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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de anticuerpos monoclonales en enfermedades inflamatorias crónicas

José Germán Sánchez Hernández

Rosalía Fernández Caballero

Farmacéuticos Especialistas

Servicio de Farmacia. CA Universitario de Salamanca

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Índice

Generalidades

Farmacocinética de Anticuerpos Monoclonales

TDM de Anti-TNFs

TDM de otros Anticuerpos Monoclonales

Biosimilares

Extrapolando experencias: Oncología


Terapias Biológicas

Las terapias biológicas utilizan al sistema inmune del organismo ya sea directa o indirectamente reparando, estimulando y mejorando la respuesta inmune.

Características:

• Permiten detener, controlar o suprimir el avance de determinadas patologías como las enfermedades inflamatorias crónicas.

• Modifican el curso de la enfermedad y permiten obtener un mayor sinergismo con las terapias convencionales.


Fármacos Biológicos en Enfermedades Inflamatorias Crónicas (EIC)

Indicados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de carácter moderado-grave cuando no se controlan con antiinflamatorios e inmunosupresores clásicos

Estas terapias no curan la enfermedad pero ayudan a mejorar la sintomatología y la progresión

En monoterapia o en combinación con inmunomoduladores: azatioprina, metotrexato o sulfasalazina


Fármacos Biológicos en digestología

Anti-TNF:

• Infliximab (5 mg/kg cada 8 semanas IV tras inducción)

• Adalimumab (40 mg/ 2 semanas SC tras inducción)

• Golimumab (Sólo en CU, 50 mg/ 4 semanas SC tras inducción)

Inhibidores de integrina α4β7: vedolizumab

• Selectividad intestinal

• 300 mg/ 8 semanas IV tras inducción

Anti-IL 12/23: ustekinumab

• EC

• Inducción IV a 6 mg/Kg

• 45-90 mg/ 8-12 semanas SC

Ya esta aquí: tofacitinib

• Inhibidor de JAKinasa

• CU

• Vía oral

Y próximamente…

• Risankizumab, guselkumab (anti IL-23)

• EC


Fármacos Biológicos en reumatología/psoriasis

Drug Class

Adalimumab TNF inhibitor

Infliximab TNF inhibitor

Etanercept TNF inhibitor

Golimumab TNF inhibitor

Secukinumab IL-17 inhibitor

Espondiloartropatias


Fármacos Biológicos en reumatología/psoriasis


Farmacocinética de Ac Monoclonales


Farmacocinética de Ac monoclonales

La mayoría son de administración IV: • Menor inmunogenicidad

• Menor variabilidad de exposición al fármaco

• Mayor adherencia

• Infraestructura

• Peor aceptado por el paciente

Administración subcutánea: • Facilitada por el sistema linfático:

o Degradación proteolítica

o Biodisponibilidad baja-intermedia (30-80%) y variable

o Absorción lenta

• Mayor inmunogenicidad:

o La piel es un órgano NO amigo de lo ajeno

• Problemas de adherencia

• Autonomía



Distribución en el organismo:

• Moléculas grandes e hidrófilas:

o Fluido vascular Intersticial

o Zona de difícil acceso: SNC, fistulas??

o 0,1 L/ Kg

Degradación e eliminación:

• Principalmente en sistema reticuloendotelial

• Larga semivida de eliminación (t1/2):

o Rescate por el Receptor de Brambell

o Saturable a altas concentraciones de AC:

– Alta carga inflamatoria Aumento de Igs Menor t1/2

o FcγRI, FcγII y FcγIII.

o Polimorfismos

o FC implicado en la t1/2

– Menor semivida para los quiméricos.



