Presentacin de PowerPoint

Metabolismo del hierroAnemia FerropnicaHemocromatsisEduardo PeaForma parte de:Hemoglobina o mioglobinaRibonucleotido reductasaCitocromo P450Complejo de la cadena respiratoria mitocondrial.Estructura y funciones del hierro

Existen de 65 75 mmol, la mayora asociado a protenas y 0,1% circulando en el plasma.Es transportado por la transferrinaExceso se acumula asociado a ferritina y hemosiderina Metabolismo del hierro

Depende de la forma atmica y molecular que se encuentra. Puesto que se absorbe como Fe2+.Favorece la absorcin: pH cido, aminocidos, lactato, sustancias reductoras.Absorcin intestinal

La transferrina se sintetiza en el hgadoVida media de 7- 10 das.Esta en circulacin como apotransferrina y transferrina monofrrica o difrrica.Transportes plasmticos

Se une al receptor de transferrinaEl complejo se internaliza formando un endosomaDebido al pH cido se libera el hierro que pasa al citosol.La sntesis de ferritina y su receptor esta regulada postranscripcionalmente en funcin del a concentracin de hierro libre intracelular.La ferritina consta de 24 subunidades:H (21kDa) tienen actividad ferroxidasaL ( 19kDa) Interviene en la formacin y crecimiento del ncleo de Fe3+

Almacenamiento tisular

Ferritina citoslica, producida por el retculo endoplsmico liso y no glicosilada. Interviene en el almacenamiento de hierro.Ferritina secretada, sintetizada en el retculo endoplsmico rugoso, glicosilada. Su concentracin refleja la cantidad de ferritina en el organismo y por tanto los depsitos de hierro.Ferritina nuclear, protege al ADN frente a la lesin por radicales libres y radiacin UV.Ferritina mitocondrial, evita el efecto txico del Fe2+ mitocondrial.Existen diferentes tipos de ferritina con funcin y localizacin diferente:

Principales magnitudes bioqumicas que se determinaran para el estudio del metabolismo de hierro son: la concentracin de hierro, ferritina, y la saturacin de transferrina.

Las principales magitudes hematolgicas de estudio en relacin con el metabolismo del hierro y que se evaluan dentro del hemograma se encuentra:HematocritoConcentracin de hemoglobinaVolumen corpuscular medioHemoglobina corpuscular mediaConcentracin de hemoglobina corpuscular media.Estudio del metabolismo del hierro

La determinacin de hierro se la realiza espectrofotomtricamente La capacidad de fijacin del hierro (TBIC) es la capacidad de las protenas de la sangre de transportar hierro, resulta de la suma de la concentracin de hierro srico y la capacidad latente de transporte (UIBC). Se puede proceder de dos maneras:Se produce un proceso de precipitacin, y el hierro que corresponde al TIBC se determina espectrofotometricamente.

UIBC= TIBC - [srm-Fe]Se determina el exceso de hierro en la solucin de forma que no reaccione unido a la transferrina:UIBC= Fe2+ aadido Fe 2+ en exceso TIBC= UIBC + [srm-Fe]

Otro parmetro que se puede determinar es la saturacin de hierroDeterminacin del hierro srico y de la saturacin de hierroLa determinacin se realiza mediante espectrometra de absorcin atmica.El contenido de hierro aumenta con la edad por lo que se recomienda reportar como ndice heptico de hierro.

Se utiliza para la cuantificacin de depsitos de hierro en este tejido y es til en sospecha de sobrecarga de este metal.Sin embargo se obtienen pequeas cantidades de muestra .

Determinacin de hierro en la biopsia hepticaEl anlisis se realiza por inmunonefelometra mediante el empleo de anticuerpos monoclonales.Disminuye cuando hay sobrecarga de hierro.Es un reactante negativo de fase aguda y su concentracin esta disminuida en procesos infecciosos, inflamatorios, traumatismos, cncer o enfermedad renal.

