Mecanismo de Acción de La Resistencia a Las Quinolonas

7/25/2019 Mecanismo de Accin de La Resistencia a Las Quinolonas

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MECANISMO DE ACCIN DE LA RESISTENCIA A LASQUINOLONAS

Resumen

Las fuoroquinolonas son una clase importante e a!entesanti"acterianos e amplio espectro# La primera quinolona escrito $ueel %cio nali&'ico( que mostr) un estrec*o espectro e acti+ia# Lae+oluci)n e las quinolonas a mol,culas m%s potentes se "asa en loscam"ios en las posiciones -( .( / 0 1 e la estructura qu&mica el%cio nali&'ico# Las quinolonas in*i"en la acti+ia e ADN !irasa 0topoisomerasa I2 ( os en3imas esenciales para la +ia"ilia e las"acterias# La aquisici)n e resistencia a quinolonas es$recuentemente relacionao con 4i5 mutaciones cromos)micas( comolas e los !enes que coi6can las su"uniaes A 0 7 e los o"8eti+os

e prote&na 4!0rA( !0r7( parC 0 9ARE5( o mutaciones que causan lareucci)n acumu ro!as : la( 0a sea por una a"sorci)n isminuia opor un aumento e fu8o e salia( 0 4ii5 !enes e resistencia aquinolona asociaos con pl%smios que *an sio tam"i,n escrito( esecir( el !en qnr que coi6ca un pentap,ptio( que "loquea la acci)ne las quinolonas en la ADN !irasa 0 topoisomerasa I2; el 4.5 :I7 !enaac:cr que coi6ca una acet0lase que moi6ca el !rupo amino elanillo e A3in piper: e la "om"a e efu8o e fuoroquinolonas 0coi6caa por el !en qepA que isminu0e los ni+eles e $%rmacosintracelulares# Estos mecanismos meiaas por pl%smios e

resistencia con6eren "a8os ni+eles e resistencia pero proporcionanun $ono $a+ora"le en el que puee ocurrir la selecci)n e aicionalesmecanismos e resistencia a quinolonas cromos)micamentecoi6caas#

Las fuoroquinolonas son una clase importante e a!entesanti"acterianos e amplio espectro( cu0os espectros e acti+ia *asio paralelo a las moi6caciones en la estructura e la primeraquinolona( %cio nali&'ico# El %cio nali&'ico( que puee serconsieraa como la primera !eneraci)n e quinolonas( $ue introu:cio para uso cl&nico en -ram:ne!ati+as en*umanos 0 9osteriormente( las estructuras moleculares e lasquinolonas se moi6caron para me8orar sus propieaes 0 per6les$armacocin,ticos So"re la "ase principalmente e sus espectrosanti"acterianos( $%rmacos e quinolona se clasi6can en !eneraciones#La se!una !eneraci)n e quinolonas comen3) con fuoroquinolonaso"tenios meiante la fuoraci)n e la mol,cula e quinolona en laposici)n C.# La primera fuoroquinolona( norfo'acina( se sinteti3) en-


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contra una amplia !ama e pat)!enos >ram:ne!ati+as 0 >ram:positi+as 0 muestran una me8or a"sorci)n oral 0 istri"uci)nsist,mica# 9or lo tanto( las aplicaciones cl&nicas e estos compuestosse *an ampliao para el tratamiento e in$ecciones el tractorespiratorio in$erior( la piel 0 las in$ecciones e te8ios "lanos( las

en$ermeaes e transmisi)n se'ual 0 las in$ecciones el tractourinario# Sin em"ar!o( esta se!una !eneraci)n e fuoroquinolonastiene una acti+ia limitaa contra una serie e "acterias 0anaero"ios >ram:positi+as cl&nicamente rele+antes# Dese -ram:positi+as# La cuarta!eneraci)n e $%rmacos e quinolona( como !emifo'acina( muestrauna "uena acti+ia $rente a cocos !rampositi+os 0 la acti+iasi!ni6cati+a contra anaero"ios E?C#

ESTRUCTURA DE LAS QUINOLONAS

Dese la perspecti+a estructural( quinolonas son *etero: ciclos conuna estructura e n@cleo "ic&clico 4?i!# -5# El !rupo %cio lic car"o'ien la posici)n 0 el car"onilo en la posici)n B

Fig. 1. Estructura de las quinlnas re!resentati"as.

parece ser esencial para la acti+ia e las quinolonas# Aem%s( lossustitu0entes +oluminosos en una cara el n@cleo "ic&clico( es ecir(

en las posiciones - 0 / 0 o 1( est%n permiso si"le 0 parecen 8u!ar unpapel rele+ante para eterminar el espectro e anti"i)ticos e


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quinolona# Con respecto a estos sustitu0entes( la ma0or&a e lasquinolonas se pueen or!ani3ar en tres cate!or&as principalespiperanicil:( $orma e caenas laterales pirroliinilo 0 piperiin0l:#Quinolonas "asaa en piperacinil suelen tener una amplia co"erturae !ramne!ati+os( pero un espectro !rampositi+os limitaa 4por

e8emplo( ciprofo'acina 0 le+ofo'acina5# 9or otro lao( quinolonaspiperiin0l: 0 por moti+os e pirroliinilo tienen un espectro m%sequili"rao 4por e8emplo( !emifo'acina5#

#ECANIS#O DE ACCI$N

Quinolonas in*i"en la s&ntesis e ADN apuntano os topoisomerasas

tipo II esenciales( !irasa ADN 0 topoisomerasa I2 4Topo I25# Am"oso"8eti+os permiten o"le mol,cula e ADN e caena para pasar atra+,s e otro( se!uio e reli!aci)n e la *e"ra ori!inal( cam"ianoe este moo el n@mero e enlace el ADN por os en caa etapaen3im%tica# Aunque am"as en3imas muestran un alto !rao esimilitu en sus estructuras 0 $unciones( su $unci)n espec&6ca urantei6ere e replicaci)n e ADN

ADN !irasa es una en3ima que se encuentra s)lo en las "acterias#Esta en3ima utili3a la ener!&a e *ir)lisis e AT9 para introucirsupercoils ne!ati+os en el ADN# Esta acti+ia e superenrollamiento

uniireccional es causaa por la en+oltura quiral el ADN alreeor eun ominio especiali3ao e la en3ima antes e la l&nea e paso#Superenrollamiento el ADN ne!ati+o es esencial para laconensaci)n e cromosomas( ali+iano la tensi)n torsional urantela replicaci)n( 0 la promoci)n e la $usi)n local para los procesos+itales tales como la iniciati+a transcripci)n por la ARN polimerasa#

ADN !irasa es una iana e'celente para quinolonas( 0a que no est%presente en las c,lulas eucariotas 0 es esencial para el crecimiento"acteriano# Esta en3ima comprene os su"uniaes( A 4


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conclusi)n se *a *ec*o so"re la "ase e las o"ser+aciones que losmutantes que carecen e la C:terminal pieren su capacia para$ormar "o"inas super ne!ati+os#