Eliminación lineal vs No lineal:


Inmunogenicidad

https://www.google.es/url?url=https://nataliagomezdelpozuelo.wordpress.com/2013/07/29/si-deseas-diferenciarte-haz-las-preguntas-adecuadas/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=FxfiVNLxNsiAUeS8gpgB&ved=0CDwQ9QEwEw&usg=AFQjCNFNLVZhj_wmUNJQh_-ZJ452n7YDMg



Inmunogenicidad

Reacción Antígeno – Anticuerpo: • Complejo Ag-Ac mayor aclaramiento • Perdida de eficacia

Relacionada con la estructura del fármaco: • Menor Ac cuanto “más” humana sea la molécula

Reacciones en la administración Concentración dependiente Irreversible para concentraciones altas del Ac. Con la monitorización se puede prevenir:

• Mantener el fármaco por encima de una concentración mínima potencialmente inmunogénica

Crucial en patologías con “menos” oportunidades terapéuticas: • Espondiloartropatias • EII • Hidradenitis


Inmunogenicidad

La presencia de anticuerpos anti-IFX en AR varía del 12% al 44%, mientras que se sitúa entre el 7% y el 31% en EC

La prevalencia de anticuerpos anti-adalimumab (anti-AD) se encuentra entre el 3% y el 17% en estudios realizados en AR y EC




Monitorización de Anti-TNF

Predicción temprana de fallos en el tratamiento. ANTES DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS

Doble test: • Concentraciones séricas del fármaco

• Anticuerpos anti Anti-TNF

Predecir con exactitud la respuesta al tratamiento

Optimización del tratamiento: eficacia y seguridad

Coste- efectividad de terapias biológicas

Tratamiento individualizado

Toma de decisiones clínicas de forma objetiva

Gestión eficaz de los fármacos biológicos


Justificación

Terapia de alto impacto económico y de recursos

Variabilidad en la respuesta clínica:

• 70-90% de pacientes responden inicialmente al tratamiento

• A largo plazo, la tasa de remisión disminuye (20-50%)

Variabilidad farmacocinética:

• Características poblacionales: Peso, talla, sexo..

• Eliminación del fármaco:

o Carga inflamatoria en la mucosa intestinal: TNF, calprotectina fecal (CPF), PCR, albúmina...

o Sistema retículo endotelial

o Superficie y zona anátomica de la lesión

o Perdida en heces por carga inflamatoria

Variabilidad genética

Inmunogenicidad


Técnicas Analíticas


Técnicas e Inmunogenicidad

Anticuerpos persistentes vs transitorios

• Confirmar Ac en varias determinaciones

Anticuerpos neutralizantes vs No neutralizantes


Técnicas e Inmunogenicidad

Anticuerpos IgG4:

• Pueden llegar a ser hasta el 60% de los anticuerpos persitentes.


Técnicas e Inmunogenicidad: Disociación Ácida


Farmacogenética

Polimorfismos de TNF, IL23R, FCGR3A, TNFRSF1BT y TLR2


Farmacocinética de poblaciones: Definición

Estudio de la variabilidad inter e intraindividual de las

concentraciones séricas que alcanzan los fármacos cuando se

administran en regímenes de dosificación estandar a un grupo

amplio de pacientes con características fisiopatológicas y clínicas

definidas (Aarons,1981).

Escasa información de cada paciente de la muestra: datos “observacionales”.

Elevado número de pacientes.

Población representativa de la que recibe el fármaco.


Farmacocinética Poblacional

Farmacocinética poblacional


Modelos PK Poblacionales

Color de pelo

Hemoglobina

IMC

Albúmina

PCR

Peso Sexo

Fístula Biosimilar

Anticuerpos

CalproFecal

Anatomía Polimorfismos

Monocompartimental

Bicompartimental

Concentraciones Posología

CL, Ke, Vd, Ka Q12… Variabilidad interindividual

Variabilidad residual


Modelos PK Poblacionales


Infliximab

Indicaciones: • Artritis Reumatoide (AR) (3mg/kg)

• Enfermedad Crohn (EC) (5mg/kg)

• Colitis Ulcerosa (CU) (5mg/kg)

• Espondilitis Anquilosante (EA) (5mg/kg)

• Psoriasis (P) (5mg/kg)

• Artritis Psoriásica (AP)(5mg/kg)

Intravenoso

Cada 8 semanas

Inducción a las 2 y 6 semanas

Biosimilares: Remsima®, Inflectra® Zessly® y Flixabi ®

Contraindicado en IC grado III-IV NYHA, Tuberculosis y

sepsis


Modelo Poblacional IFX en EII


Modelo Poblacional IFX en AR


Modelo Poblacional IFX

Vc(L) = 5,85

• Pocos datos de Conc en fase de distribución.

