Metabolismo Hepático de Drogas

Matías Alvares

Patricio Anguita

Rodrigo Araus

Luis Bonilla

Jaime Bustos

Priscila Cabrera

¿Qué es el Metabolismo de Drogas?

• Metabolismo de Drogas Subproducto• Múltiples Enzimas de Metabolización de Drogas

Rol Centra del Hígado en el Metabolismo de Drogas

• Xenobioticos Tracto GI + vena porta• Hígado actúa como barrera impide libre

circulación XB en circulación sistémica

• 1er Fase de Purificación

+ absorción GI • P450 CYP3A4 Zona Pericentral

(toxicidad y necrosis cél.)

Biodisponibilidad

Metabolismo de la Droga a Nivel del Hepatocito

Enzimas que Participan en Metabolización de Drogas

• Fase 1 P450s (70-80% met. drogas)• Ubicación: Retículo Endoplasmico

• Funciones:Hidroxilación alifática y aromática O- S- y N-desalquilaciónDehalogenización oxidativa y reductivaN-hidroxilizaciónO-hidroxilizaciónDemetilaciónDeaminación

• Objetivo Metabolitos < tóxicos y

+ solubles

• Fase 2 Transferasas

• UDP-glucoronosiltransferasa (UGT)

• ác α-glucorónico metabolito

+ sustrato + hidrofílico

Transportadores de Drogas

• Drogas entran por transportadores dependientes de E, no simple difusión

• Supe familia SLC R Basolateral

(solute carrier) Incorporación • ABC R Apical

(ATP binding casette) Excreción

Diferencias Interindividuales

• Variabilidad de metabolización en Drogas

P450 CYP3A4

Polimorfismos Mecanismo de Regulación

• Receptores NuclearesFXRPXR

• Factores AntropomórficosMasa CorporalGeneroEtniaEdad

Regulación de las Vías de Metabolización

• Receptores Nucleares RXR• Receptores Xenobioticos:

PXRCAR

• Receptores Endobioticos:FXRVDR

Farmogenética

• Transporte y Metabolización

Polimorfismo P450

• Encontramos:Metabolizadores LentosMetabolizadores IntermediosMetabolizadores RápidosMetabolizadores Ultrarrápidos

Factores de Purificación Hepática

• Flujo Sanguíneo Hepático

• Proteínas Plasmáticas

• Afinidad del Hepatocito con el Transportador

• Afinidad Intrínseca de la Enzima con la Droga

Interacción Droga-Droga

Activación y Toxicidad de Drogas

Metabolismo de Drogas

Actividad Farmacológica Toxicidad

Actividad Farmacológica Toxicidad

Metabolismo de Drogas en Patologías

• Enfermedad Hepática AvanzadaMetabolismo de Drogas DescompensadoP450, CYP1A, 2C19 Desregulación Genética

• Hipertensión Portal

Flujo Sanguíneo

Biodisponibilidad