Metabolismo de hidratos de carbono

Bioquímica metabólica

Alberto Gómez Esteban 1


Alberto Gómez Esteban 1º Medicina

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Índice de contenidosMetabolismo de hidratos de carbono.

Lección 1. Digestión y absorción de hidratos de carbono_________________4

Lección 2. Glucólisis y descarboxilación oxidativa_______________________8

Lección 3. Ciclo del ácido cítrico y reacciones anapleróticas______________22

Lección 4. Gluconeogénesis_______________________________________29

Lección 5. Vía de las pentosas fosfato_______________________________38

Lección 6. Metabolismo del glucógeno_______________________________48

Lección 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60

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Bloque 1Metabolismo de hidratos de carbonoLección 1. Digestión y absorción de hidratos de carbono_________________4

Lección 2. Glucólisis y descarboxilación oxidativa_______________________8

Lección 3. Ciclo del ácido cítrico y reacciones anapleróticas______________22

Lección 4. Gluconeogénesis_______________________________________29

Lección 5. Vía de las pentosas fosfato_______________________________38

Lección 6. Metabolismo del glucógeno_______________________________48

Lección 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60

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Lección 1Digestión y absorción de hidratos decarbonoGeneralidadesEl organismo sólo puede absorber monosacáridos por lo tanto, todos loshidratos de carbono ingeridos han de ser transformados en monosacáridos alo largo del tracto gastrointestinal.

Los hidratos de carbono en una dieta normal constituyen desde un 50% enpaíses desarrollados a un 80% en países subdesarrollados. Se recomienda enuna dieta sana que representen entre el 5060% de las calorías ingeridas. Nodebemos tomar mas de un 60% ya que representa riesgo de obesidad, perotampoco menos del 50% ya que entonces promovería el metabolismo delípidos y proteínas para obtener energía, siendo especialmente peligrosa ladegradación de proteínas ya que no disponemos de éstas como reservaenergética.

Los hidratos de carbono mas abundantes en una dieta normal sonpolisacáridos, fundamentalmente el almidón, que es el polisacárido dereserva fundamental en vegetales, siendo también el hidrato de carbono massaludable, al tener una digestión lenta.

Es mejor ingerir polisacáridos que monosacáridos ya que los polisacáridosson de absorción lenta y aumentan el nivel de glucosa en sangregradualmente, esto es especialmente adecuado, ya que al mismo tiempo que laconcentración de glucosa aumenta, también lo hacen las hormonaspromotoras de su metabolismo, que conviene que aumenten a un ritmo lento.

En segundo lugar tras el almidón, tenemos a la sacarosa, que es uncompuesto importante de la dieta (se trata del azúcar común de bollería),también es importante la lactosa presente en leche y derivados lácteos, ydespués ya en menores cantidades azucares libres como glucosa y fructosa,y el resto son minoritarios.

La fibra (celulosa) también es un polisacárido, que se encuentra en vegetales,y arrastra residuos del tracto digestivo, aumenta el volumen de las heces yfavorece su eliminación, por tanto es fundamental ingerir una pequeña cantidadde fibra en la dieta (unos 15g)

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Los hidratos de carbono se digieren por un tipo de enzimas que se denominanglucosidasas, que hidrolizan enlaces glucosídicos. Tenemos dos tipos deglucosidasas:

− αamilasas. Son enzimas producidas fundamentalmente por lasglándulas salivares y el páncreas. Existen dos tipos fundamentales,según su órgano de producción:

Salivares. Actúan en la boca

Páncreas. Actúan en el intestino delgado, el cual es el órganomejor diseñado para la digestión y absorción de nutrientes. Lamayor parte de la digestión se produce en el duodeno y elyeyuno, mientras que la absorción se produciráfundamentalmente en yeyuno e ileon. El intestino tiene una gransuperficie y longitud que lo capacitan para una óptima digestiónde nutrientes.

Las αamilasas hidrolizan enlaces α (1→4) entre glucosas siempre queno pertenezcan a un extremo de la molécula, de forma que por ejemplono están capacitadas para digerir disacáridos.

− Oligosacaridasas. Las oligosacaridasas son enzimas producidas porlas células del epitelio intestinal, actúan en la superficie de estascélulas y son enzimas totalmente específicas para un oligosacáridoconcreto. Las más importantes son las disacaridasas.

Digestión de polisacáridos: el almidónSi ingerimos almidón, la digestión comenzara en la boca, de forma muyincompleta debido a las αamilasas de la saliva, y posteriormente laspancreáticas en el intestino, originándose maltosas (GG) y maltotriosas (GGG). También se originarán αdextrinas, o dextrinas límite, es decir,estructuras de ramificaciones cortas, como producto de actuación de las αamilasas. Por tanto quedaran estos tres compuestos como resultado de lahidrólisis del almidón por parte de las αamilasas. Estas enzimas ya nopueden digerir nada más. Una vez llega al intestino delgado, comienzan aactuar las oligosacaridasas, que no actúan solo en el lumen intestinal, sino enla superficie del epitelio. Las oligosacaridasas principales son la maltasa, quetransforma la maltosa y la maltotriosa en glucosa libre. Otra oligosacaridasaes la dextrinasa (o isomaltasa) que digiere la dextrina límite en glucosa.También existe una oligosacaridasa específica que es la sacarasa quedegrada la sacarosa en glucosa y fructosa, y por ultimo la lactasa, quedegrada la lactosa en glucosa y galactosa.

Los principales productos que nos encontraremos en el intestino delgado seránpor tanto glucosa, en menor cantidad fructosa y galactosa, yminoritariamente otros oligosacáridos.

Para que se absorba la glucosa es preciso que pase la membrana luminal alenterocito, y después la membrana basal a la sangre. Esto requiere un

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transportador de membrana al ser muy polar, el transportador será denaturaleza proteica los cuales en general se llaman GLUT (transportador deglucosa). Hay diversos GLUT de los que se conocen unos 7 en diversasabundancias dependiendo del tejido. El trasporte por medio de GLUT espasivo.

A mitad de la digestión en el intestino disponemos de mucha glucosa en elintestino, por lo que el transporte por la membrana luminal será a favor degradiente y por tanto pasivo al enterocito por medio de un transportador GLUT,pero en los momentos iniciales y finales de la digestión, el transporte puedeser activo por baja concentración de glucosa, para ese tipo de transporte serequieren bombas. En la membrana basal del enterocito disponemos de unabomba de NaK. Esto permite que el nivel de sodio en el enterocito sea menorque en la membrana luminal, por lo que esta diferencia de concentración seaprovecha introduciendo sodio a favor de gradiente en el enterocito,liberándose energía aprovechada para introducir glucosa en contra degradiente. En general los transportadores que llevan a cabo esta actividad seconocen como SLG.

Una vez se ha introducido la glucosa, el enterocito metaboliza parte de esaglucosa gracias a su metabolismo activo, realizando la fermentación láctica,metabolizando esa glucosa en ácido láctico, enviando a plasma sanguíneotanto glucosa como lactato. El paso a plasma de la glucosa siempre espasivo, debido a que los órganos captan la glucosa de forma muy activa, demanera que utilizamos un transportador GLUT.

Una vez que la glucosa llega a plasma es recogida fundamentalmente por elhígado, el cual recibe esta glucosa, así como la mayor parte de los otrosmonosacáridos producto de la digestión, y almacena parte de esa glucosacomo glucógeno, parte la utiliza en su propio metabolismo a través deglucólisis, y parte la envía a plasma para que llegue al resto de los tejidos. Laglucólisis hepática comienza cuando ha realizado ya las otras dos actividades.

El nivel de glucosa [G] en sangre ha de ser de unos 90120 mg/100mL, esto seconoce como homeostasis glucídica. Esta concentración después de comerpuede aumentar hasta casi el doble, lo cual se evita debido a que el hígadoreabsorbe el exceso de glucosa. Las hormonas que favorecen la absorción deglucosa es la insulina, y aquella que favorece la liberación de glucosa es elglucagón.

El glucógeno disponible en el hígado se agota aproximadamente tras 1 díade ayuno, y cuando se termina, el hígado metaboliza glucosa a partir de otrosmetabolitos, por lo que el hígado es el encargado de mantener lahomeostasis glucídica tanto en caso de hiperglucemia como hipoglucemia.

La bomba de Na+/K+ saca 3 Na+ fuera de la célula en contra de gradiente eintroduce 2 K+ también en contra de gradiente con gasto de ATP.

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La digestión y absorción de hidratos de carbono suele tener pocasalteraciones a excepción de cuando falta alguna enzima. Normalmente sonpoco frecuentes, pero en ocasiones en la edad adulta ocurre la deficiencia delactasa.

§ Intolerancia a la lactosa. La lactasa de los individuos afectados, tras elnacimiento y en la edad infantil es abundante, pero existe deficiencia delactasa en la edad adulta. Esto produce una patología: la intolerancia ala lactosa, que se traduce a que cuando la lactosa llega a las porcionesmedias del intestino, no es degradada y llega sin digerir al final deyeyuno e ileon, aumentando el nivel de lactosa, acumulándose, yaumentando la presión osmótica, reteniéndose líquido en el intestino,drenándose en ocasiones del plasma y ocasionando diarreas ydeshidratación general.

La lactosa en esta patología también es degradada de formaanaerobia por medio de bacterias en las porciones finales del intestinodelgado e intestino grueso, produciéndose ácidos y gases, lo queaumenta el movimiento intestinal, ocasionando malestar, calambres ydolores, quedando dañada la mucosa, de la cual depende la produccióny absorción de polisacaridasas, pudiéndose dañar de forma irreversiblela digestión de hidratos de carbono.

Como ya se ha mencionado debemos ingerir entre el 5060% de hidratos decarbono en la dieta. Un exceso provoca obesidad, ya que si el hígadoalmacena glucógeno en exceso de glucosa, en hígado y músculo esquelético.En exceso de glucógeno el hígado genera lípidos de forma ilimitada, lo quecausa la obesidad que a su vez provoca varios daños colaterales. También otroproblema son las caries. El defecto de hidratos de carbono también esperjudicial, ya que las células comienzan a degradar lípidos que originanproductos tóxicos como acetona y cuerpos cetónicos que provocan daño entodo el organismo. También se produce la degradación de proteínasmusculares y del plasma, lo que causa variadas patologías.

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Lección 2Glucólisis y descarboxilaciónoxidativaGeneralidadesLa ruta principal del catabolismo de la glucosa es la glucólisis, la cual es unavía metabólica que se produce en todas las células, es totalmente anaerobia, yconsiste en la transformación de una molécula de glucosa en dos moléculas depiruvato.

La glucólisis por si misma no necesita oxigeno, pero cuando la céluladispone de oxigeno, las dos moléculas de piruvato obtenidas no son el puntofinal del catabolismo de la glucosa sino que pasan a ser dos moléculas deAcetil CoA, las cuales ingresan en el ciclo del ácido cítrico, y se lleva a cabola respiración celular. Si la célula no dispone de oxigeno, el piruvato setransformará en lactato siguiendo la vía metabólica de la fermentación láctica.

