RESUMEN

El melanoma es la transformacin maligna del melanocito. Es un tumor con una gran capacidad de invasin y, con frecuencia, puede producir la muerte del paciente. Es responsable de 80% de las muertes por cncer de la piel. En sus estadios tempranos es una enfermedad curable. Por esta razn, todos los mdicos debemos aumentar nuestra sospecha de melanoma en su fase inicial. El objetivo de esta revisin es abordar los aspectos de epidemiologa, etiologa, caractersticas clnicas e histopatolgicas, mtodos de biopsia, factores pronsticos y ayudas diagnsticas en el melanoma. Esta es una revisin no sistemtica de melanoma, basada en los artculos cientficos que fueron presentados para discusin, con los residentes de Dermatologa y los especialistas en entrenamiento de Dermatologa Oncolgica, en el Grupo de Dermatologa del Instituto Nacional de Cancerologa, en los ltimos tres aos. La mayora de los artculos fueron escogidos de internet por Eduardo Fierro. Los conceptos mdicos aqu emitidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no constituyen la posicin oficial del Instituto Nacional de Cancerologa

EtiologaEn el desarrollo de melanoma existen factores genticos, familiares y ambientales. Los factores familiares y genticos incluyen el fototipo de piel, el nmero de nevus melanociticos, la presencia de nevus atpicos y la historia familar de cncer cutneo. Dentro de los factores ambientales y tambin relacionados con los factores familiares estn la exposicin a radiacin ultravioleta, la disminucin de la capa de ozono, enfermedades o medicaciones que asocien inmunosupresin y el estatus econmico.La radiacin solar -ultravioleta- es el factor etiopatognico ms importante en el desarrollo del melanoma maligno. El papel de la radiacin ultravioleta en el desarrollo del melanoma viene apoyado por diversas observaciones como, por ejemplo, su mayor frecuencia en personas con fototipos de piel claros, especialmente si han emigrado hacia zonas de clima soleado, y tambin su mayor prevalencia entre aquellas personas que tienenexposiciones solares intermitentes e intensas.

Factores que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma

Aumentan muchoNmero elevado de nevusPresencia de nevus atpicos en pacientes con antecedentes familiares de melanoma (2)Lesiones pigmentadas con cambios clnicos

Moderadamente aumentadoHistoria previa de melanomaHistoria familiar de melanomaNevus atpicos sin historia familiar de melanomafototipo de piel clara

discretamente aumentadoQuemadura solar fcil, sin pigmentacinLentgines mltiplesInmunosupresin por trasplante

Los factores de riesgo ms importante son la presencia de antecedentes de melanoma familar, un nmero elevado de nevus y la historia de melanoma previo. La existencia de casos demelanoma familarrepresenta un factor de riesgo de desarrollo de melanoma y puede ser debida a diversos factores. Existe un porcentaje de casos en los cuales el melanoma es hereditario y se relaciona con mutaciones del gen CDKN2A y menos frecuentemente del gen CDK4. El gen CDKN2A codifica 2 protenas de supresin tumoral p16 (P16 o INK4A) y p14 (P14 o ARF). El desarrollo de melanoma familiar asociado a estas mutaciones probablemente representa menos del 1% de los casos de melanoma. El screning de esta mutacin solo est justificado en trabajos de investigacin ya que la prevalencia es muy baja y no cambia el tratamiento y seguimiento de estos pacientes. La existencia previa de un melanoma es otro factor de riesgo importante, el riesgo relativo de desarrollar un segundo melanoma es 70 veces superior al de desarrollar un primer melanoma. La existencia de nevus melanocticos congnitos o de mltiples nevus adquiridos representa tambin un factor de riesgo importante de desarrollo de melanoma maligno. Las personas que presentan ms de 50 nevus melanocticos comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la poblacin normal, y las personas que tienen ms de 100 nevus tienen 7,6 veces ms riesgo de desarrollar un melanoma. Los nevus melanocticos congnitos gigantes tienen un riesgo de transformacin maligna del 6% al 8%, y generalmente desarrollan melanoma antes de los 10 aos de edad del paciente. Los nevus melanocticos congnitos pequeos no parecen presentar un riesgo aumentado. La existencia de nevus melanocticos atpicos son un marcador de riesgo de desarrollar melanoma.La fotosensibilidad con desarrollo de quemaduras solares fciles sin desarrollo de pigmentacin, se observa en personas de fototipo claro, est determinada por polimorfismos en elreceptor de la melanocortina 1 (MCR1)que se observan en personas de piel clara o pelirrojas, la presencia de eumelanina (pigmento marrn) o feomelanina (pigmento rojo o amarillo) viene determinada por variantes del gen receptor de la melanocortina en los melanocitos. La feomelanina puede tener un efecto amplificador del dao mutagnico de la radiacin ultravioleta, contribuyendo al aumento del riesgo del cancer cutneo observado en los individuos pelirrojos.Otros factores de riesgo identificados incluyen agentes qumicos, fsicos e inmunolgicos.El desarrollo de melanoma es ms frecuente y ms agresivo en los pacientes con inmunosupresin. La causa de la inmunosupresin es variable y puede incluir inmunodeficiencias primarias, linfomas, tratamientos inmunosupresores o la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana.

