Mgt. Yolanda Callo Choquevilca

Digestin y absorcin de protenas

Protenas de la dieta

Estomago H+ , pepsina

Pptidos de menor tamao

Fase intestinal

Tripsina, quimotripsina Elastasa, carboxipeptidasas, aminopeptidasa Oligopptidos y

aminocidos libres

Transporte activo secundario ,

cotransporte con Na

Aminocidos libres

Enterocitos

Vena porta

aminocidos

HIGADO

Fase pancretica

Una mezcla de peptidasas asegura una digestin eficiente de las proteinas. La cantidad diaria de proteinas a digerir, consta de 70-100 g de la dieta y de 35-200 g de proteina endogena. Endopeptidasas: proteasas que atacan enlaces peptdicos internos y liberan pptidos grandes, entre estos se consideran a la pepsina, tripsina, quimotripsina, elastasa. Exopeptidasas: seccionan los enlaces peptdicos desde el extremo -COOH, denominadas carboxipeptidasas o por el extremo NH2 conocida como aminopeptidasas. El producto final considera aminocidos libres, di y tripptidos, que son absorbidos por las clulas epiteliales, por sistemas de transporte especficos para aminoocidos ( 7 tipos diferentes de sistema de transporte especfico de las clulas del cepillo intestinal. Los di y tripptidos se hidrolizan por dipeptidasas citoplasmticas de las clulas epiteliales

METABOLISMO DE AMINOCIDOS EN LOS ENTEROCITOS

Loa aminocidos que llegan al enterocito, pueden seguir varias vias metablicas: Sntesis de proteinas de la mucosa, consumo energtico y liberacin a la sangre portal. En los enterocitos se dan transformaciones de algunos aminocidos absorbidos , especialmente la transformacin del Asp, Glu y Gln en Ala. Posiblemente para evitar la toxicidad de los aminocidos dicarboxlicos sobre el SNC y el nitrgeno amdico se utiliza en la sntesis de bases purnicas.

Malato Piruvato Ala

oxalacetato

- cetoglutarato

Asp

Glu

Gln N purinas

Enterocito sangre Lumen

RECICLAJE DE AMINOACIDOS ENTRE ORGANOS

Aminocidos producto de la digestin

Enterocitos Gln Glu Asp

aa. aromticos

Gln

Ala

Sangre porta Ala

Higado Ala Gln

Sangre arterial

Gln

Ala

CATABOLISMO DE AMINOACIDOS

Aminocidos excedentes

NH3

Ciclo de la urea

UREA

ESQUELETO CARBONADO

DESAMINACION DE LOS AMINOACIDOS

Una primera etapa de la desaminacin de los aminocidos ocurre en el citosol , corresponde a la transferencia de los grupos amino desde un amino cido a un cetocido , catalizada por las transaminasas o aminotransferasas , con la participacin de la coenzima fosfato de piridoxal ( PLP) derivada de la B6.

Desaminacin del Asp

Desaminacin de la Ala.

DESAMINACIN OXIDATIVA DEL GLUTAMATO

Una segunda etapa de la desaminacin se da en la mitocondria y corresponde a la desaminacin oxidativa de glutamato formado por las transaminasas.

Esta reaccin es catalizada por la glutamato deshidrogenasa. En vertebrados esta regulada por alostricamente. El GTP y ATP inhiben, mientras que el GDP y ADP la activan. (mitocondria). El amonio liberado se convierte en urea en el hgado y es excretada por el rion.

Algunos aminocidos , no pasan por la desaminacin oxidativa, como en los siguientes casos:

TRANSPORTE DE LOS GRUPOS AMONIO

Los grupos amino debern ser transportados al hgado en una forma distinta de NH4

+ para que la concentracin de ste en sangre no se eleve; generalmente se transportan como Gln o como Ala segn el siguiente esquema. Su toxicidad se manifiesta cuando la concentracin de iones amonio en el plasma se eleva diez veces ms de lo normal.