Es medida habitualmente mediante mtodos inmunoqumicosCada g/L de ferritina equivale aproximadamente a unos 120 g de hierro almacenado por kilo de peso.Es un reactante de fase aguda.Determinacin de la transferrinaDeterminacin de la ferritina sricaTiene utilidad en el diagnstica en la deficiencia funcional de hierro su determinacin se realiza por inmunoanlisis.Su determinacin no esta influida por procesos inflamatorios.Es un macardor importante en la deficiencia de hierro durante el embarazo. Permite la diferenciacin entre la anemia ferropnica de la producida por enfermedades crnicas.Sin embargo es un reactante de fase aguda y presenta mucha discrepancia entre , los valores de referencia y unidades de las concentraciones.Determinacin del receptor soluble de transferrinaSu concentracin se determina rpidamente en una gota de sangre mediante el uso de hematofluormetro ya que la zinc- protoporfirina tiene propiedades diferentes al hemo.El cociente zinc- protoporfirina/ hemo es til en el diagnstico del dficit funcional del hierro y refleja el estado del metabolismo del hierro en la mdula sea.Determinacin de la zinc - protoporfirina

Enfermedad producida por sobrecarga de hierro en los tejidos y rganos.Puede clasificarse como hereditaria (HFE) o familiar y secundaria o adquirida.Las causas de la hemocromatosis adquirida pueden ser:

Anemia hemoltica, talasemia o anemia sideroblstica.Excesivo aporte de hierroEnfermedad heptica crnicaLa sobrecarga de hierro suprime la expresin de transferrina e incrementa la de ferritina que puede llegar a valores superirores de 300g/L en hombres y 200 g/L en mujeres.

Hemocromatosis

Enfermedad autosmica recesiva.Presencia de dao en el gen que codifica una protena transmembrana que acta sobre el receptor de transferrina y reduce su actividad.Causa una menor expresin de la hepcidina con la consiguiente mayor actividad de la ferroportina.Existe la acumulacin del hierro en hgado, corazn y pncreas.

Deben existir diferentes cofactores para la manifestacin de la enfermedad como :Factores gentico, como el sexo.Factores adquiridos como la dieta rica en hierro o una enfermedad heptica.

La mutacin del gen se la realiza por PCR.Hemocromatosis por deficiencia de HFE( tipo 1)La hemocromatosis de tipo 2 y 3 presenta el mismo proceso de la hemocromatosis 1.La hemocromatosis 4 presenta una ferroportina resistente a la inhibicin por heptacidina, con lo que la concentracin de esta hormona es ms elevada. Esta hemocromatosis se divide en 2 tipos:Hemocromatosis tipo 4A: Los macrfagos son incapaces de liberar hierro, con la consecuente acumulacin. La saturacin de transferrina es normal o baja.Hemocromatosis tipo 2B:Existe una mayor entrada de hierro hacia las clulas debido a una mayor absorcin intestinal y liberacin desde el bazo.Otros tipos de hemocromatosisLas causas de la deficiencia de hierro se pueden agrupar en dos tipos:Deficiencia nutricionalAlteracin funcional o del metabolismo del hierro: inflamacin crnica, eritropoyesis provocada por eritropoyetina o intoxicacin por plomo.Deficiencia de hierro

La perdida de hierro se desarrolla en 3 etapas:Inicialmente el descenso de los depsitos de hierro provoca menor expresin del gen de la ferritina.Deficiencia funcional de hierro, la menor concentracin de hierro aumenta la sntesis de transferrina, con la consecuente disminucin de la saturacin de hierro y aumento de la UIBC.Anemia ferropnica: el descenso de hemoglobina es un indicador de anemia e indica deficiencia avanzada de hierro. Los hemates son microcticos e hipocrmicos y en el hemograma se encuentran disminuidos parmetros como el hematocrito, VCM, HCM y la concentracin de hemoglobina corpuscular.Anemia ferropnica

Sntomas:FatigaDebilidad muscularTaquicardiaPalidezDeterioro de la funcin inmunolgicaNios y neonatos produce retrasos en el crecimiento alteraciones neurolgicas y del comportamiento.