CL(L/h) = 0,017 * (PESO/70)0,230 * (CPF/50)0,034 * (PCR/0,3)0,018 * 3,98ATI • ATI=1 si hay presencia de ADA

• ATI=0 en caso contrario.

Tabla 3. Resumen de los parámetros faramcocinéticos

poblacionales estimados y de las covariables que afectan

significativamente al modelo.

Media VII (%)

CL (L/h) 0,017 19,0

Vc (L) 5,85 21,1

Vp (L) 4,10 22,1

Q (L/h) 0,263 28,4

ATI-CL 3,98 -

CPF-CL 0,034 -

PCR-CL

PESO-CL

0,018

0,230

-

CL: Aclaramiento del infliximab; Q: Constante

intercompartimental; Vc: Volumen de distribución

(compartimento central); Vp: Volumen de distribución

(compartimento periférico); VII: Variabilidad

interindividual. Aceptada para publicación


¿Debemos monitorizar todos los paciente?

No existe una clara evidencia en la literatura del beneficio de la TDM en todos los pacientes.

La mayoría de los algoritmos han sido propuestos para el manejo de la perdida de respuesta al fármaco.

Una vez optimizado un tratamiento ¿Merece la pena volver a monitorizar?

• 66% y 69% (p=0.686) alcanzaron remisión después de un año dosificando por clínica y por concentraciones respectivamente.

• El grupo TDM tuvo menos brotes.


Monitorización Proactiva vs Reactiva



Aceptada para publicación

HR=0.47 (CI 95%: 0.24 - 0.90)




HR=0.38 (CI 95%: 0.19 -

0.91) HR=0.19 (CI 95%: 0.04 -

0.83)


Monitorización proactiva: Seguridad

In relation to the effect on treatment safety of TDM, SIR were significantly lower in patients under proactive TDM (10.4% vs 2.6 %) while the appearance of RA was similar in both groups (3.9% and 2.7%respectively)


¿Cuándo monitorizar?

Clásicamente: Paradigma del estadio estacionario

• IFX previo a la primera dosis de mantenimiento (semana 14)

o En la semana 14 NO hemos alcanzado el equilibrio!!

• Previo a la dosis: Cmin. El análisis en niveles valle minimiza la interferencia por fármaco y permite la correcta interpretación de los resultados en el contexto de algoritmos terapéuticos publicados.


¿Cuándo monitorizar?

¿Deberíamos monitorizar durante la fase de inducción?

• Bajos niveles de IFX en la semana 4 incrementa el riesgo de aparición de altos niveles de AC

• IFX ≥ 3.5 µg/mL junto descenso de PCR en la semana 14 asociada con mejor respuesta a la semana 54.

• ¿Por qué no monitorizar en semana 10?

o Farmacocinética poblacional


Nuestro protocolo de monitorización en inducción

Monitorizar en cualquier momento si sospecha o falta de respuesta clínica: • Imprescindible dar el resultado lo más pronto posible

Monitorizar en la semana 6 de IFX y semana 4 de ADA: • Descartar concentraciones bajas

Monitorizar en la semana 10 de IFX: • La farmacocinética nos permite predecir la concentración en la

semana 14 • Intensificación temprana

Seguimiento estrecho a pacientes con alta carga inflamatoria de inicio: • Inducción individualizada • IFX en monoterapia • CU con FC > 3000 mg/ Kg


Margen Terapéutico


En EII: Existe consenso y evidencia en cuanto al margen terapéutico: • Concentraciones mas altas si enfermedad

perianal

En reumatología: Cierta evidencia: • Relación concentración-respuesta

Pocos estudios en dermatología: • Relación concentración-respuesta.

Margen terapéutico…

*

* En enfermedad perianal: limite superior 12-15 mgL.

