Mecanismos efectores de la respuesta inmune innata.

Basada en:

Activación del complemento (por vía alterna). Actividad de los fagocitos. Mecanismos inducibles. Respuesta de fase aguda. Producción de interferones. Actividad de células NK.

Fagocitos: Neutrófilos y macrófagos tisulares (histiocitos).

Macrófagos móviles.

Fagocitos granulocitos neutrófilos: Son las primeras células en llegar al lugar de la infección y constituyen el punto central de la defensa frente a la mayoría de los microorganismos invasores, su acción es inespecífica. Cuando ocurre un proceso inflamatorio, se produce adherencia de los neutrófilos a los endotelios, seguida de diapédesis y migración hacia el foco infeccioso. En el foco infeccioso, los neutrófilos reconocen los microorganismos a través de receptores para las opsoninas fijadas a las superficies. Tras el reconocimiento de las estructuras invasoras, éstas son endocitadas y fagocitadas.

o Fagocitosis: Es el englobamiento de partículas por parte de una célula. Para que ello

ocurra, la bacteria o antígeno debe primero adherirse a la superficie del fagocito. Este proceso requiere un reconocimiento previo por parte del fagocito y su eficacia se ve aumentada si el antígeno se halla opsonizado. Luego de la adherencia, se produce una invaginación en la membrana de las células fagocíticas, formándose fagosoma. El fagosoma luego se una al lisosoma, formándose el fagolisosoma. La formación del fagolisosoma determina la exposición del germen o partícula fagocitada a las sustancias antimicrobianas del lisosoma. Y luego se procesan y eliminan los productos de la digestión fagocítica, por medio de exocitosis.

Las sustancias antimicrobianas presentes en el fagolisosoma se denominan oxígeno dependientes, o bien oxígeno independientes.

Dependientes de O2: Superóxido (O2-).

Peróxido de hidrógeno (H2O2).Hidroxilo.Intermediarios del óxido nitroso.

Independientes de O2: Lisozima.Lactoferrina.Catepsina C.Elastina.Defensinas.

Monocitos y macrófagos: Están presentes en sangre y tejidos, son esenciales para la defensa del huésped y constituyen el sistema fagocítico mononuclear (conjunto de células derivadas de un mismo precursor medular, cuya principal función es su capacidad fagocítica).

o Monocitos: Son células maduras precursoras de los macrófagos, es decir, al

abandonar la circulación se convierten en macrófagos tisulares residentes. El 75% de los monocitos sanguíneos están adheridos al endotelio. En su membrana existen moléculas de adhesión e interacción con el endotelio vascular para su migración: LFA-1 (CD11a), Mac-1 (CD11b) y p150, 95 (CD11c).

o Macrófagos: Vida media larga (de meses a años). En la inflamación crónica pueden

transformarse, por la acción de linfoquinas, en epiteloides o células gigantes multinucleadas (granulomas). Sus funcione son:

Reparación tisular: Eliminación selectiva de células envejecidas o muertas.

En la inmunidad innata: Fagocitosis, citotoxicidad, secreción de citocinas (interleucinas) y participación en la inflamación y respuesta de fase aguda.

En la inmunidad adquirida: Presentación y procesamiento de antígenos y producción de mediadores biológicos (citocinas e inhibidores enzimáticos).

Reconocen microorganismos y cuerpos extraños a través de un conjunto de receptores para hidratos de carbono complejos y algunas glucoproteínas que se hallan con frecuencia en bacterias, hongos y protozoos. También poseen receptores para las diferentes opsoninas, en particular C3b y C5b e inmunoglobulinas.

Citocinas e interleucinas: son un grupo de proteínas de bajo peso molecular sintetizadas por células del sistema inmune en respuesta a determinado estímulo que modifica la actividad de otra célula; son, además, el principal medio de comunicación intracelular ante una invasión microbiana y pueden actuar como mediadores de la respuesta inmune innata (inflamación, quimiotaxis, activación de macrófagos y de células NK) y adquirida (humoral y celular).

Citoquinas producidas por macrófagos:

Respuesta de fase aguda: es una reacción generalizada, que se activa en respuesta a un proceso infeccioso y es promovida por IL-1 e IL-6, se caracteriza por el aumento de proteínas de fase aguda (proteína C reactiva, proteína fijadora de manosa, proteína fijadora de lipopolisacáridos y fibrinógeno), la producción y liberación de macrófagos y neutrófilos polimorfonucleares y la estimulación del hipotálamo para la producción de fiebre que dificulta la multiplicación de muchos microbios, cuya temperatura óptima de replicación es de 35 ⁰C.

Inflamación: Es una respuesta del tejido vascularizado ante una agresión tisular local. Se caracteriza por una vasodilatación con aumento de la permeabilidad y cambios en el endotelio vascular que favorecen la formación de un exudado y la salida de las células fagocitarias.