Aem%s e quinolonas( e ori!en natural in*i"iores e la !irasa e

ADN "acterianas( tales como cumarinas( que inclu0en no+o"iocina(son tam"i,n a!entes anti"acterianos# Las cumarinas in*i"en laacti+ia AT9asa e la !irasa e ADN por competici)n con AT9 por launi)n a la su"unia >0r7# Sin em"ar!o( e"io a los e$ectossecunarios( *asta la $ec*a pocos $%rmacos $armac,uticamente @tilesse *an eri+ao e las cumarinas# La topoisomerasa I2 tiene os$unciones en la c,lula# En primer lu!ar( sir+e como una en3imaecatenatin! que resuel+e cromosomas *i8os interrelacionaosespu,s e la replicaci)n el ADN# La topoisomerasa I2 se requiere enlas $ases terminales e la replicaci)n el ADN para es+incular

cromosomas *i8os reci,n replicaos# Estos enlaces e"en ser retiraoscon el 6n e se!re!ar los cromosomas 40 pl%smios5 en las c,lulas*i8as e manera que la i+isi)n celular se puee completar# Lase!una $unci)n( compartio con el ADN !irasa( e Topo I2 es rela8arsupercoils positi+os# Al i!ual que el ADN !irasa( Topo I2 utili3a unmoo e *e"ra o"le pasa8e; Sin em"ar!o( el mecanismo e estepasa8e i6ere# La !irasa en+uel+e el ADN alreeor e s& mismo(mientras Topo I2 no lo *ace# La topoisomerasa I2 es tam"i,n unaerotetramer Get: *ec*o e os su"uniaes A 49ARC5 0 ossu"uniaes 7 49are5 # 9arC est% coi6cao en el !en parC 4tam"i,n

llamao !en !rlA en Stap*0lococcus aureus5 0 9arE est% coi6cao enel !en parE# Estas su"uniaes comparten cerca el H eientia con >r0a 0 >0r7 el ADN !irasa#

Durante el ciclo catal&tico( Topo I2 se une el se!mento e puerta 4>5el ADN# Tras la uni)n e un se!uno se!mento e ADN( el se!mentoe transporte 4T5( las su"uniaes 9are imeri3an alreeor else!mento e ADN T# La en3ima entonces escine el se!mento >( pasael se!mento T a tra+,s e la pausa 0 +uel+e a sellar el @ple' roto#9arC son las su"uniaes responsa"les e la uni)n el ADN 0 lareacci)n e escisi)n 0 la reli!aci)n( mientras que 9arE sonresponsa"les e la uni)n e AT9 0 la *ir)lisis#

Sin em"ar!o( al!unos microor!anismos tales como M0co"acteriumspp#( Camp0lo"acter spp#( Cor0ne"acterium spp# 0 Gelico"acter p0lorino poseen Topo I2 0 se *a emostrao que la ADN !irasa eM0co"acterium sme!matis presenta una acti+ia ecatenatin!me8oraa 0( por lo tanto( pro"a"le que asume el papel e Topo I2 enestos microor!anismos# La principal $unci)n 6siol)!ica( tanto e laADN !irasa 0 Topo I2( es la replicaci)n 0 la transcripci)n el ADN 0Topo I2 aem%s e la ecatenation e replicones *i8a tras la

replicaci)n e ADN# La ADN !irasa tam"i,n puee esempeJar un


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papel en la or!ani3aci)n el cromosoma como se *a su!erio que seor!ani3a en ominios supercoile ne!ati+os#

Como se mencion) anteriormente( los $%rmacos e quinolona sonacti+os $rente a las topoisomerasas e tipo II 0 act@an "loqueano la

replicaci)n el ADN 0 la in*i"ici)n e la s&ntesis 0 la i+isi)n celular# Elmecanismo e la in*i"ici)n e quinolona se prouce a tra+,s$ormaci)n e un comple8o ternario e escisi)n con la en3imatopoisomerasa e ADN 0 la ?i!ura = # Sin em"ar!o( los etallesmoleculares e el moo e acci)n e estos $%rmacos no est%n claros#

Se acepta que para las quinolonas para in*i"ir la acti+ia e la ADN!irasa( e"en $ormar una interacci)n esta"le con el ADN comple8o eADN !irasa# 9ara superar la $alta e atos cristalo!r%6cos para elcomple8o ternario( *erramientas computacionales(

Fig. %. A. mdel de uni&n quinlna'ADN C!erati"a deS(en et al. !ara la in(i)ici&n de la ADN girasa. Cuatrml*culas de quinlnas sn aut'asciad. Las quinlnas seunen al ADN a tra"*s de enlaces de (idr&gen a las )asesdesa!areads.

7# Moelo e Ma'Kell et al# por la uni)n a ADN 0 >0rA 4ADN !irasa5 o

9arc 4Topo I25 quinolona# Las mutaciones en el ADN !irasa o Topo I2que con6eren resistencia a quinolonas se a!rupan principalmenteentro e una pequeJa re!i)n 4QRDR5# Las mutaciones m%s comunese la QRDR inclu0en Ser:Asp:1 0 1/ para >0rA( o Ser:>lu:1F 0 1Bpara 9arC# tales como acoplamiento molecular( son @tiles parapreecir las estructuras e comple8os e prote&na:li!ano 0proporcionar in$ormaci)n so"re los moos e interacci)n entreli!anos 0 receptores# 2arios estuios e acoplamiento *a"er lle+aoa ca"o con el sitio e uni)n a AT9 e la su"unia >0r7 4o $uera e lare!i)n QRDR e >0rA# Un estuio e acoplamiento e las

fuoroquinolonas a la re!i)n QRDR el ADN !irasa recientementepropuso una *ip)tesis estructural e su moo e uni)n Se encontr)


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que Asp:1/ es cr&tica en la uni)n e los $%rmacos e quinolona( 0aque interact@a con el nitr)!eno car!ao positi+amente e lasfuoroquinolonas# Aem%s( Ar!:-=-( situao al lao e la tirosina:centro acti+o( se postula a ser otro punto e uni)n rele+ante

#ECANIS#OS DE RESISTENCIALa aquisici)n e resistencia a quinolonas puee estar relacionaocon 4i5 mutaciones cromos)micas en los !enes que coi6can lasprote&nas iana( o mutaciones que causan la acumulaci)n el $%rmacoreucia( 0a sea por una a"sorci)n isminuia o por un aumento efu8o e salia( 0 4ii5 !enes pl%smios situao asocia con resistencia aquinolonas#

RESISTENCIA A QUINOLONAS #EDIADA +ORCRO#OSO#AS

Entero"acteriaceae# El proceso meiante el cual cepas suscepti"les+uel+en altamente resistentes a las fuoroquinolonas se piensa que esel resultao e una serie e pasos secuenciales# En !eneral( enentero"acterias el primer paso es a menuo una sola mutaci)n en el

