Antifolatos y quinolonas

Cesar Guerrero RamírezCMP : 35485

Los antimicrobianos se hallan dentro de dos grupos farmacológicos diferentes:

◦ Las drogas sintéticas o quimioterápicos (obtenidos del laboratorio) y

◦ Los antibióticos propiamente dichos: elaborados por seres vivos a partir de su propio metabolismo(plantas, hongos, bacterias)

Acido tetrahidrofoli

co

Antibacterianos: sulfas, sulfonas,

trimetroprim

Antipalúdicos : pirimetamina

Antineoplásico e inmunosupresor

: metrotexato

Deben incorporar acido folico

preformados.

Pueden sintetizarlos a partir del ácido para-

aminobenzoico(PABA)

Los folatos son cofactores necesarios para la síntesis de purinas , por lo tanto del ADN.

MAMIFEROS

BACTERIAS

ANTIFOLATOS

PABA

SULFONAMIDAS O SULFONAS

DHPS

ACIDO FOLICO PRECURSORES

TRIMETOPRIM (O PIREMETAMINA O TRIMETREXATO)

DHFR

ACIDO FOLINICO

ADN PURINAS

DIHIDROPTEROICO SINTETASA

DIHIDROFOLATO REDUCTASA

La primera demostración del efecto antibacteriano (antiestreptocócicos) de las sulfonamidas sintetizados químicamente en ratones fue realizada por Gerhard Domagk en la Universidad de Münster en Alemania en 1932.

◦ Domagk fue nominado para el Premio Nobel en 1939, durante el régimen nazi

◦ Alemania no permitía que recibiera el Premio Nobel,

◦ El Comité Nobel con su presidente, Folke Henschen, no permitió la presión y recomendó la Facultad de Medicina en el Instituto Karolinska de conceder el Premio Nobel de Domagk. (Henschen, en sus memorias de 1957).

◦ 1947 : recibió el Nobel.

SULFONAMIDAS

• Se desarrollaron 1930, primeros fármacos antiinfecciosos modernos.• Compiten con el PABA por la DHPS, inhibiendo la síntesis de folatos.• Efecto bacteriostático• Pueden presentar resistencia adquirida como resultado de :

- Disminución de la permeabilidad- Incremento de la producción del PABA- Existencia de una DHPS alterada, sin afinidad por las sulfonamidas

No se recomienda su uso solas porque producen resistencia bacteriana

Útiles en Tto. Nocardia y conjuntivitis bacteriana :Sulfacetamida.

- Las sulfonamidas son los ATB más alergénicos: erupción maculopapular.

- Rara vez Sind. Steven –Johnson o necroepidermolisis tóxica.

SULFONAS:

• Agentes sintéticos relacionados con las sulfonamidas

• Compiten con el PABA por la DHPS

• Única sulfona : Diaminofenil sulfona (DAPSONA)

• Activa cepas de M. Leprae

• Puede utilizarse en prevención y Tto. De la neumonía por Pneumocistis jirovecci , y tto. Dermatitis herpetiforme

• Alergenicidad cruzada parcial con la sulfonamidas.

INHIBIDORES DE LA DHFR:

• Trimetoprim, piremetamina y trimetrexato, de estas tres sólo el TRIMETOPRIM es útil en las infecciones bacterianas

• Trimetoprim Bacteriostático- Activo contra enterobacterias

-Excreta sin cambios en la orina, penetra en próstata, útil en prostatitis crónica bacteriana y tto. De ITU.

Generalmente se utiliza en combinación con sulfametoxazol.(EFECTO

BACTERICIDA)

COTRIMOXAZOL

Nombre comercial: Bactrim , septrim, cotrimoxazol.

Sinónimo: SMT-TMP; sulfametoxazol y trimetoprim.

Categoría terapéutica: ATB, derivado sulfonamida.

USO: tto. ITU , E .coli, Klebsiella, enterobacter, proteus mirabillis, proteus(+), OMA por H. Influenza resistente a amoxicilina, pseudomona, M. Catarralis, exacerbación aguda de bronquitis crónica; profilaxis en tto de neumonitis por ; Tto shigellosis, fiebre tifoidea, nocardia asteroides e infección por nemocistis jirovecci.

Factor de Riesgo embarazo: C

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad sulfas, porfiria, anemia megaloblástica por deficiencia de folatos, lactante menor de 2 m.Cuidado: fatalidad asociada con sulfonamidas, steven Jonson, necrolisis epidérmica toxica, discrasia sanguínea .Uso con cuidado en ptes con def. G-6-P-DH, deterioro renal y hepático, ajustar las dosis en ptes con deterioro renal.

