de TyrRS, el equipo inyectó el gen correspon‐

diente a TyrRS en embriones de un modelo animal,

el pez cebra. La inyección de TyrRS proporcionó una

fuerte protección al ADN, frente al daño ocasionado

por la exposición a luz UV, a diferencia de embriones

inyectados con ADN control o con mutaciones en la

secuencia de señalización hacia el núcleo.

Los resultados obtenidos tienen un gran potencial

para el desarrollo de aplicaciones médicas. Xiang‐Lei

Yang, directora del proyecto, indica que una terapia

que fuera capaz de incorporar mayor cantidad de

TyrRS en el núcleo celular, o de mimetizar su activi‐

dad en esa localización, podría proteger el ADN en

personas expuestas a radiación o toxinas, o a pa‐

cientes con alteraciones hereditarias en los mecanis‐

mos de reparación del ADN.

Referencia: Wei N, et al. Oxidative Stress Diverts

tRNA Synthetase to Nucleus for Protection against

DNA Damage. Mol Cell. 2014 Oct 1. pii: S1097‐2765

(14)00713‐8. doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.006.

Fuente: http://www.scripps.edu/newsandviews/

e_20141006/yang.html


http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(14)00847-2

http://umassmed.edu/news/news-archives/2014/10/new-als-associated-gene-identified-using-innovative-strategy/




Autores: Rosaura Esteve‐Puig y Juan A. Recio

El cáncer es una enfermedad a la que contribuyen de

manera significativa tanto factores genéticos como

medioambientales. Determinados tipos tumorales

poseen un componente medioambiental muy impor‐

tante (como por ejemplo: cáncer de piel, pulmón y

colon). En este sentido, históricamente la radiación

ultravioleta (UV) ha sido asociada a la adquisición de

diferentes tipos de cáncer de piel (melanoma, carci‐

nomas escamosos…etc), así como el envejecimiento

prematuro de la misma. Esto es debido a que la ra‐

diación UV provoca cambios en el material genético

de las células (ADN), que si no se repara adecuada‐

mente, conducirá a la presencia de un ADN mutado

(mutaciones en genes) que puede desencadenar el

desarrollo tumoral. Consecuentemente, el entendi‐

miento de las bases moleculares de la respuesta al

daño genotóxico (daño al ADN) es esencial para des‐

cubrir los mecanismos de la homeostasis de la piel así

como de un posible desarrollo tumoral.

El estudio recientemente publicado por Esteve‐Puig

et al., [1] muestra como el supresor tumoral LKB1,

una proteína involucrada fundamentalmente hasta

ahora entre otros aspectos en la regulación del meta‐

bolismo celular[2] es un sensor al daño al ADN provo‐

cado por la radiación UVB. Los experimentos mostra‐

ron que la depleción de un solo alelo del gen Lkb1 en

un modelo murino de cáncer de piel inducido por ra‐

diación UV, provocó la aparición de carcinomas esca‐

mosos de piel en tan sólo un mes después de la irra‐

diación de los ratones neonatos con una sola dosis

fisiológica de UV. Estos resultados, pusieron de ma‐

nifiesto la importancia de LKB1 en relación al daño al

ADN provocado por la radiación UV. Por un lado el

fenotipo detectado en haploinsuficiencia (condición

similar a lo que ocurre en las mutaciones espontá‐

neas), y de otro, el tipo de tumor de piel generado

asociado al daño crónico por radiación solar

(acúmulo de mutaciones), resaltaban la importancia

de esta proteína en la respuesta al daño genotóxico.

Entre los mecanismos celulares existentes de repara‐

ción del daño al ADN por agentes genotóxicos , la

reparación por escisión nucleotídica (NER en inglés),

tiene particular importancia en respuesta al daño

generado por radiación UV [3]. La proteína PCNA

(Antígeno de Proliferación Celular) forma parte de

esta maquinaria que repara el daño. PCNA en condi‐

ciones normales, se encuentra asociada

(secuestrada) a otra proteína llamada CDKN1A que

impide su funcionamiento como parte de la maqui‐

naria en respuesta genotóxica[4]. Pues bien, el estu‐

dio de Esteve‐Puig y colaboradores., además de‐

muestra que LKB1 se fosforila en respuesta a radia‐

ción UVB, ésta “activación” de LKB1 hace que en últi‐

ma instancia se transmita la señal a CDKN1A y ésta

se degrade permitiendo así que PCNA se libere y

ejerza su función reparadora como parte del NER. De

manera que la ausencia de LKB1, bajos niveles de la

proteína o mutaciones específicas que afecten a esta

función conducen a la no degradación de CDKN1A

que permanece unido a PCNA, y por lo tanto se pro‐

duce un defecto en la reparación. Como resultado se

produce un acúmulo de mutaciones en el ADN que

contribuyen al desarrollo tumoral.

Este descubrimiento que añade una nueva pieza al

mecanismo que poseen las células para defenderse

de los ataques externos que pueden desestabilizar su

funcionamiento normal, toma especial relevancia

cuando se estudiaron muestras tumorales humanas.

Los resultados mostraron que el 50% de los tumores

(carcinomas escamosos de piel, 54 pacientes) mos‐

traban poca o ninguna expresión de LKB1 en cual‐

quier fase de la progresión tumoral, existiendo una

tendencia a que esto ocurriese en áreas de la piel ex‐

puestas al sol, como la frente y la nariz. Estos resulta‐

dos sugieren que la pérdida de expresión de la proteí‐

Estudios genéticos revelan que LKB1 es un sensor del daño al ADN provocado por radiación ultravioleta





na sería un evento precoz, y que muy probablemen‐

te contribuya al desarrollo del cáncer inducido por la

radiación ultravioleta.

Este estudio sugiere la posibilidad de evaluar el uso

de la presencia de LKB1 como factor pronóstico al

riesgo de tener cáncer de piel debido a la radiación

solar, prestando especial atención a las familias con

historial de la enfermedad. También sería interesan‐

te investigar los mecanismos de regulación homeos‐

tática de la expresión de LKB1 en la piel, y que pu‐

dieran contribuir a desequilibrios en la cantidad de

ésta proteína y por lo tanto representar un riesgo

añadido a la exposición de la piel a la radiación solar.

Referencias:

1. Esteve‐Puig R, et al. A Mouse Model Uncovers

LKB1 as an UVB‐Induced DNA Damage Sensor Media‐

ting CDKN1A (p21WAF1/CIP1) Degradation. PLoS

Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi: 10.1371/

journal.pgen.1004721.

2. Alessi DR, et al. LKB1‐dependent signaling

pathways. AnnuRev Biochem. 2006;75:137‐63.

3. Rastogi RP, et al. Molecular mechanisms of ultra‐

violet radiation‐induced DNA damage and repair. J

Nucleic Acids. 2010 Dec16;2010:592980. doi:

10.4061/2010/592980.

4. Bendjennat M, et al. UV irradiation triggers ubiqui‐

tin‐dependent degradation of p21(WAF1) to promote

DNA repair. Cell. 2003 Sep 5;114(5):599‐610.

