Neurohipófisis y Hormona Antidiurética.

En el embrión se ha detectado actividad vasopresora, a la 10 semana. Al nacimiento la hipófisis pesa 100 mg, llega a los 600 mg en el adulto y corresponden 120 a la hipófisis. Se divide en dos partes, en una superior denominada eminencia media o infundíbulo, y una inferior denominada eminencia infundibular, separadas por el diafragma de la silla. Esta irrigada por ramas de la a. hipófisiaria superiores e inferiores y drenan a la v. yugular.

La ADH (Supraoptico) y Oxitocina (paraventricular) son sintetizadas en los ribosomas, de las neuronas magno celulares de los núcleos SON y PVN, forman el tracto SON y PVN hipofisiario.

Las hormonas viajan unidas por neurofisinas, hasta llegar a la neurohipófisis y ahí almacenarse, al haber un estimulo se liberan por exocitosis. La ADH secretada en el sistema portal, potencia el estimulo de corticoliberina sobre los corticotropos, aumentando la liberación de ACTH.

Biosíntesis, transporte, liberación y metabolismo.

La ADH y su neurofisina provienen de un precursor o prohormona común, consta de 3 regiones peptidicas, una para la ADH, Neurofisina II y glucoproteina. Cada una se codifica por uno de los 3 exones (A,B,C) en el gen del cromosoma 20. La neurofisina I se une a la oxitocina mientras que la II es para la ADH. Una mutación en la neurofisina II o su gen produce DIC congénita. La ADH esta alamcenada por una señal inhibitoria parasimpática. La ADH y O son nonapeptidos de un peso molecular bajo de 1084 da, por ello penetran rápido en capilares.

La peptidasa es la enzima que inactiva en un 25% a la ADH que tiene una vida media de 20 a 30 min. A final del 2 y 3 trimestre el catabolismo de la ADH aumenta hasta 3 veces, debido a la presencia de la vasopresinasa placentaria.

Control de la liberación de ADH.

El principal estímulo que regula la liberación de esta son mecanismos osmóticos y no osmóticos.

Los mecanismos osmóticos son muy sensibles y responden a cambios minimos de 1-2% en la osmolaridad del liquído extracelular, detectada por los osmorreceptores de Verney, en las células hipotalámicas anteriores. Tambien el SON es osmosensitivo. Asi en situaciones de hipovolemia (hemorragia o deshidratación) si la osmolaridad llega al umbral de 280 mOsm/L, esto produce liberación de ADH.

Los mecanismos no osmóticos son variados, la disminución de volumen del líquido extracelular, la hipotensión, y estímulos adrenérgicos, que actuán sobre los barorreceptores de baja presión en la AI o de alta presión en el seno carotideo y arco aórtico, modificando la regulación vagal de la hormona.

El PNA se produce en el miocardio de la AD, ejerce acción contrareguladora de la ADH, y modula su secreción. Hay receptores FNA en la pared anterior del 3 ventrículo, en la región anteroventral y periventricular del cerebro ya que conectan con SON y PVN. Hay factores como fármacos y neurotransmisores, que actúan liberando o inhibiendo a la ADH. Estimulantes como las PG, narcóticos, anestésicos, B-adrenergicos, clofibrato, ciclosfosfamida, carbamazepina, histamina, metoclopramida, barbitúricos.

Mecanismo de Acción.

Receptores renales de ADH: V1 en vasos sanguíneos, producen vasocontricción, efecto no significativo en estados normales. Para producirlo se necesitan dosis farmacológicas. Pero en estados anormales en las que hay disfunción de SNA como en la DM, amiloidosis, I. autonomica idiopática, IRC, bloqueos farmacológicos del SNS o del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ahí un efecto vasoconstrictor importante por la ADH.

Factores que aumentan o disminuyen la ADH.

Aumentan: Fármacos ya mencionados, calor, nicotina, Hipercapnea, Hipoxia, Angiotensina II, Naúsea, Vómito.

Disminuyen. Frío, alcohol, a-adrenergicos.

