METABOLISMO DEL HIERRO

Elemento vital para la función celular

Altamente tóxico si esta libre; genera radicales libres

Requiere mecanismos adaptativos que eviten esta toxicidad

FUNCION DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

Formación del grupo HEMO de la hemoglobina para transporte de oxigeno tisular

Forma parte de los CITOCROMOS mitocondriales en la generación de energia .

Forma parte de la mioglobina.

Forma parte de las catalasas y peroxidasas que protegen al organismo contra la oxidación generada por el peroxido de hidrogeno.

El hierro es un nutriente esencial ya que sirve de carrier para el oxigeno y electrones esenciales en la oxigenación, hidroxilación y en diferentes pasos metabólicos. Es fundamental para: • El metabolismo oxidativo.• Generación de energia.• Crecimiento-proliferación celular.• Transporte de oxigeno.

Distribución del hierro en adultos. En perfecto balance, ingresan y egresan 1-2 mg de hierro cada dia. El hierro es absorbido por enterocitos del duodeno. Circula en plasma unido a la transferrina. La mayoria del hierro corporal es incorporado a la hemoglobina de los precursores eritroides y eritrocitos. Aproximadamente un 10-15 % esta presente en fibras musculares (mioglobina) y otros tejidos (enzimas y citocromos). El hierro es almacenado en celulas del parenquima hepatico y macrofagos del sistema reticuloendotelial. Estos macrofagos proveen la mayoria del hierro que resulta de la degradación de la hemoglobina de eritrocitos senescentes y lo redistribuyen a traves de la transferrina.

CARACTERISTICAS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

1) Contenido corporal de hierro: 35-50 mg/kg de peso.

2) Distribución: Mas de 2/3 están contenidos en la hemoglobina

3) Ingresos: La absorción es de 1-2 mg/día dependiendo de la concentración de hierro de la dieta.

4) Perdidas: La menstruación produce una perdida crónica en las mujeres, mientras que la perdida habitual es escazo 1-2 mg/dia.

5) Los 2 organos con mayor capacidad para incorporar hierro son: a) Los precursores eritroides y el hepatocito ya que tienen la mayor desidad de receptores de transferrina.

6) Biodisponibilidad: Hay poca capacidad para incorporar hierro y poca capacidad para eliminar hierro fisiologicamente.

Figura: El hierro es conservado y reciclado para su uso en enzimas con grupo heme y sin grupo heme. Cerca de 1-2 mg/día se pierden por descamación de la piel y las mucosas del tracto gastrointestinal y genitourinario. Esta perdida es balanceada por la absorción intestinal. Solo una pequeña fracción del hierro corporal circula ligado a la tranferrina. La mayoria esta ligado a la hemoglobina y a la ferritina.

METABOLISMO DEL HIERRO

Depósitos corporales de hierro Masculino Femenino

Hemoglobina 3.0 2.4Mioglobina 0.3 0.2Hierro almacenado 1.0 0.4Otros 0.1 0.1

4.4 3.1

Luz Intestinal

Absorción de Hierro

Sistema de Transporte de hierroHierro ligado a Transferrina

Higado

Sist. ReticuloendotelialMacrófago

Precursores Eritroidesen Medula Osea

Eritrocitoscirculantes

Figura: Absorción del hierro. EL hierro ingresa desde el esófago al estomago. Alli es oxidado al estado Fe3+ sin importar su forma original en la ingesta. La acidez gastrica asi como otros agentes solubilizantes como el ascorbato previenen la precipitación del Fe3+ que es normalmente insoluble. La mucosa intestinal del duodeno y el yeyuno superior absorben el hierro. La presencia de fitatos tanino y el efecto de los antiacidos bloquean su absorción.