!en !0rA( que con6ere quinolona e "a8o ni+el e resistenciaconcentraci)n m&nima in*i"itoria 4CMI5 e lo'acin cipro$: e l:- F(-=Ha F(=H m!# La aquisici)n e una se!una mutaci)n( 0a sea en elco)n e amino%cio se asocia Ser:1F o en el co)n e amino%cios>lu:1B el !en parC con un ni+el moerao e resistencia a laciprofo'acina 4-:B m! l:-5# Una tercera mutaci)n( el se!uno en !0rA(se asocia con un alto ni+el e resistencia a la ciprofo'acina 41:.B m!l:-5( 0 un cuarto e mutaci)n( la se!una en el 9arque( se asocia conel m%s alto ni+el e resistencia 4-=1 m! l:-5 4Ta"la -5 9or lo tanto( senecesitan +arias mutaciones para proucir un alto ni+el e resistencia

a quinolonas#Las mutaciones m%s importantes que conucen a un $enotiporesistente a las quinolonas en Esc*eric*ia coli est%n en el !en !0rA(principalmente amino%cios Ser:1:Leu 0 Asp:1/:Asn 4esta posici)ne +e3 en cuano se puee cam"iar a 2al( T0r 0 >l05( 0 en el !en parCcam"iano in! Ser:1F:Ar! 4Ile tam"i,n se puee encontrar5 0 >lu:2al:1B 4>l0 tam"i,n se pueen encontrar5:

Naamura 0 collea!eus 4-


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ni+el e quinolona 0 la resistencia a fuoroquinolonas5 0 L0s:BB/: >lu4asociaa con *ipersuscepti"ilia que e6ne fuoroquinolo: peronali&'ico resistencia a los %cios5# Sin em"ar!o( en E# coli aislaoscl&nicos esto no parece ser un $en)meno com@n( 0a que un cam"io eAsp:Asn:B=. s)lo se encontr) en uno e caa =/ e E# coli aislaos

cl&nicos in+esti!aos#

No se encontraron mutaciones en el !en parE en =/ aislaos cl&nicose E# coli 4Rui3 et al#( -


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mem"rana e'terna que se $orman canales para la i$usi)n pasi+a 0s)lo est%n presentes en las "acterias >ram:ne!ati+as

Transportaores e efu8o acti+os se *an clasi6cao en cincosuper$amilias 4i5 la ma0or super$amilia $acilitaor 4M?S5( 4ii5 el

cassette 4A7C5 e la $amilia e uni)n a AT9( 4iii5 la resistencia noulaci)n i+isi)n 4RND5 $amilia( 4i+ 5 la $amilia pequeJa resistenciaa m@ltiples $%rmacos 4SMR5 0 4+5 el multirresistente 0 e'trusi)ncompuesto t)'ico 4MATE5 $amilia# Estas "om"as e efu8o anti"i)ticoutili3an la ener!&a e la $uer3a prot)n:motri3 para e'pulsar a losanti"i)ticos( con la e'cepci)n e la $amilia A7C que utili3a la ener!&a!eneraa a partir e la *ir)lisis e AT9# Una caracter&stica nota"le eal!unas e estas transacciones es porteaores amplia !ama esustratos que son reconocios por una sola prote&na e la "om"a#

El entero"acterias( como la ma0or&a e las "acterias >ram:ne!ati+as(est%n prote!ios por la acci)n e los transportaores e salia am@ltiples $%rmacos( que por lo !eneral pertenecen a la $amilia RNDse!uio por los miem"ros e la $amilia M?S 0 se e'presan e $ormaconstituti+a que lle+a a su $enotipo e resistencia intr&nseca 0 "rinarrespuesta inmeiata a estructuralmente i+ersos a!entesantimicro"ianos meiante su so"ree'presi)n#

Ga0 muc*os !enes que se asumen para coi6car una prote&natransportaora e ro!as en Entero"acteriaceae e"io a lassimilitues e secuencia en sus marcos e lectura a"ierta 4OR?s5# Sin

em"ar!o( s)lo AcrA7 TolC so"ree'presi)n se *a emostrao queesempeJan un papel importante como una "om"a e efu8o principalimplicao en la e'trusi)n e las quinolonas#

Esta "om"a e salia( que pertenece a la $amilia e la RNDsuper+isi)n( es un sistema e tres componentes Acra 0 !enes Acr7se transcri"en:co e la misma oper)n 0 las prote&nas resultantes sonAcrA( la prote&na e $usi)n e mem"ranas 4M?95 0 Acr7( la prote&na etransporte epeniente e la ener!&a anclaa en la mem"ranainterna( respecti+amente# El tercer componente es TolC( la prote&na

e mem"rana e'terna# La inacti+aci)n e los !enes Acr7 o TolC encepas suscepti"les fuoroquinolona muestra su contri"uci)n a losni+eles e resistencia intr&nseca a las fuoroquinolonas 0 otrosanti"i)ticos 4tetraciclinas( cloran$enicol( ":lact%micos( trimetoprim(ri$ampicina( AMI: no!l0cosies 0 compuestos t)'icos5 e"io a unae'presi)n constituti+a

Aem%s e AcrA7 so"ree'presi)n *a0 situaciones particularesescritas en E# coli 0 Salmonella enterica T0p*imurium serotipo 4S#T0p*imurium5 cuano se *an o"tenio mutantes resistentes afuoroquinolonas


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PIn +itroP espu,s e la inacti+aci)n acrA7# Estos mutantes *anlle!ao a este $enotipo meiante la so"ree'presi)n e otra "om"a eefu8o( AcrE? 4tam"i,n un miem"ro e la $amilia RND5( que puee serun mecanismo compensatorio 0 cu0a especi6cia e sustrato esmu0 similar a la e AcrA7#

Los mecanismos e resistencia por el cual puee AcrA7 seso"ree'presa son aquellos que a$ectan a los !enes re!ulaores queeterminan los ni+eles e prote&na# AcrA7 !enes est%n re!ulaos porlos cuatro $actores e transcripci)n conocios# Ro"( Mara 0 So'S sonacti+aores e la transcripci)n que pertenecen a la $amilia 'l0s AraC0 promo+er la e'presi)n acrA7 meiante la uni)n a la mar"o'encontrao a!uas arri"a el oper)n acrA7; mientras que AcrR es elrepresor local para esta "om"a( locali3aa a!uas arri"a el !en ACRApero transcrito en la irecci)n opuesta 4?i!# 5

La prote&na So'S pertenece a la re!ulon so'RS# En este sistema( el!en so'S solamente se transcri"e en presencia e una $orma o'iaae la prote&na So'R 4?i!# 5# Entre E# coli aislaos cl&nicos quemuestran un $enotipo MAR( es $recuente encontrar la so"ree'presi)ne So'S# Constituti+os so'S e'presi)n puee ser esencaenao( enprincipio( por mutaciones en el !en so'R que *acen que la prote&naconstituti+amente acti+a( por mutaciones en el promotor so'S que secon+ierten en su propia transcripci)n con: constituti+amente o pormutaciones en otros !enes que re!ulan el reo' estao e So'R#Gasta la $ec*a( s)lo las mutaciones istri"uias al a3ar entro el !enso'R se *an encontrao como un $actor responsa"le el aumento ela e'presi)n so'S en E# coli 0 S# t0p*imurium aislaos cl&nicos( 0a queestas mutaciones conucen So'R para estar en un estao acti+aopermanente#

La prote&na MarA pertenece al oper)n marORA7( one MarR es unrepresor transcripcional 4?i!# 5# Una +e3 MarA se transcri"e pueeAutoActi+ate la propia oper)n meiante la uni)n a la mar"o' a!uasarri"a e la marRA7 pro: promotor5# Gasta la $ec*a( las mutacionesque acti+an la so"ree'presi)n e MarA s)lo se *an encontrao en E#

coli( por lo !eneral entro e la secuencia coi6cante e Marr( 0centrar su e$ectos so"re AcrA7( porque cuano se inacti+a esta"om"a( la so"reproucci)n e MarA +uel+e in@til a aumentar laresistencia a fuoroquinolonas#


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Fig. 0. Regulaci&n de acrA2 tlC / genes m!F in"lucrada enla disminuci&n de la acumulaci&n interna de las quinlnas.#ara2 S3S / R) sn ls acti"adres de la transcri!ci&n queacti"an ests genes. AcrR es el re!resr lcal / s&l a-ecta a

la e3!resi&n AcrA.