* Semana 14 en EII: [4-10]mg/L

(7,5 – 12 mg/L en EII)


Relación Concentración Respuesta

Datos propios


Algoritmo


Algoritmo

Cuando volver a monitorizar:

• En cualquier momento si pérdida de respuesta

• En cualquier momento si aumento de marcadores inflamatorios

• Tras 2-3 administraciones si cambio posológico

• Tras 2-3 administraciones si retirada de inmunosupresor concomitante

• De manera rutinaria en paciente estable: 1 o 2 veces al año (3 – 4 veces si está en monoterapia)


Intensificar: Dosis o Intervalo?


Cmin = 2,1 mcg/mL

Cmin = 4,2 mcg/mL

Cmin = 4,8 mcg/mL

5 mg/kg cada 8 semanas




Desintensificar

Pacientes revertidos de anticuerpos

Paciente por encima del margen terapéutico

Curación de mucosa sin actividad endoscópica

• Concentraciones en la zona inferior del margen

Retirada de inmunosupresión concomitante

Drug holiday??


Adalimumab

AR, Artritis idiopática juvenil (JIA), EA, AP, P, EC, CU

Dosis habitual: 40 mg cada 2 semanas

Vía subcutánea

Puede administrarse 40 mg cada semana

Presentación 80 mg

Efectos beneficiosos entre las 2 semanas y los 3 meses

Biosimilares: Amgemvita®, Imraldi®, Hulio®, Hyrimoz®

Contraindicado en IC grado III-IV NYHA, Tuberculosis y

sepsis


Perfil Farmacocinético

Adalimumab:

• Inducción: 160-80-40 mg


Farmacocinética Poblacional AD


• AAA = 1 si presenta Anticuerpos anti-adalimumab; • AAA = 0 si no presenta Anticuerpos anti-adalimumab

Modelo poblacional AD



Relación Concentración-Respuesta


Monitorización Proactiva de Adalimumab


Intensificar: Dosis o Intervalo?

Adalimumab

Cmin; 3,2 mcg/mL

Cmin; 7,1 mcg/mL

Cmin; 3,2 mcg/mL

Cmin; 6,4 mcg/mL

????


Adherencia

Método directo para detectar falta de adherencia

• 18 Cmin (9,18%) no concordantes con la historia de dosificación ni con monitorizaciones previas

• Confirmadas con médico o mediante entrevista personal de atención farmacéutica del área de dispensación a pacientes externos del Servicio de Farmacia del CAUSA:

o Me encuentro bien y no me lo pongo


Vedolizumab

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado G1 (IgG1) con efecto predominante a nivel intestinal.

LINFOCITOS T

CLABORADOR

ES

Mecanismo de acción

Tratamiento de EC y la CU activas, de moderadas a graves, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o anti-TNF-α.

Indicación


Vedolizumab

Efectos adversos: náuseas, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, artralgia, pirexia, fatiga, cefalea, tos y reacciones relacionadas con la perfusión.

Selectividad a nivel intestinal:

• No se ha demostrado por el momento las complicaciones neurológicas (LMP) que se habían descrito previamente con otros fármacos que comparten un mecanismo de acción similar (natalizumab).

• No produce inmunosupresión sistémica (ventaja sobre anti-TNFα).

INDUCCIÓN

300 mg semana 0,2 y 6* *Dosis adicional en la semana 10 en

pacientes con EC que no hayan obtenido

respuesta

MANTENIMIENTO

300 mg/8 semanas

Dosificación

Seguridad


Vedolizumab

Volumen de distribución: similar a anti-TNFα. Entorno a 3L.

Tiempo de latencia de inicio de acción: 4-5 semividas en alcanzar el equilibrio de estado estacionario y presentar máxima efectividad.

La saturación del mecanismo de unión MAdCAM-1-Fc (eliminación del fármaco) se alcanza a concentraciones de 1 mcg/mL. Existen mecanismos adicionales de eliminación como la endocitosis.

Semivida de eliminación: 25,5 días.

Factores que afectan al aclaramiento:

Farmacocinética

Masa corporal.

Concentración sérica de

albúmina.

Gravedad de la

enfermedad.

Anticuerpos antifármaco:

según ficha técnica entorno

al 3%, pero este porcentaje

es menor en diversos

estudios.


