Neuroprotectores ¿Está justificado su uso en el …...Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol....

Neuroprotectores

¿Está justificado su uso en el tratamiento del

glaucoma?

Dr. Pedro C Fernández Vila

Complexo Hospitalario de Pontevedra

Definición de neuroprotección

La neuroprotección es un paradigma terapéutico

cuyo objetivo es:

Preservar o reducir la pérdida de las células

neuronales (CGR) y de sus axones ( fibras del NO) y

Mantener la función fisiológica (visual)

Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?

CONCLUSIONES

Declaración de intenciones

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja

(inferior a 12 -14 mmHg según el estadío evolutivo).

Apoptosis de las CGR

Las CGR mueren por apoptosis en diferentes

modelos

- Lesión aguda del NO (axotomia y aplastamiento)

- Glaucoma experimental

- Glaucoma humano

Se ha podido visualizar in vivo y en tiempo real la

muerte por apoptosis de las CGR en ojos de rata

con hipertensión ocular

El proceso de apoptosis puede ser

desencadenado por muy diferentes estímulos e

implica diferentes vías intrínsecas y extrínsecas

Interrupción del flujo Excitotoxicidad

axoplásmico inducida

(Factores neurotróficos) por glutamato

Radicales libres Oxido nítrico

Apoptosis/Necrosis

neuronal

Ca2+ Autoinmunidad

Perfusión Factor de necrosis

adecuada tumoral TNF

Factores

neurotróficos

Apoptosis de las CGR. Vía intrínseca y extrínseca

Base molecular de la muerte de las CGR en glaucoma

Fracaso del transporte axonal

Deprivación del factor neurotrófico

Proneurotrofinas tóxicas

Activación de señales de apoptosis intrínsecas y

extrínsecas

Disfunción mitocondrial

Excitotoxicidad

Stress oxidativo

Glía reactiva

Pérdida de conectividad sináptica

Señales de activación

Pro y antiapoptoticas

ANTIAPOPTOTICAS

Factores neurotróficos

- BDNF ( factor neurotrófico derivado del cerebro)

- CNTF (factor neurotrófico ciliar)

- GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía)

PROAPOPTOTICAS

Proteínas BAD : proteínas de muerte antagonistas de BCL -2

Proteínas BID agonista del dominio de muerte que interactúa con BH3

Proteínas (BAX) asociada a BCL-2

Dianas en Neuroprotección

Neurotrofinas. BDNF. CNTF

La administración de BDNF induce un incremento de

la supervivencia de las CGR

CNTF es una proteína citoplásmica, que no es

secretada y se postula que actúa como un factor

activado por la agresión bajo condiciones

patológicas.

El CNTF estimula el crecimiento axonal (en

contraposición al BDNF)

Implante intravitreo modificado para producir CNTF

Histología. Células NTC – 201 Implante extraido a los 6 meses

Histología. Células NTC – 201 Implante control

Dianas en Neuroprotección CNTF

Factor de crecimiento neural . Colirio Lambiase et al : PNAS August 11, 2009

Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol. 106 no. 32 13469–13474

Fármacos neuroprotectores en ensayos clínicos

Fármacos Laboratorio Descripción y

mecanismo de acción

Indicación

(Fase clínica) Identificador

Ensayo clínico

AL-8309B

Alcon

Agonista selectivo 5-HT1A.

Neuroprotector frente al daño por excitotoxicidad

Atrofia geográfica

(Fase III) NCT00890097 (completado)

Brimonidina (implante

intravítreo)

Allergan

Agonista del receptor α-2. Promueve la producción de factores neurotróficos como CNTF

Atrofia geográfica

(Fase II) NCT00658619

RN6G

Pfizer Anticuerpo monoclonal. Evita el acúmulo de amiloide-β40 y amiloide-β42 con lo que previene el daño a la retina

DMAE (Fase I) NCT01003691

CNTF

Neurotech

Factor neurotrófico. Protege a los fotoreceptores de la degeneración enlenteciendo la progresión de la perdida visual

Atrofia geográfica

(Fase II) NCT01408472

Memantina

Allergan

Antagonista del recptor NMDA. Protege a las CGR y a sus sinapsis a nivel del NGL

Glaucoma primario de ángulo abierto

(Fase III)

NCT00168350 (completado)

Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults. Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.

Objectives : The objective of this review was to systematically examine the

evidence regarding the effectiveness of neuroprotective agents for slowing the

progression of OAG in adults.

Selection criteria: We included randomized controlled trials (RCTs) in which

topical or oral treatments were used for neuroprotection in adults with OAG.

Minimum follow up time was four years.

Data collection and analysis: One trial was identified for this review, thus we

performed no meta-analysis. Two studies comparing memantine to placebo are

currently awaiting classification until additional study details are provided. We

documented reasons for excluding studies from the review.

LoGTS. Timolol vs Brimonidina


A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function

Krupin T et al. Low-Pressure Glaucoma Study Group.

Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21257146




















A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function

Krupin T et al. Low-Pressure GlaucomaStudy Group.

Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.




















Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults.

Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.

Authors’ conclusions : Although neuroprotective agents are intended to act as

pharmacological antagonists to prevent cell death, this trial did not provide

evidence that they are effective in preventing retinal ganglion cell death, and

thus preserving vision in people with OAG.