Histognesis

Los melanocitos derivan de la cresta neural y durante el desarrollo embriolgico se diferencian hacia melanoblastos y migran hacia la piel. Tras alcanzar la dermis migran a la epidermis o el folculo piloso y se diferencian hacia melanocitos epidrmicos o foliculares, o se quedan en la dermis y se diferencian hacia Nevomelanocitos. Las funciones de los melanocitos epidrmicos es la de producir melanina y transferirla a los queratinocitos que los rodean. Adems de la funcin de producir melanina los melanocitos dan lugar a uno de los tumores ms frecuentes del organismo: los nevus melanocticos. Segn diversos en estudios clnicos, histopatolgicos, inmunolgicos y genticos, existen5 niveles de progresinde los tumores melanocticos desde el nevus melanocitico que pueden ir progresando hasta llegar al melanoma (tabla II). El melanoma resultara de la acumulacin de mutaciones en genes involucrados en la regulacin, proliferacin, diferenciacin y apoptosis celular. La teora de la progresin de lesiones melanocticas se basa en el acmulo de defectos genticos que se relacionan con los diferentes niveles de diferenciacin.Cambios histolgicos, biolgicos y moleculares en la progesin del melanoma maligno

Estadio de progresinHallazgo histolgicoComportamiento biolgicoLesin molecular

1.Nevus melanocitico benignoaumento del nmero de melanocitos basales dispuestos en nidos en la uninlesin benignaMutacin BRAF

2.Nevus atpicoClulas nvicas atipicas de distribucin irregularLesin premalignaMutacin CDKN2A/PTEN

3.Melanoma de crecimiento radialMarcada atipia, crecimiento intraepidrmicoDisminucin diferenciacin, proliferacin clonalAumento Ciclina D1

4.Melanoma de crecimiento verticalInvasin drmica de clulas tumoralesRuptura de membrana basalPrdida de E-CadherinaExpresin de N-cadherina Expresin de integrinasExpresin de MMP-2SurvivinaReduccin y auencia de TRMP1

5.Melanoma metastsicoProliferacin tumoral a distancia del tumor primario y en tros rganosCrecimiento disociado del tumor primario. Crecimiento a distancia

El melanoma tiene un comportamiento biolgico que determina el pronstico ya que presenta dos fases de crecimiento, una radial (intaepidrmica) y otra vertical (intradrmica). En la fase de crecimiento radial, que puede durar meses o aos, la tumoracin est limitada a la epidermis sin presentar capacidad de producir metstasis, en esta situacin la extirpacin quirrgica es curativa. En la fase de crecimiento vertical, la tumoracin invade la dermis con la capacidad de producir metstasis linfticas o sanguneas. Este crecimiento del melanoma maligno hace necesario que una vez se establece el diagnstico, tenga que establecerse en qu fase de crecimiento se encuentra, con la finalidad de establecer el pronstico y el tratamientoFormas de melanomaClsicamente se describen 4 formas clnico-patolgicas de melanoma cutneo en relacin a la localizacin anatomica y a su evolucin. Las tres formas clnicas: melanoma de extensin superficial, el lntigo melanoma maligno y el melanoma acrolentiginoso, tienen una fase de crecimiento intraepidermica larga, en la cual el tumor est completamente limitado a la epidermis. El cuarto tipo de melanoma, el melanoma nodular, tiene una fase de crecimiento intraepidermica muy corta con el paso al crecimiento vertical (drmico) rpido. En la actualidad se considera el melanoma como una sola entidad que puede evolucionar hacia una forma clnico-patolgica u otra dependiendo de varios factores no bien establecidos como la localizacin anatmica, y/o el dao solar asociado.