A la glucólisis que se lleva a cabo en disposición de oxigeno (es decir, en laque el piruvato ingresará más adelante en la respiración celular) se denominaglucólisis aerobia a pesar de no requerir oxigeno, ya que los pasos siguientessi que lo requieren. A la glucólisis que se lleva a cabo en ausencia de oxigenose denomina fermentación láctica o glucólisis anaerobia.

La glucólisis tiene lugar totalmente en el citosol, y además precisa magnesiopara todas las reacciones, y transcurre siempre a través de intermediariosfosforilados, lo que facilita que no puedan atravesar membranas (debido aque el grupo fosfato polariza las moléculas) y dichos intermediarios se localicenen el citosol.

Al ser un proceso catabólico, la principal función de la glucólisis es generarATP, pero su función secundaria es generar algunos metabolitos para otrasrutas. Consta de dos fases:

1. Fase I preparatoria. No se produce energía, sino que de hecho seconsume.

2. Fase II. Se genera energía y poder reductor.

En la glucólisis partimos de glucosa, la cual tiene que entrar dentro de lascélulas a través de un transportador pasivo de tipo GLUT. Los transportadoresmás importantes son dos

− GLUT 2. Se encuentra fundamentalmente en hígado. No esdependiente de insulina.

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− GLUT 4. Está presente en muchos tipos de células pero especialmenteen músculo y en tejido adiposo. Es muy importante ya que para sersintetizado correctamente es dependiente de insulina.

GlucólisisFase I o preparatoriaUna vez tenemos la glucosa dentro de la célula, da comienzo la glucólisis.

1. La primera reacción, la cual es irreversible, consiste en la fosforilaciónde la glucosa, en la que pasamos de glucosa a glucosa6fosfato.

Esta reacción requiere de energía aportada por ATP, y la enzima es lahexoquinasa ó glucoquinasa. Esta es la primera enzima irreversiblede la glucólisis.

2. La siguiente reacción es una reacción de isomerización, en la que laglucosa6P (G6P) se isomeriza en fructosa6fosfato (F6P).

Esta reacción de isomerización la lleva a cabo la enzimafosfoglucoisomerasa.

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3. La siguiente reacción es muy similar a la primera en el sentido de que esuna fosforilación, en la cual la fructosa6fosfato se transforma enfructosa1,6bisfosfato (F2,6BP).

Requiere energía en forma de ATP y requiere de la enzimafosfofructoquinasa, que es la segunda enzima irreversible de laglucolisis.

4. El paso siguiente de la reacción es una rotura reversible de la moléculapara dar lugar a dos estructuras. La fructosa1,6bisfosfato se escindeen dos moléculas: dihidroxiacetonafosfato (DHAP) y gliceraldehido3fosfato (G3P).

Esta rotura se conoce como aldolisis o rotura aldólica por lo que la enzimaserá la fructosa1,6bisfosfato aldolasa.

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5. El último paso de la fase preparatoria será una isomerización, en la quela molécula de DHAP se transforma en una molécula de G3P. La enzimaparticipante será la triosa fosfato isomerasa. Este último paso se da yaque la célula sólo puede utilizar G3P en la glucólisis,

. Aquí concluye la fase I ó preparatoria.

Ø Balance energético. En esta fase de la glucólisis se consumen dosmoléculas de ATP (2ATP).

Ø Balance material. En la fase preparatoria de la glucólisis partiendode una molécula de glucosa, obtenemos 2 moléculas de G3P.

Fase IIEn esta fase partimos de dos moléculas de G3P,

1. En el paso 1 se dá la reacción más compleja en cuanto a mecanismo detoda la glucólisis. Se oxida el grupo aldehído del G3P mediante unafosforilación, dando lugar a 1,3bisfosfoglicerato (1,3BPG).

En este paso se utiliza NAD+, obteniendo poder reductor en forma deNADH+H+, de forma que pasamos de un grupo aldehído a un grupoácido COO fosforilado, requiriendo para ello un fosfato inorgánico. Laenzima que cataliza la reacción es la G3Pdeshidrogenasa.

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2. En el paso siguiente se defosforila el 1,3BPG dando lugar al 3fosfoglicerato (3PG). En este paso se genera ATP al desfosforilarse elgrupo carboxilo en una reacción que desprende energía. La enzima quecataliza esta reacción reversible es la fosfogliceratoquinasa.

3. La siguiente reacción es la de cambio de posición del fosfato restante,por tanto pasamos de 3PG a 2fosfoglicerato (2PG). La enzima quecataliza esta reacción es la fosfogliceratomutasa.

4. El paso siguiente es también reversible de formación de un compuestode fosfato en la cual pasamos de 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP). Esun cambio enólico, siendo la enzima encargada de la reacción dedeshidratación es la enolasa.

5. Por último se rompe el enlace fosfato del C2. El paso final es por tantoel paso de PEP a piruvato (PIR). La enzima que cataliza esta reacción,a pesar de ser irreversible se denomina piruvatoquinasa por analogíacon las que actuaban en pasos anteriores. Esta rotura desprendeenergía lo cual la síntesis de ATP

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Ø Balance energético. En esta fase de la glucólisis se obtienen 4ATP por fosforilación a nivel de sustrato, así como dos moléculasde NADH que por fosforilación oxidativa darían lugar a:

§ 4 ATP si la lanzadera es la de glicerolfosfato

§ 6 ATP si la lanzadera es la de malatoaspartato

Es decir, el balance energético de esta fase es de +8/10 ATPdependiendo de la lanzadera que actúe.

Ø Balance material. Partiendo de dos moléculas de G3Pobtenemos dos moléculas de piruvato.

− Balance energético total de la glucólisis. +6/8 moléculas de ATP.

− Balance material total de la glucólisis. 1 molécula de glucosa → 2moléculas de piruvato.

Regulación enzimática de la glucólisisTodas las reacciones metabólicas se regulan en las enzimas que catalizanreacciones irreversibles. En esta vía metabólica las enzimas importantes sonla hexoquinasa, la fosfofructoquinasa, y la piruvatoquinasa.

Dentro de estas enzimas, a pesar de que normalmente suele ser másimportante la que cataliza la primera etapa, en este caso particular, la másimportante sería la fosfofructoquinasa. Esto se debe a que la hexoquinasa(la primera enzima de la reacción) no es específica de la glucólisis.

Siempre que la célula dispone de energía en forma de ATP la glucólisis sebloquea. Las enzimas se pueden regular tanto en su cantidad como en suactividad.

La actividad de una enzima se regula rápidamente, por lo que el control dela actividad de una enzima se denomina control a corto plazo, al serinmediato, pero también podemos controlar la cantidad de una enzima, locual es lento, llamándose control a largo plazo.

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La hexoquinasa en el organismo se encuentra en forma de isoenzimas,tenemos cuatro isoenzimas importantes:

− Hexoquinasa I, II y III. Se encuentran en todos los tejidos.

Tienen mucha afinidad por la glucosa, teniendo una baja Km. No sonespecíficas para glucosa. Su inhibidor más potente es su productodirecto, la Glucosa6fosfato.

− Hexoquinasa IV ó glucoquinasa. Se encuentra específicamente en elhígado. Tiene una baja afinidad por glucosa y es específica para laglucosa. No es sensible a la Glucosa6P, pero si es inducible a largoplazo por insulina (su cantidad aumenta en presencia de insulina).

Si representamos la actividad de estas enzimas (velocidad relativa) frente a laconcentración normal de glucosa en plasma (100 mg/100mL ó 5,3 mM), nosdará esta gráfica.

Esta gráfica explica el comportamiento del hígado frente a la glucosa:cuando las concentraciones de glucosa son bajas, toda ella se destina al restode tejidos del cuerpo, que la captarán gracias a la alta afinidad de de las HQ I,II y III, en cambio cuando sube la concentración de glucosa, la HQ IV fosforilala glucosa presente en plasma para que ingrese al hígado.

La fosfofructoquinasa (PFK1) es una enzima alostérica, cuyos principalesinhibidores son:

− El ATP, ya que la finalidad de esta ruta es la producción energética, engran presencia de ATP, esta enzima se inhibe.

− Nivel alto de citrato ↑[Citrato], que inhibe esta enzima, ya que serelaciona con alta actividad metabólica.

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− Los ácidos grasos de cadena larga también inhiben esta enzima yaque indican que la célula esta bien abastecida.

Sus activadores son:

− AMP y ADP que indican bajo nivel energético.

− El activador más potente de esta enzima es la fructosa2,6bisfosfato.

Esto se debe a que cuando el nivel de fructosa6P es muy alto, unaparte de esta fructosa se desvía a fructosa2,6bisfosfato, lo queorigina que actúe otra fosfofructoquinasa II (PFK2). Esta reacción esreversible por otra enzima que es la F2,6bisfosfatasa. El hecho deque sea un activador se debe a que cuando hay fructosa2,6bisfosfato,disponemos de mucha fructosa6fosfato que debemos metabolizar.

Las enzimas PFK2 y F2,6bisfosfatasa se encuentran en la misma cadenaproteica. Ésta enzima se puede fosforilar o no (interconvertible o modificadapor regulación covalente), y al estar en la misma cadena, cuando se fosforilano defosforilan, lo hacen a la vez ambas. La fosforilación de esta cadenaproteica la lleva a cabo PK A, y la defosforilación la proteína fosfatasa 1(PP1).

El glucagón y la insulina son fundamentales para regular el metabolismo dehidratos de carbono. El glucagón potencia rutas catabólicas a excepción delmetabolismo de glucosa, por lo que se denomina hormona hiperglucemiante.

Tenemos en el organismo dos tipos de hormonas:

− Hormonas liposolubles. Que atraviesan fácilmente lasmembranas celulares, entran en la célula, y a través de un receptorcitosólico, modifican la síntesis de proteínas. Fundamentalmenteson esteroideas.

− Hormonas hidrosolubles. Son la mayor parte de las hormonas. Nopueden atravesar la membrana, pero han de ejercer un efectointracelular. Estas hormonas tienen su receptor proteico en lamembrana, y cuando interaccionan con el, modifican la actividad dealguna enzima de la membrana. La mayoría de las hormonasmodifican la actividad de la adenilatociclasa. Aunque existenhormonas que disminuyen la actividad de esta enzima, la mayoría laaumentan. Esta enzima sintetiza la transformación de ATP enAMPc, el cual activa la proteína kinasa A (PK A) la cual a través dela fosforilación de enzimas modifica la actividad metabólica. Al ser tanpotente el AMPc debe ser degradado rápidamente por lafosfodiesterasa.

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La insulina es característicamente anabólica a excepción del anabolismo deglucosa, por lo que es hipoglucemiante.

El glucagón aumenta los niveles de AMPc, activando PK A, y en esta rutametabólica fosforilando ambas enzimas.

En esta vía metabólica PFK 2 fosforilada es inactiva, y F2,6bisfosfatasafosforilada es activa, por lo tanto el glucagón activaría la F2,6bisfosfatasa,e inhibiría a su vez PFK 2, por lo que bajarían los niveles de F2,6bisfosfato, ydisminuiría el metabolismo de glucosa.

La insulina es antagonista del glucagón y disminuye el nivel de AMPc,produciendo el efecto contrario al antes descrito, es decir, defosforilandoambas enzimas, y promoviendo la activación de PFK 2 e inactivación de F2,6BPasa.