En sitios inflamatorios, los vasos se dilatan y el flujo sanguíneo más lento permite que los leucocitos salgan del centro del vaso e interactúen con el endotelio vascular. Durante una respuesta inflamatoria, la inducción de moléculas de adhesión sobre las células endoteliales por el foco de infección, así como cambios inducidos en las moléculas de adhesión expresadas sobre leucocitos, reclutan grandes números de leucocitos circulantes, al principio neutrófilos y más tarde monocitos, hacia el sitio de una infección. Se cree que la migración de leucocitos hacia afuera de vasos, un proceso conocido como extravasión, ocurre en cuatro pasos. A continuación se describe este proceso como ocurre para monocitos y neutrófilos.

El primer paso comprende selectinas. La P-selectina aparece sobre superficies de células endoteliales en el transcurso de algunos minutos luego de la exposición a leucotrieno B4, el fragmento C5a del complemento, o histamina, que se libera a partir de células cebadas en respuesta a C5a. la aparición de P-selectina también puede inducirse por la exposición a TNF-α o LPS, estos dos tienen el efecto adicional de inducir la síntesis de una segunda selectina, la E-selectina, que aparece sobre la superficie de las células endoteliales unas horas más tarde. Tales selectinas reconocen la porción sialil-Lewisx sulfatada de ciertas glucoproteínas de leucocitos que están expuestas en los extremos de microvellosidades de leucocitos. La interacción de P-selectina y la E-selectina con estas glucoproteínas permite a los monocitos y neutrófilos adherirse de modo reversible a la pared del vaso, de manera que puede observarse que los leucocitos circulantes “ruedan” a lo largo del endotelio que se ha tratado con citosinas inflamatorias. La interacción de adhesión permite las interacciones más fuertes del siguiente paso en la migración del leucocito.

El segundo paso depende de interacciones entre las integrinas de leucocitos, LFA-1 y CR3 con moléculas sobre el endotelio, como ICAM-1, que también puede inducirse sobre células endoteliales por el TNF-α, e ICAM-2. El LFA-1 y CR3 en circunstancias normales sólo se adhieren en forma débil, pero CXCL8 u otras quimiocinas, unidas a proteoglucanos sobre la superficie de células endoteliales, se unen a receptores de quimiocina específicos sobre el leucocito y emiten señales a la célula para desencadenar un cambio conformacional en LFA-1 y CR3 sobre los leucocitos que están rodando, lo que aumenta mucho las propiedades de adhesión del neutrófilo. Como resultado de este gran incremento en la adhesión, el leucocito se fija con firmeza al endotelio y cesa su rodamiento.

En el tercer paso el leucocito muestra extravasación, o cruza la pared endotelial. Este paso también comprende LFA-1 y CR3, así como una interacción de adhesión adicional que comprende una molécula relacionada con inmunoglobulina llamada PECAM o CD31, que se expresa tanto sobre el leucocito como en las uniones intercelulares de células endoteliales. Después penetra en al membrana basal con la ayuda de enzimas que desintegran las proteínas de la matriz extracelular de dicha membrana. El movimiento a través de la membrana basal se conoce como diapédesis, y permite a los fagocitos entrar a los tejidos subendoteliales.

El cuarto y último paso de la extravasación es la migración de leucocitos a través de los tejidos bajo la influencia de quimiocinas. Las quimiocinas como CXCL8 y CCL2 se producen en el sitio de infección y se unen a proteoglucanos en al matriz extracelular y sobre moléculas similares en superficies de células endoteliales. Esto forma un gradiente de concentración de quimiocina relacionado con la matriz sobre una superficie sólida a lo largo de la cual el leucocito puede migrar hacia un foco de infección. CXCL8 es liberado por los macrófagos que encuentran primero a los patógenos y recluta neutrófilos, que entran al tejido infectado en grandes números durante la primera parte de la respuesta inducida. Su flujo hacia adentro por lo general alcanza un máximo en el transcurso de las primeras 6 horas de una respuesta inflamatoria, mientras que los monocitos pueden reclutarse más tarde, por medio de la acción de quimiocinas como CCL2. Una vez en el sitio inflamatorio, los neutrófilos pueden eliminar muchos patógenos mediante fagocitosis. Actúan como efectores fagocíticos en una respuesta inmunitaria innata por por medio de reeptores que opsonizan o captan agentes infeccioso y sus componentes derivados por medio de reconociemiento inmunitario innato, así como al reconocer patógenos en forma directa. Además, actúan como efectores fagocíticos en la inmunidad adaptativa humoral.

Células citocidas naturales (natural killer): se originan del progenitor linfoide común y circulan por la sangre, siendo morfológicamente distinguibles de otros linfocitos. Su acción se produce por medio de perforinas y granzimas y de la liberación de sustancias que penetran en el interior de la célula e inducen su apoptosis. Las perforinas son proteínas producidas por una célula que se depositan sobre la membrana de otra célula diana, donde polimerizan y forman un poro. La distinción entre las células infectadas y las normales se produce porque reconocen mediante receptores, como el CD94, estructuras normales de las células no infectadas, fundamentalmente el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, que inhibe su actividad. Las células carentes de

este motivo o que lo tienen alterado, como sucede en las células infectadas, son diana para las células NK.

Actúan en la inmunidad innata por medio de citotoxicidad directa y en la adquirida por medio de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.