Neuroprotección Fetal ( Sulfato de Magnesio )

SULFATO DE MAGNESIO EN LA NEUROPROTECCIÓN FETAL

Jornadas SOGIU Rivera, 8 de Setiembre

Dr. Claudio G. Sosa

Parálisis cerebral

Grupo heterogéneo de alteraciones del SNC

Causada por lesiones estáticas en el cerebro inmaduro

Alt. movimientos y posturales

1-2 por 1000 nacidos vivos

42% de los PC ocurre en preterminos

Morbilidad neonatal y edad gestacional

Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003;101:178-93.

Prevalencia PC según edad gestacional

Edad gestacional Prevalencia de PC

Término 0,1%

32 – 36 semanas 0,7%

28 – 31 semanas 6%

22 – 27 semanas 14%

Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analyticreview. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.

Mikkola, K. et al. Pediatrics 2005;116:1391-1400

Infection / Inflammation

Macrophages/decidual cells

CytokinesCorticotropin-releasing hormone

Increased prostaglandin production

chemokines

Granulocytes infiltration

Proteases

Cervical ripening

Preterm labour

PROM

Fetal respiratory tract Fetal circulation

Acelerated lungmaturation Blood-brain-barrier

Predisposition to BDP

IV-PV hemorrage,PV Leukomalacia, Perinatal stroke

maternal fetal

LEUCOMALACIA

Sulfato de Magnesio para Neuroprotección

Complicaciones SNC

Hemorragia intraventricular

Injuria de la materia blanca

Primeros estudios (1980´s) preeclampsia menor incidencia de resultados adversos del SNC.

Estudios posteriores inconsistentes

Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection. No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.

Estudios Observacionales

Van de Bor et al. Incidence and prediction of periventricular-intraventricularhemorrhage in very preterm infants. J Perinat Med 1987

Encuesta prospectiva nacional en Holanda en 1983, se evaluó la incidencia de hemorragia peri/intraventricular 484 recién nacidos de menos de 32 semanas

“Solo rotura prolongada de membranas (mayor a 24 horas) y preeclampsia influenciaban el riesgo de desarrollar HIV. Ambos se asociaron con una reducción del 50% ”


Levington et al. Maternal toxemia and neonatal germinal matrix hemorrhage in intubated infants less than 1751 grams. Obstet Gynecol 1988.

La incidencia de hemorragia en la matrix fuede 3.1% (1/32) entre recién nacidos de madres con toxemia, y 23% (55/240) en aquellos nacidos de madres sin toxemia.


Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral palsy in very low birth weight infants. J Pediatr 1996.

Estudio Caso-Control

42 PC de MBPN vs 75 MBPN (sin PC)

Caso-Control

Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)

SO4Mg 3 (7,1%) 27 (36,0%)

No SO4Mg 39 50

OR: 0,14 IC95% 0,05-0,51

Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)

Preeclampsia 1 (2,4%) 17 (22,6%)

No PE 41 58

OR: 0,12 IC95% 0,03-0,97

Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral palsy in very low birth weight infants. J Pediatr 1996.

Plausibilidad biológica

Mecanismo 1 Efecto antiinflamatorio con disminución de citoquinas, producción de

radicales libres y disminución de apoptosis

Mecanismo 2 Bloqueo del receptor N-metil-aspartato con disminución de los

neurotrasmisores del glucamato (disminución del calcio intracelular)

Mecanismo 3 Vasodilatación cerebral con incremento del flujo y disminución de la

hipoxia-isquemia

Modelos animales

Estudio en ratas

Hipoxia por compresión carotidea

MgSO4 vs solución salina

(a la hora y dos horas de hipoxia)

Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage.Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007

Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage.Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007

Suero salinoDaño extenso

Sulfato de MagnesioSin lesión o mínima lesión

Anatomía patológica del hipocampo izquierdo luego de 5 días de la injuria


Seis estudios clínicos aleatorizados Embarazos únicos o múltiples 24 – 33 semanas EG Nacimiento planeado o esperado dentro de las 24

horas (anticipación de parto o cesárea) RPM T de P

Sulfato magnesio 4-6 gramos iniciales / 0-1-2 g/hora

Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.