La actividad de la ADH en el riñon se hace por los receptores V2. Del túbulo proximal, pasa a la rama descendente del asa de Henle un liquido isotónico con el plasma a 300 mOsM. Este liquido es resultante del FG, después de la reabsorción de un porcentaje importante en el túbulo proximal. La rama descendente es poco permeable al Na y al Cl y permeable al agua. Por ello el intesticio de por el que baja se hace hipertónico. Esto hace que el agua salga de la luz de la rama descendente y el liquido intratubular se haga hipertónico, entre mas desciende a la médula. A la punta del asa llega un líquio con una osmolaridad igual a la del intesticio, es decir, con una concentración elevada de solutos, en particular Na.

En el rama ascendente ahí impermeabilidad al agua, tanto en porción delgada como gruesa, y permeabilidad al NaCl. La urea que se encuentra en alta concentración del intersticio, entra al líquido de la rama ascendente.

En la parte gruesa de la rama ascendente se transporta activamente el cloro, esto crea un gradiente favorable para que el Na lo siga pasivamente. De esta manera se diluye el líquido intratubular. Al llegar el filtrado al túbulo contorneado distal, se absorbe agua y solutos dando una osmolarida de 100 mOsm, que llega al túbulo colector. La ADH actua en facilitar la absorción de agua en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector. El túbulo contorneado distal, y el colector, tanto en médula como en corteza, son impermeables a la urea. Al absorberse el agua en ambos sitios aumenta la concentración de urea. Al bajar el liquido en la medula interna existe un gradiente favorable para la difusión de agua y urea hacia el intersticio. Esto es favorecido por la presencia de ADH.

En el túbulo colector es permeable a la urea, favorece a que se reabsorba más agua. La urea penetrara en la rama ascendente, o sea, la recirculación de urea.

En los vasos rectos, cuando el flujo sanguíneo aumenta, da origen a un lavado de los solutos del intersticio, lo que disminuye el gradiente favorable para la reabsorción de agua. Puesto que la ADH como es un vasocontrictor, el flujo sanguíneo por los vasos rectos disminuye.

La ADH favorece la retención de liquidos debido a dos mecanismos:

a) Aumenta la permeabilidad del agua en el túbulo distal y colector.b) Por vasoconstricción de los vasos rectos, impide el lavado del intersticio y se conserva el

gradiente que favorece la reabsorción de agua.

Los receptores V2 (Hidrosmoticos) localizados en la superficie apical de las celulas epiteliales del túbulo distal y colector de la nefrona. Al unirse la ADH, se activa la adenilciclasa, se produce AMPc

que actua en la superficie luminal de los tubulos renales, aumentando el numero de poros para la reabsorción de agua.

Estos canales son las AQP. La AQP1 se localiza en el cerebro, corazón, ojos y túbulo proximal y en la prorción descendente del asa de Henle, sitio de alta permeabilidad al agua.

La AQP2 en el túbulo colector, en porciones corticales y medulares. La ADH estimula el transporte de AQP2 de la región subapical a la apical, aumentando el número de canales.

Ahí AQP3 en la membrana basal del túbulo colector, estomago, intestino, vejiga, y bazo. Alteraciónes genéticas en la AQ2 producen DIN.

Acción de la ADH.

La principal es la regulación de los liquidos corporales. Una hipovolemia nos produce 3 mecanismos vasocontrictores:

a) ADH débil acción.b) SNS: liberación refleja de adrenalina y noradrenalina.c) Sistema renina-angiotensina-aldosterona: Vasocontricción y retención de agua.

El balance de liquidos depende del ingreso y excreción de estos (diuresis, heces, respiración y transpiración)

El centro de la sed se encuentra relacionado con la producción de ADH, y se regula en relación a la osmolaridad a través del PNA. Asi si aumenta la osmolaridad, y el PNA produce natriuresis, impidiéndose la liberación de ADH. La sed se estiula cuando la osmolaridad plasmática aumenta en un 2-3%. La ADH tiene acción vasopresora sobre arterias y arteriolas de órganos como el plexo hepático, hígado y riñón.