Afiliaciones:

Animal Models and Cancer Laboratory, Vall

d´Hebron Research institute VHIR‐ Vall d’Hebron

Hospital Barcelona UAB 08035, Spain: Rosaura Este‐

ve‐Puig y Juan A. Recio


http://www.imegen.es

http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1004721

http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.biochem.75.103004.142702?url_ver=Z39.88-2003&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=biochem

http://www.hindawi.com/journals/jna/2010/592980/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13678583




En el Ártico, las condiciones medioambientales son

extremas: las temperaturas muy bajas durante la ma‐

yor parte del año, impiden la existencia de cultivos

vegetales, por lo la dieta tradicional de sus habitan‐

tes está basada en el consumo de carne animal. De‐

bido a estas condiciones, se considera que las pobla‐

ciones humanas residentes esta región desarrollaron,

a lo largo del tiempo, ventajas selectivas hacia un

mejor metabolismo de las dietas ricas en grasas y

hacia la supervivencia en este ambiente, como por

ejemplo, una alta tasa metabólica, bajos niveles de

lípidos y alta presión sanguínea.

Un reciente estudio de asociación había identificado

una región en el cromosoma 11 en la que se localiza‐

ban 79 genes codificantes, como los genes candida‐

tos más plausibles a haber experimentado selección

positiva y ser responsables de las ventajas adaptati‐

vas de los siberianos residentes en el ártico. Sin em‐

bargo, los resultados no permitían obtener con ma‐

yor precisión qué gen o genes eran los implicados.

Un nuevo trabajo, liderado por la Universidad de

Cambridge, Reino Unido, ha profundizado en estos

resultados y tras un nuevo análisis con un mayor nú‐

mero de marcadores genéticos, ha identificado una

variante en el gen CPT1A (carnitine palmitoyltransfe‐

rase 1a) como responsable de la adaptación.

Los investigadores analizaron más de 21 millones de

variantes genéticas en 25 muestras de población si‐

beriana, buscando aquellas que fueran comunes en

esta población y se mantuvieran ausentes o en muy

poca frecuencia en el resto de poblaciones del globo.

A continuación, evaluaron el posible efecto funcional

de los cambios por métodos bioinformáticos, así co‐

mo la posible existencia de selección positiva sobre

las regiones cromosómicas implicadas.

Finalmente, el equipo identificó un cambio en el gen

CPT1A como el que con mayor probabilidad es res‐

ponsable de la adaptación de las poblaciones árticas

a las condiciones extremas de la región donde habi‐

tan. El cambio, c.1436C>T, es una transición no sinó‐

nima que da lugar a un cambio de aminoácido en la

proteína CPT1A, reguladora de la oxidación de los

ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria, que

contribuye a mantener el equilibrio energético cuan‐

do la ingesta de carbohidratos es baja. La frecuencia

de esta variante es alta en las poblaciones costeras

del noreste de Liberia, Norteamérica y Groenlandia,

lo que indica que la mutación podría haber propor‐

cionado ventaja selectivo a las poblaciones de estas

regiones, todas ellas con una dieta basada en anima‐

les marinos de alto contenido en grasa.

Curiosamente, en la actualidad, la variante

c.1436C>T, se ha asociado a una mayor mortalidad

infantil y a hipoglucemia en población esquimal ca‐

nadiense. Este efecto deletéreo podría ser explicado

por el cambio de una dieta tradicional a una basada

en Así, la variante c.1436>T que resultaba ventajosa

en determinadas poblaciones en el pasado, en la ac‐

tualidad, con las condiciones medioambientales y

culturares ha pasado a resultar perjudicial.

“Los resultados del estudio ilustran la importancia

médica de comprender evolutivamente nuestro pa‐

sado y sugieren que el impacto evolutivo sobre la

salud puede ser más prevalerte de lo que se había

apreciado,” indica Florian Clemente, primer firmante

del trabajo.

Referencia: Clemente FJ, et al. A Selective Sweep on a

Deleterious Mutation in CPT1A in Arctic Populations.

Am J Hum Genet. 2014. doi: 10.1016/

j.ajhg.2014.09.016


pub_releases/2014‐10/cp‐gto101614.php

Un cambio genético beneficioso en el pasado, que resulta perjudicial para las generaciones posteriores


http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/cp-gto101614.php

http://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(14)00422-4




Diferentes estudios epidemiológicos indican que la

susceptibilidad a padecer cáncer de mama varía en

entre poblaciones. Un ejemplo es el de las mujeres

latinas, en las cuales la incidencia del cáncer de ma‐

ma es menor que la de mujeres procedentes de

otras poblaciones. Además, dentro de las mujeres

de origen latino, aquellas con una alta proporción de

antepasados indígenas americanos, presentan un

menor riesgo a desarrollar este tipo de cáncer. La

región cromosómica 6q25 está asociada a una ma‐

yor protección frente a cáncer de mama en pobla‐

ción indígena americana, sin embargo, la causa de

dicha asociación no había sido esclarecida.

Un reciente trabajo dirigido por investigadores de la

Universidad de California San Francisco y publicado

en Nature Communications revela la existencia de

una variante genética en 6q25, común en las muje‐

res latinas, que protege frente al cáncer de mama.

Los investigadores llevaron a cabo un extenso estu‐

dio de asociación en el que se incluyeron en conjun‐

to, más de 3000 pacientes con cáncer de mama y

8000 controles, separados en una primera fase de

descubrimiento y tres réplicas en población mexica‐

na, colombiana e hispánica. Los resultados apuntan

a que el alelo de menor frecuencia del polimorfismo

rs140068132 es una variante protectora que se origi‐

nó en el linaje de los americanos indígenas. El poli‐

morfismo se localiza cerca del gen ESR1, que codifi‐

ca para un receptor de estrógenos y los estudios mo‐

leculares llevados a cabo por el equipo indican que el

cambio afecta a la posible unión al ADN de elemen‐

tos reguladores de la expresión de ESR1, apoyando

su funcionalidad.

Elad Ziv, director del trabajo, afirma que el efecto de

la variante es bastante significativo. En presencia de

una copia de la variante, algo que sucede en un 20%

de las mujeres latinas de EEUU, disminuyen en un

40% la probabilidad de desarrollar cáncer de mama

y cuando se tienen dos copias, lo que ocurre en el 1%

de las mujeres latinas de EEUU, el riesgo se reduce

en un 80%.

El trabajo muestra la utilidad de llevar a cabo estu‐

dios genéticos de asociación en diferentes poblacio‐

nes, ya que pueden contribuir a identificar nuevas

variantes implicadas en el cáncer de mama, no de‐

tectadas en los análisis de las poblaciones más co‐

munes. En concreto, el conocimiento de cómo la

variante del polimorfismo rs140068132 protege del

cáncer negativo para el receptor de estrógenos po‐

dría ser de gran relevancia ya que en la actualidad no

existe ningún tratamiento para prevenir este tipo de

cáncer.

Referencia: Fejerman L, et al. Genome‐wide associa‐

tion study of breast cancer in Latinas identifies novel

protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014 Oct

20;5:5260. doi: 10.1038/ncomms6260.

