MOVILIZACION DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
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MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS ESCUELA DE EXCELENCIA EN ENTRENAMIENTO DE TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
M.C MARCO JESUS VILLENA LAZO
Coordinador General de la Escuela de Trasplante de Médula
Osea
Medicina Oncológica
INEN
Octubre 2015
INTRODUCCION
1977: se usa el término MOVILIZACION para describir el incremento de 4 veces de progenitores
mieloides circulantes (CFU-GMa) luego de la administración de endotoxina en voluntarios sanos.
1980s: Se utiliza por primera vez HPCs para trasplantes. Movilización con quimioterapia. Dosis única
alta de ciclofosfamida.
1988: Prof. Metcalf muestra el potencial de G-CSF en la movilización de HPCs.
1990: Centros australianos en Melbourne y Adelaide usaron por primera HPCs movilizadas con G-CSF
para trasplantes.
1992: Aparecen reportes de movilización con G-CSF + Quimioterapia.
2015: Casi todos los trasplantes autólogos y ¾ partes de los alogénicos son realizados con HPCs
movilizadas de una u otra manera.
INTRODUCCION
El éxito de un trasplante depende de múltiples factores, el principal de ellos: LA DOSIS DE CELULAS PROGENITORAS infundidas:
MAYOR DOSIS INFUNDIDA MÁS RÁPIDO PRENDIMIENTO DE PLAQUETAS (>20x109/L) Y DE NEUTRÓFILOS (>0.5x109/L)
REDUCCION DE LA NECESIDAD DE SOPORTE TRANSFUSIONAL
REDUCCION DE COMPLICACIONES INFECCIOSAS Y USO DE ANTIBIOTICOS – ANTIFUNGICOS.
EN ALGUNOS ESTUDIOS INCLUSO SE VINCULA A MAYORES TASAS DE SOBREVIDA.
OTROS FACTORES:
EDAD DEL PACIENTE O DONANTE
EXPOSICION A QT O RT PREVIA
INTENTOS PREVIOS DE MOVILIZACION
CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD (COMPROMISO DE MEDULA OSEA)
ESTRATEGIAS DE MOVILIZACION
CITOQUINAS:
Generalmente es muy bien tolerado.
Las colectas en trasplante autólogo suelen ser a veces subóptimas.
La colecta es muy complicada en pacientes que han recibido múltiples líneas de QT.
QUIMIOTERAPIA + CITOCINAS:
La adición de QT al régimen con citoquinas mejora las colectas por un factor de 2.5.
Reduce el número de aféresis necesarias para la colecta.
Es el estándar para colecta en TPH autólogo en muchos centros de EEUU y Europa.
Requiere mayor cantidad de recursos, hospitalización prolongada, transfusiones y uso de antibióticos.
Cronogramas irregulares de colecta.
Tasas de FALLA en todos los regímenes: 5-30% en donantes sanos // Hasta 60% en pacientes
expuestos a Fludarabina, Melfalan, QT INTENSA (HCVAD)… Lenalidomida?? (especialmente >4
cursos)
AGENTES PARA MOVILIZACION
APROBADOS Y EN
INVESTIGACION
Dec. 2008: Aprobado FDA / 2009 EUROPA
Uno de los objetivos finales del TPH es repoblar la MO con un linaje completo de células madre
hematopoyéticas.
La movilización artificial es necesaria, el número de células PH circulantes es muy pequeño.
La dosis objetivo de células CD34+ varía desde un mínimo de 2.0 x 106 células CD34+/kg hasta un
nivel óptimo de 5.0 x 106 células CD34+/kg.
Dentro de ese rango a mayor número de células, mayor velocidad de prendimiento de neutrófilos y
plaquetas.
BIOLOGIA DE LA MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
BIOLOGIA DE LA MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
BIOLOGIA DE LA MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS – G-CSF
Moléculas de
adhesión
celular
Inducción de
proteasas
Inhibición de la
producción de SDF-1
por los osteoblastos
PROTOCOLOS DE MOVILIZACIÓN EN BASE A G-CSF
G-CSF (FILGRASTIM) se administra a 10 ugr/kg x día subcutáneo. La aféresis inicia el 4to-5to día hasta completar el objetivo planificado de dosis.
NO hay evidencia que la administración 2 veces al día lleve a una mejor colecta que 1 sola vez al día.
La forma pegilada PEGFILGRASTIM tiene una cinética de movilización similar que el filgrastim. Un estudio fase ½ en donantes sanos mostró movilización subóptima con una dosis de 6mg, pero una colecta satisfactoria con 12mg (el doble de la dosis tradicional). Esta dependencia de dosis no se ha observado cuando PEGFILGRASTIM se combina con ciclofosfamida.
