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Introduccio n

El selenio (Se) es un componente de una enzima antioxidante llamada glutatión peroxidasa. En el organismo forma equipo con la vitamina E, otro antioxidante. Hay cada vez más pruebas de que el selenio tiene un papel importante en la prevención de varios tipos de cáncer, cardiopatías, cataratas y problemas de esterilidad, entre otros trastornos. El Se procede del suelo y se encuentra en pequeñas cantidades en muchos alimentos de origen animal y vegetal. Sin embargo el suelo de algunas partes de Estados Unidos contiene muy poco Se, y las cosechas y el ganado producido en estas áreas son deficitarios en Se. Por el contrario, hay zonas en algunos de los estados de la planicie donde el suelo está tan cargado de Se que las plantas que crecen en el son tóxicas para los animales y los seres humanos por igual. (1) La mayor parte del Se que se encuentra en el cuerpo viene de la dieta. El cangrejo, el hígado, el pescado, las aves y el trigo son generalmente buenas fuentes de selenio. El selenio se usa también para prevenir serias complicaciones y la muerte como resultado de enfermedades críticas tales como una lesión en la cabeza y quemaduras. También se usa en la prevención de la gripe aviar, el tratamiento del VIH/SIDA y para reducir los efectos secundarios de la quimioterapia para el cáncer. (2) El Se tiene características química y biológicamente ambivalentes. Tiene propiedades químicas similares al azufre como un elemento típico, pero posee ciertas propiedades químicas de un metal. (3) En general, los componentes del selenio se dividen en dos categorías, orgánicos e inorgánicos. El selenio orgánico se encuentra en forma de selenoproteínas como glutatión peroxidasas y tiorredoxina reductasas, que regulan el equilibrio redox celular y junto con varios compuestos del selenio de bajo peso molecular, han demostrado jugar un papel importante en la protección de las células mamíferas contra las diversas formas de estrés ambiental, así como frente al desarrollo de tumores. El selenio de sodio, es la principal forma inorgánica de selenio, la cual se utiliza a menudo en estudios quimiopreventivos. Varios estudios han demostrado que el selenio de sodio inhibe el crecimiento de las líneas celulares de cáncer de próstata y cáncer de hígado, melanoma maligno o diversas neoplasias hematológicas a través de inducir apoptosis a través de diferentes mecanismos de estrés oxidativo, quinasas activadas por mitógenos, proteína p53 dependiente, señalización y mitocondrias. (4)

Introducción

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Marco Teo rico

Los primeros estudios con selenio en seres vivos fue en la década de los 50 por Schawarz y Foltz, los estudios consistieron en la administración de selenio en ratas con necrosis hepática por déficit de vitamina E. Sus resultados demostraron que el selenio tiene una función antioxidante, debido a la reducción de la necrosis hepática en las ratas. Sin embargo, no fue hasta el año 1973, cuando se comprobó la función reductora de la especie SeCys2 presente en la enzima glutationa peroxidasa (GSHPx). A partir de ese momento, se han hecho varios ensayos clínicos en humanos con el fin de identificar las funciones fisiológicas y bioquímicas presentes en el organismo (Fig.1), dichas funciones guardan una estrecha relación con los niveles adecuados de selenoproteínas y enzimas dependiente de selenio en varios órganos vitales (cerebro, sistema endocrino y reproductor). En estos órganos los niveles de enzimas dependiente de selenio como la GSHPx, Yodotrina iodinasa (ID) y tiorredoxina reductasa (TR) pueden ser normales en estados carenciales moderados de selenio, por lo que su función biológica permanece estable, mientras tanto, los niveles de selenoproteína P (Sel P) disminuyen notablemente su actividad biológica, afectando principalmente a órganos como el hígado, los músculos esqueléticos y el corazón que presentan lesiones ante niveles carenciales de selenio. La ingestión de complementos nutricionales con selenio, pueden revertir esta situación, provocando que las selenoproteínas y enzimas dependientes de selenio se normalicen. (5)

Fig.1. Principales funciones filológicas y bioquímicas presentes en el humano cuando hay un aumento en la ingestión de complementos nutricionales con selenio.