Fuente: http://www.ucsf.edu/news/2014/10/119591/

genetic‐variant‐protects‐some‐latina‐women‐

breast‐cancer

Una variante genética, común en las mujeres de poblaciones latinas, protege frente al cáncer de mama

Células de cáncer de mama que han metastatizado al hígado. Imagen: National

Cancer Institute, NIH, EEUU


http://www.nature.com/ncomms/2014/141020/ncomms6260/full/ncomms6260.html

Fuente: http://www.ucsf.edu/news/2014/10/119591/genetic-variant-protects-some-latina-women-breast-cancer




Autor: Fernando López Díaz (Salk Institute for Biologi‐

cal Studies, EEUU)

Uno de los mayores problemas actuales en el trata‐

miento del cáncer es que a pesar del avance en el

desarrollo de terapias dirigidas, con frecuencia, el

cáncer puede desarrollar resistencia a los fármacos.

Al igual que los microorganismos, la población de

células de un tumor evoluciona para sobrevivir, y una

sola célula cancerosa entre millones que, con una

mutación clave, pueda sobrevivir a la terapia, puede

regenerar un nuevo clon tumoral resistente. Sin em‐

bargo, los mecanismos que permiten la diversifica‐

ción tumoral son poco conocidos, en parte por la ca‐

rencia hasta hace poco, de tecnologías que permitan

analizar globalmente la biología de cada célula indivi‐

dualmente.

Científicos del Instituto Salk y la Universidad de Cali‐

fornia en Santa Cruz han descubierto nuevos detalles

sobre cómo las células cancerosas evolucionan y ge‐

neran diversidad en la población celular, en un mode‐

lo de tolerancia a drogas, analizando, célula por célu‐

la todos los ARNs transcriptos. El trabajo identificó

una gran variabilidad en la abundancia y fidelidad de

los ARNs entre células derivadas de una única célula,

en pocas generaciones después de que esta sobrevi‐

viera a la quimioterapia. El nuevo trabajo, publicado

el 22 de octubre en PNAS (Proceedings of the Natio‐

nal Academy of Sciences), sugiere que las variaciones

en el ARN de las células cancerosas podrían ayudar a

que el cáncer evolucione más rápidamente de lo que

se pensaba. Estos nuevos hallazgos pueden poten‐

cialmente apuntar a un "interruptor" para desactivar

la resistencia a los fármacos en las células del cáncer.

En lugar de mirar a un solo gen o ruta para apuntar

con una terapia , el trabajo liderado por Fernando

López‐Díaz, personal científico del Instituto Salk y

primer autor del estudio, abre las puertas para en‐

contrar el "interruptor" de la diversificación, median‐

te el cual las células cancerosas se replican variando

ligeramente una de la otra. La desactivación de este

proceso celular podría despojar al cáncer de su capa‐

cidad sobrevivir al tratamiento con fármacos.

Con el fin de estudiar la evolución de las células del

cáncer ante la quimioterapia, López‐Díaz dosificó en

placas, células de mama pre‐cancerosas y de cáncer

metastásico con el fármaco paclitaxel durante una

semana para luego retirar la droga durante algunas

semanas, imitando el ciclo de tratamiento para un

paciente de cáncer. Por cada millón de células trata‐

das, sólo una o dos sobrevivieron y generaron un clon

descendiente, pero curiosamente, esta nueva pobla‐

ción mostro sensibilidad a Paclitaxel al ser re‐

expuesta al mismo.

El equipo analizó mediante secuenciación unos

80.000 ARN diferentes en cada célula. Pero en lugar

de encontrar las mismas alteraciones en toda la des‐

cendencia de la célula tolerante a Paclitaxel, sólo el

30% de las nuevas variantes de ARN (SNVs) son com‐

Nuevos hallazgos apuntan hacia un interruptor de la diversidad para combatir el cáncer

El ARN de células de cáncer de mama individuales es extraído para su análisis

mediante una pipeta. Imagen cortesía de Fernando López Díaz





partidas por más de una célula del clon, es decir el

70% de las variantes de ARN son específicas de cada

una de ellas y aparecieron en menos de cinco gene‐

raciones después de que la célula resistente comen‐

zara a dividirse. Unas 500 de estas alteraciones no

fueron detectadas nunca antes en el ADN de esta

línea celular, sugiriendo que algunas de estas varian‐

tes solo aparecen en el ARN.

"No nos sorprendió que las células pudieran readqui‐

rir la diversidad en su expresión génica después de

una dosis de la quimioterapia", dice López‐Díaz.

"Pero nos quedamos impresionados por lo rápido

que podían hacerlo."

Cuando el equipo analizó los perfiles de expresión

génica de las células del clon tolerante, fueron nue‐

vamente sorprendidos. "Pensamos que se verían

como células estresadas con algunos cambios," dice

Beverly Emerson, Jefa del Laboratorio de Biología

Regulatoria en el Instituto Salk y autora senior del

trabajo. "En cambio, después de unas 5 divisiones

celulares, aunque algunos genes de relevancia en el

mecanismo de acción del fármaco se encontraron

incrementados, las células presentaban un perfil

normal de expresión de genes y readquirieron sensi‐

bilidad a los fármacos rápidamente". Este comporta‐

miento adaptativo, Emerson especula, permite al

grupo de las células de cáncer estar listo para una

siguiente amenaza imprevista.

Otro hallazgo interesante del estudio fue que el por‐

centaje de células precancerosas que sobrevivieron

la quimioterapia por segunda vez es mayor que el de

las células cancerosas. Esto sugiere que las células

pre‐cancerosas pueden llegar a ser más tolerantes a

las drogas una vez que se conviertan en un tumor.

"Las células pre‐cancerosas, cuando fueron expues‐

tas a la quimioterapia, evolucionaron mucho más

rápido y crearon un estado más resistente a los me‐

dicamentos", dice López‐Díaz. "Este y otros descu‐

brimientos se pueden explorar ahora en mayor de‐

talle gracias al conocimiento y la perspectiva que

hemos ganado ".

Referencia : Lee MC, Lopez‐Diaz FJ, et al. Single‐cell

analyses of transcriptional heterogeneity during drug

tolerance transition in cancer cells by RNA sequen‐

cing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 22. pii:

201404656.

Fuentes:

http://www.salk.edu/news/

pressrelease_details.php?press_id=2056

http://www.youtube.com/watch?v=J6BJZvWUHI0


https://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2056

http://www.youtube.com/watch?v=J6BJZvWUHI0

http://www.pnas.org/content/early/2014/10/21/1404656111.abstract




Ante la exposición al virus del Ébola, las personas

presentan diferente respuesta, desde resistencia a la

enfermedad, hasta la muerte, pasando por aquellos

que sufren con mayor o menor severidad la enferme‐

dad pero que se recuperan de la infección.

Un reciente estudio dirigido por Michael G. Katze, de

la Universidad de Washington sugiere que la razón

de la variable susceptibilidad al virus se encuentra en

la propia genética del huésped.

Una de las principales limitaciones en la investigación

del virus del Ébola, es la ausencia de un modelo apro‐

piado en ratón, ya que los ratones comunes de labo‐

ratorio, a pesar de ser susceptibles al virus, en tanto

que la infección con el mismo resulta letal, no desa‐

rrollan el síndrome característico con fiebres hemo‐

rrágicas. Debido a esto, los experimentos se han vis‐

to restringidos a ser realizados en macacos, cobayas

o hámsteres, con las consiguientes desventajas.