RAM:SNC: confusión, depresión, alucinaciones, convulsiones, fiebre , ataxia, en neonatos kernicterus.DERM: rash, eritema multiforme, necrolisis epidérmica, sind. S-J.GI: nauseas, vómitos, glositis, estomatitis, diarrea, colitis pseudomembranosa, pancreatitis esplenomegalia.Hemat: trombocitopenia, anemia megaloblastica, granulocitopenia, anemia aplasica, hemolisis(def. G-6-P-DH)Hep: hepatitis.Renal: nefritis intersticial.

Interacción drogas: disminuye el clearance de warfarina; incrementa el efecto de fenitoina y thiopental; disminuye la concent. Ciclosporina.

MECANISMO DE ACCIÓN:

sulfametoxazol interfiere con la síntesis de ac. Fólico y crec. Vía inhibición de la formación del ac. Dihidrofolico desde ac. Paraaminobenzoico; trimetoprim inhibe la reducción del ac. Dihidrofolico a tetrahidrofolato resultando en consecuancia en inhibición de enzimas de la via del ac. Folico.

PABA

SULFONAMIDAS O SULFONAS

DHPS

ACIDO FOLICO PRECURSORES

TRIMETOPRIM (O PIREMETAMINA O TRIMETREXATO)

DHFR

ACIDO FOLINICO

ADN PURINAS

DIHIDROPTEROICO SINTETASA

DIHIDROFOLATO REDUCTASA

FARMACOCINÉTICA:Absorción: Oral completamente( 90- 100%)Distribución: atraviesa la placenta , LM, fluido articular, esputo, fluido del oído medio, bilis y LCR.Unión a proteínas TMP 45% , SMX 68%Metabolismo: TMP metabolizado a oxido e hidroxilatos; SMX N-acetilado y glucoronidado..TV50: TMP: 6-11h ; SMX: 9-12h.Tiempo pico conc. Serica Oral en 1-4h.Eliminación: en orina como metabolito y sin cambios.

Dosis Usual:Niños >2 m :Inf. Leve-mod.: 6-10 mg TMP/kg/d c/12h.Inf. Serias por P.Carini: 15-20 mg TMP/kg/d c/6-8h.Profilaxis P.Carini : 5-10 mg TMP/kg/d o 150mg TMP/kg/d c/12h 3dias a la semana.

QUINOLONAS

El genoma bacteriano contiene información para la síntesis de proteínas que se transmite a través del ARNm producido a partir del molde de ADN (transcripción) y para la síntesis de ARN ribosómico que formara parte de los ribosomas bacterianos.

La información de ADN debe duplicarse (replicación) cuando la bacteria se divide, para transmitir esta información a su descendencia

Aquí actúan :◦ Rifamicinas y quinolonas : actúan en enzimas que participan en los

procesos de transcripción y replicación.

◦ Nitroimidazoles : daño directo del ADN

Antibióticos que actúan en el metabolismo o estructura del acido nucleico

QUINOLONAS

• Años 70 : primera quinolona obtenida por síntesis, mientras se trabajaba la cloroquina, fue el ÁCIDO NALIDIXICO.

• NO útil en infecciones sistémicas por:- Pobre penetración tisular- Limitado espectro bacteriano- Rápida emergencia de resistencia- Alto grado de cardiotoxicidad - Frecuentes efectos adversos en el SNC si se administra

en dosis elevadas.

• Las nuevas quinolonas poseen un átomo de flúor en su molécula: fluoroquinolonas.

Potencia y espectro mejora con un átomo de flúor en posición 6 : mejora

penetración y adherencia a topoisomerasas

Presencia de grupo piperacinico en posición 7 ( norfloxacino y ciprofloxacino) o metil piperacinico (Ofloxacino, levofloxacino,

gatifloxacino) mejora actividad en gram negativos

Doble anillo derivado del anillo pirrolidonico en posición 7

(moxifloxacino) : mejora actividad en gram positivos

Grupo metoxi en posición 8

( Moxifloxacino, gatifloxacino) : mejora actividad anaerobios

Primera generación :

◦ ácido nalidíxico, ácido pipemídico.

◦ Tienen actividad frente a enterobacterias y algún otro gramnegativo.

◦ Son inactivas frente a grampositivos, patógenos atípicos y anaerobios.