Formas clnicas de melanoma maligno

Tipo%Edad mediaDuracin de la fase radialLocalizacin

Extensin superficial (SSMM)70%441-7 aosCualquier localizacin, especialmente en el torso de varones y en las piernas de mujeres

Nodular10-15%53meses-2 aosCualquier localizacin

Lentigo melanoma maligno5%655-20 aosreas expuestas especialmente en la regin malar y pretemporal

Acral2-8%651-3 aosPalmas, plantas, lecho ungueal, superficies mucosas

1. Melanoma de extensin superficial: El melanoma de extensin superficial es la forma ms frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, siendo ms frecuente en el torso de los varones y en las extremidades inferiores de las mujeres. La edad media en el momento del diagnstico es de 44 aos, y generalmente la lesin tiene una evolucin de entre 1 y 5 aos. La lesin clnica suele ser una placa pigmentada, palpable, de 1 a 2,5 cm de dimetro, de color marrn oscura, negra o parduzca, que puede presentar reas claras que reflejan regresin tumoral.

2. Melanoma nodular: El melanoma nodular es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localizacin, siendo discretamente ms frecuente en torso de los varones y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento corto, entre 6 y 18 meses. Clnicamente la lesin suele tener entre 1 y 2 cm de dimetro y aparece como una lesin papulo-nodular, pigmentada, de coloracin marrn oscura, negra con reas sonrosadas.

3. Lentigo Melanoma:El lentigo melanoma consiste en una lesin pigmentada que se observa en reas expuestas (con dao solar intenso), especialmente en cara y el cuello de personas mayores. Esta lesin fue descrita en 1890 por Hutchinson y posteriormente por Dubreuilh. En la actualidad se habla de lentigo maligno cuando la lesin est limitada a la epidermis y de lentigo melanoma maligno cuando la lesin se hace invasiva. La incidencia anual de lentigo maligno se sita entre 1 y 1,5 por cada 100.000 habitantes, con un porcentaje en aumento, que lo sita entre el 4 y el 15% de los casos de melanoma.4. Melanoma lentiginoso acral:El melanoma lentiginoso acral es el menos frecuente, representando un 2-8% de los melanomas, pero es la forma ms frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiticos. Esta forma de melanoma se localiza especialmente en palmas, plantas, y regin periungueal. Generalmente se observa en personas mayores, con una edad media de 65 aos, y un perodo de evolucin de 2,5 aos.5. Formas menos frecuentes de melanoma1. Melanoma de mucosaslos melanomas en mucosas pueden localizarse a nivel de la mucosa genital, oral o conjuntival. Suelen tener una fase de crecimiento radial o pagetoide semejante a la del melanoma de crecimiento superficial.2. Melanoma desmoplsico Es una variante clnico-patolgica poco frecuente, que se presenta clnicamente como una lesin banal, que posteriormente desarrolla un tumor profundo, fibroso, con predominio de clulas fusiformes, caracterizado por una tendencia a las recidivas locales mltiples y con gran capacidad de infiltracin local mientras que el riesgo desarrollo de metstasis es similar o ms bajo que las formas de melanoma.

Diagnstico de melanoma:

El diagnstico clnico de melanoma se basa en el reconocimiento de las caractersticas clnicas de las formas de melanoma, es decir la observacin de una lesin inicialmente macular pigmentada, de crecimiento asimtrico, de bordes imprecisos y coloracin abigarrada con reas negras y reas menos pigmentadas y azuladas que representan reas de regresin. La utilizacin sistemtica de los criterios clnicos resumidos en el acrnimoABCD(A: Asimetra; B: bordes irregulares; C: coloracin heterognea; D: dimetro mayor de 6mm), es til para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha.