Marco teórico

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La mayor parte de las formas alimentarias de selenio (aminoácidos selénicos y selenio inorgánico de los complementos nutricionales), son eficazmente absorbidas a nivel duodenal y en el íleon anterior. Esta constatación sugiere que los seres vivos no poseen mecanismo regulador de la absorción. El selenito no es distinguido del sulfito por los sistemas biológicos. El selenato y el sulfato podrían entre ellos entrar en competición en la absorción. La cantidad total de Selenio del organismo es de 10 a 20 mg, siendo inferior al 0,01% del peso corporal total. El 50% del Selenio corporal se localiza en el músculo esquelético, aunque riñones, hígado y testículos exhiben la mayor concentración relativa de Selenio. Las células que denotan el mayor consumo de Selenio son las células del sistema inmune (monocitos/macró-fagos, linfocitos T y B), glóbulos rojos y plaquetas. El alto contenido de Selenio en el epitelio tubular renal es debido a la capacidad de reabsorción de selenoaminoácidos de los túbulos renales, con la consiguiente acumulación de Selenio. (6) Los conocimientos actuales sobre los mecanismos de los sistemas de transporte celulares del Se son muy limitados, y la mayoría de la información proviene de estudios en mamíferos. Como su funcionalidad, la especiación química del Se (formas orgánicas e inorgánicas en diferentes estados oxidativos) en sistemas bilógicos es bastante diversa. Esto se suma a la complejidad de entender el transporte celular del selenio. La diversa especiación del selenio sugiere que es probable que la absorción celular del mismo ocurra por una vía de múltiples trasportadores de membranas, dependiendo de sus formas químicas. (7) En los animales monogástricos, como los hombres, la absorción de la selenometioninaes generalmente más elevada que la del selenito (80% frente al 50%). En estos demuestran quela absorción entérica del selenito está influenciada por las concentraciones alimentarias devitamina A, E y C. El selenito, como la selenocisteina, no sigue transporte activo, y suabsorción no está inhibida por análogos azufrados. El selenio absorbido es rápidamente captado por el hígado y los eritrocitos y retorna al plasma como forma metabolizada. (8) El selenio tiene importantes funciones metabólicas en animales, incluyendo la protección de los lípidos y macromoléculas de la membrana del daño oxidativo producido por peróxidos y la activación de importantes proteínas antioxidantes, tiorredoxina reductasa y varios selenoproteínas]. Además, se han reportado efectos neuroprotectores de Se en el plano experimental, en tanto la metanfetamina y la toxicidad inducida por 6-hidroxidopamina, así como a nivel clínico, con respuestas positivas a la terapia con Se en enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, sus efectos biológicos y farmacológicos todavía se encuentran pobremente definidos. (9)

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Debido a sus propiedades químicas, el Se puede formar un enlace de carbono-Se a través de la vía metabólica en animales y plantas, y sus efectos biológicos y toxicológicos dependen mucho de su forma química. Por lo tanto, la especiación de los selenometabolitos puede proporcionar claves importantes para dilucidar la ruta metabólica del Se. Estudios de especiación en Se, han aportado conocimientos integrados para entender toda la vía metabólica de Se en animales y plantas. (Fig. 2)

Fig. 2. Vía metabólica del Selenio.