La prote&na Ro" tam"i,n pertenece a la misma $amilia e acti+aorespero i6ere en tamaJo( 0a que s)lo su ominio N:terminal( que es elominio e uni)n a ADN( muestra *omolo!&a con tanto Mara 0prote&nas So's# Se *a emostrao que Ro" acti+a muc*as !enesre!ulaores que conucen a un e$ecto !lo"al( aunque la ma!nitu esus e$ectos es moesta 4?i!# 5# No *a0 atos cl&nicos se *anreportao *asta la $ec*a que une la resistencia a fuoroquinolonas conRo" so"ree'presi)n#

El @ltimo e los cuatro re!ulaores para AcrA7 es AcrR( el represorque controla la e'presi)n acrA7; s)lo a$ecta el ni+el e estas osprote&nas estructurales 4?i!# 5 Esc*eric*ia coli( S# enterica 0le"siella pneumoniae cl&nica( as& como mutantes MAR seleccionaosPin +itroP se so"ree'presan AcrA7 meiante la aquisici)n emutaciones entro e la transcripci)n ADN que inacti+an el !en#

Aem%s e estos loci re!ulaores !eneralmente se encuentran enEntero"acteriaceae( se *a in$ormao e que al!unas especies"acterianas tienen un *om)lo!o e Mara( llamao Rama( que

pertenece a la misma $amilia e acti+aores e la transcripci)n# Este!en $ue escrita por primera +e3 en # pneumoniae 4>eor!e et al#(


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pueen estar implicaos( 0 4iii5 la inacti+aci)n el !en Acr7 se lle+a aca"o 0 *a0 una isminuci)n importante e la resistencia en losmutantes resistentes a quinolona( pero en contraste ( las conicionese tipo sal+a8e no se alcan3an( lo que su!iere que otro mecanismopuee contri"uir#

Aem%s( el per6l e prote&na e mem"rana e'terna tam"i,n se *aestuiao en las cepas con un alto ni+el e fuoroquinolonasresistencia nolone# Se *a encontrao que las principales prote&nas ela mem"rana e'terna e E# coli( Omp? 0 OmpC como sus prote&nasan%lo!as en otras especies "acterianas( como OmpH 0 Omp.(respecti+amente( que se encuentra en # pneumoniae( cuanooKnre!ulate ue!a un papel en la isminuci)n e la permea"iliae la mem"rana e'terna a 0 reucieno as& la acumulaci)n internael anti"i)tico que conuce a un aumento e os a cuatro +eces en la

MIC e fuoroquinolonas# Estos os !enes( omp? 0 ompC( sontranscripcionalmente re!ulaos( epenieno e la temperatura 0 laosmolaria e los meios e comunicaci)n( por el sistema re!ulaore os componentes OmpR:En+ que Mei:ates tanto control positi+o0 ne!ati+o# Tam"i,n *a0 un control post:transcripcional e laspequeJas mol,culas e ARN re!ulaor MICC 0 mic? que re!ulanne!ati+amente OmpC 0 e'presi)n Omp? respecti+amente# MICC escomplementaria a la secuencia l&er el ARNm ompC ( mientras quemic? es parcialmente complementario al e'tremo H Pel ARNm omp?#El promotor mic? contiene un mar"o' e moo que se enciene por

Mara( So'S# Ro" 0 Rama lo que puee re!ular a la "a8a la e'presi)nOmp? inepenientemente e la proucci)n OmpC 4?i!# 5# Estoe'plica por qu, es m%s $recuente encontrar solamente una p,riaOmp? o isminuci)n e cepas resistentes a fuoroquinolonas(mientras que pocos casos *an in$ormao solamente una reucci)nOmpC( o am"as prote&nas al mismo tiempo#

Esta e6ciencia en porinas *a in$ormao e lo!rar s)lo un e$ectosi!ni6cati+o cuano se proucen mutaciones entro e la QRDR oefu8o meca: nismo aparecen simult%neamente# Aem%s( un per6l eprote&na alteraa parece estar +inculao con sion AcrAso"ree'presi)n#

A pesar e esta in$ormaci)n !eneral( otros sistemas e fu8o e salia(as& como situaciones particulares a$ectan a las "acterias e $ormaini+iual

4i5 Esc*eric*ia coli# En cuanto a la resistencia a quinolonas( s)locuatro "om"as e salia *an sio capaces e mostrar una claraimplicaci)n en efu8o quinolona por la so"ree'presi)n e un pl%smio

4i5 AcrA7 0 4ii5 AcrE? que con6eren un oc*o 0 un aumento e cuatro+eces en la norfo'acina 0 %cio i'ic nali: la resistencia


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respecti+amente( 4iii5 M$A( que pertenece a la super$amilia M?S 0 4i+5*E 4tam"i,n llamao NORE5( perteneciente a la super$amilia MATE#Estas os @ltimas prote&nas( M$A 0 *E( con6eren un aumento eoc*o +eces en la resistencia a la norfo'acina 0 no a$ectan lasuscepti"ilia %cio nali&'ico 4Ta"la H5# Sin em"ar!o( otro estuio *a

emostrao que la inacti+aci)n e E# coli --F en la cepa ecualquiera e la m$A o !enes acrE? no pro+ocan nin!@n cam"io en lasuscepti"ilia fuoroquinolona#

Cuano AcrA7 so"ree'presi)n es en com"inaci)n con otras "om"ase resistencia a m@ltiples $%rmacos( tales como M$A o *E( se *aemostrao que con6ere un e$ecto sin,r!ico 4/ 0 -- +eces ma0or enla ciprofo'acina 0 norfo'acina resistencia respecti+amente5#

A pesar e este e$ecto( se *a su!erio que los ni+eles e resistenciameiaa por la so"ree'presi)n o simult%: nea ini+iuo e "om"aspueen tener un l&mite superior( un aumento e apro'imaamente -F+eces en la resistencia e ro!as( porque cuano un alto ni+eleterminao e e'presi)n para estas prote&nas se alcan3a( lacorrelaci)n con alto fu8o e salia el anti"i)tico 0 su MIC 0a no seproporciona#

4ii5 enterica Salmonella# Cepas resistentes a las fuoroquinolonas *ansio capaces e mostrar un incremento en la e'presi)n sustancial eACR?( EmrD o ml7 4una parte e Acr75( mientras que laso"ree'presi)n e TolC( Mt7( MDTC o EMRA tam"i,n se consi!ue(

pero en menor meia 4C*en et al#( =FF/5# Sin em"ar!o( lainacti+aci)n ini+iual e AcrE?( MtA7C( EmrA7( MlA7 o inclusoACRD 4pero mantenieno un AcrA7 acti+o5 no a lu!ar a nin!@ncam"io si!ni6cati+o en el MIC e cualquier nolone fuoroquinolonas( loque su!iere que la limitaa o se 8ue!a nin!@n papel#