El último control de la glucólisis se encuentra en la piruvatoquinasa (PQ).Ésta se trata de una enzima alostérica, cuyos principales activadores son:

− Fosfoenolpiruvato (PEP). Su sustrato directo.

− Fructosa1,6bisfosfato. Al tener altos niveles de esta molécula, seindica que se ha pasado el control de la fosfofructoquinasa, y se hade proseguir la glucólisis hasta el final.

Sus principales inhibidores son:

− Piruvato. Se trata de su producto, y una concentración elevada indicanalto nivel metabólico.

− ATP. Indica buena disponibilidad energética, por lo que no esnecesario catabolizar más glucosa.

Esta enzima se regula también covalentemente por la acción de insulina yglucagón. El glucagón siempre activa la fosforilación de enzimas, por lo que siinhibe el catabolismo de glucosa la PQ fosforilada será inactiva, y la PQdefosforilada sería activa.

Glucólisis anaerobiaCuando la célula no dispone de oxígeno, el piruvato generado en la glucólisises transformado en lactato para regenerar las coenzimas de NAD+ quehabían sido gastadas en el paso “Glucosa→2pir” así como para librarse dellactato.

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La enzima encargada de catalizar la reacción “2pir→2lac” se trata de lalactatodeshidrogenasa.

En la glucólisis aerobia generaba 68 ATP entre la fosforilación a nivel desustrato y la fosforilación oxidativa, pero la glucólisis anaerobia al no realizarla fosforilación oxidativa, genera únicamente los 2 ATP generados porfosforilación a nivel de sustrato.

La glucólisis anaerobia es mucho mas rápida (del orden de 18 veces másrápida) que la glucólisis aerobia, debido a que el paso “2pir→2lac” es muchomás rápido que la continuación de la glucólisis aerobia. Ambas rutas generanenergía a una velocidad similar, pero la glucólisis anaerobia consume muchamás glucosa. Esto se conoce como “Efecto Pasteur” es decir, en condicionesde ausencia de oxigeno, una célula anaerobia facultativa consume glucosa 18veces más rápido que disponiendo de oxígeno.

Las células que llevan a cabo esta vía metabólica son aquellas que nodispongan de mitocondrias (eritrocitos) y aquellas que no dispongan deoxígeno.

La velocidad de la glucólisis anaerobia se justifica también ya que al no llevarsea cabo el ciclo del ácido cítrico, no se produce citrato que es inhibidor de lafosfofructoquinasa. La mayor actividad de esta enzima aumenta lógicamentela velocidad de la glucólisis anaerobia.

Ø El balance energético de la fermentación láctica es de +2 ATPque son los fosforilados en la glucólisis a nivel de sustrato.

Glucólisis aerobia: Descarboxilación oxidativaLa glucólisis aerobia continúa con la descarboxilación oxidativa del piruvatoen el que se da la siguiente reacción simplificada:

Esta reacción es totalmente irreversible y dependiente de oxígeno, ya quese va a producir en la mitocondria, tras el ingreso del piruvato en la matrizmitocondrial.

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Se trata de una reacción de gran complejidad catalizada por un complejomultienzimático (asociación no covalente de varias enzimas) que se conocecomo complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa, el cual es el másimportante dentro de la célula. Está formado por tres enzimas importantes, yson necesarias 5 coenzimas para su funcionamiento:

− Piruvato descarboxilasa ó piruvato deshidrogenasa (E1)

Pirofosfato de tiamina (TPP)

− Dihidrolipoil transacetilasa (E2)

Ácido lipoico

− Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)

FAD

Además se precisan dos coenzimas libres que son:

CoA (CoASH)

NAD+

En condiciones normales disponemos de dos enzimas reguladoras que son:

− Piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa

− PDH fosfatasa

1. El pirúvico una vez ingresa en la mitocondria se descarboxila, y elresto que queda del piruvato se une al complejo E1TPP

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2. En el paso siguiente recuperamos la primera enzima (E1TPP), y lasegunda enzima, unida a ácido lipoico (dispone de un puente disulfuro)rompe su puente disulfuro, y uno de los azufres queda unido al resto delácido pirúvico descarboxilado.

3. En el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pirúvico,quedando unida a él (Acetil CoA) y liberándose el complejo E2lipoicocon el puente disulfuro roto.

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4. El último paso de la descarboxilación oxidativa consiste en larecuperación del puente disulfuro oxidado (SS) debido a que elcomplejo E3FAD se reduce, y por último para recuperarlo, se reduceNAD+ libre a NADH+H+.

Ø Balance energético. En la descarboxilación oxidativa se generan2 NADH+H+, por lo que al encontrarnos dentro de la mitocondriageneraremos 3 ATP por cada NADH

El balance energético de la descarboxilación oxidativa del piruvatoes de +6 ATP.

Ø Balance material. En la descarboxilación oxidativa se genera unamolécula de Acetil CoA por cada molécula de piruvato.

A partir de esta reacción, el Acetil CoA no se puede volver a transformar englucosa, como sí podía hacerlo en cambio el piruvato. Del Acetil CoA podemosformar reversiblemente ácidos grasos, aminoácidos y cuerpos cetónicos, eirreversiblemente colesterol.

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Regulación enzimática de la descarboxilación oxidativaEl complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa se inhibe de formacompetitiva, es decir, sus inhibidores deben ser análogos estructurales a sussustratos. Sus inhibidores son por tanto:

− NADH+H+. Por su semejanza al NAD+

− Acetil CoA

También el complejo multienzimático puede estar fosforilado o no estarlo. Eneste paso el PDH fosforilado es inactivo y es formado por la PDHquinasa, yel PDH defosforilado es la forma activa y está catalizado por la PDHfosfatasa.

A su vez, las enzimas PDHquinasa y PDHfosfatasa son también reguladasalostéricamente:

− PDHquinasa

§ Activadores. NADH, Acetil CoA, ATP

− PDHfosfatasa

§ Activadores. Insulina

Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metabólico que inhibe elcomplejo PDH, fosforilándolo:

+↑

−↑↑

NADNADH

SHCoAAcetilCoA

ADPATP ,,

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Lección 3Ciclo del ácido cítrico y reaccionesanapleróticasGeneralidadesEl ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs es el último paso del catabolismode glucosa o en general de todos los catabolismos de los demás principiosinmediatos, y es donde todos convergen.

Tiene las siguientes características:

− Transcurre con intermediarios libres (no fosforilados)

− Es intramitocondrial

− Es totalmente dependiente de oxígeno, así como magnesio enmuchas de sus reacciones.

− Su finalidad principal es producir energía, pero también aportametabolitos para otras rutas metabólicas de una manera mucho másllamativa que cualquier otra vía metabólica.

El ciclo del ácido cítrico consiste en resumen en la conversión de unamolécula de Acetil CoA en dos moléculas de CO2

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Reacciones del ciclo de Krebs1. Partimos del oxalacetato, que va a reaccionar con Acetil CoA. Ésta es

una reacción irreversible (la primera del ciclo totalmente irreversible)en la que se libera la CoA y el resto se une al oxalacetato, formándosecitrato.

La enzima que cataliza esta reacción es la citrato sintasa.

2. La siguiente reacción es la isomerización del citrato. El citrato seconvierte en isocitrato a través de dos reacciones:

− En la primera se pierde agua para dar un ácido intermediario deescasa importancia (cisaconitato).

− En la segunda reacción el agua se reincorpora a la molécula en otraposición a la original formándose el isocitrato.

La enzima que cataliza ambas reacciones es la aconitasa

.

3. El siguiente paso es la oxidación y descarboxilación del isocitrato.No se produce a la vez:

− En primer lugar se oxida utilizándose como coenzima NAD+ que sereduce a NADH+H+, dándose un intermediario poco importante (oxalsuccinato).

− En segundo lugar perdemos una molécula de CO2. La molécularesultante es el αcetoglutarato.

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La reacción es catalizada por la isocitratodeshidrogenasa, que es lasegunda enzima irreversible del ciclo de Krebs.

4. La siguiente reacción es muy similar que la descarboxilación oxidativadel piruvato. En ella el αcetoglutarato se descarboxila, reduciéndoseuna molécula de NAD+ a NADH+H+, y liberándose una molécula de CO2.Esta descarboxilación la produce el complejo multienzimático αcetoglutaratodeshidrogenasa. La molécula resultante es succinilCoA.Esta es una reacción irreversible.

5. El succinilCoA es rico energéticamente, por lo que se rompe el enlaceque une el succinato con la CoA, liberándose CoASH y formándoseGTP. La molécula resultante es evidentemente succinato. La enzimaque actúa es la succinilCoAsintetasa. Antes de este paso podíamosdistinguir los carbonos procedentes del AcetilCoA, pero a partir de éstepaso ya no nos es posible hacerlo.

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6. La siguiente reacción es la deshidrogenación del succinato, actuandocomo coenzima FAD que se reduce a FADH2, y liberándose fumarato.La enzima que actúa es la succinatodeshidrogenasa.

7. En la siguiente reacción se incorpora una molécula de agua ypasamos del fumarato al malato. La enzima que actúa es la fumarasa.

8. La última reacción del ciclo es la oxidación del malato en la quepasamos al compuesto inicial: el oxalacetato. Actúa la coenzima NAD+reduciéndose a NADH+H+ y actúa la enzima malatodeshidrogenasa.

Ø Balance energético. Obtendremos +12 ATP por cada molécula deAcetil CoA, y +24 ATP por cada molécula de glucosa.

§ +1 GTP → +1 ATP

§ 3 NADH+H+ → +9 ATP

§ 1 FADH2 → +2 ATP

Ø Balance material. Partiendo de una molécula de Acetil CoA,obtenemos dos moléculas de CO2 y regeneramos el oxalacetato.

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Visión general del ciclo del ácido cítrico

Regulación de las enzimas del ciclo del ácidocítricoDebido a que la principal función del ciclo de Krebs es producir energía, tendráuna importante regulación a ese nivel. También tiene una importante función deproducción de metabolitos para otras vías, por tanto cuando la célula estasurtida de ambas cosas, el ciclo de Krebs se detendrá.

El ciclo del ácido cítrico es totalmente aerobio, aunque en sus reacciones nointervenga oxigeno externo, pero este es requerido para regenerar lascoenzimas deshidrogenasas, por tanto la presencia de estas enzimastambién es fundamental.

Los metabolitos que fundamentalmente se producen a partir del ciclo de Krebsson

− Ácidos grasos y lípidos. A partir del citrato.

− αcetoglutarato. Genera ácido glutámico.

− Succinil CoA. Produce grupos porfirínicos.

La regulación se da fundamentalmente en enzimas irreversibles:

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La citrato sintasa es una enzima que tiene dos inhibidores competitivos(análogos estructurales).

− Citrato. Estructuralmente es similar al oxalacetato.

− Succinil CoA. Es análoga estructural de la Acetil CoA.

Desde el punto de vista energético, tiene los siguientes inhibidores alostéricos:

− ATP. Indica que la célula dispone de un nivel adecuado de energía.

La isocitratodeshidrogenasa es también una enzima alostérica, la cualestará inhibida por los siguientes compuestos:

− ATP

− NADH+H+.