Este diagrama ilustra cómo las selenoproteínas pueden ser producidas en el cuerpo, a partir de una variedad de fuentes de selenio. Glutatión (GSH) es considerado como el principal componente de la vía metabólica del

selenio, tomando parte en la primera de una serie de reacciones de reducción que convierten el selenito a Selenuro de hidrógeno (H2Se), que es considerado como el precursor para el suministro de selenio en forma activa para la síntesis de selenoproteínas. El metabolismo adicional de H2Se incluye metilación secuencial a

methylselenide (CH3SeH), dimethylselenide (2Se [CH3]), ion trimethylselenonium ((CH3) 3Se+).[Se] Met,

selenometionina; [Se]Cys, selenocisteína. (5) El metabolismo del selenio se opera en el organismo por reducción: esto cons-tituye una diferencia importante con respecto al azufre, dado que sus compuestos tienden a estar oxidados. (Fig. 3)

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Fig. 3. El metabolismo hace intervenir reacciones enzimáticas y no enzimáticas utilizando el glutatión reducido.

El seleniuro de hidrógeno producido en la reacción, lo mismo que los intermediariosde tipo selenopersulfuro (R-S-Se-S-R) o seleniodiglutation ( G-S-Se- S-G), se encuentran como base de los compuestos selénicos biológicamente

activos. La síntesis de aminoácidos selénicosa partir de selenito o selenato

alimentario parece poco probable. (7)

La glutatión peroxidasa (GSH-Px) es una metaloenzima que forma parte del sistema glutatión, señalado como el principal sistema antioxidante en el organismo. Se han identificado tres tipos de GSH-Px: celular, extracelular (plasmática) y fosfolípido hidroperóxido glutatión peroxidasa. La estructura de la enzima celular está conformada por cuatro subunidades de 22 Kdaltons cada una, donde cada subunidad contiene un residuo de selenocisteína. Las funciones de la GSH-Px son: inactivar algunos de los radicales libres derivados del oxígeno que se forman en el organismo como consecuencia del metabolismo aerobio; así, esta enzima es responsable de la protección de la membrana de las células que funcionan en un presencia de oxígeno, intervenir en la cascada de reacciones que catalizan la formación de prostaglandinas, leukotrienos, prostaciclinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico, se relaciona con el normal funcionamiento del sistema inmunológico y con la integridad funcional del tracto reproductivo tanto en machos como en hembras. La presencia de selenio (Se) en la estructura de la enzima permite que exista una alta relación entre la concentración sanguínea y tisular de Se con la actividad de GSH-Px; además, la función metabólica conocida del Se es formar parte de la estructura de la enzima. (10) Los mecanismos moleculares de la acción de selenio han sido ampliamente investigados y se han propuesto varios mecanismos, sugiriendo que los efectos biológicos de este compuesto son probablemente muy pleiotrópicos. Tradicionalmente, muchos aspectos de la acción de selenio se han atribuido a su actividad antioxidante. En forma de selenocisteína, se incorpora a varias enzimas antioxidantes, tales como glutatión peroxidasas y tiorredoxina reductasas, que son importantes para regular el equilibrio de las especies reactivas del oxígeno (ROS) en un organismo. Más recientemente, varios aspectos de la acción de selenio se

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han vinculado a la regulación positiva y negativa de factores de transcripción que participan en el control de la proliferación celular normal y respuestas celulares a condiciones de estrés como NFκB, Sp1 y Sp3, HIF-1α y p53. Tomados en conjunto, estos datos implican que el selenio puede modular varios caminos y que este reglamento es probable que sea específico de los tejidos. (11) "Selenometabolomica" es una palabra acuñada recientemente que significa la metabolómica del Se. Como se mencionó anteriormente, en un sistema biológico, el Se existe en diversas formas químicas dependiendo de la ruta metabólica, como captación, absorción, utilización, almacenamiento y excreción. Por otro lado, metaboloma se refiere al conjunto de metabolitos de pequeñas moléculas, como intermediarios metabólicos, hormonas y otras moléculas de señalización, y metabolitos secundarios en un sistema biológico, y metabolómica es el estudio de los perfiles de dichos metabolitos de pequeñas moléculas. Por lo tanto, selenometabolomica se refiere al estudio sistemático de metabolitos que contienen Se (selenometabolitos) en una célula biológica, tejido, órgano u organismo. (Fig. 4)

Fig. 4. Selenometabolitos identificados por análisis de especiación. a) Se-methylseleno-N-Acetilgalactosamina (MeSeGalNAc); b) selenometionina (SeMet); c) Se-metilselenocisteína (MeSeCys); d) γ-glutamilmetilselenocisteína(GluMeSeCys); e) γ-glutamilselenocistationina; f) selenohomolantionina (SeHLan); g) selenoneine; h) metilmetionina selenonium (MeSeMet); i) Se-adenosylselenohomocysteine (AdoSeHcy); j, Se-adenosilselenometionina (AdoSeMet).