INGESTA DE HIERRO

HIERRO: Dieta aporta: 10- 30 mg/diaAbsorción 10% (1-2 mg/dia)Formas:

• Hemina (10-15%)• Carnes • Absorción eficiente

• No Hemina• Vegetales

ABSORCION DE FIERROFactores Intraluminales e Intramucosos (Duodeno)

Fe3+

Soluble a pH<4

Hierro-no-Hem

AAFructosaAminasVit-C

Quelación

Bilis: Fe3+ Fe2+ +TC

Fe-

MU

CIN

A-F

eF

e

Mucina

Fe3+ Fe2+

FerrireductasaGlutatión, Vit-C

Mobilferrina

Fe-Mobilferrina

Fe

Fe-Ferritina

Fe-Transferrina

Fe-Transferrina

RT

Transferrina

Receptor Integrina

Gen-HFE

Transporte de Hierro a traves del enterocito: Luego de la reducción de la forma ferrica a ferrosa por la ferrireductasa del ribete en cepillo, el hierro ingresa al enterocito por la DMT1 (Transportador Divalente de Metales 1). Si los depositos de hierro estan repletos, el hierro es almacenado por la ferritina y se pierde por la luz intestinal al descamar el enterocito. Cuando los depositos corporales son bajos o existe una eritropoyesis acelerada, el hierro es transportado por la IregI/ferroportin-1 a traves de la membrana basolateral. Siendo posteriormente transportado a las celulas que lo necesitan para su crecimiento y funcion por la transferrina plasmatica.

ABSORCION INTESTINAL

Lumen Intestinal

EnterocitoFe - MOBILFERRINA

ABSORCIÓN DEL HIERRO EN EL ENTEROCITO

Luego de la reducción por la ferrireductasa, ingresa por el transportador divalente de metales-1 (DMT-1). El hierro intracelular forma parte del pool labil de hierro que regula la IREG1, pudiendo ser exportado por la membrana basolateral y luego oxidado por la hephaestina en condiciones de deficit de hierro, o almacenado en forma de ferritina cuando hay exceso de hierro. Una vez liberado al plasma se une a la transferrina para ser transportado a los tejidos. El modelo que sensa el status de hierro y regula su absorción en la membrana basolateral, esta formado por el complejo receptor de transferrina-1, proteína de hemocromatosis HFE y β2-microglobulina, aunque su funcionamiento aun esta en estudio.

Transferrin Receptor 1

β2-microglobulin

HFE

Regulación de síntesis de proteínas ligadas al metabolismo del hierro

Interplay of Key Proteins in Iron Homeostasis. In the duodenal enterocyte, dietary iron is reduced to the ferrous state by duodenal ferric reductase (Dcytb), transported into the cell by divalent metal transporter 1 (DMT1), and released by way of ferroportin into the circulation. Hephaestin facilitates enterocyte iron release. Hepatocytes take up iron from the circulation either as free iron or transferrin-bound iron (through transferrin receptor 1 and transferrin receptor 2). Transferrin receptor 2 may serve as a sensor of circulating transferrin-bound iron, thereby influencing expression of the iron regulatory hormone hepcidin. The hepcidin response is also modulated by HFE and hemojuvelin. Hepcidin is secreted into the circulation, where it down-regulates the ferroportin-mediated release of iron from enterocytes, macrophages, and hepatocytes (dashed red lines).

PROTEINAS QUE REGULAN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO

El hierro de la dieta en estado ferroso se reduce por una ferri-reductasa duodenal, es transportado al enterocito por el DMT-1 y liberado a la circulación por la ferroportina. La hephaestina facilita la liberacion del hierro del enterocito. Los hepatocitos toman el hierro de la circulación ya sea libre o unido a la transferrina a traves de la unión al receptor de transferrina 1 y 2. El receptor de transferrina-2 es un sensor del hierro circulante ligado a transferrina, influenciando la expresión de hepcidina, hormona que regula el nivel de hierro y que es modulada por el HFE y la hemojuvelina. La hepcidina es secretada a la circulación, donde actua regulando la liberación de hierro de la ferroportina desde el enterocito, macrofago y hepatocito.

HEPCIDINA

Figura 1. Secuencia aminoacidica y estructura de la hepcidina humana.