Los activadores de esta enzima serán lógicamente los siguientes:

− ADP

− NAD+

El complejo multienzimático αcetoglutarato deshidrogenasa tiene tambiéncontrol alostérico de inhibición llevado a cabo por las siguientes moléculas:

− ATP y NADH+H+

− Succinil CoA. Es el producto de esta enzima, y por tanto la inhibe.

Algunas reacciones del ciclo de Krebs forman metabolitos destinados a otrasrutas los cuales si no se reponen, se detiene el ciclo. Estos metabolitos seregeneran en las llamadas reacciones anapleróticas, o reacciones de relleno.

El ciclo de Krebs se inicia con oxalacetato y Acetil CoA. Normalmente losniveles de Acetil CoA son mucho más elevados que los de oxalacetato.

Normalmente en periodos de ayuno generamos glucosa a costa de disminuirlos niveles de oxalacetato, por lo que la descompensación será mucho másllamativa, por lo tanto, el metabolismo que más importancia tiene reponer, es eloxalacetato.

Las reacciones anapleróticas destinadas a la reposición del oxalacetato son lassiguientes:

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1. Carboxilación del piruvato. Se produce en las mitocondrias y estotalmente irreversible, y requiere energía en forma de ATP. Escatalizada por la piruvato carboxilasa. Las carboxilasas requierenbiotina para funcionar, por lo que esta enzima es totalmentedependiente de biotina.

§ Esta enzima es alostérica y su activador es el Acetil CoA, yaque esta transformación se requiere en niveles muydescompensados oxalacetato/Acetil CoA

2. Carboxilación del fosfoenolpiruvato. Transforma fosfoenolpiruvatoen oxalacetato. Requiere una carboxilación y una defosforilación, yal ser el PEP un compuesto rico en energía, aprovecha la energialiberada en la rotura de su grupo fosfato para llevar a cabo ladescarboxilación, y para sintetizar una molécula de GTP. Estácatalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

3. Carboxilación y reducción del piruvato. Transforma el piruvato enmalato. Requiere un agente reductor que es el NADPH+H+, que seoxida a NADP+. Esta reacción está catalizada por la enzima málica

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Lección 4GluconeogénesisGeneralidadesLa gluconeogénesis es la ruta metabólica de síntesis de glucosa a partir demetabolitos que no son hidratos de carbono. (Al contrario de como eshabitual en el organismo: la obtención de glucosa a partir del glucógeno).

Normalmente metabolizamos diariamente unos 160g de glucosa, de los cualesel cerebro utiliza unos 120g. Esto indica que el sistema nervioso es totalmentedependiente de glucosa para su metabolismo.

La glucosa que podemos obtener del glucógeno almacenado del hígado puedeser de unos 190g, y de los fluidos generales, unos 1520g. Por lo tanto enperiodos de ayuno prolongados es necesario sintetizar glucosa, por lo que lagluconeogénesis es absolutamente necesaria.

La gluconeogénesis se lleva a cabo casi exclusivamente en el hígado y enmenor cantidad, en la corteza renal. Otros tejidos pueden llevarla a cabo, peroen escasa cantidad y no puede ser liberada en sangre.

La glucosa es generada fundamentalmente a partir de:

− Metabolitos. Piruvato, lactato e intermediarios del ciclo de Krebs.

− Aminoácidos. Todos a excepción de lisina y leucina. Los másimportantes generadores de glucosa son la alanina y la glutamina.

− Lípidos. Se sintetiza a partir del glicerol.

Gluconeogénesis piruvatoglucosa La gluconeogénesis a partir de piruvato se produce fundamentalmente en elcitosol, aunque es precisa la colaboración de la mitocondria.

En principio la gluconeogénesis es el reverso de la glucólisis, lo que ocurre entodas las reacciones reversibles de la glucólisis, las cuales seránexactamente iguales en la gluconeogénesis, pero en sentido contrario. En lasetapas irreversibles de la glucólisis, necesitaremos otras enzimas, por tanto lasdiferencias entre glucólisis y gluconeogénesis son el sentido de lasreacciones, y los pasos irreversibles.

Las enzimas de los pasos irreversibles de la glucólisis eran la piruvatoquinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa.

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1. Paso de piruvato a fosfoenolpiruvato. Es la reacción más compleja deesta vía metabólica y consta de 4 pasos:

§ El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial por untransportador, y dentro de la mitocondria se transforma enoxalacetato. Para este paso necesitamos CO2 y ATP. Además laenzima, piruvato carboxilasa, como estudiábamos en el temaanterior requiere biotina para funcionar.

§ El oxalacetato carece de transportadores para llegar al citosol,por lo que necesitamos la transformación oxalacetato→malato,para lo que necesitaremos poder reductor en forma de NADH+H+,que pasará a NAD+. Esta reacción es inversa a la que se produceen el ciclo de Krebs y se cataliza por la enzima malatodeshidrogenasa (mitocondrial).

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§ El malato en el citosol se vuelve a transformar en oxalacetatopor la isoenzima de la malatodeshidrogenasa (citosólica).

§ El oxalacetato se descarboxila y se transforma enfosfoenolpiruvato, lo que requiere energía en forma de GTP, ylibera CO2. La enzima encargada de catalizar esta reacción es lafosfoenolpiruvatocarboxiquinasa.

Ø Balance energético. En esta primera reacciónirreversible existe consumición de 2 ATP (2 GTP)

2. Paso de Fructosa1,6bisfosfato→Fructosa6fosfato. Se tratasimplemente de una hidrólisis de la F1,6bisfosfato en F6P, la cualrequiere una molécula de agua y libera un fosfato inorgánico. La enzimaencargada de esta hidrólisis es la fructosa1,6bisfosfatasa.

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3. Paso de Glucosa6fosfato→Glucosa. Es similar a la reacción anterior,ya que es una hidrólisis del fosfato presente en el C6 de la glucosa,requiere agua y libera un fosfato inorgánico. La enzima será la glucosa6fosfatasa. Este paso ocurre sólo en hígado y corteza renal.

En los pasos intermedios se consumen 2 ATP y 2 NADH+2H+.

Ø Balance energético. En la gluconeogénesis a partir depiruvato se consumen directamente 12 ATP.

Siempre se genera menos energía en una ruta catabólica que la que segasta en la ruta anabólica inversa.

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Regulación de la gluconeogénesis piruvatoglucosaSu regulación es la inversa de la glucólisis. Si una ruta esta muy activa, laotra apenas se produce, y a la inversa.

La piruvato carboxilasa tiene control alostérico, y los siguientes compuestosla activan:

− Acetil CoA

La fosfoenolpiruvatocarboxilasa se ve regulada hormonalmente a largoplazo (en su cantidad):

− El glucagón aumenta su cantidad

− La insulina disminuye su cantidad

La F1,6bisfosfatasa se regula alostéricamente de forma inversa a lafosfofructoquinasa:

Sus activadores son los siguientes:

− ATP

− Citrato

− Ácidos grasos

Y sus inhibidores son:

− AMP y ADP

− F2,6bisfosfato

También se ve regulada a largo plazo, de forma similar a la fosfoenolpiruvatocarboxilasa (el glucagón la aumenta, la insulina la disminuye).

La glucosa6fosfatasa se activa o inhibe en función de su nivel de sustrato(no es un regulador alostérico ni de ningún otro tipo).

− El nivel alto de Glucosa6fosfato ↑[G6P] activa esta enzima.

A las reacciones que son irreversibles en una vía metabólica, y en su víainversa, y vienen catalizadas por enzimas diferentes son denominadasciclos de sustrato

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Es lógico pensar que si una vía se produce, su inversa estará inactiva, peroresulta llamativo que cuando se esta llevando a cabo la glucólisis, también seproduce una pequeña cantidad de gluconeogénesis.

iPPFOHBPFnesisGluconeogéADPBPFATPPFGlucolisis

+→+−−+−−→+

66,1:6,16:

2

Es posible apreciar en este paso de la gluconeogénesis por piruvato que si bien los pasosglucolíticos requieren energía, los pasos inversos en la gluconeogénesis no generan lamisma cantidad de energía.

Estos ciclos en principio fueron llamados ciclos fútiles, ya que se pensaba queno tenían sentido metabólico, pero pronto se demostró que esto tenía una granventaja metabólica.

La energía perdida en la diferencia entre catabolismo y anabolismo, se disipaen forma de calor, que es necesario fisiológicamente.

También los ciclos de sustrato aumentan enormemente la sensibilidad a losefectores alostéricos, al encontrarse presentes en mayor cantidad dichosefectores al renovarse por gluconeogénesis

Gluconeogénesis lactatoglucosaEl lactato se genera en la fermentación láctica en aquellos tejidos quedisponen de poco oxigeno (músculo en ejercicio anaerobio, corteza renal,eritrocitos… ).

En esos tejidos (el clásico ejemplo es el músculo esquelético), cuando no sedispone de oxigeno, la única forma de eliminar el piruvato es transformándoloen lactato, que es enviado a sangre y recogido por el hígado que tiene unsistema mitocondrial muy activo, por lo que lo transforma en piruvato, el cuales convertido en glucosa por la gluconeogénesis del piruvato. Dichaglucosa es liberada a sangre y recogida por el músculo que reinicia el ciclo.

Esto se conoce como ciclo de Cori.

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La actividad lácticopirúvico viene catalizada por la enzima lactatodeshidrogenasa. En humanos se encuentra en forma de 5 isoenzimas, lascuales tienen 4 cadenas proteicas:

− LDH 1. Tiene 4 cadenas que se denominan H4, y es característica delmúsculo cardiaco. Realiza la transformación preferentelactato→piruvato

− LDH 5. Sus cuatro cadenas se denominan M4, y es característica demúsculo esquelético. Realiza preferentemente la transformaciónpiruvato→lactato

− LDH 2,3 y 4. Se encuentran en el resto de tejidos

§ LDH 2. Sus 4 cadenas son H3M

§ LDH 3. Sus 4 cadenas son H2M2

§ LDH 4. Sus 4 cadenas son HM3

El hígado tiene una mezcla de todas estas LDH por lo que puede realizar latransformación en cualquier sentido.

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Gluconeogénesis por otros sustratosAminoácidos

Alanina

La alanina es liberada fundamentalmente por el músculo esquelético a plasma.

La gluconeogénesis de la alanina se realiza principalmente para eliminardeshechos tóxicos resultantes del metabolismo de aminoácidos. Estemetabolismo tiene como resultado un ion amonio, muy tóxico, por lo que debeser transportado al hígado en forma de alanina.

La alanina se genera en el músculo al introducir un grupo amino resultante delmetabolismo de aminoácidos (ionizado a amonio) a una molécula de piruvato,liberándose dicha alanina a plasma, hasta llegar al hígado, donde esreconvertida en piruvato liberando un ion amonio, que es eliminado enhígado. El piruvato sigue su ruta habitual de gluconeogénesis y es liberado aplasma, donde es recogido por el músculo esquelético de nuevo.

Este se denomina ciclo de glucosaalanina, es un mecanismo minoritario degluconeogénesis, pero su importancia es cualitativa debido a que el ionamonio liberado en el metabolismo de aminoácidos no se puede liberar aplasma ya que es tremendamente tóxico, por lo que este ciclo sirve paraeliminar iones amonio resultantes del metabolismo de aminoácidos en elmúsculo esquelético.