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La excreción de selenio se realiza como seleniuro. Por metilación, vía metiltransferasas dando compuestos tipo ion trimetilselenonio ( Se(CH3)~ ) y dimetilseleniuro ( Se(CH3)2). Seconvierte por tant.o en una importante vía de destoxificación, el seleniuro es más tóxico que los derivados metilados. El trimetilselenonio, muy soluble, se elimina por vías fecales y urinarias, que son las principales vías de eliminación, mientras que el dimetilseleniuro, que es una sustancia volátil, con olor a ajo, se elimina por los pulmones. Cuando el aporte alimentario no es exagerado, la excreción urinaria representa el 55 al 60 % del total; la excreción por el sudor el 5 %, y por los pulmones menos del 1 %. Desde el punto de vista homeostático la eliminación por vía urinaria parece intervenir de manera significativa. (7)

Toxicidad

El selenio es tóxico en humanos cuando la exposición se prolonga a dosis altas. Sus efectos tóxicos se conocen desde hace mucho tiempo y depende de factores como la forma química, la concentración y las posibles transformaciones que puedan sufrir en su interacción con el medio ambiente. Las formas orgánicas de los elementos por ejemplo, arsénico, mercurio y estaño, suelen considerarse más tóxicas que las especies inorgánicas, por su naturaleza lipofílica, al poseer mayor facilidad para difundir rápidamente a través de las membranas celulares. Sin embargo, muchas especies orgánicas de selenio son esenciales y forman parte de las proteínas (SeMet, SMC y SeCys2), por lo que su toxicidad potencial es nula. Dentro de las formas inorgánicas, el selenio elemental parece ser el menos tóxico por ser el más insoluble y por tanto difícilmente asimilable por los organismos. Las especies selenito y seleniato presentan toxicidad semejante, otorgándoseles propiedades mutagénicas. En el humano se desconocen los niveles exactos para producir intoxicación crónica, pero cantidades del orden de 2-8 mg/kg son capaces de producir graves lesiones. Se han registrado varios casos de envenenamiento por selenio con un consumo dietético de 5 a 27 mg/kg, o por exposición industrial a seleniuros, dióxidos de selenio y oxicloruro de selenio. Los síntomas de selenosis por inhalación son mareos e irritación de las membranas mucosas. Cuando la exposición es elevada produce acumulación de líquido en los pulmones, bronquitis, neumonía, fiebre, dolor de garganta, conjuntivitis, vómitos, dolores abdominales, diarrea y expansión del hígado. Cuando es ingerido puede producir pelo quebradizo y uñas deformadas, sarpullidos, calor, hinchamiento de la piel, dolores agudos. Por último, la bioeliminación del selenio ingeridos por la dieta humana es por vía urinaria en forma metilada ((CH3)Se+) o acetilada (acetilgalactosaminado) (Fig. 5). Sin embargo, cuando hay una exposición tóxica, las vías secundarias a la bioeliminación del selenio pueden ser por heces, secreciones biológicas, uñas y pelo. (12)

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Fig. 5. Proceso de incorporación del selenio inorgánico (Na2SeO4, NaSeO3, Se-2

), metabolismo de selenoproteínas y síntesis de selenoproteínas a partir de HSePO3

-2.

