Mayo-2007 [email protected] 1 Conocimientos Útiles en Investigación Clínica Diseños de...

Mayo-2007Mayo-2007 [email protected]@uab.es 11

Conocimientos Útiles Conocimientos Útiles en en

Investigación ClínicaInvestigación Clínica

Diseños de No-Diseños de No-inferioridadinferioridad


OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICOOBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración de la eficacia y/o seguridad Demostración de la eficacia y/o seguridad

de un tratamiento (per se).de un tratamiento (per se).

ENSAYOS FRENTE A PLACEBOENSAYOS FRENTE A PLACEBO

Evaluación comparativa de la eficacia, Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas.o más alternativas terapéuticas.

ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVOENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO


Ensayos para evaluar Ensayos para evaluar superioridadsuperioridad

El objetivo principal es mostrar que la El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo es superior al agente comparativo (control activo o placebo)(control activo o placebo)

Científicamente es el ensayo más Científicamente es el ensayo más convincenteconvincente

Es el más comúnEs el más común


VENTAJASVENTAJAS

Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible

Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas

EficienciaEficiencia

Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Problemas éticosProblemas éticos

Problemas Problemas prácticos prácticos

Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa

PlaceboPlacebo


VENTAJASVENTAJAS

Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos

Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad

Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad

Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes

Control ActivoControl Activo


ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD

NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales.Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de

placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad

frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.



NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de




Pruebas de hipótesis… Igualdad?Pruebas de hipótesis… Igualdad?

H0: T = C

H1: T C

• P<0,05:

•Se puede concluir que hay diferencias.

• P0,05:

•No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales.

• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa.

• Inadecuado para conocer igualdades.


Aproximación con el PoderAproximación con el Poder(prueba clásica + cálculo del poder)(prueba clásica + cálculo del poder)

T r at amient os d if er ent es

N O EQ U I VA LEN CI A

D if er encia s ignifi cat iva

T r at amient os I guales

EQ U I VA LEN CI A

Poder del es t udio

S ufi cient e

(>=8 0 %)

T amaño de mues t r a insufi cient e

N O CO N CLU S I O N

Poder del es t udio

I nsufi cient e

(<8 0 %)

D if er encia N O s ignifi cat iva

Pr ueb a E s t adís t ica


Lancet 2001,356: 1668-75


Valores añadidosValores añadidos

Posología: 1 vez al díaPosología: 1 vez al día Vía: vía oralVía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversosSeguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, Poblaciones especiales: Ancianos,

pediatríapediatría InteraccionesInteracciones


Ensayos de EquivalenciaEnsayos de Equivalencia

Ensayos de Ensayos de bioequivalenciabioequivalencia (producto genérico vs (producto genérico vs comercializado)comercializado)

Nuestro producto no es peor y puede Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …)comodidad posológica …)– No-inferioridadNo-inferioridad


ESTUDIO DE SUPERIORIDADESTUDIO DE SUPERIORIDAD

d > 0+ efecto

IC95%

d = 0No hay

diferencia

d < 0- efecto

Mejor TestMejor Control


ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)

d = 0No hay

diferencia

d < 0- efecto

d > 0+ efecto

IC95%

Es estadísticamente significativa



ESTUDIO DE EQUIVALENCIAESTUDIO DE EQUIVALENCIA

d > 0+ efecto

d = 0No hay diferencia

d < 0- efecto

-d +d

Región de equivalencia

clínica

Delta: (Delta: ())• mayor diferencia sin relevancia clínica mayor diferencia sin relevancia clínica

o o • la menor diferencia con relevancia clínicala menor diferencia con relevancia clínica


EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA

0 +-

Equivalencia No equivalencia


NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICANO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA

0-

No-Inferioridad No No-Inferioridad




PREMISASPREMISAS

El control activo posee un determinado El control activo posee un determinado efecto.efecto.

Las diferencias entre el fármaco Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.superiores a una magnitud prefijada.

Si fueran superiores a esa magnitud, las Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.



El control activo posee El control activo posee un determinado efecto.un determinado efecto.

Las diferencias entre el Las diferencias entre el fármaco experimental y fármaco experimental y el control activo no son el control activo no son superiores a una superiores a una magnitud prefijada.magnitud prefijada.

Si fueran superiores a Si fueran superiores a esa magnitud, las esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.

Sensibilidad a los efectos del fármaco

Margen de no-inferioridad

Sensibilidad del estudio



Dificultades en determinar la Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del sensibilidad a los efectos del

fármacofármaco Efecto placebo muy marcado y variable.Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del Enfermedades en las que el efecto del

tratamiento es pequeño y variable.tratamiento es pequeño y variable. Ausencia de estudios con las mismas Ausencia de estudios con las mismas

variables de eficacia.variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con Ausencia de estudios comparativos con

placebo.placebo.


ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDADMargen de no-inferioridadMargen de no-inferioridad

Basado en los datos conocidos sobre el control Basado en los datos conocidos sobre el control activo. activo.

En principio menor que la menor de las En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.diferencias entre el control activo y placebo.

Opción más conservadora:Opción más conservadora:– Más seguraMás segura– Más caraMás cara– ¿Siempre éticamente aceptable?¿Siempre éticamente aceptable?


Main effi cacy End-Point

40%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active Placebo

30%

B

A

P

1/2 ?1/3 ?


Main effi cacy End-Point

40%

15%

45%40%

20%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3



Sensibilidad del ensayoSensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación concomitante.Medicación concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría Enfermedades con tendencia a la mejoría

espontánea.espontánea. Criterios de selección muy laxos.Criterios de selección muy laxos. Medición del efecto poco sensible.Medición del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición.Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación sesgada por el hecho de conocer Evaluación sesgada por el hecho de conocer

que ambos tratamientos son activos.que ambos tratamientos son activos.



SesgosSesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento

experimental.experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento

control.control. Sesgos que tiendan a minimizar las Sesgos que tiendan a minimizar las

diferencias.diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las Sesgos que tiendan a maximizar las

diferencias.diferencias.


R

E

G

I

S

T

R

O

AP

A B

B C

C D

ED

P????


ResumenResumen

Los diseños de no-inferioridad habitualmente Los diseños de no-inferioridad habitualmente

requieren mayor tamaño muestral debido a la requieren mayor tamaño muestral debido a la

pequeña magnitud de la pequeña magnitud de la de no-inferioridad. de no-inferioridad.

Controversia en el margen de aceptación Controversia en el margen de aceptación ..

Preocupaciones de la sensibilidad de estos Preocupaciones de la sensibilidad de estos

ensayosensayos

Difícil aceptación de cambios de hipótesis de Difícil aceptación de cambios de hipótesis de

superioridad a no-inferioridad (sino estaba superioridad a no-inferioridad (sino estaba

claramente pre-especificado).claramente pre-especificado).


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