4iii5 le"siella pneumoniae# Se *an encontrao Otros OR?s parae'truir quinolonas# Un e8emplo e estas "om"as son os miem"ros eM?S 4# O!aKa et al( =FF.5 mrA que se *a in$ormao que seso"ree'presa en una # pneumoniae aislao cl&nico que muestra el

$enotipo MAR 0 eA( un *om)lo!o e M$A e E# coli( cu0a ni+el ee'presi)n es similar en el mismo aislao cl&nico 0 en la cepa ATCC( loque su!iere un posi"le papel en la resistencia intr&nseca en le"siella4Ta"la H5#

Non:$ermentaci)n e "acterias >ram:ne!ati+as# En losmicroor!anismos( tales como 9seuomonas aeru!inosa 0 Acine:to"acter "aumannii( una @nica mutaci)n en el !en !0rA es su6cientepara causar que los ni+eles cl&nicamente importantes e resistencia a

las fuoroquinolonas como estas "acterias 0a muestran unaresistencia intr&nseca a estos a!entes anti"acterianos( pro"a"lemente


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e"io a la "a8a permea"ilia o la e'presi)n constituti+a e al!unos"om"a 4s5 e fu8o e salia o la interacci)n entre am"os# 9or lo tanto(esta isminuci)n e la suscepti"ilia 4"a8o ni+el e resistencia5puee $a+orecer la aquisici)n e una mutaci)n 0 aumentar la CIM elas fuoroquinolonas#

9seuomonas aeru!inosa# Aem%s e las mutaciones en los !enesiana( moi6caciones el ADN que aumentan el fu8o e salia e losanti"i)ticos por la so"ree'presi)n e los sistemas e "om"as eefu8o 8ue!an un papel importante en el esencaenamiento eresistencia# El m%s importante !rupo e "om"as e efu8o encontraoen 9# aeru!inosa es la $amilia RND# Nue+e "om"as e efu8o RNDi$erentes se *an caracteri3ao 4Ta"la H5 4i5 Me'A7:OprM $ue laprimera oper)n encontrao en -


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!enes en el caso e que Me'A7 no es $uncional# Sin em"ar!o( notoas estas "om"as son capaces e e'truir quinolonas; *a0 ose'cepciones Me':O9RM 0 Me'MN: OprM( aunque en este @ltimocaso se ua: $ul e"io a un "a8o ni+el e e'presi)n e la "om"a#

Toos estos operones tienen su propio promotor en la re!i)n a!uasarri"a( 0 en al!unos casos la presencia e un !en re!ulaor a!uasarri"a ese el promotor *a sio emostraa# Me'R se transcri"e e$orma i+er!ente ese Me'A7 0 act@a como un represor local paraeste oper)n meiante la uni)n al promotor# Dos nue+as OR?s *an siorecientemente caracteri3ao como represores aicionales e la"om"a# El !en NALC es un miem"ro e la $amilia TetR AcrR situaoa!uas arri"a e un oper)n e os !enes# Se *a su!erio que lasprote&nas resultantes e este oper)n pueen moular los ni+eles eMe'R 0 causar un e$ecto ne!ati+o inirecto so"re los !enes Me'A7:

OprM# Nal es otro miem"ro e la $amilia TetR AcrR( que se une a unse!uno promotor el oper)n Me'A7:OprM( causano un e$ectorepresor por un mecanismo irecto( como Me'R# La so"ree'presi)n eesta "om"a *a sio implicaa en la aquisici)n e quinolonaresistencia entre los aislaos cl&nicos( 0 +arios estuios *an in$ormaoe una relaci)n entre la presencia e mutaciones en cualquiera e losloci e re!ulaci)n 0 un aumento en Me'A7: OprM( Me'CD:Opr( lase!una "om"a e efu8o caracteri3ao( no parece que se e'presaurante el crecimiento "a8o coniciones e la"oratorio( por lo tantonin!@n papel en la resistencia intr&nseca se *a relacionao con ,l#

A!uas arri"a e este oper)n( un OR?( n$'7( transcri"ir e $ormai+er!ente *a sio reportao para coi6car una prote&na represora ela "om"a# La so"ree'presi)n el oper)n Me'CD:Opr con6ere lacapacia e e'trusi)n con respecto a las quinolonas( macr)lios(lincomicina( No+o:"iocin( penicilinas 4e'cepto car"enicilina 0sul"enicilina5( ce$emos 4e'cepto ce$ta3iima5( fomo'e$ 0 meropenem(0 con tetraciclinas especi6cia m%s "a8as 0 c*loramp*eni: col# Este$enotipo aparece en cepas cl&nicas como consecuencia e mutacionesen el !en n$'7( con os cam"ios e amino%cios Asp:>l0:H. 0 Ala:

-=B:>lu( encontr%nose la ma0or $recuencia# Altos ni+eles Sinem"ar!o( al!unos casos *an in$ormao e Me'CD:Opr no +inculaoscon una mutaci)n en n$'7# Curiosamente( las cepas cl&nicas e 9#aeru!inosa aislaas e pacientes con 6"rosis qu&stica( que *ane+olucionao a un $enotipo resistente a las quinolonas( muestranMe'CD:Opr so"ree'presi)n como mecanismo preominante#Alternati+amente( tam"i,n se *an emostrao ni+eles incrementaose esta "om"a a aparecer e"io a la inacti+aci)n e los !enesMe'A7:OprM( en un intento e compensar la p,ria e la principalacti+ia "om"a e efu8o# Sin em"ar!o( en esta situaci)n( los ni+eles

e pro: u8o no son tan altos como los alcan3aos por una mutaci)nentro n$'7; As&( el $enotipo 6nal muestra ma0ores ni+eles e


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suscepti"ilia a toos los anti"i)ticos en comparaci)n con las cepasque tienen un $uncional Me'A7:OprM# Despu,s e esta correlaci)nin+ersa( los ni+eles Me'A7: OprM isminu0en cuano se pulsaso"ree'presi)n Me'CD:Opr#

Me'E?:OprN es la tercera "om"a e salia m%s rele+antes escrito*asta la $ec*a con respecto a la resistencia a quinolonas# Esta "om"ae efu8o( que se puee e'truir fuoroquinolonas( cloran$enicol(trimetoprim 0 tetraciclina ( tiene una estructura !en,tica particulara!uas arri"a e la me'e no *a0 !en represor transcrito e $ormai+er!ente( pero *a0 un OR?( llamao MEVT( la coi6caci)n unaprote&na( que pertenece a la $amilia L0sR e acti+aores e latranscripci)n( 0 se transcri"e en la misma irecci)n que los otros tres!enes# MEVT es esencial para la acti+aci)n me'E?:O9RN# Ae: m%s(a0acente a 0 acti+ao por el MEVT es un !en aicional( que se

transcri"e e $orma i+er!ente( enominaa MEVS QRGanteriormente 4o*ler et al#( -


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Me'V puee ser importante( 0a que se encuentra como unmecanismo e "om"a e efu8o implicao en con$erir el $enotipo eresistencia a quinolona entre cl&nica 9# aeru!inosa aislamientos#Al!unos estuios tienen re+el) que esta "om"a se puee acti+ar enun !ran porcenta8e e los aislamientos cl&nicos estuiaos( 0 la

caracteri3aci)n e las mutaciones el !en me' parece ser la+ariaci)n !en,tica responsa"le e la so"ree'presi)n# Aem%s( se *asu!erio que una interacci)n entre las i$erentes "om"as e efu8opuee tener lu!ar #