CICLO DE LA GLUCOSA ALANINA

El transporte de grupos amino desde los msculos hasta el hgado se realiza fundamentalmente en forma de Ala . El hgado aporta glucosa a los msculos que lo degradan por la va glicoltica hasta piruvato , luego este capta un grupo amino por transaminacin , catalizada por la alanina amino transferasa , generando Ala que es transportada hasta el hgado donde el amonio es liberado para que se elimine como urea. El piruvato en el higado puede entrar en la gluconeognesis para formar glucosa y nuevamente enviado al msculo.

IMPORTANCIA CLINICA DE LAS TRASAMINASAS

Estas enzimas se encuentran presentes en el tejido de muchos rganos (hgado, corazn , riones , msculos, etc...). El nivel de concentracin de las transaminasas en la sangre refleja la actividad de estos rganos, especialmente del hgado y corazn. Alanina transaminasa (ALT o GPT), tiene gran concentracin en el hgado y en menor medida en los riones, corazn y msculos. Cuando hay una lesin de estos rganos la ALT es liberada a la sangre y aparece elevada en el plasma sanguineo. Aspartato transaminasa (AST o GOT), aparece ms elevada en las enfermedades hepticas que en otras, por eso el cociente ALT/AST (o GPT/GOT) ser mayor de 1 en ciertas enfermedades hepticas como la hepatitis vrica. Al contrario aparece menor de 1 en enfermedades crnicas como la cirrosis heptica, enfermedad heptica alcohlica, congestin heptica o tumores hepticos.

CICLO DE LA UREA

El hombre y numerosos animales terrestres sintetizan urea en el hgado como medio de eliminar el exceso de nitrgeno. La urea es un producto mucho menos txico que el amoniaco y adems es muy soluble en agua. Tan solo los organismos ureotlicos ( los que excretan mayor parte de N, en forma de urea) , realizan el ciclo de la urea. La urea sintetizada es transportada a la sangre y captada por los riones para su excresin por la orina. CARACTERISTICAS DEL CICLO DE LA UREA 1. E s un proceso energticamente costoso 2. Dos de las reacciones ocurren en la mitocondria y tres en el citosol. 3. La urea se desprende por accin de la arginasa a partir de la arginina 4. La reaccin se inicia con la condensacin del in amonio NH4+ con el HCO3-, con gasto de energa equivalente a 2 ATP, catalizada por la carbamoil fosfaton sintetasa I, esta es diferente de la carbamil fosfato sintetasa II, la primera se ubica en la mitocondria y la segunda en el citosol , que cataliza la sntesis de pirimidinas que utiliza glatamina como donador de nitrgeno.

CICLO DE UREA

ENZIMAS: 1. Carbamoil fosfato

sintetasa I 2. Ornitina carbamoil

transferasa 3. Argininosuccinato

sintetasa 4. Argininosuccinato

liasa 5. Arginasa

Glutamato + oxalacetato Aspartato + - cetoglutarato GAT

( Ingreso del segundo NH4 + )

Ingreso del primer NH4+.

RELACION DEL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO DE KREBS

Reaccin neta del ciclo de la urea:

CO 2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2H2O Urea + 2 ADP+ 2 Pi + AMP +PP i + fumarato

AMP + ATP 2ADP . En total se gastan 4 ATP /ciclo.

REGULACION DEL CICO DE LA UREA

1. Una dieta rica en proteinas activa el ciclo de la urea 2. Enzimticamente esta controlada por la enzima alostrica carbamoil

fosfato sintetasa I, cuya actividad depende de la concentracin de la Arginina y glutamato. Elevados niveles de glutamato significa exceso de aminocidos en catabolismo, mientras que niveles altos o bajos de arginina depende de la disponibilidad de intermediarios del ciclo de la urea.

IMPLICANCIAS CLINICAS DEL CICLO DE LA UREA

La deficiencia de enzimas del ciclo de la urea puede causar una serie de patologias como: Hiperamonemia, citrulinemia, aciduria arginosuccinica. La deficiencia de arginasa produce niveles altos de arginina, caracterizada por retraso mental. La deficiencia de la ornitina transcarbamilasa se conoce como hiperamonemia de tipo II. Es uno de los defectos ms frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.

DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO DE LOS AMINOACIDOS

El esqueleto carbonado de los aminocidos , despues de la transaminacin se catabolizan a intermediarios metablicos muy importantes, precursores de glucosa, cuerpos cetnicos principalmente.