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Glutamina

La glutamina es liberada por muchos tejidos. Este metabolismo también estadestinado a eliminar el grupo amino resultante del metabolismo deaminoácidos enviándolo al hígado y en este caso también al riñón (de dondeproviene la mayor parte de gluconeogénesis renal)

La glutamina pasa a la mitocondria con un transportador, donde libera sugrupo amida y se transforma en glutámico, que libera su grupo amino,convirtiéndose en alfacetoglutarato (alfaKG) donde siguiendo el ciclo deKrebs se transforma en oxalacetato, el cual se transforma en malato para salirde la mitocondria, una vez fuera se reconvierte en oxalacetato y sigue lagluconeogénesis piruvatoglucosa habitual. Una vez se transforma englucosa, ésta es liberada a plasma donde es recogida por cualquier tejido quela necesite.

Lípidos

Glicerol

El glicerol procede de lípidos compuestos, habitualmente triacilglicéridos(TG) los cuales pueden desdoblarse en ácidos grasos y glicerol.

El tejido adiposo es la mayor reserva de TG del organismo.

El glicerol liberado es captado por el hígado, donde es fosforilado en elcitosol con coste energético en forma de ATP, reacción catalizada por laglicerol quinasa. En este estado (glicerol3fosfato) es oxidado (conganancia de poder reductor en forma de NADH+H+) a DHAP, reaccióncatalizada por la glicerol3Pdeshidrogenasa. Para el siguiente paso espreciso multiplicar las cantidades por dos. Una de las dos moléculas de DHAPse desdobla en G3P, y ambas moléculas (DHAP+G3P) se unen en unamolécula de Fructosa1,6bisfosfato, donde continua la gluconeogénesis porla ruta habitual, hasta que la glucosa es liberada a sangre para que la recojanlos tejidos que la necesiten.

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Lección 5Vía de las pentosas fosfatoGeneralidadesEs una vía metabólica secundaria pero imprescindible del metabolismo de laglucosa cuya principal función es generar poder reductor (en forma deNADPH+H+).

Tiene otra función secundaria que es producir pentosas fosfato(fundamentalmente ribosa5fosfato, a partir de la cual formamos numerososnucleótidos y coenzimas).

Otra función es la interconversión de monosacáridos fosfato. También laveremos como una ruta del catabolismo de la glucosa, asi como para eliminarpentosas.

Es la vía multifuncional por excelencia del organismo, y se especializa enfunción de las necesidades de la célula.

El NADPH+H+ es un agente reductor necesario para biosíntesisreductoras, siendo las biosíntesis reductoras por excelencia las síntesis delípidos (fundamentalmente ácidos grasos y colesterol). También esfundamental para mantener el glutatión reducido.

El glutatión es un péptido presente en todas las células del organismo, yestá formado por la secuencia γGluCysGly (gamma glutamilLcisteinilglicina) y gracias a la capacidad de la cisteína para formar puentesdisulfuro puede actuar como agente reductor cuando esta reducido, siendouno de los más importantes reductores del organismo. En la célula evitaentre otras cosas que los lípidos de membrana se oxiden, así como reducirel Fe2+ de la hemoglobina.

Cuando disponemos de glutatión oxidado, el encargado de reducirlo es elNADPH, que aporta los dos hidrógenos encargados de volver a formar elgrupo sulfidrilo (tiol). La enzima encargada de esta reducción es laglutatiónreductasa.

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La vía de las pentosas se produce totalmente en el citosol, todas las células laproducen en pequeñas cantidades, pero mayoritariamente se realiza en célulasque tengan que mantener una membrana muy estable, es decir, eritrocitos,debido a que realizan múltiples transportes a través de membrana.

Tiene dos ramas, la rama oxidativa y la rama no oxidativa

Rama oxidativaEs irreversible y se produce el poder reductor de la via, así como la primerapentosa fosfato.

1. Comenzamos a partir de glucosa6fosfato, que se oxidará al 6fosfogluconatoδlactona oxidando su grupo aldehído. La enzimaencargada de la catálisis de esta reacción es la G6Pdeshidrogenasa.

En este paso ganamos poder reductor en forma de NADPH+H+.

2. El 6fosfogluconatoδlactona es inestable, por lo que se hidrolizaformando 6fosfogluconato. La enzima encargada de esta reacción esla lactonasa

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3. El 6fosfogluconato se oxida a ribulosa5fosfato (una cetosa). Laenzima encargada de esta reacción es la 6fosfogluconatodeshidrogenasa.

Se genera poder reductor en forma de NADPH+H+.

Ø Balance material de la rama oxidativa: G6P → Ribulosa5fosfato

Ø Balance energético de la rama oxidativa: G6P → 2 NADPH+H+

Al ser irreversible esta fase es la que controla toda la vía metabólica,fundamentalmente la primera enzima, la G6Pdeshidrogenasa.

La G6Pdeshidrogenasa se inhibe competitivamente por el NADPH+H+.

Rama no oxidativaTiene como función la interconversión de unos monosacáridos fosfato enotros, y es una vía reversible. Siempre se sigue el mismo patrón: Una cetosase convierte en una aldosa y viceversa; para ello la cetosa cede carbonos yla aldosa acepta esos carbonos. Estas reacciones son catalizadas por:

− Si la cesión y aceptación es de dos carbonos, la enzima será latranscetolasa (enzima dependiente de TPP)

− Si la cesión y aceptación es de tres carbonos, la enzima será latransaldolasa.

Una dieta muy rica en hidratos de carbono favorece la síntesis delípidos al ser estos mas fáciles de almacenar que el glucógeno, y por tantoaumentará la vía metabólica de las pentosas fosfato, y con ello, la cantidadde G6PDHasa, y de NADPH+H+. Esta regulación viene mediada por lainsulina.

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Fase de conexión

Para que comience esta fase necesitamos una cetosa y una aldosa. No esposible usar la ribulosa5fosfato directamente, pero para iniciar esta vía,convertimos la ribulosa5P en xilulosa5fosfato, una cetosa, reaccióncatalizada por la epimerasa.

También es posible transformar la ribulosa5P en ribosa5fosfato, unaaldosa. Reacción catalizada por la isomerasa.

Por tanto partimos de esta ruta con xilulosa5P y ribosa5P. Esta fase detransformación de la ribulosa5P se denomina fase de conexión.

1. Reaccionan xilulosa5P (cetosa) + ribosa5P (aldosa), reacción quedará lugar a:

− Xilulosa5fosfato → Gliceraldehido3fosfato (G3P)

− Ribosa5fosfato → Sedoheptulosa7fosfato

Esta reacción es catalizada por la transcetolsasa (TPP).

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2. Reaccionan el G3P + sedoheptulosa7P dando lugar a doscompuestos:

− Sedoheptulosa7fosfato → Eritrosa4fosfato

− Gliceraldehido3fosfato → Fructosa6fosfato (producto final)

Esta reacción esta catalizada por la transaldolasa

3. En este paso disponemos de eritrosa4P que reacciona con otraxilulosa5P (convertida de ribulosa5P de manera similar a comoocurría en la fase de conexión), dando lugar a:

− Xilulosa5fosfato → Gliceraldehido3fosfato

− Eritrosa4fosfato→ Fructosa6fosfato (producto final)

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Esta reacción esta catalizada por la transcetolasa

Ø Balance material de estas vía metabólica es:

Ribosa5P + 2 Xilulosa5P ↔ 2 F6P + G3P

3 Ribulosa5P ↔ 2 F6P + G3P

Si bien esta fase produce tanto ribosa5P como poder reductor, es cierto quelas necesidades del organismo suelen ser de más poder reductor que de ribosa,por tanto para ello el cuerpo dispone del siguiente sistema cíclico, partiendo de6 moléculas de G6P:

§ Rama oxidativa. Partimos de 6 G6P→ 6 ribulosa5P. En cuanto apoder reductor generamos 12 NADPH+H+.

§ Rama no oxidativa. Partiendo de los metabolitos generados en la faseanterior, se darían las siguientes reacciones:

1. 6 ribulosa5P→ 4 xilulosa5P + 2 ribosa5P

2. 4 xilulosa5P + 2 ribosa5P → 4 F6P + 2 G3P

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Gluconeogénesis. Partiendo de metabolitos generados en la rama nooxidativa, se realizan las siguientes reacciones:

1. 2 G3P → F6P

2. 5 F6P → 5 G6P

Es decir, a partir de aquí, y habiendo partido de G6P obtenemos el siguientebalance neto, tanto a nivel energético como material:

6 G6P → 12 NADPH+H+ + 5 G6P

Para continuar el ciclo únicamente tendríamos que aportar una molécula deG6P para continuar produciendo poder reductor.

Esta modalidad es denominada ciclo de las pentosasfosfato.

Visión general del ciclo de las pentosas fosfato

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El balance neto de esta vía metabólica, es que con una molécula de glucosa(aportada en el ultimo paso), se generan 12 moléculas de NADPH+H+ y 6moléculas de CO2.

También hay ocasiones en las que requerimos tanto NADPH+H+ como ATPpara realizar la síntesis de lípidos. En ese caso la ruta metabólica no seríacíclica, sino que combinaría la vía de las pentosas fosfato para producir elpotencial reductor con la glucólisis para generar la energía en forma de ATP.

§ Fase oxidativa. Partimos de 3 G6P → 3 ribulosa5P. Generamos unpoder reductor de 6 NADPH+H+.

§ Fase no oxidativa. Los metabolitos obtenidos en la fase anterior siguenla ruta no oxidativa habitual

Ø 2 xilulosa5P + 1 ribosa5P → 2 F6P + 1 G3P

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Glucólisis. En este paso partimos de los metabolitos de la fase anterior paradegradarlos siguiendo los pasos habituales de la glucólisis.

− 2 F6P → 2 DHAP + 2 G3P

− 5 G3P → 5 Pir → 5 Acetil CoA.

En el paso 5 G3P > 5 Pir, se generarán 10 moléculas de ATP así comopoder reductor para realizar fosforilación oxidativa y sumar moléculas de ATP.

El Acetil CoA generado en la última fase servirá como sustrato paracomenzar a sintetizar lípidos.

Existe otra modalidad de la vía de las pentosas fosfato menos frecuente que seda en células en división. Estas células requerirán más ribosa5fosfato queNADPH:

Lo normal es que la célula demande mucho mas poder reductor que ribosa5P.En caso de no disponer de poder reductor se produce estrés oxidativo enlas membranas y problemas de transporte transmembrana. La célula mássusceptible a quedar dañada en caso de fallo en esta vía es el eritrocito,produciéndose su rotura y, y por tanto la patología de la anemia hemolítica.

Una de las enfermedades mas frecuentes relacionada con la alteración de lavía de las pentosas fosfato es la deficiencia de G6Pdeshidrogenasa, lo queprovoca anemia hemolítica. Si el déficit no es muy importante no se manifiesta,mas que cuando se toman algunos medicamentos como barbitúricos, o laprimaquina (fármaco utilizado para combatir la malaria) la cual aumenta la tasade peróxidos y además se reduce utilizando NADPH+H+.

