MANEJO DE LOS TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LACOAGULACION

María Cecilia FoncubertaJefa Unidad de Trasplante de Médula Osea .Instituto Alexander Fleming.

Los avances de los últimos años en el conocimiento de los mecanismos de lacoagulación han permitido establecer un nuevo concepto, en el que el modeloclásico de la "cascada" de la coagulación estimulada por el mecanismo intrínsico oel extrínseco convergiendo a nivel del factor X, ha sido demostrado comofisiológicamente incorrecto. El rol central del factor VII iniciando "in vivo" elmecanismo de la coagulación al formar un complejo con el "factor tisular"(tromboplastina) y activando al factor X y al factor IX ha sido claramenteestablecido. El modelo de dos mecanismos independientes puede, de cualquiermanera, continuar siendo un concepto útil, especialmente para la comprensión delos trastornos de coagulación que enfrenta el terapista.¿Qué elementos hacen sospechar al terapista de estar frente a un paciente con undesorden de la coagulación? Lo más obvio es la presentación de un paciente con unepisodio de sangrado sin causa que lo justifique, como un traumatismo o una úlceragastro - intestinal. Hematomas, equimosis, y sangrado a nivel de más de un sitioson síntomas típicos en los pacientes con desordenes de la coagulación.Frecuentemente una diátesis hemorrágica menor o las pruebas de screening quedetectan una anormalidad en las pruebas de laboratorio, implican el inicio de labúsqueda de un desorden de la coagulación. En la Terapia Intensiva el diagnósticodebe ser establecido con una batería limitada de pruebas de laboratorio, y elmédico debe confiar fundamentalmente en la presentación clínica, la historiamédica del paciente, y pruebas simples de laboratorio. El establecimiento deldiagnóstico correcto implica importantes consecuencias en el manejo terapéutico.Los desordenes adquiridos de la coagulación generalmente se desarrollan durantela internación en la Terapia Intensiva. La condición clínica del paciente y unadecuado uso de los procedimientos diagnósticos permitirá establecer undiagnóstico correcto posibilitando el tratamiento correspondiente.

Aproximación diagnósticaExisten muy variadas formas de manifestación de los desordenes de

coagulación en un paciente crítico. La búsqueda de signos y síntomas de sangradoes esencial. Si existen manifestaciones de sangrado el tratamiento es mandatorio.Si solo se detectan anormalidades en las pruebas de laboratorio la relevancia clínicade esta situación es cuestionable. Las pruebas de laboratorio que usualmente seutilizan como screening del sistema de coagulación son: tiempo de protrombina(PT), tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT), y tiempo de trombina (TT).Los resultados de todos estas pruebas pueden resultar anormales sin que indiquenriesgo inmediato para el paciente, de la misma forma que disturbios masivos delsistema de coagulación no inevitablemente producen anormalidades significativasen las pruebas de laboratorio.Anormalidades moderadas de estas pruebas no parecen estar asociadas a un riesgoincrementado de sangrado. La Tabla 1 presenta una guía práctica para una primeraaproximación diagnóstica en un paciente en el que se sospecha un desorden de lacoagulación. Con posterioridad deberán realizarse pruebas diagnósticas másespecíficas para establecer el diagnóstico preciso.Las causas más frecuentes de desordenes adquiridos de la coagulación se listan enla Tabla 2.

TABLA 1. Aproximación diagnóstica inicial• Historia médica: episodios previos de sangrado, tiempo de aparición y tipo de

sangrado, hospitalizaciones previas, antecedentes medicamentosos, historiafamiliar de sangrado, síntomas de enfermedades asociadas a desordenes de lacoagulación.

• Examen físico: especialmente focalizado en la detección de signos de sangrado(hematomas, petequias, equimosis, epistaxis, melena, hematuria), signos dehepatopatía, signos de neoplasia, signos de infección (fiebre!), en las mujeressignos de embarazo. Examen de las articulaciones (hemartrosis), signos deenfermedades del tejido conectivo (elasticidad de la piel o hiperextensibilidadde las articulaciones)

• Pruebas de laboratorio de screening: PT, aPTT, TT, tiempo de sangría,fibrinógeno, recuento de plaquetas.