Es una enfermedad frecuente en ancianos y pacientes hospitalizados con enfermedades inflamatorias crnicas por infecciones, cncer o enfermedades autoinmunes.Citocinas inflamatorias: favorecen la captacin y almacenamiento de hierro en los macrfagos.Citocinas antiinflamatorias reduce el transporte de hierro a lugares de utilizacin. Disminuye la respuesta de la mdula sea a la eritropoyetina y se inhibe la eritropoyesis.Anemia de las enfermedades crnicasAl existir enfermedad crnica: Protena C reactiva, y de la velocidad de sedimentacin.La concentracin de ferritina puede estar aumentada, y la de transferrina disminuida.La concentracin de Rs transferrina no se altera.Se observa aumento de la relacin zinc protoporfirina/hemo.Alteraciones bioqumicas:

Sntesis y degradacin del hemo.Porfiria. HiperbilirrubinemiaActa como grupo prosttico en procesos de transporte relacionados con el O2 como:TransporteAlmacenamientoRespiracin mitocondrialDestruccin de perxidosMetabolismo oxidativoActa en enzimas que participan en la va de sealizacin celular.Sntesis del hemo

Son compuestos estables que absorben la luz a 405nm y producen una fluorescencia rojiza entre 550 y 650 nm.Las porfirinas sin el Fe2+ quelado no son funcionales.El grado de polaridad y solubilidad en agua esta determinado por el numero de grupos carboxilos ya que al pH de 7,4 se comportan como cidos dbiles:UroporfirinaProtoporfirinaCoproporfirina

Caractersticas qumicas de las porfirinas

Las alteraciones del metabolismo de las porfirinas se deben a condiciones externas, o a defectos genticos.Afectan principalmente en tejidos donde se produce mayor sntesis, mdula sea e hgado.Segn la enzima deficiente los sntomas pueden ser neuroviscerales, cutneos o ambos.PORFIRIAS

Presentan sobreproduccin de porfobilingeno y 5 aminolevulinato.Se caracteriza por ataque neutolgicos agudos que afectan:SNC: agitacin y confusinSistema nervioso autnomo: hipertensin, dolor abdominal espasmdico, vmitos y estreimiento.Sistema nervioso perifrico: debilidad y alteraciones sensoriales.

Porfirias primarias neurovisceralesExiste deficiencia de hidroximetilbilano sintetasa.Se expresa normalmente despus de la tercera dcada de vida y solo el 10% sufren los ataques de la enfermedad. Factores asociados:Factores hormonalesEmbarazoConsumo de alcohol o medicamentos ( benzodiazepinas, barbitricos.Se produce acumulacin de porfobilingeno y de 5 aminolevulinato, lo que le confiere a la orina un color rojo o negra.Sntomas: Dolor abdominal, vmitos, alteraciones neurolgicas o psiquiatras.Porfiria aguda intermitenteAl exponerse las porfirinas de la piel a las radicaciones UV causan lesiones. Debido a la presencia de ROS.Es frecuente el crecimiento anormal de pelo en las reas expuestas.

Porfirias cutneas primarias

Es una enfermedad autosmica recesiva, caracterizada por deficiencia de la uroporfiringeno III sintetasa.Los pacientes sufren de hemlisis, lo que estimula la eritropoyesis en la medula sea y por lo tanto la produccin de porfirinas.Las porfirinas tien los dientes y huesos con coloracin marrn bajo la luz normal y roja bajo la luz UV.Porfiria eritropoytica congnita

La deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa es la forma ms comn de las porfirias, de las cuales existen dos formas:Tipo 1, es espordica o adquirida sin antecedentes familiares Existen factores desencadenantes como:Los estrgenosEl consumo del alcoholMedicamentosHepatitis vricasTxicos ( hexaclorobenceno) Sobrecarga de hierroExiste acumulacin de porfirinas de 8 y 7 carboxilos, y le confiere a la orina un color rojizo bajo la luz de Wood.Tipo II: familiar de herencia autosmico dominante.

Porfiria cutnea tardaSe produce una baja actividad de ferroquelatasa, sobre las clulas eritroides, lo que produce una acumulacin de protoporfirina IX.Aparece fotosensibilidad desde la infancia, los pacientes presentan una sensacin de quemadura en las zonas expuestas.Algunos pacientes presentan enfermedad heptica.