Cuando existen nevus previos la observacin de cambios en los mismos tambin ha de alertar sobre la existencia de melanoma. Los cambios ms iniciales son la presencia de cambios en su coloracin, prurito, aumento de tamao y desarrollo de satlites. En lesiones ms evolucionadas pueden observarse la aparicin de hemorragia y/o ulceracin. Adems del examen clnico, la realizacin defotografas estandarizadas de toda la superficie corporaly la realizacin dedermatoscopiabien mediante dispositivos de aumento o mediante el anlisis digital computerizado de las lesiones pigmentadas, han aumentado la sensibilidad en el diagnstico de las lesiones sospechosas de melanoma, siendo en la actualidad una ayuda diagnstica esencial. Cuando existe la sospecha clnica de que una lesin cutnea puede ser un melanoma, la tcnica de diagnstico recomendada es la realizacin del estudio histolgico mediante la prctica de una extirpacin-biopsia incluyendo toda la lesin, con un estrecho margen de piel sana.

Diagnstico DiferencialVarias lesiones melanocticas y no melanocticas pueden simular un melanoma tanto clnica como histolgicamente. Las lesiones que puedensimular melanomaspueden ser: melanociticas (nevus azul, lntigo simple, nevus de vulva), epidrmicas (queratosis seborreica, carcinoma basocelular pigmentado) y vasculares (granuloma piognico, hemangiomas).TratamientoEl diagnstico precoz es esencial para la curacin del melanoma. La extirpacin del melanoma cuando ste est limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronstico empeora y debe realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectacin ganglionar y de las metstasis si existen. El pronostico del melanoma en las fases ms precoces es excelente a diferencia de los pacientes con melanoma metastsico que muestra resistencia a todas las formas de tratamiento. .El tratamiento del melanoma primario consiste en la extirpacin quirrgica amplia hasta la fascia muscular, con un margen de 1-2 mm de piel normal. Una vez se han realizado esta extirpacin se puede realizar el estadiaje microscpico de la lesin y segn el nivel de invasin (Espesor de Breslow), el tamao del tumor y la localizacin se ha de proceder a una ampliacin de la extirpacin de entre 1 y 2 cm de margen. El objetivo de esta ampliacin es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual.Mrgenes quirrgicos para la extirpacin del melanoma primario en relacin al espesor tumoral