Diabetes insípida.

Sindrome poliúrico que resulta de una deficiencia total, o parcial en la secreción de ADH, disminución de ADH cuando la actividad de las neuronas magnocelulares es menor al 20% (DIC), o hay una falta de la respuesta renal a la hormona o defecto de AQP 2 (DIN) o bien un aumento en la ingesta de líquidos (DID).

Etiologia.

La DIC:

primaria incluye la familiar o idiopática.

Familiar, causa de un transtorno autosómico dominante del cromosoma 20, en un 5% de casos. Es un proceso degenerativo progresivo post-natal que se traduce a una degranulación y reducción numérica de las neuronas en los SON y PVN. Tambien las mutaciones que involucran el gen de ADH y la neurofisina II. Estos responden a ADH exógena.

Idiopática, Es la mas común, no hay daño o lesión anatómica aparente o demostrable.

La DIC secundaria es en la que si hay daño o lesión incluye las siguientes causas:

a) Neoplasias hipotalámicas: craneofaringioma, pinealoma. 50% (En hipófisis e hipotalámo).b) Metástasis (Ca de mama y pulmón).c) Leucemia aguda (trombosis de vasos hipofisiarios o hipotalámicos).d) Lesiones vasculares, aneurismas, Sx de Sheehan en un 2% asociación a necrosis

hipotalámica y DIC.e) Lesiones hipotalámicas infiltrativas (histiocitosis, encefalitis)f) Lesiones hipotalámicas inflamatorias (meningitis, encefalitis)g) Quirurgicas en el tracto hipotalámo-hipofisiario, traumaticas, radiación.h) Tx CE DI es transitoria.

DIN:

Resulta de la insensibilidad renal a la ADH. Se divide en congénita y adquirida.

DIN congénita: Se transmite como un rasgo dominante ligado a el cromosoma X (portador mujer), en el brazo largo del cromosoma 28 y 12 (ahí esta el locus del receptor V2 y AQP2). Las mujeres portadoras manifiestan polidipsia, aislada o en un síndrome. Los síntomas inician al nacimiento. La fisiopatogenia consiste en defecto de los receptores V2 (mas común) en el túbulo renal o en la AQP2.

DIN adquirida: Incapacidad para concentrar la orina en respuesta a ADH, por disminución del gradiente osmótico en la médula renal. Por interferencias como transtornos electrolíticos, como hipokalemia crónica que produce degeneración tubular, hipercalcemia que inhibe la unión ADH-V2, iatrogénia por administración de Carbonato de litio, metoxifluorano, Anfotericina B, aminoglicosidos, manitol, demeclociclina. Secundarias a padecimientos renales con daños anatomicos como la uropatía obstructiva, amiloidosis, LES, pielonefritis, litiasis y la sobrehidratación.

DID:

Polidipsia compulsiva que se presenta cuando el umbral osmótico que estimula la sed es mas bajo que el necesario para la liberación de ADH. Se manifiesta por sed crónica, polidipsia, poliuria. En un 20% los pacientes tienen un daño en el centro de la sed, por alguna patología. Lo característico de esta enfermedad es la presencia de una baja osmolaridad plasmática, orina diluida y ADH suprimida.

Polidipsia compulsiva:

Transtorno psicológico con predominio femenino, que lleva a una ingesta de volúmenes excesivos de agua. Disminución de osmolaridad plasmático y poliuria hipotónica. Dentro de los padecimientos psiquiátricos, la esquizofrenia es la causa mas común seguida de problemas afectvios o maniacodepresión. La sobrehidratación da lugar a un lavado de la medula renal y semeja una DIN refractaria a la administración de ADH. El carbonato de litio causa DIN por lo que debe evitarse su uso en esta patología.

DIG

Es rara, resulta de la acción de las vasopresinasas placentarias, que degradan la ADH circulante. El cuadro inicia en el 3 trimestre y termina pasado el parto. Es de causa mixta central y renal. Ya que la ADH es baja no hay respuesta a la ADH baja, pero si a la desmopresina.