El me'GI:O9MD 0 me'9Q:Opme son los otros os operones e tres!enes actualmente escritos en 9# aeru!inosa# Cuano seso"ree'presa Pin +itroP( Me'GI:O9MD puee e'truir norfo'acina( %cionali&'ico( anamicina( espectinomicina( car"enicilina( tetraciclina(cloran$enicol 0 ri$ampicina( mientras que Me'9Q:Opme con6ere

resistencia a las quinolonas( tetraciclinas( eritromicina( itasam0cin(roitamicina 0 cloran$enicol# Los otros tres restantes operones e os!enes( me'( me'2 0 me'MN( el tra"a8o en con8unto con OprM(pero s)lo Me'2 se *a reportao para con$erir resistencia aquinolonas en ensa0os Win +itroW( as& como la tetraciclina(cloram$enicol 0 eritromicina; mientras que Me' @nica e'tru0eeritromicina 0 tetraciclina 0 cloran$enicol 0 tian$enicol Me'MN# Gastala $ec*a( nin!uno e estos cinco "om"as *a conocio un OR? quecoi6ca una prote&na re!ulaora el oper)n( 0 nin!una e'presi)nconstituti+a en el crecimiento "asal o implicaci)n en con$erir

quinolona $enotipo e resistencia por meio e su so"ree'presi)n se*a etectao#

Acineto"acter "aumannii# La resistencia intr&nseca en A# "aumanniique e8e que se con+ierta en el parai!ma e las "acterias tantesmultiresis: se *a atri"uio al "a8o n@mero 0 tamaJo e las porinassimult%neamente con la e'presi)n constituti+a e "a8o ni+el e la"om"a 4s5 e fu8o e salia# La principal porina contri"u0en a laresistencia intr&nseca caracteri3ao *asta a*ora *a sio GM9: A7( un

*om)lo!o e OmpA e Entero"acteriaceae 0 Opr? e 9# aeru!inosa#La primera "om"a e efu8o caracteri3ao se encontr) que secoi6caa en el oper)n aeA7C( que coi6ca tres prote&nasconsecuti+os 4AeA( ADE7 0 ADEC5 $ormar una "om"a e efu8o RND4Ta"la H5( que muestra *omolo!&a con los operones e tres !enesescritos en 9 # aeru!inosa# Los sustratos suscepti"le a la e'trusi)nson amino!luc)sios( tetraciclinas( fuoroquinolonas( eritromicina(cloran$enicol( trime: toprim 0 ce$ota'ima 4im%n et al#( =FF-5# El papelesencial para el $uncionamiento e fu8o e salia no parece ser lamisma que esempeJa caa miem"ro e la "om"a( como la

inacti+aci)n e ADE7 conuce a una isminuci)n el MIC a toosestos a!entes antimicro"ianos( mientras que la inacti+aci)n e ADEC


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no parecen tener nin!una consecuencia en el $enotipo MAR( lo quesi!ni6ca que ADEC puee ser sustituio por otro porina# La e'presi)nel oper)n aeA7C est% re!ulaa por la ADERS( una e os sistemae componentes e re!ulaci)n que se co:transcri"e en la irecci)nopuesta# Se estuiaron las cepas resistentes a !entamicina aquirios

Pin +itroP que muestra un $enotipo MAR 0 os tipos i$erentes emutaciones aparecieron en el amino%cio T*r un co)n:-#H:Met enAeS 0 en el co)n e amino%cio 9ro:Leu:--. en Aer# Estosresultaos *an su!erio que la MAR $enotipo aparece comoconsecuencia e la so"ree'presi)n aeA7C( que a su +e3 puee seruna respuesta cuano las mutaciones en loci re!ulaores est%npresentes# La implicaci)n cl&nica e la so"ree'presi)n e esta "om"ase muestra como cepas recuperaas e os "rotes i$erentes# En un!rupo( los mutantes MAR mostraron un alto ni+el e e'presi)n e!enes aeA7C; mientras que en el se!uno !rupo( el $enotipo MAR noesta"a +inculaa con esta so"ree'presi)n "om"a e efu8o#

aeI es la se!una "om"a e efu8o RND caracteri3ao A# "aumannii4Ta"la H5# Se e'tru0e ":lact%micos( cloran$enicol( tetraciclinas(eritromicina( fuoroquinolonas( trimetoprim( %cio $us&ico(no+o"iocina( lincosamias 0 ri$ampicina# No *a sio posi"le clonarestos !enes en los pl%smios e e'presi)n pro"a"lemente porque est)'ico# Esta "om"a se encuentra en toos los aislaos cl&nicos 0 ela"oratorio( as& como los *om)lo!os corresponientes e las otrasespecies e Acineto"acter 7acter( lo que implica un papel potencial

en la resistencia intr&nseca# A"em es otra "om"a e efu8ocaracteri3ao A# "aumannii que pertenece a la super$amilia e MATE(que muestra una alta *omolo!&a con *E e E# coli# Los sustratossuscepti"les e ser "om"eaa con esta "om"a e salia son lasfuoroquinolonas 0 !entamicina( mientras que aquellos con menora6nia inclu0en anamicina( la eritromicina( el cloran$enicol 0trimetoprim# Est%n isponi"les en la actualia no *a0 atos cl&nicos#

Stenotrop*omonas maltop*ilia# En este !rupo e microor!anismos

tenotrop*omonas maltop*ilia necesitan una atenci)n especial e"ioa la aquisici)n e resistencia a quinolonas no est% relacionao conmutaciones en el !0rA 0 o !enes 9arc# Resistencia a quinolonas seaquiere por su alta e6ciencia e las "om"as e efu8o( lo que reucelas concentraciones intracelulares e quinolona a un ni+el en el quelos o"8eti+os e quinolona no est%n "a8o esa$&o 4Ta"la =5# Gasta *o0(os sistemas e fu8o e salia se *an cao ienti6caci)n e estepat)!eno 4Ta"la H5 SmeDE? 0 SmeA7C

Los estuios so"re la pre+alencia e smeDE? 0 smeA7C

so"ree'presi)n se *an lle+ao a ca"o# Se *a emostrao que laso"ree'presi)n smeDE? puee ocurrir en apro'imaamente = e


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los aislaos cl&nicos pro"aos( mientras que la so"ree'presi)nsmeA7C se puee encontrar en el H


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Un se!uno sistema e efu8o RND coi6caa por cmeDE? con:tri"u0e a la resistencia intr&nseca en C# 8e8uni# Sin em"ar!o( suso"ree'presi)n en C# 8e8uni aislaos cl&nicos no contri"u0e a la efu8ociprofo'acina#