Espesor tumoralMargen de extirpacin en cm

In situ5 mm, para conseguir la extirpacin completa

1 mm1 cm

1-2 mm1-2 cm

2-4 mm2 cm

>4 mm2-3cm

Afectacin ganglionarLa presencia o no de metstasis linfticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronstico en relacin a la supervivencia. Si existen metstasis linfticas, la supervivencia a los 5 aos se reduce a un 30-50%. El riesgo de desarrollar metstasis linfticas est en relacin con el espesor del tumor primario. Los tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados ( 1 mm) tienen un riesgo bajo (1-4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metstasis. En los pacientes en los que clnicamente se detecte la presencia de afectacin ganglionar puede realizarse la extirpacin ganglionar realizndose una diseccin ganglionar teraputica. En los pacientes con riesgo de desarrollar metstasis linfticas pero sin evidencias clnicas de afectacin ganglionar puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linftica regional con el objetivo de extirpar las metstasis ganglionares presentes pero clnicamente ocultas, lo que se conoce como diseccin linftica electiva. La utilidad de la diseccin linftica electiva ha sido objeto de muchos debates. Los trabajos que defienden la diseccin electiva sugieren que la extirpacin frenara el proceso metastsico, mientras que los que se oponen sugieren que su extirpacin alterara la respuesta inmune frente al melanoma. Los estudios prospectivos amplios en pacientes con diseccin electiva o sin ella no demuestran diferencias en la supervivencia a largo plazo, por lo que es una tcnica que en la actualidad est prcticamente abandonada. Los pacientes con melanoma deben tener un cuidadoso seguimiento, educndolos para la peridica realizacin de un auto examen de ganglios linfticos.Para poder diferenciar entre los pacientes con afectacin ganglionar clnicamente oculta y los pacientes sin metstasis linftica, se ha desarrollado una tcnica que se conoce como el estudio delganglio centinela,(Video Dr. Morton NEJM.,video Nejm 2011).Esta tcnica se basa en el concepto de que la progresin del cncer se realizara de una forma ordenada y que en un primer estadio las metstasis se localizaran en los ganglios linfticos. El primer ganglio al cual las clulas neoplsicas metastatizan se denomina ganglio linftico centinela. TRATAMIENTOAnte la mera sospecha de la existencia de unmelanoma, el primer paso deltratamientoconsiste en la reseccin total de la lesin pigmentada. Estaoperacinse lleva a cabo bajo anestesia local y con una distancia de seguridad suficiente alrededor del melanoma. En funcin del grosor de la lesin, eldermatlogoelimina tambin una seccin depiel aparentemente sana en forma circular en torno al melanoma (aproximadamente, de 1-3 centmetros). Este tejido es posteriormente analizado al microscopio. El grosor del tumor cutneo y la profundidad a la que ha penetrado son factores importantes a la hora de predecir las perspectivas de curacin.Si se halla unmelanoma malignoen unestadio temprano (estadio0- I), resulta suficiente eliminar la piel afectada incluyendo lahipodermisy manteniendo un margen de seguridad cuando el melanoma tiene un grosor mximo de 1,5 milmetros. Adems de la ciruga, cuando eltumor cutneoposee un mayor grosor es recomendable la inmunoterapiacon determinadas citocinas (interfern alfa).Un melanoma enestadio II, en el que estn afectados los ganglios linfticosadyacentes, requieremedidas teraputicasadicionales: el mdico no solo practica la reseccin delmelanoma, sino tambin de los ganglios linfticos comprometidos. Si en los ganglios extrados se hallanclulas cancerosas, ser necesario extirpar todos los ganglios de la zona correspondiente.En caso de que el melanoma haya alcanzado elestadio IIIy haya producidometstasisen otros rganos, en determinadas circunstancias una intervencin quirrgica permite reducir la masa tumoral y aliviar lasmolestiaslocales. Adems pueden aplicarseradioterapia,quimioterapiay/o inmunoterapia con fines paliativos. Sin embargo, este tratamiento no permite lacuracinde un melanoma malignoen una fase tan avanzada. Para combatir la metstasis que no permite tratamiento quirrgico(por ejemplo, en elcerebro) se administraradioterapia.