TABLA 2. Causas más comunes de coagulopatías adquiridas• Hepatopatía• Deficiencia de vitamina K, incluyendo drogas que actúan como antagonistas de

la vitamina K.• CID• Trombocitopenia• Inhibidores• Otras: heparina, agentes fibrinolíticos, by - pass cardiopulmonar, amiloidosis.

COAGULOPATIA ASOCIADA A HEPATOPATIAS

Fisiopatología: Las hepatopatías conducen a la disminución de la síntesis de losfactores de la coagulación, así como de los inhibidores, alteraciones en el clearancede los componentes del sistema de la coagulación circulantes, y aumento delconsumo de estos componentes. La disminución en la síntesis de los factoresproduce inicialmente disminución de los factores vitamina K dependientes (II, VII,IX, X) junto con la proteína C, seguido de todas las otras proteínas de lacoagulación, con la excepción del factor VIII: C, el factor de von Willebrand, el t -PA (factor tisular activador del plasminógeno), la u -PA (uroquinasa) y el PAI -1(inhibidor 1 del activador del plasminógeno), todos estos no producidos, o no almenos en forma exclusiva, por los hepatocitos.En forma concomitante puede detectarse una actividad fibrinolítica aumentada.Aunque la fibrinolisis primaria inducida por altos niveles de t - PA debido a unadisminución de su clearance podría jugar un rol, la actividad fibrinolítica secundariasiguiendo a la coagulación intravascular parece ser más importante. La fibrinolisisprimaria juega un rol mayor en el caso de trasplante hepático.La coagulación intravascular y la coagulopatía por consumo son debidas aalteración en el clearance de las proteínas de coagulación activadas y la activaciónlocal de la coagulación por los hepatocitos necróticos. Adicionalmente, la disfunciónplaquetaria causada por los productos de degradación del fibrinógeno (PDFs) odrogas, incluyendo al etanol, y/o trombocitopenia secundaria a CID oesplenomegalia pueden estar presentes. En muchos casos, puede detectarseniveles bajos de fibrinógeno como resultado de un deterioro severo de su síntesis odisfibrinogenemia.El sangrado espontáneo sólo ocurre en los casos de desordenes de la hemostasiamuy severos. En la mayoría de los casos, existe una causa subyacente desangrado, várices esofágicas, úlcera gástrica o duodenal, o procedimientos médicosinvasivos.

Diagnóstico: El diagnóstico de fallo hepático agudo o de cirrosis crónica por loscriterios clínicos y de laboratorio bien establecidos no ofrece dificultades.El PT es la primera de las pruebas globales que se prolonga, pero en los casosseveros con niveles bajos de casi todos los factores de coagulación, el aPTTtambién puede estar prolongado. Un TT prolongado puede significar bajos nivelesde fibrinógeno o niveles altos de PDFs. Una dificultad diagnóstica puede ser ladiferenciación entre coagulopatía secundaria a hepatopatía y CID y ladeterminación de la magnitud de la CID en caso de insuficiencia hepática. Bajosniveles de plaquetas y fibrinógeno, especialmente cuando la disminución de estosvalores se produce abruptamente son indicadores de CID. En la insuficienciahepática, la determinación de los factores de coagulación usualmente demuestraniveles normales o elevados de factor VIII: C, el que es producido a nivel delendotelio y actúa como reactante de fase aguda. La CID acompañante puedeproducir descenso de los niveles de factor VII: C. La elevación del complejotrombina - antitrombina (TAT) y del nivel de los dímeros D - D parecen sermarcadores más sensibles de la activación de la coagulación.