Protoporfiria eritropoytica

Porfiria variegataPresenta una baja actividad protoporfiringeno oxidasa, que produce alteraciones neurolgicas y fotodermatitis.Se encuentran elevados niveles de coproporfirina III y de protoporfirina III.

Coproporfiria hereditariaEs debida a la deficiencia de coproporfiringeno oxidasa. Es una enfermedad autosmica dominante. Se caracteriza por incremento de coproporfirina III en heces y orina.

Porfirias secundarias:Existen alteraciones que afectan la sntesis de porfirinas y provocan sntomas neurolgicos sin fotosensibilidad asociados con un aumento en orina solamente de 5 aminolevulinato y no de porfobilingeno.

Porfirias primarias neuroviscerales y cutneasTirosinemia tipo I en la que se produce acumulacin de succinilacetona, que es un inhibidor potente de la porfobilingeno sintasa.Intoxicacin por plomo, que es un inhibidor de la porfobilingeno sintasa y de la ferroquelatasa.Exposicin a otros txicos, como alcohol, arsnico o algunas drogas provoca una alteracin en la sintesis de porfirinas, que produce coproporfirinuria secundaria.Acumulacin de hierro en el hgado puede causar alteraciones en la sntesis de porfirinas ya que este metal inhibe la sntesis de uroporfiringeno descarboxilasa.Enfermedades hepticas como cirrosis, ictericia o hepatitis en las que existe una menor eliminacin de coproporfirina por va biliar que se derivan de la excrecin renal y producen una elevada eliminacin de coproporfirina I.

Porfirias secundarias:El diagnstico se basa en el estudio de los compuestos acumulados: 5 aminolevulinato, porfobilingeno y las distintas porfirinas.Se realiza en orina de 24H, se la recoge en un pH cido (3-4)En sangre se recoge la muestra con EDTAEn heces, se recogen unos 5g.El diagnstico definitivo se realiza cuantificando la actividad de la enzima de la va de sntesis del grupo hemo que se sospecha es deficitaria.Estudio de laboratorio de las porfirias.

Determinacin de 5 aminolevulinato y de porfobilingenoPrincipalmente la determinacin se realiza utilizando el reactivo de Ehrlich, que produce compuestos coloreados.Se utilizan resinas para la eliminacin de sustancias interferentes El 5- aminolevulinato requiere una condensacin previa con acetilacetona antes de utilizarla con el reactivo de Ehrlich. El porfobilingeno no requiere tratamiento previo y produce un color rojo cereza.

Una determinacin se puede realizar determinando la existencia de porfirinas totales en orina mediante la purificacin con una resina de intercambio catinico.

Se eluyen las porfirinas y se cuantifican por fluorimetra o si la concentracin es elevada por espectrofotometra.

Para un diagnostico rpido se puede recoger la primera orina de la maana y referir los resultados a la concentracin de creatinina.

Si la concentracin de porfirinas es elevada es necesario realizar una determinacin fraccionada mediante HPLC de fase reversa con detector de fluorescencia.Determinacin de porfirinasDegradacin del hemo a bilirrubina

Un incremento de la bilirrubina produce ictericia con una coloracin amarillenta en la piel y esclertica por depsito de bilirrubina ( 425mol/L). La bilirrubina no conjugada, conduce a un deterioro de las funciones celulares, sobre todo del sistema nervioso.Segn el origen se clasifica a la ictericia como preheptica, heptica o postheptica.Ictericia

Causada por una hemlisis, con elevacin de la produccin de bilirrubinaSe produce hiperbilurrubinemia no conjugada, puesto que la funcin heptica se encuentra normal.La elevada eliminacin heptica de bilirrubina al intestino produce un aumento de la produccin de urobilingeno, que se absorbe, pasa a la circulacin y se elimina por la orina. LDHIctericia preheptica

La obstruccin del flujo biliar al intestino provoca que la bilirrubina conjugada vuelva a la sangre, lo que causa hiperbilirrubinemia. Al ser directa se filtra por el rin, por lo que aparece en la orina, confirindole una coloracin amarillentaAl eliminarse poca bilirrubina al intestino, se forma poco urobilingeno, con lo que las heces sern plidas.