Un estudio realizado en Los Altos, Jalisco (LAJ) arrojo datos en los cuales los niveles de Se en el agua potable en 85% de las cabeceras municipales de LAJ exceden el límite máximo de Se recomendado por la OMS, lo cual podría representar un importante problema de salud ambiental. Altas concentraciones de Se en el agua potable han sido también reportadas en la ciudad mexicana de Irapuato, donde se encontraron dos pozos con 218 y 223 µg/l. La ingesta diaria de Se y las dosis de exposición estimadas para los habitantes de LAJ vía agua potable son muy altas, ya que en la mayoría de las ciudades estudiadas rebasan los valores recomendados. Esto representa un riesgo potencial para algunas enfermedades secundarias, como náuseas, vómito y diarrea, principalmente para bebés y niños. Sin embargo, el riesgo de que se presenten casos de selenosis es prácticamente inexistente, ya que en ningún caso se alcanzan los límites máximos tolerables, aunque se tomara en cuenta la ingestión de Se en alimentos. (13)

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Recomendaciones diete ticas

Entre los alimentos, los pescados y mariscos y los huevos son buenas fuentes, aunque muchos alimentos vegetales provenientes de zonas seleniferas tienen cantidades considerables de este elemento. La biodisponibilidad de las diversas fuentes vegetales y animales es similar. (14) En los alimentos, el selenio se encuentra presente exclusivamente en forma de compuestos orgánicos (fundamentalmente selenometionina, selenocisteina y selenocistina). La cantidad de selenio que se consume es función de la concentración y de la disponibilidad biológica del elemento en suelo. Muchas regiones del mundo producen alimentos que contienen cantidades del elemento perfectamente adecuadas para satisfacer las necesidades de los animales y del hombre, pero otras regiones producen nutrientes cuyo contenido en selenio es insuficiente para la prevención de síntomas de deficiencia (inferior a 0, 1 gg/g). En muchos paises del mundo, la nutrición de los animales lleva aportes de selenito o selenato sódico que implican un aumento mínimo en el aporte nutricional humano. (5) No es posible hasta la fecha, establecer cuantitativamente los requerimientos por Se, más bien se han discutido niveles recomendables de ingesta. La definición de estos niveles se hace problemática debido al margen relativamente estrecho entre deficiencia y toxicidad y por fenómenos de adaptación. En humanos residenciados en zonas seleniferas se han encontrado alopecia, uñas malformadas, trastornos digestivos y cirrosis del hígado. Sin embargo, los reportes sobre síntomas patológicos por exceso de Se en humanos son escasos. En animales experimentales existe una adaptación; tanto a la ingesta de niveles altos como también bajos de Se y probablemente actúa un mecanismo similar en humanos, como demuestran los resultados de ensayos de balance. En la provincia de Keshan en la China, la zona con los niveles de ingesta de Se más bajos conocida, se obtuvieron balances entre consumo y excreción con 9 mcg de Se/día, en Nueva Zelandia se requieren 24 mcg, en Holanda 33 mcg y en Beltsville, E.E.U.U. 57 mcg para mujeres para lograr el balance y 80 para hombres. (14) La ingesta diaria recomendada (RDA) de selenio es:

Para los niños de 1-3 años: 20 mcg; niños de 4-8 años: 30 mcg; niños de 9-13 años: 40 mcg;

Para mayores de 13 años: 55 mcg; Para las mujeres embarazadas: 60 mcg; Para las mujeres amamantando:

70 mcg. Debido a la demanda del feto en la madre, la cantidad de selenio necesaria durante el embarazo es mayor.

Recomendaciones Dietéticas

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La ingesta diaria recomendada para los infantes no ha sido determinada. Para los infantes de hasta 6 meses la ingesta adecuada (AI) es de 2,1 mcg/kg al día . Para los infantes de 7-12 meses: 2,2 mcg/kg al día.