Tratamiento: Cuando existe un sitio localizado de sangrado procedimientosendoscópicos y/o quirúrgicos deben ser considerados, mientras se inicia lasustitución de los componentes del sistema de coagulación. Excepto las plaquetas,el plasma fresco congelado (PFC) aporta todos los componentes del sistema decoagulación y del sistema fibrinolítico en forma balanceada, aunque usualmente serequieren grandes volúmenes para lograr efectos mensurables, lo que se puedetransformar en un factor limitante de acuerdo a la condición clínica del paciente.Los concentrados de complejo protrombínico (CCP) contienen factores II, VII, IX yX, y pueden desencadenar complicaciones tromboembólicas fatales y CID,especialmente en los casos de hepatopatías, probablemente debido a su contenidode factores activados. De cualquier forma, cuando está contraindicada laadministración de grandes volúmenes en un paciente con sangrado, estosconcentrados se utilizan en la práctica clínica y han sido reportados como seguros.Sin embargo, antes de la administración de CCP deben realizarse pruebasdiagnósticas adecuadas para descartar CID y determinar los niveles de factores decoagulación e inhibidores. El monitoreo de laboratorio post administración del CCPes mandatorio para descartar el desarrollo de CID. Algunos proponen para hacermás seguro el uso de CCP la adición de antitrombina (AT), y/o heparina y el uso depreparaciones libres de factores activados, pero estas propuestas no han sidoclínicamente evaluadas en estudios clínicos. Existen preparaciones comerciales quecontienen heparina, AT, proteína C y S. En resumen, el uso de CCP sólo debe serreservado para situaciones de emergencia, teniendo presente los riesgospotenciales.Los concentrados de plaquetas deben ser administrados en caso de trombocitopeniao sospecha de disfunción plaquetaria. Un recuento < 50000/uL en un paciente consangrado requiere terapia de sustitución.En los pacientes sin manifestaciones de sangrado pero con alteraciones en laspruebas de laboratorio es muy importante la profilaxis del sangrado. Debe evitarsecualquier procedimiento invasivo innecesario. La administración de vitamina K y lasustitución moderada con PFC, mientras se trata la hepatopatía subyacente,parecen ser las medidas más beneficiosas.En caso de evidencia de CID, el agregado de bajas dosis de heparina y lasustitución de AT han sido propuestos. La heparina puede aumentar laseveridad del sangrado, especialmente en los casos de sangradolocalizado, y no tendría mucho efecto en aumentar el nivel de los factoresde coagulación, cuando la causa principal del déficit es la disminución de lasíntesis. Desde un punto de racional, la sustitución de AT pareciera estar

indicada, pero varios estudios clínicos no consiguieron probar el beneficioclínico de esta medida.Agentes antifibrinolíticos como el ácido epsilon amino caproico, ácido tranexámico,o aprotinina son útiles en los casos de trasplante hepático, situación en la que lafibrinolisis primaria juega un rol muy importante agravando la tendencia alsangrado. En las hepatopatías severas estos agentes pueden producircomplicaciones trombóticas fatales, especialmente cuando existe CID y deben serevitados.

DEFICIENCIA DE VITAMINA K

Fisiopatología: El término "vitamina K" se refiere a un grupo de vitaminasderivadas de la 2 - metil - 1,4 - naftoquinona, la vitamina K1(filoquinona) esprovista por la dieta (ejemplo: vegetales de hoja verde), y homólogos de lavitamina K2 (menaquinona) son sintetizadas por la flora bacteriana intestinalnormal. Estas vitaminas actúan como coenzimas en la carboxilación post -transcripcional de los factores de coagulación II, VII, IX y X. En ausencia de estavitamina se producen proteínas no carboxiladas inducidas en ausencia de vitaminaK o antagonistas (PIVKA) que carecen de sus funciones biológicas.Excepcionalmente la deficiencia de vitamina K es causada únicamente por déficitalimentario, pero ocurre muy frecuentemente en los pacientes críticos que recibennutrición parenteral sin suplemento de vitamina K en combinación con antibióticosde amplio espectro que destruyen la flora intestinal. Además, las hepatopatías concolestasis producen mala absorción de las vitaminas liposolubles. También debenconsiderarse las drogas como causa de deficiencia de vitamina K y a losantagonistas. Los antagonistas de la vitamina K son la warfarina y anticoagulantesorales relacionados (acenocumerol) pero también otras drogas como lascefalosporinas de segunda generación cumplen esta función.

Diagnóstico: Inicialmente se prolonga el PT por disminución de los niveles defactor VII, que es el factor de coagulación con vida media más corta. Cuando ladeficiencia es más severa y sostenida el aPTT también se prolonga debido a ladisminución del nivel de los factores IX y X. El déficit de vitamina K debesospecharse en todos los pacientes que reciben nutrición parenteral total,antibióticos, son portadores de hepatopatía y PT prolongado. Una juiciosasustitución de vitamina K está indicada en estos casos.