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Cuando el defecto genético que causa la deficiencia de G6Pdeshidrogenasase produce en individuos heterocigotos, el propio defecto protege de la malaria,impidiendo al protozoo parasito crecer adecuadamente.

En otras patologías existe un defecto genético en el cual la unióntranscetolasaTPP es extraña. A pesar de ello si el nivel de TPP ingerido enla dieta es adecuado, no tienen por que producirse patologías, pero sinembargo si existe un nivel inadecuado de TPP en la dieta, se producirán lossíntomas antes descritos: estrés oxidativo, defectos en la síntesis delípidos… que producen graves alteraciones en la formación de membranas,así como defectos en el catabolismo general de glúcidos (ya que el resto deenzimas que dependen de TPP también se unen inadecuadamente a éste).

Existe una vía adicional de la glucosa minoritaria pero de gran importanciacualitativa. En ella se forma a partir de glucosa, ácido glucurónico.

1. La glucosa se activa a G6P

− G → G6P

2. La G6P se transforma en G1P por la fosfoglucomutasa.

− G6P → G1P

3. La G1P se activa con UTP, quedando unida a él y liberándosepirofosfato inorgánico (PPi). La enzima encargada de esta catálisis es laG1Puridiltransferasa. Esta reacción es totalmente reversible siendo laenzima encargada de la reacción inversa la UDPG pirofosforilasa.

− G1P → UDPG

4. La UDPG sufre dos oxidaciones (primero un grupo hidroxilo a ungrupo aldehído, y después a un grupo ácido). Se forma UDPGlucurónico, gracias a la UDPGdeshidrogenasa.

− UDPG → UDPGlucurónico

El ácido glucurónico es un componente de los proteoglicanos, que estáncompuestos por parte proteica y parte hidrocarbonada (mucopolisacáridos). Elglucurónico también es importante para eliminar productos tóxicos insolublesen el organismo, tanto naturales como derivados de fármacos.

Por ejemplo en la degradación del grupo hemo se forma bilirrubina, el cual esun compuesto tanto tóxico como insoluble, sin embargo si ésta es unida aglucurónico, se solubiliza y es posible eliminarla por el riñón.

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Lección 6Metabolismo del glucógenoGeneralidadesEl glucógeno es el polisacárido de reserva animal característico y por lo tanto elpolisacárido de reserva humano. Es la forma en la que se almacena laglucosa.

Este almacén se realiza en el hígado (el 10% del peso del hígado puede serglucógeno) y minoritariamente en el músculo, tanto esquelético como cardiaco(aproximadamente el 1% del peso muscular es glucógeno). El resto de lascélulas también pueden almacenar glucógeno, pero en mucha menor cantidad.Es posible almacenar hasta 500 gramos de glucógeno, el resto de glucosasobrante es transformado en lípidos.

En la célula se almacena en gránulos en el citoplasma que contienen tanto elglucógeno, como las enzimas encargadas de metabolizarlo.

El glucógeno hepático está destinado a todo el organismo, de manera que elhígado degradará ese glucógeno cuando el nivel de glucosa en sangrebaje (fundamentalmente en periodos de ayuno) en el periodo entre comidas, yel ayuno nocturno. Este glucógeno por sí solo puede mantener estable el nivelde glucosa en sangre unas 18 horas.

Los niveles de glucógeno varían dependiendo del momento: aumenta despuésde comer, y disminuyen en periodos de ayuno.

El glucógeno muscular es para consumo del músculo, de forma que éste logastará en periodos de ejercicio (sobre todo ejercicio intenso o prolongado), yse acumula en periodos de descanso.

La degradación del glucógeno se conoce como glucogenolisis, y da lugar aglucosa. La síntesis de glucógeno se conoce como glucogenogénesis y setrata del proceso inverso: la formación de glucógeno partiendo de glucosa.Ambas se van a realizar desde los extremos no reductores. Lógicamentecuantos más extremos no reductores haya, más rápido es el metabolismo deglucógeno.

Recordatorio:La estructura del glucógeno está muy ramificada, y consiste en un únicoextremo reductor (presente en la posición C1) y los extremos de las ramasson no reductores. Es decir disponemos de un extremo reductor, ymuchos extremos no reductores.

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GlucógenolisisConsiste en formar glucosas, desgajándolas una a una desde los extremosno reductores

(Glucógeno)nG + Pi → (Glucógeno)n1G + G1P

La glucosa que se libera lo hace fosforilada (G1P). Se trata de una rotura denaturaleza hidrolítica del enlace glucosídico (1→4), pero en vez de agua, seutiliza un fosfato inorgánica, por lo que se trata de una fosforolisis. La enzimaque lleva a cabo esta reacción es la glucógenofosforilasa, y requiere de lacoenzima PLP (piridoxal fosfato, derivada de la vitamina B6).

Esta reacción a pesar de ser virtualmente reversible, es fisiológicamenteirreversible, al haber mucha más cantidad de fosfato inorgánico que de G1P.

La G1P no tiene importancia en la célula, por lo que se tiene que llevar a cabola reacción G1P→G6P. Esta reacción es catalizada por la fosfoglucomutasa.

Tras disponer de G6P, se pueden seguir dos vías según el tejido que ladisponga:

− Hígado. El glucógeno hepático tiene como función mantener estable elnivel de glucosa en sangre, por tanto en este tejido, la G6P procedentede la degradación de glucógeno es inmediatamente defosforilada yliberada al torrente sanguíneo para que dispongan de ella otros tejidos.

− Músculo. El glucógeno del músculo es para uso propio, es decir, quecuando se dispone de G6P, ésta ingresa a la glucolisis y sigue la rutahabitual de catabolismo de glucosa.

La glucógeno fosforilasa tiene una limitación: sólo puede llegar a 4 glucosasdesde el comienzo de una rama, y no puede degradar la rama, ya que éstadispone de enlaces (1→6). Cuando la glucógeno fosforilasa degrada todo loposible, nos queda la estructura conocida como dextrina límite. Para degradaresta estructura necesitamos la enzima desramificante, que es una enzimabifuncional, cuyas actividades son:

− Glucosil transferasa.

− α(1→6)glucosidasa.

La enzima desramificante con su actividad glucosil transferasa, transfierelas tres últimas glucosas de una rama a un extremo no reductor.

Cuando disponemos de esta estructura, la enzima desramificante hace uso desu actividad α(1→6)glucosidasa rompe el enlace de la última glucosa (unidaal resto de glucógeno por un enlace α(1→6)). Ésta glucosa se liberadirectamente en forma defosforilada (mayoritariamente de la glucogenolisisse libera G6P, pero en casos puntuales como éste se libera glucosa libre).

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La glucogenolisis es rentable desde un punto de vista energético, ya quedisponemos directamente de glucosa fosforilada, y es posible destinarladirectamente a la glucolisis sin gastar 1 ATP en fosforilar la glucosa libre.

GlucogenogénesisEl mecanismo es similar, pero invertido: se trata de añadir glucosas aextremos no reductores, es decir

(Glucógeno)nG + UDPG → (Glucógeno)n+1G + UDP

La glucosa debe estar activada por UDP. La reacción de adición de glucosasal glucógeno viene catalizada por la glucógeno sintasa. Se trata de unareacción irreversible sólo en el sentido de síntesis, debido a varios motivos:

− Directo. El UDP participa en pocas reacciones metabólicas, por lo tantoéste se debe regenerar en UTP utilizando energía en forma de ATP. Aleliminar un producto de la reacción ésta se desplaza a la derecha(sentido de los reactivos) y no es posible revertirla.

− Indirecto. La glucosa se fosforila a G6P, y requiere de una mutasa paraconvertirse en G1P que posteriormente es activada a UDPG con lautilización de UTP, liberándose un Ppi. En la célula el Ppi se hidroliza deinmediato a 2 Pi. La enzima encargada de la hidrólisis del Ppi seconoce como pirofosfatasa.

La glucógeno sintasa, al igual que la glucógeno fosforilasa, tiene la limitaciónde que no puede formar enlaces α(1→6). Para ello tenemos una enzima quepor analogía a la enzima glucolítica, se denomina enzima ramificante, quetiene la actividad enzimática α(4→6)glucosiltransferasa.

La enzima ramificante desgaja un bloque (rotura de enlace α(1→4)) de 7glucosas de una rama preexistente que tenga como mínimo 11 glucosas.Posteriormente el bloque de 7 glucosas es trasladado a otro punto de lamolécula de glucógeno (o de otra molécula de glucógeno). Dicho punto deberáestar al menos a una distancia de 4 glucosas de cualquier otra rama,formando una nueva rama.

Normalmente en la glucogenolisis, no se agota del todo el glucógeno, sinoque queda un pequeño núcleo de glucosas a partir del cual se comienzaa sintetizar, pero de no haber dicho núcleo, se dispone de un cebador de laproteína glicogenina, que tiene una pequeña cadena de glucosas que sirvecomo cebador de la glucogenogénesis.

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Regulación del metabolismo del glucógenoLa regulación se da fundamentalmente en músculo e hígado, entre las cualeshay diferencia, debido a que ambos tejidos la destinan a fines diferentes.

Esta regulación está perfectamente coordinada, es decir, que cuando existesíntesis, la glucogenolisis está inhibida, y viceversa.

Las enzimas más importantes a nivel regulador son la glucógeno fosforilasa yla glucógeno sintasa.

La glucógeno fosforilasa es una proteína dimérica que esta reguladafundamentalmente por modificación covalente (fosforilación) y en menormedida es una enzima alostérica.

La glucógeno fosforilasa fosforilada (fosforilasa A) es activa, y laglucogeno fosforilasa defosforilada (fosforilasa B) es inactiva. La hidrólisisdel fosfato viene catalizada por la fosfoproteina fosfatasa 1 (PP1). Lafosforilación con ATP viene catalizada por la glucógeno fosforilasa quinasa.

En cuanto al alosterismo, el control es distinto en hígado que en músculo

− Hígado. La forma activa (fosforilada) de la glucógeno fosforilasa esinhibida por la glucosa, dado que si existe un alto nivel de glucosa seinhibe la glucogenolisis. Este control no está presente en músculo.

− Músculo. La forma inactiva (defosforilada) de la glucogeno fosforilasa,es activada por el ↑[AMP], que indica baja disponibilidad energética.

Un nivel alto de ↑ [ATP] inactiva aun mas la forma defosforilada de laglucógeno fosforilasa.

La glucogeno fosforilasa quinasa es una enzima con una estructura muycompleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos (αβγδ)4. La tipo γes la que tiene subunidad catalitica. α y β se pueden fosforilar, definiendo laactividad de la enzima. Y la subunidad delta es la proteina calmodulina, que seencarga de fijar calcio. Unida a calcio es activa, y sin estar unida a calcio esinactiva. Esta totalmente activa cuando esta fosforilada y unida a calcio,pero también tiene buena actividad o bien fosforilada o bien unida a calcio.

La defosforilacion de glucogeno fosforilasa quinasa esta catalizada por la PP1(proteina fosfatasa 1) y la fosforilacion, la PK A.

Esta proteina puede ser activada por calcio gracias a la calmodulina. Cadacalmodulina une 4 Ca2+. Esto no lo cataliza ninguna enzima, sino que dependedel nivel de calcio.