La dosis máxima tolerable es:

Para adultos y adolescentes mayores de 14 años 400 mcg/día. La ingesta máxima tolerable (UL) para infantes de hasta 6 meses: 45

mcg/día; Para infantes de 7-12 meses: 60 mcg por día; Para niños de 1-3 años: 90 mcg por día; Para niños de 4-8 años: 150 mcg por día; Para niños de 9-13 años: 280 mcg por día. (2)

La monitorización de la suplementación de Selenio ha sido ampliamente estudiada. Xia y cols evaluaron el aporte de Se-met y Selenito de sodio en 120 individuos provenientes de regiones deficitarias en Selenio de la China. Los hallazgos en estudios permiten afirmar que la SePP con relación a la GPx, es un mejor indicador del status nutricional de Selenio, puesto que la máxima expresión de la actividad SePP requiere una dosis diaria de Selenio mayor a la necesaria para optimizar la actividad GPx. Por lo expuesto, en la actualidad es posible afirmar que la SePP es el “gold standard” para evaluar el status de Selenio y la repleción del pool de Selenio en los individuos previamente deplecionados. (6) El Selenio puede ser suplementado por vía enteral oparenteral, bajo forma de Selenio orgánico (Se-met) o inorgánico: Selenito (SeO3-2) y ácido selenioso (H2SeO3). Existen diferencias fundamentales en el metabolismo de la Se-met y del Selenito; el conocimiento de las mismas tiene implicancias terapéuticas por lo que su conocimiento resulta de particular interés. El Selenio inorgánico puede ser utilizado para la síntesis de las selenoproteínas pero solamente la Se-met puede ser incorporada en las proteínas corporales. El Selenio inorgánico aportado es rápidamente reducido por el GSH a Selenio-Glutatión (GS-Se-GS) e incorporado al pool de Selenio bajo forma de Selenosulfuro o Selénido de Hidrógeno (H2Se); este compuesto es de importancia fundamental, puesto que el mismo aporta el Se necesario para la síntesis de las selenoenzimas. Sin embargo, la administración de Se-met debe ser convertida inicialmente en Se-cis la cual es degradada a nivel hepático en serina y H2Se33,70 (fig. 1). Esto demuestra que el Selenio inorgánico está más fácil y rápidamente disponible para la síntesis de selenoenzimas, siendo éste un hecho de relevancia terapéutica.

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Conclusiones

El Selenio es un micronutriente que ilustra el concepto de nutracéutico y la necesidad de cambiar paradigmas en Nutrición clínica. En la actualidad es ampliamente reconocido el rol antioxidante del Selenio como cofactor de numerosas selenoenzimas, en particular la GPx y la SePP. Por otra parte el Selenio cumple un rol biológico trascendental como agente anticarcinostático y elemento clave en la función reproductiva y la fertilidad del hombre así como dentro del sistema endócrino. Asimismo, el Selenio constituye un micronutriente necesario para el sistema inmune con una reconocida función protectiva de la infección viral. Los beneficios del selenio en humanos son más que evidentes. Las seleno

enzimas y selenoproteínas reducción de especies de oxígeno reactivas (ROS),

especies de oxigeno y nitrógeno reactivas (RNOS), el cual disminuye el daño a

membranas y otras estructuras de la célula por radicales libres. Además actúan en

la reducción de la peroxidación de los lípidos y grupos sulfhídrico de la membrana

celular. Por tanto, el selenio ayuda ha prevenir y mantener las funciones

fisiológicas en enfermedades que tengan un elevado nivel de estrés oxidativo

como cáncer, HIV y complicaciones cardiovasculares.

La falta de información sobre zonas seleníferas y deficientes de Se en latinoamérica y los escasos datos acerca de los requerimientos humanos, no son bases suficientes para concluir este elemento entre los patrones de consumo; sin embargo, podría considerarse la conveniencia de una recomendación de velar sobre el aporte de Se en casos de alimentación parenteral y de recién nacidos, recibiendo fórmulas lácteas, porque éstas son frecuentemente deficientes en el elemento discutido.

Conclusiones

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Bibliografí a

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Bibliografía

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