Estudios clínicos controladosEstudio Edad

Gest. (semanas)

Inclusión Exclusión Embarazos Fetos Régimen Seguimiento

MitendorfMagNET1 y 2

25-33 Único o múltiple, trabajo parto pretermino

Salud fetal afectada, infeccion y preeclampsia

149 165 Dosis carga 4 grs(unica)

18 meses

CrowtherACTOMgSO4

<30 Unico/multiple, nacimiento <24 horas

Periodo expulsivo, y si recibió MgSO4

1062 1255 Dosis carga 4 grsy 1 gr/hora mantenimiento

24 meses

MarretPREMAG

<33 Unico, multiple, nacimiento <24 horas

Anomalias fetales, cesareade emergencia, contraindicación MgSO4

573 688 Dosis carga 4 grs(unica)

24 meses

RouseBEAM

24-31 Unico, multiple, alto riesgo prematurez(RPM, trabajo de parto pretermino)

Nacimiento en < 2 horas, anomalias fetales, RPM<22 semanas

2241 2444 Dosis carga 6 grsy 2 gr/hora mantenimiento

24 meses

DuleyMAGPIE

24-41 Preeclampsia Miastemia, coma hepatico 1544 1593 Dosis carga 4 grsy 1 gr/hora mantenimiento

18 meses


Efecto del Sulfato de Magnesio en la Parálisis Cerebral

NNT = 633.4% 5.0%


Resultados N° Estudios N° Pacientes RR IC 95% I2 (%)

Paralisis cerebral 6 5357 0.69 0.55-0.88 4.4

Mod/Sev PC 3 4387 0.64 0.44-0.92 0.0

PC leve 3 4387 0.74 0.52-1.04 0.0

Disf. Mot. Sust. 3 4387 0.60 0.43-0.83 0.0

Mortalidad infantil 6 5357 1.01 0.89-1.14 38.9

Mortalidad fetal 5 4552 0.78 0.42-1.46 0.0

Mort. a 2 años 5 4552 1.00 0.84-1.19 47.3



Edad Gestacional (semanas) *

Riesgo basal de PC Riesgo de PC con MgSO4

Diferencia de riesgos (%)

Número necesario a

tratar

22 - 27 14,6 10,0 4,6 22

28 - 31 6,2 4,3 1,9 53

32 - 36 0,7 0,5 0,2 500

> 37 0,11 0,08 0,03 3333

**Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.

**Basado en un RR de 0,69 estimado por Conde-Agudelo et al, y se asume que la reduccion del riesgo con MgSO4 es constante en las diferentes edades gestacionales

* Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analyticreview. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.

Críticas

Resultado primario combinado

Muerte perinatal + parálisis cerebral

Muerte perinatal + disfunción motora

Son resultados competitivos

Deberían mantenerse combinados

Resultado compuesto

Muertes

PCMuertes

PC

Críticas

Resultado primario combinado No fueron estadísticamente significativos

Hubo tendencia al beneficio (NS)

Resultado aislado (PC/Disfunción motora) Fueron estadísticamente significativos

Algunas muertes → PC o disfunción motora Podría no ser significativo

Recomendaciones

Para mujeres con nacimiento de pretermino inminente (<32 sem) se debe administrar SO4Mg para neuroprotección

Se recomienda discontinuar la tocólisis si se administra SO4Mg


Recomendaciones

SO4Mg a 4-6gr i/v y continuar 1-2 gr/hora hasta el nacimiento (no mas de 24 horas)

Para interrupciones planeadas comenzar en las 4 horas previos hasta el nacimiento

El neonatólogo debe saber que se administró SO4Mg (alteración de la evaluación neurológica)


http://www.ranzcog.edu.au/index.php

Perspectiva

Utilización en pretérminos extremos

Nuevos estudios de mayor tamaño muestral

Seguimiento a largo plazo de las cohortes actuales

Please, el break!!!!!!!!!!!!!!

Muchas gracias

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