En el estudio, el equipo utilizó un nuevo modelo de la

enfermedad en ratón. Los investigadores cruzaron

entre sí diferentes líneas de ratón endogámicas

(homogéneas genéticamente) con el objetivo de ge‐

nerar variabilidad genética y determinar si ésta afec‐

taba a la respuesta ante el virus. Tras inyectar una

variante del virus, de la misma especie del ebolavirus

que está causando el actual brote en África, en las

líneas endogámicas, al igual que en trabajos previos,

los investigadores no observaron enfermedad hemo‐

rrágica (independientemente de la letalidad del vi‐

rus). Sin embargo, en los animales mixtos fruto de los

cruces entre líneas puras, se apreció una manifesta‐

ción variable de la enfermedad, desde resistencia, a

severa fiebre hemorrágica, al igual que sucede en

humanos.

Utilizando dos de las líneas mixtas (no homogéneas

genéticamente), los investigadores observaron que

La respuesta al virus del Ébola está mediada por la composición genética

Partíuclas víricas de Ébola. Imagen: Center for Disease Control and Prevention, National Institute of Health, EEUU.





todos los ratones perdían peso durante los primeros

días después de la infección y que los ratones sus‐

ceptibles morían a los 5‐6 días tras presentar sínto‐

mas patológicos (fiebre hemorrágica, coagulación

de la sangre, alteraciones en el bazo, decoloración

en el hígado…). El análisis del hígado en animales

resistentes y susceptibles reveló que, mientras que

en éstos últimos, la infección se producía en todas

las células hepáticas, en los resistentes, únicamente

sucedía en las células que carecían de la morfología

característica de los hepatocitos. Esto explicaba que

los ratones susceptibles produjeran mayor cantidad

de virus y que los efectos de la infección fueran más

graves.

Puesto que la secuencia de los virus utilizados en

todos los animales era la misma, los resultados indi‐

can que la diferente respuesta se debía al huésped,

concretamente, a su composición genética, esto es,

a la variabilidad generada al cruzar los ratones de las

líneas homogéneas. A continuación, el equipo anali‐

zó las diferencias de expresión en bazo e hígado en

ratones susceptibles y ratones resistentes. Entre los

genes que se expresan de forma diferencial, el equi‐

po encontró un enriquecimiento en genes relaciona‐

dos con la integridad vascular. En este grupo de ge‐

nes se encuentran Tie1 y Tek, implicados en la acti‐

vación de factores de coagulación.

Por último, en los animales resistentes, la expresión

de genes asociados a densidad vascular y formación

de vasos sanguíneos aumentó alrededor del día 5, lo

que apunta a que en esos ratones se produce una

reparación o mantenimiento de la estructura de los

vasos sanguíneos.

Los autores concluyen que aunque no se puede des‐

cartar la posibilidad de que las personas que han so‐

brevivido al ébola tuvieran una inmunidad previa a

ese u otro virus relacionado, los datos indican que

los factores genéticos juegan un papel significativo

en la respuesta final al virus en aquellos que no se

han visto expuestos previamente.

La relevancia del trabajo, radica en que por primera

vez se dispone de un modelo en ratón para el estu‐

dio del virus del Ébola, lo que debería impulsar el

conocimiento del virus y la enfermedad a la que da

lugar. Se espera que el modelo propuesto permita la

identificación de genes asociados con la respuesta a

la infección del virus (tropismo, infección, respuesta

celular, letalidad o resistencia) así como evaluar es‐

trategias terapéuticas que puedan ser utilizadas en

humanos frente a los ebolavirus responsables del

actual brote.

Referencia: Rasmussen AL, et al. Host genetic diver‐

sity enables Ebola hemorrhagic fever pathogenesis

and resistance. Science. 2014 Oct 30. Doi: 10.1126/

science.1259595


pub_releases/2014‐10/uowh‐gfb102314.php


Fuente:http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/uowh-gfb102314.php

http://www.sciencemag.org/content/early/2014/10/29/science.1259595




En los últimos años el avance de las técnicas de análi‐

sis del ADN ha revolucionado el campo de la medici‐

na genómica y genética. Desde Genética Médica

News, hacemos una selección de lecturas para actua‐

lizarse y ponerse al día en la materia.

Ten years of next‐generation sequencing techno‐

logy. van Dijk EL, et al. 2014.Trends in Genetics

En esta revisión los autores repasan la evolución de

las técnicas de secuenciación de última generación,

así como las ventajas que han proporcionado. Desde

su salida al mercado hace 10 años, tecnología de se‐

cuenciación de última generación ha sufrido una

constante optimización, enfocada a aumentar la cali‐

dad y rapidez, reduciendo los costes y tiempo de pro‐

cesado. En paralelo, se han desarrollado diferentes

aplicaciones (secuenciación de ADN genómico, se‐

cuenciación de exomas, secuenciación de ARN, téc‐

nicas basadas en localización, análisis de metilación,

análisis estructural…) que pueden ser utilizadas en

distintas áreas: ciencia básica, diagnóstico clínico,

medicina forense, agrigenómica… La revisión incluye

también una comparación de las tecnologías de se‐

cuenciación disponibles en las diferentes casas co‐

merciales, evaluando sus beneficios y desventajas.

The next‐generation sequencing revolution and its

impact on genomics. Koboldt DC, et al. 2013. Cell

Koboldt y colaboradores exploran el estado actual de

la genómica y cómo esta disciplina se ha visto impul‐

sada con la aparición y mejora de las tecnologías de

secuenciación de última generación (NGS), enfocan‐

do el trabajo en los avances realizados en el estudio

de las enfermedades humanas. Los autores revisan la

utilización de las NGS en la detección de variantes

genómicas de relevancia clínica: detección de varian‐

tes raras, mutaciones de novo, enfermedades men‐

delianas raras, variantes somáticas…También revisan

la aplicación de la tecnología en diferentes ámbitos:

genómica del cáncer, farmacogenómica, análisis de

ADN circulante, pruebas diagnósticas prenatales,

combinación de secuenciación con estudios de aso‐

ciación del genoma completo, enfermedades com‐

plejas…

Molecular Findings Among Patients Referred for

Clinical Whole‐Exome Sequencing. Yang Y, et al.

2014. The Journal of the American Medical Asso‐

ciation

El trabajo de Yang y colaboradores, constituye un

buen ejemplo de la utilización de exomas en el ámbi‐

to clínico para el diagnóstico de enfermedades men‐

delianas raras, en pacientes que presentan una mani‐

festación de la enfermedad no específica o poco co‐

mún y que no han podido ser diagnosticados de otra

forma. Los autores presentan su protocolo de identi‐

ficación de variantes patológicas, obteniendo diag‐

nóstico molecular para el 25% de los pacientes anali‐

zados.

Solving the molecular diagnostic testing conundrum

for Mendelian disorders in the era of next‐

generation sequencing: single‐gene, gene panel, or

exome/genome sequencing. Xue Y, et al. 2014. Ge‐

netics in Medicine

Ante la gran disponibilidad de pruebas diagnósticas

genéticas tanto simples (de un único gen), múltiples

(paneles de genes) o pruebas que analizan el exoma

o genoma al completo, Xue y colaboradores analizan

las limitaciones y beneficios a los que se enfrentan

los médicos para decidir cuál es el mejor método de

diagnóstico molecular para pacientes con enferme‐

dades de patrón hereditario.