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La proteína fosfatasa 1 (PP1) es inhibida por un inhibidor (inhibidor 1), es unaproteína capaz de inhibir a la fosfatasa cuando está fosforilado. El inhibidor 1es fosforilado por la PK A.

Mecanismo de control de la degradación del glucógeno

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La glucógeno sintasa es una enzima interconvertible. Esta enzima estaformada por muchas subunidades, distintas dependiendo del tejido. Su formafosforilada es inactiva, y la forma defosforilada es activa. Se puedefosforilar varias veces y cuanto más se fosforile, más inactiva está.

PP1 promueve la defosforilacion de esta enzima.

Fosforilan la glucógeno sintasa las siguientes enzimas:

− Glucogeno fosforilasa quinasa

Fosforilada

Fijando calcio

− PK A

− Glucógeno sintasa quinasa (regulada por insulina).

Alostéricamente su forma fosforilada se activa con altos niveles ↑[G6P].Esto se debe a que a altos niveles de G6P es preciso sintetizar glucógeno,sobre todo en el hígado.

La proteina quinasa A (PK A) es una quinasa modulada por hormonas,de forma que cuando una hormona interacciona con su receptor especificode membrana (por ejemplo el glucagón), activa la enzima adenilatociclasa,la cual sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la PK A.

La PK A tiene 2 subunidades distintas (R2C2), de esta forma es inactiva,pero a altos niveles de AMPc, éste se une a las subunidades reguladoras(R2 unen AMPc4) y éste disocia las dos subunidades catalíticas de laenzima, promoviendo su actividad.

El AMPc tiene efectos muy potentes en la célula por lo que cuandocumple su función es preciso degradarlo a gran velocidad. Esto seconsigue abriendo su ciclo y convirtiendolo en AMP. Esto lo cataliza laenzima fosfodiesterasa, realizando una hidrólisis.

Toda esta cascada amplifica enormemente el efecto de una hormona.Con una minima cantidad de hormonas activamos muchos receptores,sintetizamos mucho AMPc, y causamos un gran efecto intracelular.

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Mecanismo de regulación de la síntesis del glucógeno

Las hormonas importantes en el control del metabolismo del glucógeno sontres:

− Páncreas. Las produce en una zona específica, los islotes deLangerhans.

Glucagón

§ Producida por los islotes α.

§ Producida en función de bajo nivel de glucosa en sangre.

Insulina

§ Producida por los islotes β.

§ Producida en función de un alto nivel de glucosa ensangre

− Medula adrenal (cápsula suprarrenal).

Adrenalina.

§ Producida continuamente, e imprescindible para la vida.

§ Secreción especialmente alta en respuesta a unaemergencia o situación de estrés.

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En el hígado el principal control lo lleva a cabo el glucagón, el cual essecretado por el páncreas en respuesta a un bajo nivel ↓[G] en sangre. Elglucagón llevara a cabo su ruta especifica, activando finalmente la PK A, lacual:

1. Activa la glucógeno fosforilasa quinasa

Ø La glucogeno fosforilasa quinasa fosforila a la glucogenofosforilasa, activándola.

Ø La glucogeno fosforilasa comienza a degradar glucógeno. Sepotencia la glucógenolisis.

2. Inactiva la glucogeno sintasa

Ø La glucógeno sintasa inactiva no puede llevar a cabo la síntesisde glucógeno. Se inhibe la glucogenogénesis.

3. Fosforila el inhibidor 1 (I1)

Ø El inhibidor 1 inactiva la proteína fosfatasa 1 (PP1)

Ø La inactividad de la PP1 permite que todas las enzimas esténfosforiladas, y por tanto que las que lleven a caboglucogenogénesis estén inactivas, y las que lleven a caboglucógenolisis estén inactivas.

Esto permite que se degrade glucógeno, y no se sintetice en absoluto, lo queaumenta el nivel de glucosa en sangre. Por ello se denomina al glucógenohormona hiperglucemiante.

En el hígado también será importante la adrenalina, aunque en menor medida.Ésta hormona actúa sobre todos los órganos, y en el hígado tiene dos tipos dereceptores:

− Receptores αadrenérgicos. A través de un mecanismo complejoaumentan los niveles de calcio en el citosol, activando la glucogenofosforilasa quinasa. Esto fosforila (activa) la glucogeno fosforilasa,promoviendo la degradación de glucógeno. Inhibe la glucogenosintasa.

− Receptores βadrenérgicos. Idénticos en efecto a los del glucagón

La insulina es secretada por el páncreas cuando hay altos niveles ↑[G] ensangre. Su deficiencia provoca la diabetes. Actúa sobre los receptorestirosinaquinasa (TYR K) y a través de esos receptores tiene múltiples efectos,entre ellos en el metabolismo del glucógeno:

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− Activa la PP1.

− Activa la fosfodiesterasa.

Esto favorece que todas las enzimas del metabolismo de glucógeno esténdefosforiladas, y por lo tanto se favorezca la síntesis de glucógeno.

Además la insulina a través de un mecanismo complejo asegura que laglucógeno sintasa quinasa (GSQ) quede defosforilada. La GSQ fosforiladaes inactiva, y defosforilada es inactiva. Por lo tanto quedará inactivada.

Este control tan riguroso impide que se lleven a cabo ciclos fútiles en el casodel metabolismo del glucógeno, ya que éstos en este caso no aportan

ninguna ventaja.

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Alberto Gómez Esteban

Otros ciclos distintos se llevan a cabo en el músculo. El músculo degradaglucógeno para uso propio, por lo que el principal control lo llevara a cabo laadrenalina. El músculo carece de receptores de glucagón, por lo que requierede adrenalina para degradar glucógeno.

La adrenalina en el músculo solo tiene receptores βadrenérgicos y provocala cascada de AMPc, potenciándose la glucogenolisis, e inhibiendo laglucogenogénesis. Los niveles de glucosa aumentados por glucogenolisis nose liberan en sangre, sino que los utiliza el propio músculo.

También el aumento de nivel de calcio en el sarcoplasma (aumento quetambién promueve la contracción del sarcómero) activa la GFQ, lo cual activala glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradación de glucogeno al igualque la adrenalina.

La insulina en el músculo esquelético lleva a cabo las mismas rutas que en elhígado.

Tenemos dos periodos en el cuerpo en relación al consumo de glucosa:

− Periodo postprandial. Se trata del periodo después de comer. En éllos niveles de glucosa en sangre son altos, y por lo tanto los niveles deinsulina serán muy superiores a los de glucagón.

Ø Se activa la glucogenogénesis (sobre todo en hígado, perotambién se da en músculo).

Ø Se inhibe la glucogenolisis.

Ø Se inhibe la gluconeogénesis (aquí sólo en hígado ya que es laúnica que la produce).

Ø Se activa la glucólisis.

Ø Se potencia la captura de glucosa por parte de tejidosextrahepáticos (sobre todo músculo y tejido adiposo).

Ø Se potencia la síntesis de lípidos tanto en hígado(lipoproteínas) como en tejido adiposo.

Con todas estas medidas, conseguimos que disminuya laconcentración de glucosa en sangre.

− Periodo de ayuno. Disminuye la glucosa en sangre, y por tanto elpáncreas segrega fundamentalmente glucagón, imponiéndose suconcentración a la de insulina. Los efectos serán contrarios.

Ø Se inhibe la glucogenogénesis (sólo en higado)

Ø Se activa la glucogenolisis (sólo en higado)

Ø Se activa la gluconeogénesis hepática

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Ø La glucolisis hepática se inhibe

Ø Se inhibe la captura de glucosa

Ø Se inhibe la síntesis de lípidos

Ø Se activa la degradación lipídica (en periodos de ayunoprolongados).

La adrenalina en hígado frena la glucólisis y en músculo la potencia. Estose debe a que el hígado debe surtir de glucosa al músculo, mientras que elmúsculo debe degradarla en su propio beneficio.

El AMPc debe ser degradado por la fosfodiesterasa, a AMP. Ésta enzima esinhibida por sustancias como la cafeína, la teofilina, etc… Es decir, la presenciade estas sustancias hace que queden niveles elevados de AMPc durantemás tiempo. Esto causa que se prolongue la acción hormonal sobre todo encasos como la adrenalina.

Alteraciones relacionadas con el metabolismodel glucógenoEnfermedades relacionadas con hábitos insalubresLa diabetes es la principal, en ella se da una alteración del metabolismo dehidratos de carbono. Se da una hiperglucemia en sangre que los tejidos nopueden utilizar, y les es perjudicial.

La obesidad se da cuando se ingieren muchos hidratos de carbono, ya queparte de ellos se destina a la síntesis de lípidos que se almacenan comotriacilglicéridos en el tejido adiposo.

Enfermedades genéticasEn ellas es deficiente o esta alterada alguna de las enzimas delmetabolismo de glucógeno, y se conocen como glucogenopatías. Lasglucogenopatías mas frecuentes se dan en enzimas que degradan elglucógeno, y no que lo sintetizan, por tanto se sintetizará mas glucógeno que elhabitual, dándose glucogenosis.

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− Enfermedad de von Gierke (Glucogenosis tipo I). La enzimadeficiente es la glucosa6fosfatasa. Esta enzima se encuentrapresente en hígado y corteza renal (menos importante). Esto causaque el hígado no pueda liberar glucosa a sangre, y que se le acumuleG6P. Un aumento de G6P activa la glucógeno sintasa fosforilada(normalmente inactiva), este aumento de G6P también inhibe laglucogenolisis. Esto causa el aumento de glucógeno hepático, loque causa hepatomegalia, y puede dar lugar a daños hepáticosirreversibles.

La segunda consecuencia de esta enfermedad es la hipoglucemia, alno liberarse glucosa desde el hígado. Esto daña los tejidos muydependientes de glucosa como el cerebro. Es de pronóstico muy grave.

Si se detecta a tiempo se puede paliar con una dieta muy rica enhidratos de carbono para evitar la hipoglucemia, aunque no se puedeevitar la hepatomegalia.

− Enfermedad de Cori (Glucogenosis tipo III). La enzima afectada es laenzima desramificante. Las consecuencias son que no se termina dedegradar el glucógeno, por lo que se dará una hipoglucemia, peromenos severa que en von Gierke. Se da un acumulo de glucógenoligeramente mayor que lo normal, e hipoglucemia leve.

El tratamiento es una dieta rica en proteínas para que el hígadometabolice glucosa a partir de aminoácidos. Es de pronóstico leve.

− Enfermedad de Andersen (Glucogenosis tipo IV). La enzima que fallaes la enzima ramificante, por lo que el glucógeno será muy lineal ypoco ramificado. Este glucógeno es poco soluble, y se degrada mal altener pocos extremos no reductores. El principal problema es que seamuy insoluble, así que se produce daño hepático (muy grave, los niñosafectados mueren antes de 2 años). También quedan dañados órganosblandos como el bazo. La muerte se da por paro hepático.

Esta enfermedad carece de tratamiento que no sea el transplantehepático. Es de pronóstico muy grave.