Figura 2: Síntesis de Hepcidina en el hígado y su efecto en el metabolismo del hierro: Sinusoides hepáticos (S, rosa) estan alineados con celulas endoteliales (verde) y celulas de Kupffer (K, verdes). La exposicion de estas celulas a transferrina altamente saturada con hierro (Fe/Tf) causa la liberacion de IL-6 y otras señales (flechas rojas) que actuan sobre los hepatocitos (H, células en celeste) a inducir la síntesis y secreción de hepcidina (flechas amarillas). La hepcidina plasmática (flechas amarillas largas) inhiben la captación de hierro del duodeno y la liberación de hierro de los macrófagos en el bazo y otros tejidos.

Gen HFE: Su efecto regulador en la absorción del hierro intestinal

Hepcidina: Efecto en la sobrecarga de hierro

PROTEINAS DE TRANSPORTE

TRANSFERRINA Es una glicoproteina de simple cadena de 79 kDa, pudiendo ligar una molecula de hierro forma monoferrica o dos moleculas de hierro forma diferrica.

La principal sintesis es en el hepatocito, aunque tambien hay otros organos que la pueden producir, tiene una vida media de 8 dias.

No se pierde durante la distribución del hierro

RECEPTOR DE TRANSFERRINA(TFR) El TFR es una glicoproteina compuesta por dos monomeros de 95 kDa, se expresa en todas las celulas pero esta en mayor numero en las de alta replicacion, especialmente los precursores eritroides. Entre el 75-80% de los receptores estan los precursores eritroides. El receptor inteacciona con la transferrina ligada al hierro circulante permitiendo su ingreso por endocitosis, tiene mas afinidad por la forma diferrica, luego la monoferrica y poca afinidad por la apotransferrina . Un vez liberado el hierro a nivel intracelular la apotransferrina y el TFR retornan a la superficie celular para poder captar mas hierro.

PROTEINAS DE ALMACENAMIENTO

FERRITINAFERRITINA El hierro libre a nivel intracelular es tóxico y requiere esta almacenado. Es la mayor proteina de deposito a nivel tisular, esta compuesta por 24 subnunidades de 2 tipos L(light) y H (heavy) y la apoferritina de 444kDa esta compuesta en los tejidos con altos depositos de hierro como higado y bazo predominantemente por subunidades L a diferencia de tejidos que no son deposito que tienen formas H como el corazón.

Tiene 8 canales hidrofílicos que permiten el movimiento del hierro, puede almacenar hasta 4500 átomos de Fe.

Tiene una vida media de 60 horas y de su catabolismo se obtiene hierro, mientras que puede convertirse a hemosiderina que es una forma insoluble con mucho almacenamiento de hierro pero poco utilizable.

HEMOSIDERINAHEMOSIDERINA Forma de almcenimiento estable y menos disponible de hierro

REGULACION Y FUNCIONAMIENTO DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Modelo propuesto en animales: Reciclamiento del hierroModelo propuesto en animales: Reciclamiento del hierro

1) Incorporación: El hierro de la dieta es reducido por la ferrireductasa del ribete en cepillo siendo transportado por la DMT1 al enterocito. El hierro que ingresa al pool labil es sensado por la IRPs (Proteinas Reguladoras del hierro) que regulan la síntesis de ferritina. El hierro es transportado a traves de la membrana basal por la Ireg1/ferroportin-1 (Ireg).

2) Transporte sistemico: La salida de hierro esta facilitada por la hephaestin (HP), que oxida de ferroso a ferrico. La forma ferrica se une a la apo-transferrina(Tf) y en la circulación lo lleva a los precursores eritroides de la medula osea, donde es captado por el receptor de la transferrina (TfR) que media la endocitosis.

3) Captación tisular: La DMT1 es requerida para su liberacón del TfR desde los endosomas al citosol, donde el hierro es transportado a la mitocondria para convertirse en hemo.

4) Recirculación: Despues de 120 dias en la circulación los eritrocitos son destruidos por los macrofagos del Sistema Reticuloendotelial (SRE) y el hierro de la hemoglobina se libera para ser reutilizado por la apo-Tf. La ceruloplasmina plasmatica (CP) es requerida para la mobilización del hierro fuera del SRE.