Molecular genetic testing and the future of clinical

genomics. Katsanis SH y Katsanis N. 2013. Nature

Reviews Genetics

Una excelente revisión que analiza los métodos de

diagnóstico molecular a nivel clínico, ya disponibles

en la actualidad o en desarrollo, así como sus pers‐

12 lecturas recomendadas para ponerse al día en Medicina Genómica y Genética


http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168952514001127


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1306555

http://www.nature.com/gim/journal/vaop/ncurrent/full/gim2014122a.html

http://www.nature.com/nrg/journal/v14/n6/full/nrg3493.html




pectivas de futuro. Ambos autores indican qué fac‐

tores se deben considerar a la hora de seleccionar

una prueba genética, qué el tipo de variación genéti‐

ca que se puede detectar, la sensibilidad, precisión,

tiempo de procesado y el coste. También resumen

cómo evaluar la validez de la prueba y el tipo de re‐

sultado obtenido. Por último, incluyen otras consi‐

deraciones importantes en el diagnóstico genético,

como la necesidad de fomentar e impulsar la educa‐

ción en genética médica, los aspectos éticos de los

análisis genéticos, las formas de implementar el

diagnóstico molecular en el ámbito clínico y cómo

presentar los resultados a los pacientes.

Cancer genome landscapes. Vogelstein B, et al.

2013. Science

Los autores realizan una revisión de la arquitectura

genómica asociada al cáncer: cuántos genes están

mutados, cuándo surgen las mutaciones, tipos de

alteraciones en el material hereditario en cáncer,

genes conductores, clasificación de las mutaciones,

efecto de la heterogeneidad genética en los tumores

y rutas moleculares implicadas. Además, aportan

una perspectiva sobre cómo es en la actualidad y

cómo será la medicina oncológica basada en genó‐

mica, así como los retos que conlleva. Así, en el futu‐

ro, el plan de tratamiento para cada paciente con

cáncer será determinado por la evaluación del geno‐

ma en la línea germinal del paciente y el genoma del

tumor. Por último los autores resaltan la utilidad de

los estudios genómicos, no sólo en el tratamiento,

sino en la detección temprana y prevención del cán‐

cer.

Realizing the promise of cancer predisposition ge‐

nes. Rahman N. 2014. Nature

Nazneen Rahman revisa los genes de predisposición

al cáncer identificados hasta la fecha, un total de 114

genes cuyas mutaciones en la línea germinal aumen‐

tan moderada o intensamente el riesgo a padecer

cáncer. El autor indica las características principales

de estos 114 genes, su patrón de herencia, mecanis‐

mos de oncogénesis, función y tipos de fenotipos

asociados, así como su utilidad clínica en términos

de diagnóstico, cuidado del paciente, terapias, ras‐

treo genético y prevención. Rahman llama también

Modelo de ADN. Imagen: Maggie Bartlett , National Institute of Human Genome Research, National Institute of Health, EEUU.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749880/

http://www.nature.com/nature/journal/v505/n7483/full/nature12981.html




a la precaución, y remarca la carga que la incorrecta

interpretación de datos genéticos supone al avance

de la investigación genómica del cáncer, algo relati‐

vamente común, y que puede tener consecuencias

muy negativas.

Diagnostic cancer genome sequencing and the con‐

tribution of germline variants. Kilpivaara O y Aalto‐

nen, LA. 2013. Science

Kilpivaara y Aaltonen revisan la utilización de méto‐

dos de secuenciación del genoma completo para

identificar mutaciones en la línea germinal asociadas

al cáncer, utilizando el cáncer colorrectal como ejem‐

plo y realizan una serie de consideraciones prácticas

sobre el uso de datos genómicos y su integración en

el consejo genético, para pacientes afectados de cán‐

cer.

Genomics and personalised whole‐of‐life healthca‐

re. Bauer DC, et al. 2014. Trends in Molecular Medi‐

cine

Artículo donde se resume el potencial de la genómica

en el cuidado de la salud. Los autores defienden que

con un mayor conocimiento de la variabilidad genó‐

mica y de la influencia de los factores ambientales,

cómo la nutrición o el estilo de vida, se mejorarían la

detección, diagnóstico e intervención en las enfer‐

medades complejas. En ese contexto, el sistema de

salud podría evolucionar hacia un seguimiento a lo

largo de toda la vida, acompañado de consejos sobre

la salud totalmente personalizados.

Individualized medicine from prewomb to

tomb. Topol E. 2014. Cell

Eric Topol repasa todas las herramientas ómicas que

permiten caracterizar a cada ser humano: secuencia‐

ción del y exoma genoma completo, secuenciación

de células individuales, transcriptómica, proteómica,

metabolómica, epigenoma, microbioma, fisioma y

exposoma, y comenta todas las etapas de la vida de

una persona, desde antes de nacer hasta su muerte,

en las que la aplicación clínica de técnicas genómicas

podría ser relevante: planificación familiar, diagnósti‐

co prenatal, prevención y diagnóstico de enfermeda‐

des, tratamientos personalizados, aumento de la es‐

peranza de vida, o incluso resultados molecular de la

autopsia tras la muerte.

Implementing individualized medicine into the me‐

dical practice. Lazaridis KN et al. 2014. American

Journal Medical Genetics

La contribución de la medicina genómica sobre la

medicina personalizada y el diagnóstico y atención a

los pacientes, es un hecho contrastado, No obstante,

su implementación en la práctica clínica supone algu‐

nos retos y limitaciones para las entidades responsa‐

bles. Lazaridis y colaboradores abordan este reto y

presentan su experiencia y la de su institución, la co‐

nocida Clínica Mayo, en la incorporación de la se‐

cuenciación de exomas completos al día a día de los

profesionales sanitarios.

Managing the ethical challenges of next‐generation

sequencing in genomic medicine. Clarke AJ. 2014.

British Medical Bulletin

La era de la información genómica ha revolucionado

la forma de investigar y llevar a cabo diagnósticos,

sin embargo ha traído consigo importantes retos y

consideraciones éticas y legales, como la comunica‐

ción de hallazgos inesperados o de variantes de signi‐

ficación incierta. Angus J Clarke revisa las áreas de

controversia y consenso sobre la manipulación y co‐

municación de información genética sensible y resal‐

ta la necesidad de llegar a posturas comunes en las

diferentes instituciones.


http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=23539595

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491414000628#


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.c.31387/abstract

http://bmb.oxfordjournals.org/content/111/1/17.long


Un estudio revela la presencia de mutaciones aso‐

ciadas a leucemia y linfoma en las células de la

sangre de personas de mayor edad: al menos un

2% en individuos mayores de 40 años y un 5% en

aquellos que sobre pasan los 70.

Xie M, et al. Age‐related mutations associated with

clonal hematopoietic expansion and malignancies.

Nat Med. 2014 Oct 19. doi: 10.1038/nm.3733.

Investigadores del Cincinnati Children’s Hospital

Medical Center trasplantan organoides de tejido

intestinal humano obtenidos de células madre

pluripotentes en ratones, proporcionando un nue‐

vo modelo para el estudio de enfermedades intes‐

tinales.