Tratamiento: La vitamina K puede ser administrada vía oral, intramuscular ointravenosa. La administración endovenosa raramente produce una reacciónalérgica con colapso cardiovascular; por lo que se recomienda la administraciónmuy lenta de 10 mg de vitamina K. La mejoría en las pruebas de laboratorio nodebe ser esperada antes de las 8 - 12 horas de su administración, dado que senecesita la síntesis "de novo" de los factores de coagulación. En las hepatopatíasseveras un empeoramiento paradojal de los desordenes de la coagulación con laadministración excesiva de vitamina K ha sido reportado, pero los datos no sonconvincentes. De cualquier manera, después de la administración de 10 mg devitamina K por 3 días sin mejoría del PT, no se esperan efectos beneficiosos con lasustitución adicional de vitamina K.

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

Fisiopatología: Bick definió a la coagulación intravascular diseminada como:“Desorden sistémico trombohemorrágico asociado a situaciones clínicas biendefinidas y evidencias de laboratorio de activación procoagulante y fibrinolítica,consumición de inhibidores y evidencias de fallo o daño orgánico”.

Virtualmente cualquier situación clínica asociada a la liberación de enzimascelulares, especialmente fosfolípidos y factor tisular, puede conducir al desarrollo deCID de grado variable. Algunas de estas “situaciones clínicas definidas” se listan enla Tabla 3. Si alguno de estos eventos ocurre, varios mecanismos conducen a laactivación del sistema de coagulación, generando la producción de trombina, ysimultáneamente la activación del sistema fibrinolítico con la generación deplasmina.Una vez que la CID ha sido iniciada, la fisiopatología es similar en todas lassituaciones. La trombina circulante cliva al fibrinógeno y los nuevos monómeros defibrina se polimerizan, las plaquetas son atrapadas, y la coagulación intravascularocurre. Los factores de coagulación se consumen, superando la capacidad deproducción. Esto conduce a fenómenos de trombosis micro y macrovascular con elconsecuente deterioro de la perfusión y consecuente daño tisular. Al mismo tiempo,la plasmina circulante cliva a la fibrina entrecruzada y al fibrinógeno produciendolos productos degradación de fibrinógeno y fibrina (PDFs), los que interfieren con lapolimerización de la fibrina y la agregación plaquetaria. La plasmina actúa comouna enzima proteolítica global e inactiva a varias proteínas plasmáticas, incluyendofactores de coagulación, y puede activar al sistema complemento y al sistema dekininas. Esto puede conducir a un aumento de la permeabilidad capilar, hipotensióny shock. A pesar de que el sangrado difuso es el síntoma más obvio y puedeconducir a complicaciones severas, la trombosis y el daño orgánico que resulta enfallo multiorgánico actúan como factores limitantes de la reversibilidad o no delcuadro clínico.

TABLA 3. Algunas situaciones clínicas comunes capaces de disparar CID ylos principales eventos fisiopatológicos que conducen a la CID

Infección/Sepsis BACTERIANA Gram – positivos Gram –negativos VIRAL HIV, CMV, VZV,y otros

Endotoxinas y mucopolisacáridos de membrana activan alfactor XII; reacciones inflamatorias y daño endotelialconducen a activación de la coagulación.REACCIONES INMUNOLÓGICAS.

Complicacionesobstétricas Embolismo delíquido amniótico Desprendimientode placenta Feto muerto yretenido Eclampsia

LÍQUIDO AMNIÓTICO.

Material placentario tromboplastina símil, necrosis.

Neoplasias Tumores sólidos Neoplasias hematológicas: especialmenteleucemia mieloide aguda promielocítica(FAB M3) ymielomonocítica (FAB M4)

Necrosis y liberación de enzimas tisulares, liberación deproductos celulares (factor tisular, mucina, elastasa).Infección.

Hepatopatías Disminución del clearance da factores de coagulaciónactivados, necrosis hepática.

Otros Vasculitis,incluyendo enfermedades deltejido conectivo Síndrome deKasabach- Merrit Prótesis Injuria tisular

Hemólisis, liberación de factor tisular.

Necrosis, hemólisis, liberación de fosfolípidos.

(quemaduras,trauma, cirugía) Policitemia vera Hemoglobinuria paroxísticanocturna Hemólisis,transfusión Enfermedades cardiovasculares

Liberación de ADP y fosfolípidos.Hipoxia, necrosis, acidosis.