Tratamiento coadyuvante y tratamiento de la enfermedad metastsica

El tratamiento de los pacientes con metstasis linftica consiste en la extirpacin del tumor primario y en la diseccin ganglionar teraputica. Tras la realizacin del tratamiento quirrgico, estos pacientes precisan tratamiento coadyuvante para aumentar el perodo libre de enfermedad. Se han utilizado muchos tipos de tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecfica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin, levamisol), inmunoterapia activa especfica, inmunoquimioterpia, perfusin quimioterpica aislada en un miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo,ninguna de estas modalidadesteraputicas ha mejorado la supervivencia de los pacientes afectos.Dado que el melanoma metastsico es, por lo general, incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa. Las tcnicas utilizadas incluyen la quimioterapia, la radioterapia y la ciruga. La quimioterapia ms utilizada consiste en la administracin de un solo agente quimioterpico -la dacarbazina- que consigue unas respuestas parciales en el 15-25% de los pacientes, pero que generalmente suelen ser de corta duracin.La utilizacin de poliquimioterpia no mejora los porcentajes de remisin y supervivencia. La perfusin aislada de un miembro con melfalan e hipertermia, mejora los casos de enfermedad localizada en una extremidad, pero no mejora la supervivencia de esos enfermos y puede asociar complicaciones graves. La aplicacin de radioterapia est indicada en el tratamiento local de recidivas tumorales y de las metstasis, especialmente de las localizadas en el sistema nervioso central. En algunos pacientes con enfermedad metastsica localizada, la extirpacin quirrgica de las metstasis puede prolongar su supervivencia.Modificadores de la respuesta biolgica al melanoma: El melanoma metasttico es un tumor con mala respuesta a la quimioterapia, pero es adems un tumor inmunognico, en el cual es posible observar remisiones espontneas y existen muchos indicios de respuestas inmunes anti-tumor. Estos datos hacen sugerente que la inmunoterapia pueda tener un papel en el tratamiento de los casos de melanoma metasttico. En pacientes con metstasis linftica regional se administra inmunoterapia con interfern que a dosis altas ha demostrado beneficio en los perodos libres de enfermedad pero no en la supervivencia, siendo mal tolerado, existiendo varios protocolos de estudio de la respuesta a dosis ms bajas.Nuevas dianas teraputicas: El tratamiento de la enfermedad metastsica diseminada es casi siempre incurable con una supervivencia media de 6-9 meses, una supervicencia al ao del 25% y a los 3 aos del 15%, siendo hasta hace poco la dacarbacina la nica medicacin aprobada. Esta situacin ha cambiado de forma radical ya que se ha demostrado una supervivencia mucho mayor con la utilizacin de dos aproximaciones teraputicas, la inmunomodulacin y la utilizacin de medicaciones contra las mutaciones diana en las clulas tumorales. Inmunomodulacin: La utilizacin del sistema inmune en el tratamiento del melanoma fue siempre un objetivo que se fundamenteaba en la frecuente observacin de fenmenos inmunes asociados al melanoma y otras proliferaciones melnicas. El objetivo que se plante fue el bloqueo de la molcula CTLA-4 que normalmente tiene un efecto beneficioso por medio de bloquear las reacciones inmunes frente a tejidos normales, limitando tambin la respuesta inmune frente a clulas tumorales. Estudios de laboratorio demostraron que inhibiendo bloqueando esta molcula, se inhibia la prolieracin tumoral. Esto llev a desarrollar una molcula -Ipilimumab- que inhibe la inmunotolerancia frente al melanoma. Esta fue la primera medicacin que demostr prolongar la vida de los pacientes con melanoma. Dado el mecanismo de accin los pacientes tratados con ipililumab muestran toxicidades sistemicas en varios rganos. Posteriormente se han demostrado varias molculas involucradas en la regulacin de la respuesta inmune antitumoral. Se ha demostrado que los pacientes con melanoma metasttico tienen niveles altos de una proteina denominada PD-L1, que se une a una protena PD-1 presente en los linfocitos T, lo que permite a las clulas tumorales escapar de la respuesta inmune. Se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal (MK-3475 -Prembrolizumab-) dirigido contra la PD-1 obteniendo respuestas muy esperanzadoras en el melanoma metastsico, habiendo sido aprobado por la FDA en septiembre de 2014.Medicaciones dirigidas a las mutaciones presentes en el melanoma: El descubrimiento de varias mutaciones en los diversos tipos de melanoma han impulsado el desarrollo de inhibidores farmacolgicos dirigidos contra las molculas mutadas.Recientemente se han desarrollado tratamientos dirigidos contra dianas teraputicas que actan inhibiendo de forma selectiva molculas de cuya expresin o sobreexpresin depende de forma especfica el crecimiento de la neoplasia. El nmero de posibles dianas teraputicas en el melanoma ha ido aumentando a medida que se va conociendo mejor la biologa de este tumor, as se han desarrollado frmacos contra dianas localizadas en las propias clulas tumorales dirigidas contra molculas responsables de estimular el crecimiento y/o impedir la muerte celular, frmacos frente a molculas responsables de facilitar la invasin y/o las metstasis y frmacos frente a dianas localizadas en estructuras ajenas a las clulas neoplsicas como pueden ser frmacos antiangiognicos y frmacos inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia. Los avances en el conocimiento de las alteraciones genticas del melanoma han demostrado que este es un tumor genticamente heterogneo en el que pueden encontrarse modificadas varias vas de sealizacin intracelular con efecto proliferativo o antiapopttico. El anlisis molecular del melanoma ha permitido determinar patrones genticos diferentes en los tipos de melanoma. El 50-60% de la forma ms comn de melanoma (melanoma de extensin superficial) muestran una mutacin en BRAF, mientras que el 15-30% de esta forma de melanoma muestra mutacin en NRAS que son mutuamente excluyentes. En el melanoma tambin se ha encontrado prdida de genes de supresin tumoral, frecuentemente acompaando a oncogenes mutados en el mismo tumor. Estudios experimentales han mostrado que los reguladores del ciclo celular p16 y p14ARF (ambos productos derivados del locus CDKN2) estn frecuentemente inactivados en melanomas que aparecen en piel con dao actnico crnico. Las mutaciones en el gen KIT se encuentran frecuentemente en melanomas acrales, mucosos y con dao solar crnico mientras que los melanomas uveales presentan mutaciones en protenas GNAQ y GNA11,pudiendo dividerse los melanomas en 4 grupos: 1)melanomas relacionados sobre piel sin dao solar crnico (o melanoma relacionado con dao solar intermitente); 2)melanomas sobre piel con dao solar crnico (que correspondera fundamentalmente al melanoma sobre lentigo maligno); 3)melanomas acrales y 4) Melanomas mucosos. El 81% de los melanomas en piel sin dao solar crnico tenan mutaciones del BRAF o NRAS(que eran mutuamente excluyentes), La mayora de los melanomas de los otros tres grupos, no presentaban mutaciones en esto genes, pero s amplificaciones de los genes CDK4 y ciclina D1 y/o aberraciones genticas de c-Kit. En la actualidad se conoce que entre el 50-60% de melanomas de crecimiento superficial presentan mutaciones en el gen BRAF que es miembro de la familia de las Raf quinasas que conducen la seal de los factores de crecimiento desde la superficie celular al ncleo. La mutacin en BRAF ms frecuente (90%) se localiza en un punto especfico consistiendo en la sustitucin de cido glutmico por valina, denominndose V600E. La presencia del BRAF V600E activa la seal MAPK-ERK que estimula el potencial proliferativo y metastsico de las clulas tumorales. Se ha desarrollado una molcula (vemurafenib) dirigida especficamente contra esta mutacin que a la dosis de 960mg por va oral dos veces al da produce una respuesta en ms del 50% de pacientes con melanoma metastsico. Esta medicacin -Vemurafenib (Zelboraf)- mostr una alta eficaca en el tratamiento del melanoma metasttico con una supervivencia media en ms del 50% de pacientes por encima de los 16 meses y fue aprobada en 2011, posteriormente se aprob otra molecula tambin inhibidora del BRAF (Dabrafenib) en 2013. Sin embargo, muchos pacientes tratados con inhibidores Braf desarrollaban resistencia ms all de los 6 meses de tratamiento. La mayoria de las resistencias son debidas a la reactivacin de otras vas genticas, especialmente la via MEK, lo que ha llevado a desarrollar medicaciones inhibitorias de estas vias alternativas. La utilizacin combinada de medicaciones anti-Braf y anti-MEK, obteniendose respuestas significativamente mejores en pacientes que no haban recibido ningn tratamiento