Watson CL, et al. An in vivo model of human small

intestine using pluripotent stem cells. Nat Med. 2014

Oct 19. doi: 10.1038/nm.3737.

Caracterización clínica, histológica y genética de

pacientes con miopatía con agregados tubulares,

causada por mutaciones en el gen STIM1.

Böhm J, et al. Clinical, histological and genetic cha‐

racterisation of patients with tubular aggregate myo‐

pathy caused by mutations in STIM1. J Med Genet.

2014 Oct 17. pii: jmedgenet‐2014‐102623. doi:

10.1136/jmedgenet‐2014‐102623.

La microbiota del intestino promueve el desarrollo

y función de linfocitos B reguladores a través de la

producción de interleukinas específicas.

Rosser EC, et al. Regulatory B cells are induced by gut

microbiota‐driven interleukin‐1β and interleukin‐6 pro‐

duction. Nat Med. 2014 Oct 19. doi: 10.1038/

nm.3680.

Reorganizaciones genómicas asociadas al autismo

evolucionaron recientemente en la historia de la

especie humana.

Nuttle X et al. (2014 Oct 18). Abstract: Human‐

specific gene evolution and structural diversity of the

chromosome 16p11.2 autism CNV. Presented at

American Society of Human Genetics 2014 Annual

Meeting. San Diego, Calif.

El análisis del genoma en un modelo en perro, per‐

mite detectar genes humanos asociados al pala‐

dar hendido.

Wolf Z et al. (2014 Oct 19). Abstract: Parallel studies

in humans and dogs implicate ADAMTS20 in cleft lip

and palate formation. Presented at American So‐

ciety of Human Genetics 2014 Annual Meeting. San

Diego, Calif.

Un nuevo fármaco en desarrollo podría suponer

una alternativa a la quimioterapia estándar en el

tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda,

según investigadores de la Universidad de Nueva

York.

Ntziachristos P, et al. Contrasting roles of histone 3

lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leu‐

kaemia. Nature. 2014 Aug 17. doi: 10.1038/

nature13605.

Un estudio internacional identifica una mutación

en el gen ITPR2 como responsable de bloquear la

producción de sudor, lo que incapacita al organis‐

mo de poder regular su temperatura.

Klar J, et al. Abolished InsP3R2 function inhibits sweat

secretion in both humans and mice. J Clin Invest. 2014

Oct 20. pii: 70720. doi: 10.1172/JCI70720.



Noticias Breves


http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3733.html


http://jmg.bmj.com/content/early/2014/10/17/jmedgenet-2014-102623.short?g=w_jmg_ahead_tab


http://abstracts.ashg.org/cgi-bin/2014/showdetail.pl?absno=140122421


http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature13605.html

http://www.jci.org/articles/view/70720


Una revisión sobre el microARN miR‐34a, y su po‐

tencial contra el cáncer.

Misso G, et al. Mir‐34: a new weapon against cancer?

Mol Ther Nucleic Acids. 2014 Sep 23;3:e194. doi:

10.1038/mtna.2014.47.

Mutaciones en el gen CTLA‐4 que codifica para un

regulador de la respuesta inmune asociadas a la

desregulación del sistema inmune en 6 familias

diferentes todas ellas con un patrón de herencia

autosómica dominante.

Schubert D, et al. Autosomal dominant immune dysre‐

gulation syndrome in humans with CTLA4 mutations.

Nat Med. 2014 Oct 20. doi: 10.1038/nm.3746.

Un microARN asociado a desórdenes en el consu‐

mo de bebidas alcohólicas.

Darcq E, et al. MicroRNA‐30a‐5p in the prefrontal cor‐

tex controls the transition from moderate to excessive

alcohol consumption. Mol Psychiatry. 2014 Oct 21.

doi: 10.1038/mp.2014.120.

Avances en los sistemas de edición del genoma.

Investigadores de la Universidad del Estado de Ca‐

rolina del Norte examinan seis elementos molecu‐

lares que contribuirían a la mejora del sistema de

edición del genoma CRISPR‐Cas.

Briner AE, et al. Guide RNA functional modules direct

Cas9 activity and orthogonality. Moll Cell. 2014. 2014

Oct 23. doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.019

La pérdida del cromosoma Y asociada a la edad, en

las células sanguíneas está asociada a un aumento

en el riesgo a padecer ciertos cánceres, según un

estudio presentado en el Congreso Anual de la So‐

ciedad de Genética Humana celebrado en San Die‐

go, EEUU.

Forsberg L et al. (2014 Oct 21). Abstract: Mosaic loss

of chromosome Y (LOY) in blood cells is associated

with shorter survival and higher risk of cancer in men.

Presented at American Society of Human Genetics

2014 Annual Meeting. San Diego, Calif.

Detección de mutaciones en el gen STRC, asociado

a la pérdida de audición, mediante técnicas de se‐

cuenciación de última generación, con fines diag‐

nósticos.

Mandelker D, et al. Comprehensive diagnostic testing

for stereocilin: an approach for analyzing medically

important genes with high homology. J Mol Diagn.

2014 Nov;16(6):639‐47. doi:10.1016/

j.jmoldx.2014.06.003

Nuevo papel del gen FOXP2 como supresor de la

metástasis. La disminución de la expresión del gen

FOXP2, y elevados niveles del microARN 199a, que

inhibe su producción, son rasgos del cáncer de pe‐

cho avanzado asociado a una pobre supervivencia.

Cuiffo BG, et al. MSC‐Regulated MicroRNAs converge

on the transcription factor FOXP2 and promote breast

cáncer metástasis. Cell Stem Cell. 2014 Oct 16. doi:

10.1016/j.stem.2014.10.001

Investigadores del MIT desarrollan una técnica de

edición del genoma que permite el análisis rápido

de genes mutados en tumores.

Sánchez‐Rivera FJ, et al. Rapid modelling of coopera‐

ting genetic events in cancer through somatic genome

editing. Nature. 2014 Oct 22. doi: 10.1038/

nature13906.

Desarrollado un método para convertir células de

la piel en el tipo de célula nerviosa más afectado

por la enfermedad de Huntington.




http://www.nature.com/mtna/journal/v3/n9/full/mtna201447a.html


http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2014120a.html

http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(14)00751-5


http://jmd.amjpathol.org/article/S1525-1578(14)00127-5/abstract


http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13906.html


Victor MB, et al. Generation of human striatal neu‐

rons by microRNA‐dependent direct conversión of fi‐

broblasts. 2014 Oct 22. 82 (2) 311‐323. doi: 10.1016/

j.neuron.2014.10.016

Pequeños cambios en la proporción de mutacio‐

nes en el ADN mitocondrial pueden provocar un

amplio rango de manifestaciones clínicas, según

un estudio del Children’s Hospital of Philadelphia,

EEUU.

Picard M, et al. Progressive increase in mtDNA

3243A>G heteroplasmy causes abrupt transcriptional

reprogramming. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep

23;111(38):E4033‐42. doi: 10.1073/pnas.1414028111.

Un estudio internacional muestra que el efecto de

un polimorfismo asociado al riesgo de enfermeda‐

des psiquiátricas depende de la edad del paciente.