7acterias !ram:positi+as# La primera mutaci)n asociaa con laresistencia a fuoroquinolona en S# aureus se encuentra !eneralmenteen el !en 9arc 4!en !rlA en esta microor!anismos5 4Ta"la B5( por lotanto Topo I2 se consiera el o"8eti+o principal para lasfuoroquinolonas# Una mutaci)n en el amino%cio co)n e Ser:1F4cam"iano a 9*e5 el !en !rlA prouce una MIC e norfo'acina e Bm! l:-( mientras que una o"le mutaci)n en el co)n e amino%cioSer:1F el !en !rlA aem%s una mutaci)n en el amino%cio co)n eSer:1B 4cam"iano a Leu5 aumenta la MIC e norfo'acina a -. m! l:-0 tres mutaciones( os en el !en !rlA 0 tercera en el !en !0rA(!enerar una MIC e norfo'acina e -=1 m! l :- 4Ta"la B5#Sinem"ar!o( en Streptococcus pneumoniae el o"8eti+o principal pueeser tanto la ADN !irasa 0 Topo I2( epenieno e la fuoroquinolona#

Ta)la 0. Las sustitucines ma/r4a de amin,cids que seencuentran en /rA / +arc de di-erentes micrrganismsque carecen de la t!ismerasa I5.

Ta)la 6. Las sustitucines de amin,cids que se encuentranen /rA / +arc de di-erente ccs gram!siti"s.


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que( e *ec*o( este re!ulaor pro+oca un e$ecto ne!ati+o en losni+eles e Nora( lo que su!iere que el primer papel como acti+aorpor&a ser e"io a los altos ni+eles e la prote&na M>RA#Recientemente( otro re!ulaor( conocio como Nor!( se *a propuesto#Esta prote&na es capa3 e unirse a su propio promotor( lo que si!ni6ca

que se puee autorre!ula( 0 promotor Nora aunque no *a ao lu!ara nin!@n aumento en las transcripciones norA#

Curiosamente no se puee o"li!ar a la promotora M>RA( mientrasM>RA puee unirse a promotor NOR>( lo que inica que M>RA puee8u!ar un e$ecto m%s !lo"al que NOR> *ace

Ta)la 7. trans!rtadres de e8u9 8urquinlnacaracteri:an al d4a / su im!licaci&n cl4nica.

Alternati+amente( otras "om"as se *an escrito con la capacia elas quinolonas e e'trusi)n# Este puee ser el caso e 9NO9( NORC(ME9R 0 MRDS 4Ta"la H5# 9NO9 es un miem"ro e la super$amilia M?S 0"om"ea norfo'acina 0 ciprofo'acina como lo *ace Nora pero aem%spuee reconocer mo'ifo'acina 0 sparfo'acin como sustratos(*acieno que( cuano se so"ree'presa( un aumento e oc*o +eces enlos pa&ses e in!resos meios e los primeros os anti"i)ticos 0 unaumento e cuatro +eces en los otros# Se *a in$ormao e unae'presi)n e "a8o ni+el en las cepas e tipo sal+a8e que su!ieren que

puee esempeJar un papel en la eterminaci)n e la suscepti"iliaen cepas quinole suscepti"les como lo *ace Nora# Esta "om"a est%


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re!ulaa ne!ati+amente por M>RA( que se une irectamente alpromotor nor7 que contiene moti+os e uni)n a menos que losencontraos en el promotor Nora que resulta en una interacci)n m%s,"il# Aem%s( NOR> se *a emostrao que se unen irectamente alpromotor nor7 0 causar un e$ecto positi+o meiante el aumento e

las transcripciones nor7# Sin em"ar!o( la inacti+aci)n e NOR> enuna cepa e tipo sal+a8e no a lu!ar a nin!@n cam"io en el MIC efuoroquinolonas#

NORC es otro miem"ro e M?S 0 muestra *omolo!&a sustancial con laprote&na 9NO9# Su so"ree'presi)n causa un aumento e cuatro +ecesen el CIM e norfo'acino 0 mo'ifo'a: aumento o"le cin 0reprouci"le en el CIM e fo'acina cipro: 0 esparfo'acino( lo queresulta en el mismo per6l e sustrato como 9NO9# Su re!ulaci)n se"asa en el e$ecto ne!ati+o que M>RA causa so"re su transcripci)n#

La so"reproucci)n e la M?S MRDS conuce a un aumento el o"leen el CIM e norfo'acino# Nin!una e'presi)n "asal se *a etectaoen coniciones est%nar e la"oratorio que su!iere que la acti+aci)ne"e ocurrir con el 6n e etectar# No se *an noti6cao claro papel eM>RA so"re la e'presi)n MRDS#

La @ltima "om"a e efu8o es un miem"ro e la super$amilia MATEllamaa ME9A 4Ta"la H5# Esta prote&na est% coi6caa entro e unoper)n mepRA7 e tres !enes# El primer !en coi6ca para unre!ulaor transcripcional con $uerte *omolo!&a con Marr( que act@a

como un represor e su propia transcripci)n 0 e'presi)n ME9A# Else!uno !en coi6ca la "om"a e efu8o( mientras que el tercer !encoi6ca para una prote&na con *omolo!&a a cualquier prote&na con$unci)n conocia# Dos Pin +itroP seleccionan los mutantes resistentes afuoroquinolonas so"ree'presa esta "om"a como consecuencia emutaciones entro e la re!i)n e coi6caci)n mepR: En un caso( queconuce a una prote&na truncaa 0 la consi!uiente $alta e acti+iarepresora; sin em"ar!o( nin!una mutaci)n e nucle)tios etecta"lese encontr) en el oper)n e la se!una cepa( lo que su!iere que otroloci re!ulaor e"e estar implicao en con$erir aumento e los ni+eles

e esta "om"a# En am"os cepas mutantes !uiones ME9R 0 mepRA7transcripci)n pueen ser etectaos#

Ga0 pocos in$ormes so"re la pre+alencia e la so"ree'presi)n eestas "om"as e efu8o en aislaos cl&nicos# El reciente in$orme *aanali3ao la pre+alencia e toas las "om"as e efu8o conocios 4cone'cepci)n e MRDS5 0 su!iere que alreeor el HF e las cepascl&nicas e+aluaas ten&a al menos un sistema e fu8o e saliaimplicaos en la resistencia a quinolonas# El aumento e e'presi)n eNora 0 9NO9 eran los mecanismos m%s preominantes( aunque

tam"i,n se o"ser+) la so"ree'presi)n e NORC 0 ME9A# Laso"reproucci)n concomitante e +arias "om"as 4=F e las cepas


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eXu'in!5 tam"i,n $ue escrito( sieno los ni+eles aumentaos e9NO9 0 NORC lo que preomina"a# Las mutaciones tales comomutaciones puntuales( inserciones o eleciones en ME9R( Nora( Nor"0 NORC promotores( $ueron escritos en las cepas que e'presanso"re: respecti+amente# Aem%s( las mutaciones en los !enes

estructurales( tales como las mutaciones que conucen a unaprote&na truncaa:ME9R( tam"i,n $ueron encontraos# Sin em"ar!ono mutaci)n que a$ecta los ni+eles e prote&na M>RA $ue +isto#