Vedolizumab

Farmacocinética poblacional

Population pharmacokinetics-pharmacodynamics of vedolizumab in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. M. Rosario, N. L. Dirks, M. R. Gastonguay, A. A. Fasanmade, T. Wyant, A. Parikh, W. J. Sandborn,B. G. Feagan, W. Reinisch. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 188–202.

Datos de estudios GEMINI [CU (Gemini I) y EC (Gemini II)]: 2554 pacientes.

Modelo bicompartimental con eliminación paralela lineal y no-lineal (modelo Michaelis-Menten).


Vedolizumab

Farmacocinética

poblacional

Cmin de vedolizumab > 30.0 mcg/ml en la semana 2, > 24.0 mg/ml en la semana 6 y > 14.0 mg/ml durante la terapia de mantenimiento se asocian con una mayor probabilidad de alcanzar efectividad en pacientes con CU o CD.


Ustekinumab

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante.

Mecanismo de

acción

Está indicado para el tratamiento de la EC activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a anti-TNFα.

Psoriasis en placa, psoriasis pediátrica en placa y artritis psoriásica en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias.

Indicación


Ustekinumab

PSORIASIS y ARTRITIS PSORIÁSICA: dosis inicial de 45 mg SC (90 mg si >90 kg) seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas.

EC: dosis inicial IV (tabla), seguida de 90 mg sc en la semana 8 y cada 12 semanas.

Parámetros farmacocinéticos definidos para psoriasis.

Biodisponibilidad por vía SC de entorno al 57%.

Semivida de eliminación: 21 días.

Factores que afectan al aclaramiento:

Farmacocinética

Dosificación

Masa corporal.

Concentración sérica de

albúmina.

Proteína C reactiva (PCR).

Fallo a terapia previa con

anti-TNF.

Anticuerpos antifármaco.

Sexo y raza.


Ustekinumab

Farmacocinética

poblacional

Cmin > 4 mcg/mL post semana 26 se asocian

con mejor respuesta en EC.


Etanercept

Inihibidor de anti-TNF no bloqueante.

AR, AP, EA: 50 mg / semana o 25 mg/ 2 veces semana

JIA (0,8 mg/kg semana)

P en placa: 50 mg dos veces semana tres meses. Mantenimiento 50 mg semana

Vía SC

Biosimilar: Benepali®, Erelzi®


Modelo poblacional Etanercept


Monitorización farmacocinética de rituximab

Superficie corporal y el sexo afecta al CL y a la exposición al fármaco:

• No suficiente para sugerir dosificación

Permite predecir cuando se debería poner la siguiente dosis:

• Mejor respuesta si Cmin detectable

• Menor probabilidad de AC


Otros fármacos potencialmente monitorizables

Tocilizumab:

• Alta variabilidad interindividual.

• CL afectado por SC, albúmina, HDL y sexo

• VD afectado por PT, albúmina y CR

• Punto de corte Cmin>1 mcg/mL

• Sin relevancia de AC

Certolizumab y golimumab:

• Algunos estudios relacionan Cmin con eficacia

Abatacept:

• Poca evidencia PKPD


Biosimilares

Fármaco de origen biotecnológico (Ej. DNA recombinante), producido de acuerdo a exigencias específicas establecidas por la EMA referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser comparable al medicamento innovador de referencia.


Un poco de historia…


Historia Contemporánea


¿Por qué el biosimilar no es idéntico al fármaco de referencia?


Cambios en el Proceso


Evaluación

• Se estudia en la indicación más sensible

• Datos sólidos de eficacia en esta indicación

Indicaciones a Estudio


La extrapolación de la eficacia y seguridad de una indicación no es automática

La EMA y FDA permiten extrapolar otras indicaciones al biosimilar:

• Similitud del producto demostrada de forma convincente

• Igual mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos en esa indicación

• Seguridad ampliamente conocida y estudios de inmunogenicidad

o Paciente de alto riesgo vs bajo riesgo:

– Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis: mayor riesgo de inmunogenicidad

La extrapolación de indicaciones requiere una adecuada justificación científica y un ejercicio de comparabilidad

La EMA publica guías específicas sobre extrapolación de indicaciones para cada biosimilar

Extrapolación de Indicaciones


Switch de Infliximab


Switch de Infliximab en EII

44 pacientes: • 2 retirados por causa desconocida.