LENOGRASTIM. Es una forma glicosilada de G-CSF (Filgrastim es una forma no glicosilada). Varios estudios han mostrado mejores tasas de movilización que con filgrastim. El análisis posterior descubrió que esta diferencia se debía a una mejor respuesta en pacientes varones. La administración post QT tiene la misma eficacia que Filgrastim.
SCF (stem cell factor – ANCESTIM). Existe normalmente sobre las células estromales de la MO uniéndose a c-KIT de las HPCs. Como agente único no es útil. Estudios han mostrado sinergia con G-CSF, a dosis de 20ug/kg x 4 días antes de G-CSF. Alcanza respuestas en el 50% de pobres movilizadores. 63% de éxito en pacientes expuestos a fludarabina. Difícil disponibilidad en el mundo.
SAGRAMOSTIM (GM-CSF), no es más efectivo que G-CSF, no tiene sinergia con G-CSF, su uso esta limitado por toxicidad relacionada a dosis. CASI NO SE USA.
BIOLOGIA DE LA MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS – G-CSF
PROTOCOLOS DE MOVILIZACIÓN EN BASE A PLERIXAFOR
PLERIXAFOR (AMD3100) :
Es un antagonista CXCR4.
Reduce la unión y quimiotaxis de HPCs al estroma de la médula ósea.
Se usa en dosis de 240ugr/kg/día SC la noche anterior al día programado de la aféresis.
El pico de CD34+ lo alcanza a las 6-9 horas luego de la administración.
Tiene sinergia con G-CSF y quimioterapia.
Es el primer tratamiento desarrollado en base al entendimiento de las bases moleculares de la movilización.
En realidad fue descubierto mientras se desarrollaban nuevos tratamientos para VIH debido a que CXCR4 puede
actuar como un co-receptor para algunas variantes del virus. Toxicidad cardiaca a altas dosis y falta de disponibilidad
oral lo alejaron de esta indicación.
BIOLOGIA DE LA MOVILIZACION DE PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS – PLERIXAFOR
CICLOFOSFAMIDA:
La movilización ocurre durante la fase de recuperación hematológica luego de QT.
Dosis: 2-5gr/m2 dosis única + uroprotección con MESNA.
Produce disminución de actividad de osteoblastos, macrófagos de soporte y CXCL-12.
No produce regulación negativa de KIT. Se puede restaurar rápidamente la el pool de médula ósea.
El sinergismo con G-CSF resulta por una inhibición más completa de CXCL12 combinado con un número
incrementado de HPCs de médula ósea
PROTOCOLOS DE MOVILIZACIÓN EN BASE A QUIMIOTERAPIA
INDUCCION DE REPLICACION DE HPCs en RESPUESTA A AGRESION POR QT
PLANEAMIENTO DE LA MOVILIZACION
En los pacientes que se encuentran recibiendo o planean recibir tratamiento con quimioterapia, la
movilización debe planificarse tempranamente. Especialmente antes el uso de fludarabina o
lenalidomida.
Suspender lenalidomida o imatinib 3 semanas antes de la movilización.
La médula ósea debe encontrarse en lo posible libre de enfermedad detectable.
Los pacientes con pobre reserva medular (alguna citopenia) deben utilizar en lo posible regímenes que
favorecen la proliferación de HPCs como Ciclofosfamida o SCF.
PLANEAMIENTO DE LA AFERESIS
El recuento de células CD34+ por citometría de flujo es el mejor predictor de éxito de aféresis.
Si el recuento es ≥20/uL, el 94% de colectas tendrán ≥2.0 x 106 CD34+ células/kg.
Si el recuento es <5/uL no se debe realizar colecta.
Si el recuento es >10/uL quizás tome ≤4 aféresis para colectar para un solo TPH.
En INEN utilizamos como valor mínimo: 15/uL
En donantes sanos en que usamos sólo G-CSF el pico de CD34+ ocurre el día 5 (4-6)
En QT + G-CSF: la movilización ocurre luego del día 11 en 97% de los pacientes. La media en los días 14-15. Los pacientes sometidos a mucha QT previa movilizan tardíamente.
Debe iniciar los recuentos cuando inicia el recuento leucocitario.
En base a estos datos se puede preveer colectas fuera de fines de semana, de preferencia un día lunes. Aunque esto no es siempre posible.
GRACIAS!!!
INVITACION
PROXIMA SESION: 14 de noviembre de 2015
TEMA: Profilaxis EICH - Terapia de Acondicionamiento. Irradiación Corporal
Total.
Expositores: Dra. Shirley Quintana
Dra. Karinthia Ballón