Streptococcus pneumoniae# 7om"a e salia como un mecanismoe resistencia a fuoroquinolonas en S# pneumoniae no est% "ienaclaraa# Gasta la $ec*a( s)lo os "om"as e efu8o se *ancaracteri3ao 4Ta"la H5# El primero es 9MRA( una prote&naperteneciente a la super$amilia M?S que muestra *omolo!&asustancial con NorA( 0 cu0a so"ree'presi)n conuce a un aumento enel MIC e norfo'acina 0 fo'acina cipro: que puee isminuir *astacuatro +eces espu,s e la aici)n reserpina# Aem%s( laacumulaci)n e "romuro e etiio se isminu0e en la cepa queso"ree'presa este sistema e efu8o pero +uel+e totalmente a losni+eles e tipo sal+a8e cuano 9MRA se *a inacti+ao( lo que su!ieresu papel como un sistema e efu8o# Su pre+alencia entre los aislaoscl&nicos se *a in$ormao; sin em"ar!o( un claro papel no *a sioiluciao 0a que muestra ni+eles +aria"les e e'presi)n entre lascepas resistentes 0 norfo'acina::suscepti"le( as& como las cepasresistentes no siempre muestran un $enotipo a$ectao por reserpina#En !eneral( parece aem%s e QRDR mutaciones 0 no est% "ienasociao con cepas que muestran un alto ni+el e resistencia a lanorfo'acina# Aem%s( se *an encontrao cepas sensi"les quemuestran ma0ores ni+eles e 9MRA sin un e$ecto e la reserpina#

Su e'presi)n "asal en cepas e la"oratorio 0 aislaos cl&nicos:fuoroquinolona suscepti"les e8a pensar en un posi"le papel en laeterminaci)n e los ti"ilities cepti"les intr&nsecas e estos a!entesen coniciones normales 4sin e'posici)n al $%rmaco5# Sin em"ar!o( su

papel en la aquisici)n e resistencia nolone fuoroquinolonas pueelimitarse#

El se!uno sistema e fu8o e salia caracteri3ao es el $ormao poros transportaores A7C( 9ATA 0 9at7# Sin em"ar!o( no est% claro sipor&an interactuar e manera que constitu0an un sistema e fu8o esalia *etero&mera como ocurre en otros ria !rampositi+os terias( otal +e3 se trata e os sistemas inepenientes que tantocontri"u0en al $enotipo e multirresistencia 6nal# Su so"ree'presi)ns)lo se *a encontrao en los mutantes resistentes( one su

inacti+aci)n *a conucio a una p,ria e $enotipo e resistenciamultirresistente# Sin em"ar!o( reserpina s)lo parece in*i"ir la


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contri"uci)n 9ATA a la resistencia( mientras que 9at7 no se +er&aa$ectaa# Curiosamente( cuano 9ATA *a sio inacti+aos( unaumento en la e'presi)n 9AT7 ocurre( pero no +ice+ersa# Entre losaislaos cl&nicos altos ni+eles e 9ata 0 9at7 se *an encontrao comoun mecanismo e resistencia( en lu!ar e 9MRA so"ree'presi)n(

alreeor el =H e los aislamientos e+aluaos# Actualmente( sepiensa que tal +e3 9MRA no es el principal sistema e fu8o e saliacaracteri3ao( 0a que parece que la so"ree'presi)n e 9ATA 7 esm%s $recuente entre los aislaos cl&nicos# Sin em"ar!o( otros sistemaspor&an estar implicaos 0 no riamente sario reserpina suscepti"les#

RESISTENCIA A QUINOLONAS #EDIADA +OR+L;S#IDOS

En -


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El !en qnrA *a sio recientemente ienti6cao en el cromosoma elas especies e ori!en *&rico S*eKanella al!as# El contenio e > YC el !en qnrA:como e S# al!as coincie con el el !enomae'actamente( lo que su!iere que este microor!anismo puee ser elori!en el !en qnrA# 9or otra parte( 2i"rionaceae tam"i,n puee

cons: tituir un ep)sito para quinolona resistencia eterminantes Qnrsimilares# Sin em"ar!o( un !en:qnr como se *a encontraorecientemente en Enterococcus $aecalis( lo que su!iere que lae'presi)n e este !en puee e'plicar la resistencia intr&nseca e E#$aecalis a las fuoroquinolonas#

Si Qnr es el @nico mecanismo e resistencia a quinolo: nes presentes(el MIC e la ciprofo'acina se incrementar% s)lo para l:- F(=H m!( porlo tanto( sieno consieraa suscepti"le# Aunque la acci)n e Qnrresulta en resistencia a quinolonas e "a8o ni+el( esta suscepti"ilia

reucia $acilita la selecci)n e mutantes con resistencia e altoni+el# Se cree que este "a8o ni+el e resistencia al a!enteanti"acteriano *ace posi"le que las po"laciones e "acterias paraele+ar las concentraciones que $acilitan la ocurrencia e mutacionessecunarias 0 por lo tanto el alto ni+el e resistencia#

Recientemente( un nue+o mecanismo e resistencia a quinolonastrans$eri"le *a sio reportao la inacti+aci)n en3im%tica e ciertasquinolonas# La +ariante cr e aac 4. P5 : I" coi6ca unaacetiltrans$erasa amino!luc)sios que con6ere suscepti"iliareucia a ciprofo'acino por N:acetilaci)n e su piper: amina a3in0l#Aac 4. P5 : I":cr tiene os cam"ios e amino%cios( Trp:-F=:Ar! 0 Asp:T0r:-/


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situao con $recuencia en el mismo elemento !en,tico como el !en"laCTV:M# 9ar 0 sus cole!as 4=FF.5( en el an%lisis e -entero"acterias con una CIM e ciprofo'acino F(=H m! l:-(encontraron que el -B reali3a aac 4. P5 : I" !en:cr#

Una nue+a quinolona:resistencia meiaa por pl%smios mecanismo*a sio recientemente escrito# Este nue+o mecanismo consta e un!en llamao qepA que coi6ca para una "om"a e efu8o# QepAmostr) alta similitu con miem"ros e la Ma8or ?acilitaorSuper$amilia res: ponsa"les e resistencia a quinolonas *ir)6lostales como norfo'acina 0 ciprofo'acina# Este !en est% situao en una-F " re!i)n fanqueaa por os copias e IS=.#

Recientemente( tras el an%lisis e la pre+alencia e los !enes qepA 0qnr en una colecci)n e /H- E# coli aislaos cl&nicos( amane 0 suscole!as 4=FF15 encontraron s)lo os cepas 4F(5 que lle+aron a este!en 0 no encontraron nin!una aislar lle+ar los !enes qnr# Tras elreciente escu"rimiento e la resistencia por la protecci)n e o"8eti+o0 la inacti+aci)n en3im%tica( fu8o e salia representa un tercio nue+omecanismo meiaa por pl%smios e resistencia a lasfuoroquinolonas# Nin!uno e estos @ltimos mecanismos a$ecta a laacci)n el %cio nali&'ico#

Mecanismo de Acción de La Resistencia a Las Quinolonas

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