5) Posibles mecanismos regulatorios: A) Los enterocitos tienen información sobre el status de hierro corporal, las IRPs sensan los niveles celulares de hierro y regulan la expresion de DMT-1 y Iregl/ferroportin-1 modulando la absorción de hierro intestinal. B) Posible rol del HFE en la absorción de hierro intestinal. Los nuevos enterocitos expresan HFE y TfR en la membrana basolateral y se unen a la forma diferrica de la Tf del plasma.

Ciclo de la Transferrina: El hierro ligado a la trasferrina (Fe(2))-Tf) se une a los receptores de transferrina (TfR) de la superficie de los precursores eritroides. Estos complejos se localizan en regiones recubiertas por clatrinas, que se invaginan formando endosomas (1) Una bomba que libera protones disminuye el PH del endosoma, cambiando la conformación de las proteinas lo que produce la liberación del hierro de la transferrina(2). La proteína transportadora DMT1 mueve el hierro a traves de la membrana del endosoma ingresando en el citoplasma(3). Mientras que la Apo-Transferrina y el receptor de transferrina son llevados a la superficie celular, donde pueden ser reutilizados para otros ciclos de captación y unión de hierro. En celulas eritroides la mayoria del hierro va a la mitocondria donde es incorporado a la protoporfirina para hacer hemo. En células no eritroides el hierro es almacenado como ferritina o hemosiderina.

1

2

3

RESPUESTA ERITROPOYETICA A LA ANEMIA

Fotografia de eritrocitos en un paciente con anemia ferropenica.

Deficit de hierro en los eritrocitos

Se observa la aparición de eritrocitos mas pequeños que lo normal (microciticos) con incremento de la palidez central

(hipocromicos)

CAMBIOS EN EL LABORATORIO A MEDIDA

QUE PROGRESA EL DEFICIT DE HIERRO

Depositos Eritropoyesis Anemia de Hierro con deficit de Fe Ferropenica

Ferritina Disminuida Disminuida DisminuidaTfR sericos Normal Aumentados AumentadosSideremia Normal Disminuida DisminuidaTIBC Normal Aumentada AumentadaSat. Transf. Normal Disminuida DisminuidaProtoporfirina E. Normal Aumentada AumentadaVCM Normal Normal DisminuidoRDW Normal Normal AumentadoHemoglobina Normal Normal DisminuidaHematocrito Normal Normal Disminuido

ExcesoExceso Aumento Aumento del del

depositodepositoNormalNormal

Hierro Reducido

HIERRO HIERRO ERITRONERITRON

Transporte de hierroTransporte de hierro

Deposito de hierroDeposito de hierro

Deficit Deficit de hierrode hierro Anemia

ferropenica

Deposito Hierro 4+ 3-4+ 2-3+ 1+ 0 0

Transferrina < 300 < 300 330 ± 30 330-360 360 390

Ferritina > 250 > 250 100 ± 60 < 25 < 20 < 10

TFR 5.5 5.5 5.5 ± 1.5 5.5-10 10 14

Sideremia 200 > 150 115 ± 50 < 115 < 60 < 40

Sat. Transferrina > 60 > 50 35 ± 15 < 30 < 15 < 10

Sideroblastos (%) 40-60 40-60 20-40 10-20 < 10 < 5

Eritrocitos Normal Normal Normal Normal Microcitosis Microcitosis

Hipocromia

MARCADORES FISIOLOGICOS DELMARCADORES FISIOLOGICOS DEL ESTADO DEL HIERRO CORPORAL ESTADO DEL HIERRO CORPORAL

PREGUNTA 1

Una persona tiene una lesión en el colon (pólipo) que sangra cronicamente generando deficit de hierro.

¿ Que mecanismos adaptativos se producen a nivel del enterocito para corregir esta alteración?

¿ Que mecanismos adaptativos se producen a nivel plasmático para corregir esta alteracion?

¿ Que alteraciones clínicas secundarias al deficit de hierro presentara el paciente?