Fisiopatologia.

La DIC se manifiesta si la secreción de ADH baja mas del 75%. Cuando es por una lesión quirúrgica o traumática, del tracto H-H la evolución puede ser permanente o transitoria.

Permanente: daño en la parte alta del tracto SP-PV-H o afecta a mas del 90% de las neuronas magnocelulares del SON y PVN.

Transitoria: Debajo de la eminencia media.

La forma post-quirúrgica después de secciones de masas hipofisiarias con extensión suprasellar. Hay una respuesta conocida como trifásica.

a) Poliuria marcada con baja de la osmolaridad urinaria en los primeros 4 y 5 dias, por el daño de neuronas, sin liberar ADH.

b) E n el dia 5 a 7 el flujo urinario y la osmolaridad se restablecen, por el escape de hroromna por la degeneración neuronal.

c) Fase final hay falla en la secreción de ADH, transitoria o permanentemente, transitoria se soluciona a los siguientes días la secreción de ADH se retoma en menos de 2 semanas y en la permanente presiste por semanas o siempre.

Cuadro clínico:

DIC se presenta por igual en ambos sexos, es de inicio subiot y se instala en 2-3 dias. Los síntomas sobresalientes son poliuria (5-20 l/día) y polidipsia compensatoria. Preferencia por liquidos frios, por los receptores al frio de la orofaringe, que inhiben la sensación de sed, pero estimulan la secreción de ADH. Nicturia, presente y esto diferencia de la polidipsia compulsiva. Insonmio por la nicturia, stress por la polidipsia, astenia, adinamia, perdida de peso, retraso de crecimiento en niños. En casos leves los síntomas son sutiles y pasa desapercibida.

El antecendente relacionado a TCE o cirugía, se observan datos propios de estas causas, como alteraciones visuales, neurológicas o endrocrinas. Puede haber deshidratación por grados variables, hipernatremia, irritabilidad, ataxia, torpeza mental, hipertermia, hipotensión, coma y muerte.

La DIN congénita inicia a la infancia y los síntomas incluyen irritabilidad, constipación, fiebre, incapacidad de aumentar peso, y retardo de crecimiento, deshidratación severa con daño neurológico secundario.

Dx:

La historia clínica ayuda mucho, con sintomatología sugestva.

Demostración de poliuria hipotónica (densidad urinaria menor de 1.010 y osmolarida urinaria entre 50 y 200 mOsm/kg) Hiperosmolaridad plasmática (> 300 mOsm/kg) confirma el dx.

Cuantificación de ADH por RIA (N 0.5-5 pg/ml).

Infusión de solución salina isotónica, el Na serico a 145-150 mEq/L. En la DIN y PC, la respuesta a la hipernatremia es normal, con elevación de la ADH. En la DIC es nula o pobre, contraindicada en cardipatas. Se llega a el dx de DIC idiopática solo por exclusión de una causa orgánica. Las

alteraciones sumadas como hemianopsia bitemporal, cefalea, o hipertensión intracraneana son del dx de masa ocupativa.

En la DIN congénita, son de ayuda antecedentes familiares, y en la adquirida, los de nefropátia crónica, ingesta de fármacos nefrotoxicos, si como la prescencia de hipokalemia e hipercalcemia.

Prueba de deshidratación:

Se inicia por la mañana, de preferencia en hospital. Se toma una muestra de orina y sangre para medir la densidad urinaria, P-osm, U-osm. Se le da al paciente un desayuno seco, y después se restringe la ingesta de liquidos. Se repiten las mediciones cada ora. Hasta obtener una perdida de peso del 3-5%. O una variación de la U-osm en 3 muestras menor de 30 mOsm/kg. Vigilar la T/A.

En personas normales la U-osm aumenta hasta 800 mOsm/kg o mas, un incremento cercano a esta cifra o por lo menos a 300 mOsm sugire una PC. En individuos con DIC la U-osm permanece debajo de 300 mOsm.