Prevencin y control del melanomaLa diferencia pronostica entre los melanomas delgados (Nivel I, y II) y los gruesos (III, IV y V), hace que en esta enfermedad la prevencin y el diagnstico precoz sean sumamente importantes. La prevencin debe incluir medidas para preservar la capa de ozono, regular la utilizacin y publicidad de cabinas de UVA con fines cosmticos e insistir en la educacin pblica sobre proteccin solar y uso de filtros solares especialmente en nios y adolescentes. La utilizacin de filtros solares parece prevenir el desarrollo de cncer cutneo no melanoma, sin embargo diversos estudios han relacionado el uso de filtros solares de bajo ndice de proteccin (menor de 10) con un riesgo mayor de desarrollo de melanoma, relacionndose con una mayor tolerancia de los pacientes a la radiacin con un aumento de las horas de exposicin. Los profesionales sanitarios y, especialmente, los mdicos generales, deben tener el hbito de diagnstico del melanoma y sus lesiones precursoras durante un examen fsico rutinario. Una vez se diagnostica a un enfermo de melanoma, este debe seguir controlesmdicos peridicoscon los objetivos principales de detectar precozmente una recidiva de la enfermedad y detectar un posible segundo melanoma. La recidiva de la enfermedad puede presentarse en forma localizada o en trnsito (25% de casos), en forma de enfermedad regional (26-60% de casos) o a distancia (15-20% de casos). Los mtodos ms eficaces para detectar la enfermedad recurrente son la realizacin de la historia clnica y el examen fsico, estando en estudio el valor que puede tener la realizacin de ecografa linftica. Asimismo, debe ensearse a los enfermos a realizarse controles ya que en un porcentaje elevado son ellos mismos los que van a detectar la presencia de recidiva de la enfermedad.