Mecanismos adaptativos del enterocito para corregir estados ferropenicos

• Detección del status ferropenico:• Feed Back negativo con dismincion del % de Saturación de Transferrina

• Adaptacion al status ferropenico• Activación de los IRP/IRE estimulando sintesis de proteinas asociadas a la absorción de hierro

• DMT1• Hephaestin/Ferrireductasa• Ferroportina/IREG1/MTP1• Inhibe síntesis de ferritina

Mecanismos adaptativos de los tejidos para compensar el estado ferropenico

• Detección del status ferropenico:• Feed Back negativo con disminución del % de Saturación de Transferrina

• Adaptación al status ferropenico• Activación de los IRP/IRE estimulando sintesis de proteinas asociadas a la absorción de hierro

• DMT1• Inhiben sintesis de ferritina• Estimula la sintesis de receptores de transferrina

Mayor extraccion de Mayor extraccion de hierro circulante hierro circulante

< % de Sat. Transferrina< % de Sat. Transferrina

Alteraciones clínicas secundarias al estado ferropenico

• MEDULA OSEA:MEDULA OSEA:• Anemia microcitica hipocromica: Eritrocitos con poca sintesis de hemoglobina (microciticos e hipocromicos)• Falta de respuesta reticulocitaria compensatoria a la anemia: Bloqueo de la producción de eritrocitos

• ALTERACIONES TISULARES:ALTERACIONES TISULARES:• Disfunción mitocondrial con deficit para generar energia Mala tolerancia al ejercicio Intolerancia al frio

En chicos se ve alteraciones del desarrollo intelectual

PREGUNTA 2

Se ha producido un defecto en el mecanismo de control que regula la absorción de hierro en el enterocito, determinando la detección crónica de un falso estado de ferropenia, produciendo un disbalance que lleva a una sobrecarga de hierro de los tejidos.

¿ Que mecanismos adaptativos se producen a nivel plasmático y tisular para compensar esta sobrecarga?

¿ Que tejidos son los que se sobrecargan mas rapidamente ?

¿Que tejidos se sobrecargan mas rapidamente?

Se sobrecargan los tejidos que tienen mayor número de Se sobrecargan los tejidos que tienen mayor número de receptores de transferrina y con mayor requerimiento de receptores de transferrina y con mayor requerimiento de hierro para su llevar adelante su actividad hierro para su llevar adelante su actividad :

• Médula Osea

• Hígado

Mecanismos adaptativos de los tejidos para compensar la obrecarga de hierro

• Detección del status de sobrecargaDetección del status de sobrecarga:• Feed Back positivo con aumento del % de Saturación de Transferrina (> 45-50%)

• Adaptación a la sobrecarga de hierroAdaptación a la sobrecarga de hierro• Activación de los IRP/IRE estimulando sintesis de proteinas asociadas a l almacenamiento de hierro

• Estimula la sintesis de ferritina• Inhibe la sintesis de receptores de transferrina para bloquear el ingreso de hierro.

Menor extracción de Menor extracción de hierro circulante hierro circulante

> % de Sat. Transferrina> % de Sat. Transferrina

ExcesoExceso Aumento Aumento del del

depositodepositoNormalNormal

Hierro Reducido

HIERRO HIERRO ERITRONERITRON

Transporte de hierroTransporte de hierro

Deposito de hierroDeposito de hierro

Deficit Deficit de hierrode hierro Anemia

ferropenica

Deposito Hierro 4+ 3-4+ 2-3+ 1+ 0 0

Transferrina < 300 < 300 330 ± 30 330-360 360 390

Ferritina > 250 > 250 100 ± 60 < 25 < 20 < 10

TFR 5.5 5.5 5.5 ± 1.5 5.5-10 10 14

Sideremia 200 > 150 115 ± 50 < 115 < 60 < 40

Sat. Transferrina > 60 > 50 35 ± 15 < 30 < 15 < 10

Sideroblastos (%) 40-60 40-60 20-40 10-20 < 10 < 5

Eritrocitos Normal Normal Normal Normal Microcitosis Microcitosis

Hipocromia

MARCADORES FISIOLOGICOS DELMARCADORES FISIOLOGICOS DEL ESTADO DEL HIERRO CORPORAL ESTADO DEL HIERRO CORPORAL