- cetocidos

ACETIL-CoA

ACETOACETIL-CoA -CETOGLUTARATO

SUCCINIL-CoA FUMARATO

OXALACETATO PIRUVATO

CETOGNICOS

GLUCOGENICOS

1. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN OXALACETATO: Asn y Asp.

Asparragina Aspartato oxalacetato Asparraginasa

Aspartato transaminasa

H2O NH4 +

-KG Glu

El oxalacetato se convierte en glucosa por la gluconeognesis o se oxida en el ciclo de Krebs para obtener energa.

2. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN PIRUVATO: Ala, Tre, Cis, Ser, Gli

Alanina Piruvato

-KG

Glu

Glu -KG ATA

ATA

El piruvato sigue la gluconeognesis o se transforma en Acetil-CoA para oxidarse en el ciclo de Krebs y generar energa.

Treonina

Propionil-CoA

Succinil-CoA

Aminoacetato

Piruvato

Glicina

Serina

Acetaldehido

Acetato

Acetil-CoA

cisteina

Cisteinsulfinato

- sulfinilpiruvato

PIRUVATO

Taurina

Acidos biliares

SO2

SO4 =

Mercaptopiruvato

SO3 =

oxidasa Mo La deficiencia de la oxidasa de los sulfitos o de Mo, produce vomitos, convulsiones y retraso mental en recien nacidos con tendencia a fallecimiento, estos nios eliminan abundante sulfitos por la orina.

3. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN - CETOGLUTARATO: Pro, Glu, Gln, His, Arg

Prolina Arginina Glutamina Histidina

Pirrolina 5-carboxilato

-Semialdehido glutmico

arginasa

Ornitina

glutaminasa Urocanato

4-Imidazolona 5 propionato

N-formininoglutamato

Glutamato

-cetoglutarato

oxidasa

La deficiencia de arginasa ( higado y hematies) genera argininemia, sus sintomas aparecen con diplejia espstica con postura de tijeras en los miembros inferiores, retraso mental , hepatomegalia, debido a la elevacin de arginina en plasma y lquido cefaloraquideo.

Histidasa

urocanasa

La histidinemia se debe a la deficiencia de histidasa, que se manifiesta con trastornos en el lenguaje, retraso del crecimiento o retraso mental o en asintomticos se eleva los niveles de His en plasma y lquido cefaloraquideo. Otra patologa es la acidemia urocnica, debido a la deficiencia de urocanasa que tambin se manifiesta con retraso de crecimiento y mental.

4. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN SUCCINIL-CoA : Met, Val, Ile

Metionina

S-adenosilmetionina

S-adenosilhomocisteina

Homocisteina

Cistationina

-cetobutirato Propionil-CoA Metilmalonil-CoA

SUCCINIL-CoA

Metionina adenosiltransferasa

cisteina Piruvato

Cistationina -sintasa PLP

La deficiencia en metionina adenosiltransferasa, produce hipermetioninemia y la deficiencia de Cistationina -sintasa produce homocistinuria clsica o tipo I, en este caso se eleva la homocisteina y por tanto la metionina en lquidos corporales, se a manifiesta a edades tempranas con desprendimiento del cristalino y otras anomalas oculares, tambin en algunos se manifiestan trastornos siquitricos y convulsiones . En otros se manifiesta con osteoporosis generalizada o escoliosis, en estos casos se debe restringir la ingesta de Met y proveer B6.