• No diferencias significativas en el comportamiento farmacocinético.

• No diferencias significativos en los parámetros bioquímicos de enfermedad.

PCR=0,11[<0,03-0.51]mg/dL

FC=<15[<15-743)mg/Kg PCR=0,10[<0,03-0.89]mg/dL

FC=<15[<15-1183)mg/Kg

PCR=0,06[<0,03-0.63]mg/dL

FC=<15[<15-734)mg/Kg

PCR=0,11[<0,03-0.51]mg/dL

FC=<15[<15-743)mg/Kg PCR=0,10[<0,03-0.89]mg/dL

FC=<15[<15-1183)mg/Kg

PCR=0,06[<0,03-0.63]mg/dL

FC=<15[<15-734)mg/Kg


Extrapolando: Objetivos

Desarrollo de nuevas moléculas

Diana- específico

• Epítopos específicos tumorales

• Mayor seguridad

• Multiples indicaciones

Cronificación de la enfermedad oncológica

Pocas líneas terapéuticas diana-específicas

Gran impacto presupuestario


Extrapolando: Farmacocinética

Variabilidad inter-intraindividual • Pacientes con sobrepeso o caquécticos pueden estar sobre o

infradosificados

• Tendencia de standarizar dosis

Absorción: • IV vs SC

Aclaramiento: • Carga tumoral

• Actividad inflamatoria

• Hipoalbuminemia y fosfatasa alcalina

• Expresión del receptor:

o Solubles vs de membrana

Inmunogenicidad: • Cetuximab, rituximab.


Extrapolando: Anti-HER2

Altas concentraciones de HER2 mayor CL de trastuzumab y pertuzumab

Pacientes con 4 o más lugares de metástasis -> CL mayor (22%)

Influencia de la albumina y de la fosfatasa alcalina

No correlación con toxicidad

Saturación del receptor: • Bajas concentraciones aumento del CL

Punto de corte: 20 mcg/mL: • El 20% de los pacientes infradosificados con el régimen de

8mg/Kg + 6 mg/Kg/21 días

• Cmin<11,8 mcg/mL -> SG 8 meses menor

Biodisponibilidad de trastuzumab SC: • Cualquier paciente sería candidato???


Extrapolando: Anti-EGFR y anti-CD20

Cetuximab:

• Punto de corte: 40,5 mcg/ mL el día 14:

• SLP: 7,8 vs 3,3 meses

• Sin correlación con toxicidad dermatológica

Alta carga tumoral se asocia con menores Cmin de rituximab, ofatunumab y obinituzumab:

• Cmin mayores en pacientes con mejor respuesta

La asociación de Igs exógenas saturan el FcRn:

• Desplazan a los fármacos favoreciendo su CL


Nivolumab

Anti-PDL1 T1/2=25 días Fase I demostró que 0,1 mg/Kg saturaba PDL1

• Pacientes sobredosificados???

Modelo popPK: • CL tiempo variable -> Carga?? • Eliminación lineal • Influye el peso, ECOG, albúmina y sexo

3 mg/Kg/14 días misma respuesta y misma Cmin que 480 mg/ 28 días • Cmin aprox 48 mcg/mL

TDM postula que 480 mg/ 8 semanas consigue Cmin eficaces a mitad de coste


Nivolumab


Conclusiones

Cambio en el paradigma de la monitorización clásica

• Inmunogenicidad

Importancia de la TDM en las decisiones clínicas en EII, reumatología y dermatología

• Optimización de la estrategia terapéutica

La estrategia proactiva para la monitorización de anti-TNF mejora los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes

La optimización temprana de anti-TNF puede mejorar los resultados clínicos a largo plazo

TDM de nuevas moléculas:

• Vedolizumab, ustekinumab y rituximab.

Potencial de la TDM en oncología

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

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