Prueba de vasopresina (pitressin).

Se da después de la de deshidratación. Se prepara la solución con vasopresina acuosa 5 U en 1000 ml de solución fisiológica isotónica. Y se aplica por IV en infusión conitnua a razón de 1 ml/min o 20 gotas x min durante 60 minutos. La aplicación de esta vasopresina, tiene riesgos cardiovasculares súbitos por su acción vasocontrictora.

Los individuos normales no muestran aumento adicional de la U-osm , mientras que en la DIC y en la PC se incrementa mas de 50%. En la DIN es nula.

Para distinguir la PC y la DIC ya que aumenta la U-osm en la prueba de deshidratación y de vasopresina, hay que usar medición de ADH por RIA. Elevada en la PC.

Tratamiento:

Preparados de ADH difieren en su vida media y via de administración. La vasopresina acuosa no es de 1 elección se usa para la prueba. Y si es asi se diluyen 10 U en 1000 ml de solución salina a goteo lento de 24-48 hrs. Vida media de 4-6 hrs.

Acetato de desmopresina, análogo sintético de ADH, con presentaciones de gotas nasales, sublinguales, o IM. Los cambios en la estructura química retardan su degradación, bajan los efectos vasopresores y duplican efectos antidiureticos.

Acetato de desmopresina tabs 0.1 y 0.2 mg dosis= 0.1 a 0.8 mg/dia en dos tomas. Por la noche (nicturia). También se usa en el tx de la enuresis. Reaccion adversa cefalea y bochornos.

En la DIC postquirúrgica se usa en la primera fase análogo sintetico de ADH o vasopresina acuosa.

Hay fármacos que potencian la acción de ADH, o aumentan su liberación. Como la clorpropamida (sulfonilurea de 1G) que tiene acción prolongada, dosis de 125-500 mg/dia por VO y baja la poliuria. Puede causar hipoglucemia.

La carbamazepina (antiepiléptico, analgésico y psicotrópico) dosis de 200-300 mg/dia por VO.

Clofibrato (hipolipemiante) a dosis de 500-1000 mg/dia. Por VO. Se pueden combinar para una menor dosis, minimos efectos adversos (cefalea, hipoglucemia, somnolencia, resequedad de boca, ataxia).

En la DIN las tiazidas a dosis de 500-300 mg/dia por VO bajan el volumen urinario por aumento en la absorción de sodio y agua en el tubulo próximal, aumenta el sodio intersticial y se da un efecto paradójico, con ello se absorbe mas agua y ahi una menor entrega distal de agua. Suplementos de potasio al usar tiazidas.

Tx de la PC restricción de liquidos y psicoterapia.

Tx de la DIG con acetato de desmopresina. La diuresis normal regresa a las 2 semanas después del parto. El fármaco se elimina por la leche materna en pequeñas dosis y no afecta al bebe ya que se absorbe poco en TD.

En el 40% de casos de px con DIC o DIN, si toman pocos liquidos o tienen alteraciones de conciencia se produce encefalopatía hipertónica (edema cerebral) cuando se aplican soluciones hipertónicas muy rápido.

SIADH:

Se observo en 1953 cuando Leaf detecto natriuresis en uno de sus pacientes que recibia ADH. El primer caso en que se cuantifico la ADH fue en 1957 por Schwartz en un paciente con cáncer broncogenico. La SIADH es causada comúnmente por una hiponatremia en pacientes hospitalizados, en UCI y terapia intensiva. Es una alteración del equilibrio hidroelectrolitico, marcada por una intoxicación hídrica. Se presenta un exceso de ADH o sustancia similar, en relación a hiponatremia, natriuresis y hipoosmolaridad plásmatica.