Meyer BM, et al. Oppositional COMT Val158Met

effects on resting state functional connectivity in ado‐

lescents and adults. Brain Struct Funct. 2014 Oct 16.

Un estudio sobre el cáncer de tiroides identifica

nuevos marcadores de tumores agresivos y apun‐

ta a una reclasificación de la enfermedad basada

en los mismos, con el objetivo de ofrecer trata‐

mientos más precisos.

The Cancer Genome Atlas Research Network. Inte‐

grated Genomic Characterization of Papillary Thyroid

Carcinoma. 2014 Oct 23. 159 (3) 676‐690. doi:

10.1016/j.cell.2014.09.050

Un estudio revela que la inhibición del factor

CCL2, aproximación terapéutica muy prometedo‐

ra para el cáncer de pecho metastásico agrava la

enfermedad al detener el tratamiento.

Bonapace L, et al. Cessation of CCL2 inhibition acce‐

lerates breast cancer metastasis by promoting angio‐

genesis. Nature. 2014 Oct 22. doi: 10.1038/

nature13862.

Recomendaciones e hitos traslacionales para las

pruebas genómicas en oncología.

Chang CQ, et al. An overview of recommendations

and translational milestones for genomic tests in can‐

cer. Genet Med. 2014 Oct 23. doi: 10.1038/

gim.2014.133.

Niños con defectos congénitos del corazón, con

síndrome de Down presentan mayor probabilidad

de tener deleciones genéticas de gran tamaño.

Ramachandran D, et al. Contribution of copy‐number

variation to Down syndrome‐associated atrioventricu‐

lar septal defects. Genet Med. 2014 Oct 23. doi:

10.1038/gim.2014.144.

Dos variantes genéticas asociadas a la presencia

de convulsiones febriles tras la vacunación frente

a rubeola, paperas y sarampión, que afectan a 1

de cada 1000 niños.

Feenstra B, et al. Common variants associated with

general and MMR vaccine‐related febrile seizures. Nat

Genet. 2014 Oct 26. doi: 10.1038/ng.3129.

Un estudio sugiere la utilización de la mutación

RNF43 del gen Wnt como biomarcador para iden‐

tificar pacientes con cáncer colorrectal y endome‐

trial.

Giannakis M, et al. RNF43 is frequently mutated in

colorectal and endometrial cancers. Nat Genet. 2014

Oct 26. doi: 10.1038/ng.3127.

Mutaciones en los genes PLK4 y TUBGCP6, impli‐

cados en la formación de los centriolos, causan

microcefalia, fallos del crecimiento, retinopatía y

otras anomalías congénitas.

2014 | Núm. 10| Vol. 1 | Genética Médica News | 27



http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(14)00914-3

http://www.pnas.org/content/111/38/E4033

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00429-014-0895-5




http://www.nature.com/gim/journal/vaop/ncurrent/abs/gim2014133a.html

http://www.nature.com/gim/journal/vaop/ncurrent/full/gim2014144a.html

http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3129.html


Genética Médica News Martin CA, et al. Mutations in PLK4, encoding a mas‐

ter regulator of centriole biogenesis, cause microcep‐

haly, growth failure and retinopathy. Nat Genet. 2014

Oct 26. doi: 10.1038/ng.3122.

La Agencia Europea del Medicamento, aprueba y

recomienda un nuevo fármaco, primero en preve‐

nir la intolerancia al sol y fototoxicidad en adultos

con protoporfiria eritropoyética.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?

curl=pages/news_and_events/news/2014/10/

news_detail_002195.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c

1

Un estudio identifica asociación entre la predispo‐

sición genética a elevados niveles de colesterol

LDL y el estrechamiento de la válvula aórtica, lo

que apoyaría la relación causal entre el colesterol

LDL y enfermedades de la válvula cardiaca.

Smith JG et al. Association of Low‐Density Lipoprotein

Cholesterol‐Related Genetic Variants With Aortic Val‐

ve Calcium and Incident Aortic Stenosis. JAMA. 2014

Oct 26. doi: 10.1001/jama.2014.13959.

Un estudio, dirigido por Juan José Sanz Ezquerro,

científico del Centro Nacional de Biotecnología del

CSIC , revela que el gen Arid3b tiene un papel esen‐

cial en la formación del corazón en ratones.

Uribe V, et al. Arid3b is essential for second heart field

cell deployment and heart patterning. Development.

2014 Nov;141(21):4168‐81. doi: 10.1242/dev.109918

Niveles bajos de expresión del factor de transcrip‐

ción FoxO1, implicados en el desarrollo de hiper‐

tensión pulmonar .

Savai R, et al. Pro‐proliferative and inflammatory sig‐

naling converge on FoxO1 transcription factor in pul‐

monary hypertension. Nature Medicine, 2014;

DOI:10.1038/nm.3695

Un estudio revela las causas por las que el trata‐

miento de cáncer de pulmón con el fármaco erloti‐

nib parece empeorar la condición en lugar de mejo‐

rarla y ofrece posibles alternativas para mejorar la

efectividad del tratamiento, combinándolo con

otros fármacos.

Arasada RR, et al. EGFR Blockade Enriches for Lung

Cancer Stem‐like Cells through Notch3‐Dependent

Signaling. Cancer Research, 2014; 74 (19): 5572

DOI: 10.1158/0008‐5472.CAN‐13‐3724

La deficiencia de interleuquina‐1, molécula impli‐

cada en inflamación, prolonga la vida media de los

ovarios en ratón, lo que podría tener implicaciones

en el desarrollo de tratamientos de fertilización in

vitro para humanos.

Uri‐Belapolsky S, et al. Interleukin‐1 deficiency pro‐

longs ovarian lifespan in mice. Proc Natl Acad Sci U S

A. 2014 Aug 26;111(34):12492‐7. doi: 10.1073/

pnas.1323955111.

Variaciones genéticas influyen en la respuesta a las

estatinas, compuesto utilizado para reducir los ni‐

veles de colesterol.

Postmus I, et al. Pharmacogenetic meta‐analysis of

genome‐wide association studies of LDL cholesterol

response to statins. Nat Commun. 2014 Oct

28;5:5068. doi: 10.1038/ncomms6068.

Un estudio revela que la enzima Aag, implicada en

reparación del ADN empeora el daño tisular causa‐

do la falta de oxígeno durante un ataque al cora‐

zón o en el transplante de un órgano.

Ebrahimkhani MR, et al. Aag‐initiated base excision

repair promotes ischemia reperfusion injury in liver,

brain, and kidney. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct

27. pii: 201413582.

Un estudio de la universidad de Friburgo analiza el





http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_002195.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1


http://dev.biologists.org/content/141/21/4168.abstract


http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19/5572

http://www.pnas.org/content/111/34/12492


http://www.pnas.org/content/early/2014/10/23/1413582111.abstract?sid=2b0d6976-c353-4c30-877c-aba6448c0fd9

Genética Médica News metiloma de los cardiomiocitos durante el creci‐

miento postnatal y su adaptación al estrés patoló‐

gico.

Gilsbach R, et al. Dynamic DNA methylation orches‐

trates cardiomyocyte development, maturation and

disease. Nat Commun. 2014 Oct 22;5:5288. doi:

10.1038/ncomms6288.