Further clinical research is needed to determine whether neuroprotective

agents may be beneficial for individuals with OAG.

Such research should focus outcomes important to patients, such as preservation

of vision, and how these outcomes relate to cell death and optic nerve damage.

RCTs designed to measure the effectiveness of neuroprotective agents would

require long-term follow up (more than four years) in order to detect clinically

meaningful effects


CONCLUSIONES

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja (inferior a

12 -14 mmHg según el estadío evolutivo)

At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the

optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)

Fármacos hipotensores tópicos con potencial efecto neuroprotector

Agonistas α2 :

- Apraclonidina

- Brimonidina

β Bloqueantes :

- Betaxolol

- Levobetaxolol

Derivados prostaglandínicos :

- Bimatoprost

- Latanoprost

- Tafluprost

- Travoprost

Inhibidores de la anhidrasa carbónica :

- Apraclonidina

- Brimonidina


Fármacos hipotensores. Bimonidina

Se ha descrito protección de CGR en múltiples

modelos animales:

- Isquemia/reperfusión

- Trauma mecánico de nervio óptico

- HTO por cauterización epiescleral

- Fototoxicidad

Se han observado receptores α-2 en CGR

Buena penetración con administración tópica

La brimonidina ha sido formulada como un

implante intravitreo que libera brimonidina al

tejido retiniano durante un periodo de 3 meses

2A

RGC

IPL

INL

PR

Neuroprotección mediada por Brimonidina

Posibles mecanismos de acción

Incrementa la expresión de distintos factores

prosupervivencia :

- BDNF endógeno en CGR de rata

- Proteina bFGF de la membrana basal vascular

- Factores antiapoptóticos Bcl-2 and Bcl-xl

- ERKs (extracellular signal-regulated kinases)

- PI3K/Akt

Se ha sugerido un efecto a nivel de los

receptores NMDA

Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action

Grace C Shih and David J Calkins

Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161–175

Neuroprotección mediada por betabloqueantes

Potenciales acciones neuroprotectoras

Reduce la activación de los receptores

NMDA .

Incrementa la expresión de BDNF

(Levobunolol)

Incrementa la velocidad del flujo

vascular en el nervio óptico

(Betaxolol)




Neuroprotección mediada por derivados prostaglandínicos

Acciones potenciales sobre las CGR

Mecanismo de feedback negativo

sobre la activación COX-2

Incrementa el flujo sanguineo en

retina y nervio óptico




Neuroprotección mediada por inhibidores de la anhidrasa carbónica

Acciones potenciales

Incrementa la velocidad del flujo sanguineo en retina

Reducen los efectos nocivos de productos derivados de la glicación y

posiblemente stress oxidativo

Efecto sobre el pH extracelular y modula la actividad de la AC ligada a la

membrana celular





CONCLUSIONES





Some topical medications (α2-agonists, β-antagonists, prostaglandin analogs and carbonic

anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect

on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)


Estrés oxidativo. Gingko biloba

Mejora el flujo sanguíneo y tiene flavonas terpenos

que actúan como antioxidantes.

Efecto neuroprotector en modelos de isquemia y de

hipertensión intraocular

Se ha observado mejoría del campo visual en

pacientes con glaucoma normotensivo

En su formulación actual se absorbe menos de un 35%



Estabilización del potencial de membrana mitocondrial Efecto del extracto de gingko (Egb761) sobre el

número/pérdida de CGR de rata



Mejoría del CV previo en pacientes con GTN después del tratamiento con Gingko

CGR en un modelo de glaucoma crónico en rata A) Control B) Gingko, 5 meses y C) Placebo


CONCLUSIONES








The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal

studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of

Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)


Fosfolípidos de membrana. Citicolina

Estimula la formación de fosfatidilcolina

(Lopez Coviella, 1995; Wang, 2000)

Inhibe la activación de fosfolipasa A2 y previene la acumulación de ácidos

grasos libres (Rao, 2001)

Reduce la excitotoxicidad por glutamato in vitro

(Mir, 2003)

Incrementa el flujo sanguineo (Yilmaz, 2006)

Principales vías de muerte neuronal en isquemia cerebral

Fracaso producción energía

mitocondrial

transición de permeabilidad

Citocromo C

Activación Caspasas

Expresion génica alterada

radicales libres

fracaso Energía (pérdida ATP)

Muerte celular aguda

Muerte celular aplazada

Activacion de proteasas, nucleasas

Daño Membrana

Fracaso bomba ION

Ca2+ Perdida ATP

Despolarizacion

Na+

Na+

Glutamato

receptores AMPA

Edema H2O

Glutamato

receptores NMDA

Na+-glutamato co-transporter

Glutamato

NOS

ON

Daño a otras células

O2/Ausencia de sustrato

Citicolina: Revisión de estudios clave

Citicolina

Citicolina. Estudio electrofisiológico y del CV. V Parisi et al. Progress in Brain Research. 2013

Citicolina . Estudio del CV. Ottobelli et al. Ophthalmologica. 2013


CONCLUSIONES








The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal

studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of

Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)

The supplementation with citicoline might significantly slow down glaucomatous rates of

progression. (Ottobelli et al, 2013)

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