Etiología:Tiene lugar en px suceptibles, en los que una patología, que altere los mecanismos fisiológicos de inhibición de la secreción de ADH, y hay manejo inadecuado de una sobrecarga de liquidos.Las entidades que la causan se localizan en el SNC, intratoracicas, y afectar osmorreceptores y receptores involucrados en la regulación de ADH.Los meanismos no osmóticos pulmonares, en el caso de la hipoxia e hipercapnea, modifican las resistencias sistémicas y pulmonares, se asocian con IC.Ventilación mecánica asistida o PEEP (presión positiva espiratoria final), aumenta el agua del cuerpo y la liberación de ADH. Esto se previene:

a) Expansión del volumen, evitando la hipotensión.b) Denervación de barorreceptores cervicales.c) Disminución de la presión intracraneal.

Fisiopatología:Incapacidad de suprimir la secreción de ADH. Los px continúan tomando liquidos pese a la baja en numero de micciones, estoy lleva a un aumento del liquido corporal y lleva a una hiponatremia dilusional. La orina es isotónica y ahí natriuresis.Se han identificado 4 patrones de alteración de la ADH.

a) 30% el umbral osmótico para la liberación de esta es muy bajo, al igual que el de la sed.

b) 35% la liberación de ADH es sostenida (secreción ectópica).c) No se suprime totalmente con niveles bajos de P-Osm y se sigue secretando.d) 10% no hay alteración de la secreción hormonal, pero el px llena criterios

diagnosticos.

El PNA o atriopentina se libera, como resultado del aumento de la volemia, y hay una vasodilatación, aumenta el FG, se inhibe el sistema R-A-A. Ademas se redistribuye el flujo sanguíneo a la corteza, ahí las nefronas de asa corta perdedoras de sal, nos dan la natriuresis paradójica.

Cuadro clínico:Se da por el edema cerebral secundario a la hiponatremia. Casos crónicos, en los que el Na baja de un lapso de días a semanas, hay menos alteraciones secundarias a la hiponatremia y tienen un mejor pronóstico. Concentraciones menores de 125 mEq/l son sintomáticas : depresión, irritabilidad, apatía.Niveles menos de 120 mEq/l náusea, vóimitos, alteraciones sensoriales (calambres), obnubilación, letargia, crisis convulsivas, y coma.Cuando la hiponatremia se establece en un lapso de horas, (postquirúrgica, diarrea, quimio, etc) los síntomas son mas severos. Pronostico malo y daño cerebral grave o permanente.Por lo tanto las alteraciones de SIADH se prestan a confusión con la enfermedad base.

Dx:No requiere estudios sofisticados, encontrar la causa. Valor alto de ADH (no siempre)Medición del sodio serico, bajo P-osm < de 290 mOsm/kg U-osm> de 300 mOsm/kg. Sodio en orina de >20 mEq/l..Puede haber hipouricemia y aumento de la excreción de acido urico.

Dx diferencial:Excluir causas de hiponatremia ya que esta tiene un cuadro propio y no en todas hay natriuresis. Descartar IR, IAdrenal, Cirrosis hepática, IC, Hipotiroidismo y diuréticos. Otras causas de pseudohiponatremia, y hiponatremia dilusional, esta la hiperproteinemia, hiperlipidemia, y prostatectomias. La nefropatía perdedora de sal, Sx cerebral perdedor de sal, y reacción de las tiazidas, cursan con natriuresis e hiponatremia.

Tx:Corregir la hiponatremia, tx la enfermedad causal. Una elevación brusca de Na causa mielinolisis pontina o Sx de desmielinización osmótica (cuadriplejia, disfagia, disartria), provensos los que tienen antecedentes de alcoholismo y desnutrición.Sodio de 125-130 mEq/l solo restringir liquidos 500 ml /dia.115-125 mEq/l administración de soluciones hipertónicas de NaCl al 1.5 a 3%.Menor de 115 mEq/l diuréticos como furosemide para evitar la expansión del volumen celular.Subir poco a poco la concentración de sodio. Hasta lograr 125 y dar restricción de liquidos.Tx a largo plazo cuando la causa es crónica o irreversible, se usa en casos leves demeclociclina, actua desdensibilizando los receptores V2 de ADH( dosis de 600 a 1200 mg/dia, VO) monitorearse se acumula en pacientes con IH y causa nefrotoxicidad.