Científicos de la Universidad de Dundee profundi‐

zan en el proceso de duplicación de los cromoso‐

mas durante la división celular, revelando que al

llegar al final del cromosoma uno de los compo‐

nentes de la helicasa sufre un cambio que hace que

todo el complejo se separe, permitiendo la separa‐

ción del nuevo cromosoma recién formado.

Maric M, et al. Cdc48 and a ubiquitin ligase drive disas‐

sembly of the CMG helicase at the end of DNA replica‐

tion. Science. 2014 Oct 24;346(6208):1253596. doi:

10.1126/science.1253596.

Investigadores del Instituto de Neurociencias de

Alicante, centro mixto del Consejo Superior de In‐

vestigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad

Miguel Hernández, lideran un estudio que ha iden‐

tificado un mecanismo molecular que actúa como

regulador de la sensibilidad térmica.

Morenilla‐Palao C, et al. Ion channel profile of TRPM8

cold receptors reveals a role of TASK‐3 potassium

channels in thermosensation. Cell Rep. 2014 Sep 11;8

(5):1571‐82. doi:10.1016/j.celrep.2014.08.003.

Mutaciones en el gen PURA causan hipotonía neo‐

natal profunda, convulsiones y encefalopatía en el

Síndrome por microdeleción de 5q31.3.

Lalani SR, et al. Mutations in PURA cause profound

neonatal hypotonia, seizures, and encephalopathy in

5q31.3 microdeletion síndrome. Am J Hum Gen. 2014.

doi: 10.1016/j.ajhg.2014.09.014

Dos estudios internacionales diseccionan el geno‐

ma del autismo e identifican más de 100 mutacio‐

nes asociadas al mismo.

De Rubeis S, et al. Synaptic, transcriptional and chro‐

matin genes disrupted in autism. Nature. 2014 Oct 29.

Doi: 10.1038/nature13772

Iossifov I, et al. The contribution of de novo coding mu‐

tations to autism spectrum disorder. Nature. 2014 Oct

29. doi: 10.1038/nature13908

Primer tejido estomacal humano obtenido en labo‐

ratorio a partir de células madre pluripotenciales.

McCracken KW, et al. Modelling human development

and disease in pluripotent stem‐cell‐derived gastric

organoids. Nature. 2014 Oct 29. doi: 10.1038/

nature13863

Investigadores de la Universidad de California San

Francisco desarrollan una herramienta matemática

para analizar cómo ciertas variantes genéticas con‐

tribuyen a las enfermedades autoinmunes y reve‐

lan nueva información sobre sus características.

Kai‐How Farh K, et al. Genetica and epigenetic fine

mapping of causal autoimmune disease variants. Na‐

ture 2014 Oct 29. doi: 10.1038/nature13835

Un estudio revela un mayor componente genético

del conocido en el desarrollo de piedras en el riñón,

información que podría ser utilizada para que fami‐

liares de personas con este problema fueran diag‐

nosticados o para iniciar un tratamiento temprano

en personas susceptibles.

Halbritter J, et al. Fourteen Monogenic Genes Account

for 15% of Nephrolithiasis/Nephrocalcinosis. J Am Soc

Nephrol. 2014 Oct 8. pii: ASN.2014040388.

Primera imagen de una enzima implicada en cán‐

cer en acción. Un estudio proporciona la primera

2014 | Núm. 10| Vol. 1 | Genética Médica News | 29




http://www.sciencemag.org/content/346/6208/1253596.abstract







http://jasn.asnjournals.org/content/early/2014/10/07/ASN.2014040388.abstract?sid=cf3af52e-9521-412b-a015-55d547cc0b17

Genética Médica News imagen detallada de la enzima PRC1, reguladora

de la expresión a través de la interacción con el nu‐

cleosoma.

McGinty RK, et al. Crystal structure of the PRC1 ubi‐

quitylation module bound to the nucleosome. Nature.

2014 Oct 29. doi: 10.1038/nature13890

Una investigación sobre la función del gen TEM5,

cuya actividad aumenta en los vasos sanguíneos

asociados a tumores revela que podría ser conside‐

rado una buena diana para la terapia anticáncer.

Zhou Y y Nathans J. Gpr124 controls CNS angiogéne‐

sis and blood‐brain barrier integrity by promoting li‐

gand‐specific canonical Wnt signaling. Dev Cell. 2014

Oct 27. 31 (2) 248‐256. doi: 10.1016/

j.devcel.2014.08.018

Un estudio indica que cerca del 5% de los niños es‐

tadounidenses podrían estar afectados por trastor‐

nos de espectro alcohólico fetal.

May PA, et al. Prevalence and Characteristics of Fetal

Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics, 2014; 134 (5):

855 DOI: 10.1542/peds.2013‐3319

La proteína SUUR controla el número de copias

génicas durante la replicación del ADN.

Nordman JT, et al. DNA Copy‐Number Control

through Inhibition of Replication Fork Progression. Cell

Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.10.005

Un estudio revela que los ciclos de sueño‐vigilia

están conectados genéticamente a la vejiga, y que

la alteración de uno puede causar problemas en el

otro. El trabajo sugiere que la regulación de genes

del reloj molecular por receptores implicados en

órganos contráctiles indica que el ciclo diario pue‐

de alterarse activando estos receptores.

Wu C, et al. Local receptors as novel regulators for pe‐

ripheral clock expression. The FASEB Journal, 2014;

28 (11): 4610 DOI: 10.1096/fj.13‐243295

En un intento de replicar lo sucedido hace millones

de años investigadores del The Scripps Research

Institute crean una enzima de propiedades únicas

que podría haber sido crítica para el origen de la

vida.

Sczepanski JT y Joyce GF. A cross‐chiral RNA polyme‐

rase ribozyme. Nature. 2014 Oct 29. doi: 10.1038/

nature13900

Un estudio analiza la arquitectura genética del

cáncer de riñón en Europa.

Scelo G, et al. Variation in genomic landscape of clear

cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun.

2014 Oct 29;5:5135. doi: 10.1038/ncomms6135.

Estándares y pautas para los laboratorios de gené‐

tica clínica del Colegio Americano de Genética y

Genómica Médicas: enfermedad de Huntington.

Rehder CW, et al. American College of Medical Gene‐

tics and Genomics: standards and guidelines for docu‐

menting suspected consanguinity as an incidental fin‐

ding of genomic testing. Genet Med. 2013 Feb;15

(2):150‐2. doi: 10.1038/gim.2012.169.

Ciertas mutaciones en el gen IGHMBP2 provocan

neuropatía Charcot‐Marie Tooth de tipo 2.

Cottenie E, et al. Truncating and missense mutations

in IGHMBP2 cause Charcot‐Marie Tooth disease type

2. Am J Hum Gen. 2014 Oct 30. doi: 10.1016/

j.ajhg.2014.10.002




http://www.nature.com/nature/journal/v514/n7524/full/nature13890.html

http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807%2814%2900548-6

pediatrics.aappublications.org/content/134/5/855

http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247%2814%2900859-6?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124714008596%3Fshowall%3Dtrue

http://www.fasebj.org/content/28/11/4610

http://www.fasebj.org/content/28/11/4610



http://www.nature.com/gim/journal/vaop/ncurrent/abs/gim2014146a.html


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