Puede deberse a toxinas o infecciones, como hepatitis vrica.Se produce alteracin de los hepatocitos y en el rbol biliar, que afecta a la capacidad de conjugacin y la excrecin heptica.bilirrunina directa e indirecta.Ictericia posthepticaIctericia hepticaLa hiperbilirrubinemia se produce a los 2 3 das en ms del 50% de recin nacidos. Puede causar alteraciones neurolgicas, como el quernctero, debido a la neurotoxicidad de la bilirrubina qua atraviesa la membrana hematoenceflica. Se produce un depsito de bilirrubina indirecta en los ganglios base, el hipocampo, el ncleo cerebeloso y la sustancia gris, causando necrosis celular.

Trastornos genticos como la incompatibilidad de Rh materno-fetal o deficiencia de glucosa 6 P- deshidrogenasa provoca la ictericiaAtresia biliarIctericia neonatal

Situacin frecuente en nios prematuros puesto que la barrera hematoenceflica no esta desarrollada y la ictericia desciende durante los primeros 5 das de vida.Se utiliza como tratamiento fototerpia, Se puede producir por la leche materna , debido a la existencia de glucuronidasa en la leche que desconjuga la bilirrubina en el intestino, con lo que esta se puede absorber.Ictericia neonatal transitoria

Deficiencia de uridina difosfato-glucoronil- transferasaAlteraciones en el gen UGT1A1 conduce a una disminucin de la produccin de UDP glucoronil transferasa con lo que se promueve el incrememento de bilirrubina indirecta.Existen dos tipos de sndromes:Sndrome de Gilbert:Existe menor transcripcin de UGT1A. Se produce una baja actividad de la enzima, con leve ictericia y sin riesgo de quernctero, no se requiere de tratamiento.Sndrome de Cligler Najjar: produce una grave hiperbilirrubinemia con lesin cerebral. Existe dos tipos:Alteraciones congnitas del metabolismo de la bilirrubinaTipo 1, debido a la mutacin no hay transcripcin o no se sintetiza ninguna enzima activa. La bilirrubina indirecta esta alrededor de 340 mol/L. Se usa como terapia eficaz el transplante heptico.Tipo II , La mutacin produce una disminucin de la uridina difosfato-glucuronil- transferasa, con concentraciones de bilirrubina de 75 250 mol/L, el curso de la enfermedad es mas benigno y con riesgo de desarrollar quernctero.

Deficiencia en el transporte de bilirrubina y canalculos biliaresSon ictericias benignas, en las que se produce incremento srico de la bilirrubina conjugada y tambin de la no conjugada.Sindrome de Dubin- Johson: Es una ictericia, hereditaria de tipo autosmico recesivo por un fallo en la excrecin de bilirrubina conjugada en la bilis por un defecto en el transportador canalicular MOAT.Sndorme de Rotor: presenta una menor capacidad de captacin heptica de la bilirrubina Produce una hiperbilirrubinemia por de la bilirrubina directa e indirecta.

El mtodo ms utilizado emplea cido sulfanlico diazotado para formar la sal de diazonio de color rojizo a pH neutro y que se puede detectar mediante espectrometra.Para la medicin de bilirrubina indirecta se utiliza el mtodo de Jendrassik Grof que emplea cafena benzoato sdico como acelerador.La concentracin de bilirrubina total es de 17 mol/L, bilirrubina directa 3 mol/L y de la indirecta de 14 mol/L.

Determinacin de bilirrubina

Se puede determinar la bilirrubina directamente mediante fotometra de reflectancia a travs de la piel del recin nacido.Tcnica no invasiva, con utilidad en los servicios de neonatologa, en que la hiperbilirrubinemia neonatal es un problema frecuente.Tambin se puede determinar directamente la concentracin en el suero de los recin nacidos por espectrofotometra directa, sin embargo ciertos pigamentos como carotenos pueden causar interferencia.Determinacin transcutnea de la bilirrubina