◦ Alcanzan valores bajos en suero, distribución sistémica baja y solo se pueden usar para tratamiento de algunas infecciones urinarias

Generaciones :

…se agrega flúor en posición 6 : Fluorquinolonas

SEGUNDA GENERACION .◦ Norfloxacino :

Mas actividad en gram negativos (incluida Pseudomona a.)

Activos frente algunos atípicos. Moderada actividad frente a gram positivos. Nula actividad en anaerobios. Concentraciones en suero y tejidos es baja : no se

suelen usar en infecciones sistémicas

TERCERA GENERACIÓN :

◦ Ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino.

Mantienen actividad de las de segunda. Mejor absorción vía oral Mejor actividad frente a Pseudomona a. atípicos y

gram positivos . A partir de esta generación en adelante se pueden

usar en infecciones sistémicas

CUARTA GENERACION.

◦ Moxifloxacino

Mejora actividad en gram positivos. Buena actividad en anaerobios. Pierde actividad en Pseudomona a.

Las FQ son mas activas frente a bacterias gramnegativas (enterobacterias, Haemophilus influenzae, Neisseria spp. y Moraxella catarrhalis) que las primeras quinolonas.

En gramnegativos:

◦ El más potente, en general, es ciprofloxacino.

◦ Frente a P. aeruginosa las más activas son ciprofloxacino y levofloxacino, que son las que se deben emplear en esta especie.

◦ Stenotrophomonas maltophilia : Las más activas son levofloxacino y moxifloxacino.

◦ Acinetobacter : actividad mediocre.

◦ Treponema paliidum : no actividad.

◦ Legionella pneumophila : si actividad.

Espectro de actividad

En gram positivos :◦ No recomendable monoterapia : rápida

resistencia. Los mejores : Moxifloxacino , levofloxacino. Pneumococo : Moxifloxacino Enterococo : pobre actividad. Listeria monocytogenes : Levofloxacino y

Moxifloxacino. Mycobacterium tuberculosis : Moxifloxacino mas

activo que levofloxacino y ciprofloxacino.

Espectro de actividad

Los estafilococos meticilino resistentes:

RESISTENTES A TODAS LAS QUINOLONAS

Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae :

◦ Moxifloxacino algo más activo que ciprofloxacino y levofloxacino

Espectro de actividad

MECANISMO DE ACCION

• El blanco de su acción son las topoisomerasas bacterianas.

• Estas enzimas son fundamentales para la síntesis del DNA por desenrollamiento y enrollamiento cromosomico .

• Hay 4 topoisomerasas en las bacterias. Llamadas tipo: I, II (DNA girasa), III y IV.

• Las fluoroquinolonas actúan sobre las subunidades A y B de la DNA girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV.

• La primera de éstas tiene que ver con el superenrrollamiento de la molécula de DNA y la segunda con la separación de la cadena de DNA una vez replicada.

Amplio espectro Bactericida

Mecanismo de acción

Gram positivos : topoisomerasa IV

(secundariamente sobre topoisomerasa II)

Gram negativos : Topoisomerasa II ( ADN

girasa)

Mecanismo de resistencia : alteraciones de su diana…preferentemente :

Gram positivos : topoisomerasa IV (secundariamente sobre

topoisomerasa II)

Gram negativos : Topoisomerasa II ( ADN

girasa)

Mutación en el gyr A ( gen que

codifica subunidad A ) de

la ADN girasa

Mutación en parC (gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa

IV)

En grampositivos la resistencia se produce por pasos.

◦ Una primera mutación ocurre en el gen de la topoisomerasa IV produciéndose como consecuencia ligeros aumentos de las CIM.

◦ Una segunda mutación, preferentemente en gyrA, resultara en un mayor aumento de las CIM, que haría que la bacteria fuese resistente a todas las quinolonas.

El uso de fluoroquinolonas que actúan en ambas topoisomerasas: II y la IV (Moxifloxacino), puede tener ventajas sobre otras en la prevención de la resistencia.

Resistencia en gram positivos

• Muy buena absorción oral con biodisponibilidad entre 50-100%.

• > la de ofloxacina que la de cíprofloxacina o norfloxacina.• Los valores en suero tras administración oral y EV es similar : muy útil

en terapia secuencial.

• Administración parenteral : alcanzan altas concentraciones en hueso, próstata y otros tejidos y fluidos (excepto norfloxacina, que solo en orina), pero no penetran adecuadamente las meninges.