− Enfermedad de Mc Ardle (Glucogenosis tipo V). Queda afectada laglucógeno fosforilasa muscular. La persona es poco resistente alejercicio prolongado, pero lleva una vida relativamente normal. Aquí seaprecia la importancia de las enzimas hepáticas sobre las musculares.

Es una enfermedad leve

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Lección 7Metabolismo de otros hidratos decarbonoGeneralidadesAunque principalmente metabolizamos glucosa, es preciso estudiar como sedegradan otros hidratos de carbono como:

− Monosacáridos. Manosa, fructosa y galactosa.

− Disacáridos. Lactosa.

− Glucoproteínas y proteoglucanos.

Monosacáridos

ManosaLa manosa ingerida en la dieta es metabolizada principalmente en hígado.

Su degradación se da en dos pasos:

1. La manosa es fosforilada en posición 6. En este paso se producegasto de ATP. La enzima encargada de catabolizar esta reacción es lahexoquinasa.

Manosa → Manosa6fosfato

2. La manosa6P es convertida en fructosa6P. La enzima encargadaes la manosa6P isomerasa.

Manosa6fosfato → Fructosa6fosfato

Una vez disponemos de F6P esta se destinara a la ruta más conveniente.

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La utilización de manosa, aunque es mayoritaria en hígado aunque se da enmenores cantidades en otros tejidos.

1. Este paso es idéntico al de la degradación, de manosa pasamos amanosa6P

2. La manosa6P se transforma en manosa1fosfato gracias a unamutasa.

Manosa6fosfato → Manosa1fosfato

3. La manosa1fosfato se activa con GTP dando lugar a GDPmanosaactivada. La enzima será la manosa1P guanidil transferasa.

Una vez disponemos de GDPmanosa, esta se destinara a síntesis de otrasmoléculas, glicoproteínas fundamentalmente.

FructosaA diferencia de la manosa, la fructosa si es importante en la dieta. Se ingiereen frutas, miel, y sobre todo en azúcar común (de bollería). La fructosa, si seingiere en cantidades normales, se metabolizará casi completamente enhígado, pero si la cantidad de fructosa es muy alta, una parte importante sedestinará al tejido adiposo.

1. La fructosa se fosforila en la posición 1, gracias a una enzimaespecífica del hígado: la fructoquinasa. Esto tiene gasto energético de 1 ATP.

Fructosa → Fructosa1fosfato

2. La fructosa1fosfato sufre una rotura aldólica dando lugar agliceraldehido y a DHAP. La enzima encargada de la rotura es la F1Paldolasa.

F1P → Gliceraldehido + DHAP

1.) La DHAP se convierte en Glicerol3fosfato, gastando poderreductor en forma de NADH+H+. La enzima encargada de estareacción es la Glicerol3fosfato deshidrogenasa.

2.) El Glicerol3P dará lugar a triacilglicéridos esterificándosecon ácidos grasos

1) El Gliceraldehido se fosforila a G3P gracias a la enzima triosaquinasa con gasto de ATP

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2) El G3P sigue la ruta glucolítica habitual hasta dar lugar a AcetilCoA que es el sustrato principal para generar ácidos grasos.

G3P → Acetil CoA + ATP + NADH

3) Los ácidos grasos generados con G3P junto con el Glicerol3fosfato generado por la DHAP, forman triacilglicéridos.

La fructosa también puede ser metabolizada por otros tejidos (principalmente eladiposo, aunque también algunos otros). Como otros tejidos carecen defructoquinasa, fosforilan la fructosa con hexoquinasa a F6P, y se sigue la rutahabitual.

En el metabolismo de la fructosa se han observado varias patologías genéticas,todas ellas muy raras. Se han descrito deficiencias en prácticamente todas lasenzimas.

− Intolerancia hereditaria a la fructosa. Se produce un déficit de F1Paldolasa. La deficiencia de esta enzima hace que aumente la cantidadde F1P en hígado, y desciende la concentración de fosfatoinorgánico libre. El aumento de F1P en hígado daña la célula hepática yse llega a producir hepatomegalia moderada.

Lo mas importante en esta patología es la disminución de los nivelesde fosfato causa que no se pueda degradar glucógeno (ya que esterequiere de Pi para ser degradado). También causa que no se puedagenerar ATP, y las rutas de síntesis hepática se ven afectadas. Estocausa que se inhiba la gluconeogénesis (entre otras rutas). Ambossíntomas se combinan para dar hipoglucemia.

GalactosaEs un componente importante de la dieta (se ingiere en la leche) y semetaboliza casi totalmente en hígado

1. La galactosa se fosforila en posición 1 a Galactosa1fosfato por laenzima galactoquinasa que precisa de ATP

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2. La Gal1P es transferida formando un grupo UDPGal. Esto se producecon un complejo intercambio con UDPGlucosa, liberándose Glucosa1P.La enzima encargada es la UDPG:Gal1P uridil transferasa.

3. La UDPGal se transforma en UDPGlucosa por la enzima epimerasa.

a. La UDPG puede destinarse a síntesis de glucógeno o deglucurónico.

4. La UDPG puede ser desactivada a G1P por la UDPG pirofosforilasa.

5. La G1P se intercambia a G6P por una mutasa, la cual se destina aglucólisis o gluconeogénesis.

Existen algunas patologías relacionadas con el déficit de enzimas relacionadascon esta ruta:

− Galactosemia clásica. Si la enzima defectuosa es la UDPG:Gal1Puridil transferasa, se acumula Gal1P que se libera a sangre(galactosemia) y a orina (galactosuria). Esto a su vez causahipoglucemia. Esta enfermedad es muy grave, pudiendo llegar aproducir retraso mental, ya que la galactosa en exceso es muy tóxica,y en abundancia puede transformarse en galactitol tremendamentetóxico en el organismo, el cual además consume poder reductor. Estaenfermedad también produce cataratas debido a la interacción delgalactitol con la retina.

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Disacáridos

LactosaNecesitamos una pequeñísima cantidad de lactosa en las células para formarglucoproteínas, y en la glándula mamaria en periodo de lactancia, es precisosintetizar gran cantidad de lactosa.

El organismo humano esta diseñado para ejercer un riguroso control de lasíntesis de lactosa a partir de la enzima lactosa sintasa. Está formada por dossubunidades: la subunidad catalítica (galactosil transferasa) y otra subunidadmodificadora (αlactalbúmina).

Todas las células tienen una pequeña cantidad de galactosil transferasa. Estaenzima cataliza la formación de a partir de UDPGal y de NAcetilGlucosamina de un derivado de lactosa: NAcetilLactosamina. Estecompuesto intermedio servirá para sintetizar algunas glicoproteínas.

En el momento del parto (12 días antes) debido a los cambios hormonales lascélulas de la glándula mamaria comienzan a sintetizar no solo galactosiltransferasa, sino también αlactalbúmina, disponiendo entonces de la enzimacompleta: la lactosa sintasa.

La lactosa sintasa cataliza la formación de lactosa a partir de UDPGalactosay Glucosa.

UDPGalactosa + Glucosa → Lactosa

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GlicoproteínasLas glucoproteínas están formadas por parte proteica y parte de hidratos decarbono. Lo más común es que estén formadas de una cadena proteica y enun extremo de ella, tener cadenas cortas y muy ramificadas de hidratos decarbono.

El enlace entre ambas partes es siempre un enlace glicosídico, que seestablece entre un –OH del azúcar y:

− Enlace NGlicosídico. Grupo amida (NH2) presente en la asparagina.Unida a la asparagina aparecen siempre unidas a dos radicales de NAcetilGlucosamina y tres manosas.

En función de lo que aparezca unido a las manosas hay distintos tiposde glicoproteínas:

§ Ricas en manosa. Unidas a las dos manosas libres aparecenmuchas más manosas.

§ Complejas. Unidas a las dos manosas libres aparecen muchosotros tipos de azúcares.

− Enlace OGlicosídico. Grupo –OH de la proteína (serina, treonina,tirosina). Normalmente la proteína suele ser serina, pero ocurrenexcepciones como en el caso del colágeno por ejemplo los hidratos decarbono se unen a la hidroxilisina.

Todas se sintetizan de la misma manera, y necesitamos que los azucaresestén activados por UDP:

Esto ocurre en todos los hidratos de carbono salvo en la manosa que seactiva con GDP.

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SíntesisA la vez que se sintetiza la cadena proteica en los ribosomas del RER(normalmente suelen ser proteínas de secreción, no solubles) se va a irsintetizando a su vez la parte hidrocarbonada unida a un lípido de la membranadel retículo. Este lípido es el dolicolfosfato, un lípido que sirve de anclajepara que se vayan incorporando los azucares, de forma que se va separando elUMP y los azucares van quedando unidos al dolicol:

Una vez sintetizada la estructura glucídica se separa el dolicol y se ensambla laglicoproteína. En caso de que la parte proteica no este aun sintetizada, secontinúa dicha síntesis.

La mayor parte de estas glicoproteínas se forma en el RER (glicosilacióncentral). Después van al complejo de Golgi donde se eliminan algunosazucares y se añaden otros (glicosilación terminal).

Todas las enzimas son especificas para cada azúcar y se llamantransferasas o glicosil transferasas y cuando se recortan los azucares de laglicoproteína se denominan glicosidasas.

La velocidad de degradación depende mucho de los azucares agregados ala glicoproteína. En el plano de la investigación esto es interesante ya queagregando determinados hidratos de carbono a una proteína modificamos lavelocidad de degradación y su permanencia en el organismo.

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ProteoglucanosEstán formados por la asociación de una parte proteica y una parte de hidratosde carbono (glucosaminoglucanos ó mucopolisacáridos ácidos), queretienen mucha agua y dan un aspecto gelatinoso. La mayoría se encuentranformando parte de la matriz de los tejidos conectivos.

Todos los hidratos de carbono están formados por una hexosamina y un ácidohexurónico en un número variable.

(Hexosamina – Ác. hexurónico)n

En función de los diferentes hidratos de carbono que cabe que sean lahexosamina o el acido hexurónico, tenemos los diferentesglucosaminoglucanos. Son estructuras muy cargadas y que retienen muchaagua.

La síntesis de glucosaminoglucanos se da íntegramente en el complejo deGolgi. Cuando la proteína entra en el Golgi se le van agregando los hidratos decarbono, que siempre se dará en un grupo –OH de una serina (enlace OGlucosídico). El monosacárido siempre va activado por UDP, liberándoseésta molécula de UDP cuando se incorpora el hidrato de carbono.

Es necesario que se aporte sulfato ya que los glucosaminoglucanos lo llevanagregado. El principal donador de sulfato es una molécula llamada PAPS

La estructura de la molécula de PAPS es de FosfatoAMPSulfato

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La degradación de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas, dondeintervienen proteasas y glicosidasas.

Se han descrito toda una serie de patologías genéticas en las que falla algunade las enzimas encargadas de degradar proteoglucanos (sobre todoglicosidasas). Las consecuencias de estas enfermedades son el acúmulo enlos lisosomas de mucopolisacáridos parcialmente degradados. Lasenfermedades en general se denominan mucopolisacaridosis, en ellas sedañan todos los tejidos en los que participe el tejido conectivo (sobre todoesqueleto, cristalino, encías… ).

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Metabolismo de hidratos de carbono

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