Valina Isoleucina Leucina

-Cetoisovalerato

Isobutiril-CoA

Metilacrilil-CoA

Metilmalonil-CoA

Succinil-CoA

-Ceto -metilvalerato

Metilbutiril-CoA

Metilacetoacetil-CoA

Propionil-CoA

-Cetoisocaproato

Isovaleril-CoA

-Metilcrotonil-CoA

Hidroxi--Metilglutaril-CoA

Acetoacetato Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA

-cetocido deshidrogenasa -CADH

-CADH

CO2 CO2 CO2

Patologias congenitas del metabolismo de los aminocidos de cadena ramificada

1 . Orina con olor a jarabe de arce : EOJA Se produce por deficiencia del complejo enzimatico del cetocido deshidrogenasa, caracterizada por el olor dulzon propio del jarabe de arce que exhala sobre todo la orina, debido a elevados niveles plasmticos y en orina de Leu, Ile,y Val. 2. Acidemia isovalrica, se produce por deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa, por tanto se acumula isovaleril-CoA, que da lugar al isovalerato que se excreta por la orina y el sudor produciendo un olor a queso o a sudor de pies en el aliento, se acompaa con vmitos, letargia, coma y puede sobrevenir la muerte. 3. Acidemia 3-hidroxi- metilglutrica (HMG), debido a un dficit de la hidroximetilglutaril-CoA liasa, se manifiesta con vmitos, letargia y coma , adems con una excrecin urinaria de cido 3- hidroximetilglutrico.

5. Aminocidos que se convieten en acetil-CoA: Leu, Lis, Trp

Lisina

Sacaropina

- Semialdehido -aminoadipico

- Cetoadipato

Glutaril-CoA

Crotonil-CoA

Acetil-CoA

Lisina

Las alteraciones del catabolismo de la Lis, se manifiesta con hiperlisinemia,, sacaropinemia, lisinuria y sacaropinuria. La deficiencia en la descarboxilacin del cetodipato, produce niveles elevados de - cetoadpico en plasma y orina en recien nacidos, causando acidosis metablica e intenso retraso mental.

Triptofano

N-formilquinurenina

quinurenina

3-Hidroxiquinurenina

3-hidroxiantranilato

- semialdehido 2-amino 3-carboximuconico

- semialdehido -aminomuconico

2-Aminomuconato

-cetoadipato Glutaril-CoA Crotonil-CoA

Acetil-CoA

Alanina Piruvato

Altos niveles de cido quinurenico han sido encontrados en la orina de individuos que sufren de esquizofrenia. Se ha demostrado que el cido quinurenico acta como antagonista no competitivo en el sitio de unin del receptor de la glicina NMDA (NMDA = N-metil-D-aspartato) , este receptor es un componente dominante del sistema neurotransmisor glutaminrgico que se cree esta implicado en la patofisiologa de la esquizofrenia.

Acido quinurenico

6. Aminocidos que se convierten en fumarato y acetoacetato: Fen , Tir

La fenilalanina se degrada transformandose en tirosina, cuyo catabolismo termina en fumarato y acetoacetato . Fenilalanina

Tirosina

4-hidroxifenilpiruvato

Homogentisato

4-Maleilacetoacetato

4-fumarilacetoacetato

Fumarato Acetoacetato

Tirosina transaminasa

Fenilalanina 4-monooxigenasa

Tirosinasa

hidroxilasa

Dopaquinona Melanina

Dopa

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

La deficiencia de la fenilalanina 4-monooxigenasa, genera fenilcetonuria clsica, con niveles elevados de Fen en plasma, esto produce efectos txicos sobre el transporte y metabolismo de otros aminocidos aromticos en el cerebro, que pueden provocar lesin cerebral , sintomas neurologicos graves y provoca falta de coloracin en ojos, piel, tejidos internos,por falta de melanina y esta por falta de tirosina.

fumarilacetoacetasa

Homogentisato 1,2- dioxigenasa

Las tirosinemias , producto de los errores congnitos del metabolismo de la tirosina, se caracterizan por niveles altos de Tyr en lquidos corporales, pueden ser de dos tipos. A) Tirosinemia oculocutanea o tipo II , debido a la deficiencia de

tirosina transaminasa citoslica heptica que provoca un aumento de los niveles de Tyr en plasma y orina , como tambin de sus metabolitos secundarios, que producen retraso mental, leve a moderado y lesiones cutneas y oculares.

B) Tirosinemia hepatorenal o tipo I, debido a la deficiencia de fumarilacetoacetasa que ocasiona acumulacin de tirosina y excrecin de sus metabolitos secunadarios, provocando daos en el hgado, riones y SNC.

La alcaptonuria, debido a una deficiencia de homogentisato 1,2 dioxigenasa, que provoca la excrecin de toda la tirosina que se ingiere en exceso, en forma de cido homogentisico por la orina, se manifiesta por una orina de color oscuro.