• Algunas quinolonas tienen metabolismo exclusivamente hepático (especialmente a través de la P450)

FARMACOCINÉTICA:

Alcanzan valores máximos en 1-2 h.

Unión a proteínas plasmáticas ( albumina) es baja : 20-50%.

Vida media plasmática : 1.5-17 h.

Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente por el organismo.◦ Volumen de distribución es alto, de 1 a mas de 4 l/kg, en muchos casos superior al

volumen total de agua el cuerpo, lo que supone que alcanzan concentraciones intracelulares altas.

Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos es superior a la sérica.

Sus valores en saliva, secreciones bronquiales y fluido prostático son menores que en suero. La concentración en en liquido cefalorraquídeo (LCR) es, en general, inferior a la mitad de la

concentración sérica.

Varias se eliminan mayoritariamente por vía renal (acido pipemidico, ofloxacino, levofloxacino), otras por vías no renales (moxifloxacino) y otras por ambas vías (norfloxacino, ciprofloxacino).

Las fluoroquinolonas se excretan en parte por la pared intestinal, lo que explica su eficacia en procesos diarreicos.

FARMACOCINÉTICA:

Filtrado glomerular :

◦ < 50 se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino.

◦ < 30 se recomienda reducir la dosis de norfloxacino y ciprofloxacino.

Las quinolonas tienen una actividad bactericida rápida que depende de la concentración.

La eficacia frente a gram negativos es optima si el cociente Cmax/CIM es al menos 12

(AUC/CIM) : que debe ser mayor de 125 para gram negativos,

Las fluoroquinolonas tienen un efecto postantibiotico (EPA) de 3-6 h en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa.

En microorganismos a los que matan muy rápidamente, como las especies de Haemophilus o E. coli, prácticamente no tienen EPA.

Quinolonas presentan interacciones con otros fármacos.

◦ de concentración de quinolonas entre 25-90% cuando se ingiere dentro de las 2–4 h de la administración oral de productos que contienen cationes del tipo de calcio, aluminio, magnesio, hierro o zinc, como pueden ser antiácidos, suplementos nutricionales, suplementos minerales o multivitamínicos o sucralfato.

Interacciones

el efecto anticoagulante de la warfarina y de cafeína, ciclosporina y teofilina.

el riesgo de convulsiones y de estimulación del SNC al usarse concomitantemente con AINES.

Además, pueden provocar hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.

Interacciones

RAM:• GI: nauseas, vómitos, diarreas, exantemas, • SNC: cefalea, vlsión alterada, somnolencia• Pero las más Importantes son; fotosensíblildad, crisis

convulsivas, ruptura del tendón de Aquiles ( fleroxacina y pefloxacina). SI hay dolor en zonas articulares, suspender droga.

• Picosis tóxica, • Rara vez Ictericia colestasica, díscrasia sanguínea, hemólisís.

Y, en animales; necrosis de cartílago de crecimiento, que en su momento condicionó sea contraindicado en pediatría. Actualmente so sabe que este fenómeno no se da en el hombre, por lo cual puede emplearse en niños.

• Grepafloxacína no se comercía ya en USA por prolongar el QT. • Trovafloxacina no se expende en algunos países por

hepatotoxicidad letal (aunque rara), y en USA se restringe

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Las Interacciones medicamentosas con dígoxina, metilxantinas warfarina, también son variables según la droga y se deben al metabolismo hepático que comparten por la P450, de tal manera que pueden incrementar los niveles de los fármacos mencionados.

• Igualmente, los antiácidos orales (alcalinos) interfieren con la absorción de las fluoroquinolonas recomendándose administrarías 2 horas antes o 4 horas después de la ingesta de alcalinos.

INDICACIONES MÁS IMPORTANTES:

• Infección urinaria complicada• Prostatitis bacteriana• Diarrea aguda Infecciosa• Exacerbación infecciosa de fibrosis quistíca,• tifoidea, • portadores crónicos de Solmonella tipfiy• otitis externa invasiva por P. aeruglnosa,• osteomielitis por gram(-) y por estafilococos (asociadas a RFP). • Puede emplearse en casos seleccionados de infección urinaria no

complicada, reagudizaclón de bronquitis crónica, neumonías intra y extrahospitalarías, infecciones por gonococo (uretral y no uretral), infecciones por Chlamydiá, Mycolasma pneumonlae (especialmente ofloxacina, fleroxa cina), chancro blando, infección de píe diabético, lepra, tuberculosis (especialmente cíprofloxacína y levofloxacina), profilaxis en neutropenla.

Gracias…totales!