Diagnóstico: El diagnóstico de CID fulminante es fácil, pero reconocerla en suetapa temprana puede ser difícil. Sin embargo, el diagnóstico temprano seguido delas medidas terapéuticas adecuadas mejoran el pronóstico. Los síntomas clínicosson variables y pueden ser determinados por la enfermedad de base. El sangradodifuso es el signo obvio del desorden hemorrágico. Se producen signos de dañoorgánico (pulmonar, renal, hepático, disfunción cardiaca y del sistema nerviosocentral). En ocasiones ocurre un desarrollo dramático de los síntomas, como en elcaso de la sepsis a Gram negativos asociada a púrpura fulminante o síndrome deWaterhouse - Friderichsen.En la CID fulminante, el laboratorio demuestra una prolongación de las pruebasglobales de coagulación junto con una rápida disminución del recuento de plaquetasy niveles de fibrinógeno. En muchos casos de curso más solapado, sin embargo,estos hallazgos pueden no estar presentes. El TP puede ser normal en el 25 a 50%de los pacientes con CID debido a interferencias de los factores activadoscirculantes o productos de degradación con los sistemas de determinación. Lomismo es válido para el aPTT. En muchos casos el TT está prolongado debido abajos niveles de fibrinógeno y/o disfibrinogenemia secundarios a la presencia dePDFs. Los niveles de los factores de coagulación debieran estar usualmentedisminuidos, incluido el factor VIII: C, pero los resultados de las determinacionespueden ser erróneos y malinterpretados, debido principalmente a factorescirculantes activados que interfieren con los sistemas de determinación.Actualmente hay disponible una batería de pruebas más sofisticadas. Los dímeros D– D son un neoantígeno formado como resultado de la digestión por la plasmina dela fibrina entrecruzada y son por lo tanto específicos para productos de degradaciónde fibrina. La sensibilidad de esta determinación es mayor que la de los niveles deAT (que deben ser bajos) y los títulos de PDF (aumentados). Han sido descriptosfalsos negativos en la determinación de dímeros D - D con los test de látex, por loque se recomienda la determinación cuantitativa a través de métodosinmunológicos. La conversión de protrombina en trombina resulta en la liberaciónde fragmentos inactivados de protrombina (PF 1 + 2), generando pretrombina 2. Lapretrombina 2 se puede unir a su inhibidor, la AT, formando el complejo trombina –antitrombina (TAT). PF 1 + 2 y TAT son por lo tanto marcadores de activación detrombina. Falsos positivos para los dímeros D – D y TAT pueden ocurrir en cualquiersituación asociada con eventos tromboembólicos y fibrinolisis reactiva. De maneraanáloga al TAT, la plasmina se une a su inhibidor, la α2 antiplasmina, formando elcomplejo plasmina - α2 antiplasmina, PAP. La elevación de los niveles de PAPprovee evidencias directas de la activación del sistema fibrinolítico y el consumo deinhibidores.La dupla de PDF y dímeros D – D resulta tener la mayor eficiencia diagnóstica 95%,con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 94%, los PDF tienen unaeficiencia del 87%, sensibilidad del 100% y especificidad del 67%, la combinaciónTP/aPTT más PDF tiene una eficiencia del 86%, sensibilidad del 91% y especificidad

del 71%, los dímeros D – D (derivados del producto final de la actividadprocoagulante: polímeros de fibrina y marcador específico del sistema fibrinolítico)tienen una eficiencia del 80%, una sensibilidad del 91% y una especificidad del68%. El resto de las pruebas comúnmente usadas tienen individualmente bajasensibilidad y/o especificidad y por lo tanto baja eficiencia diagnóstica. La AT tienebaja especificidad para el diagnóstico, lo que se explica por el hecho que los nivelesde AT descienden en muchas situaciones clínicas. La sensibilidad del TAT en la CIDes de alrededor del 80 al 85%. Algunos autores proponen a los dímeros D – D,PDFs y AT como panel diagnóstico inicial, los dímeros D – D y los PDFs permiten undiagnóstico rápido y específico, la AT provee información sobre la severidad ypronóstico, existiendo una correlación entre el descenso en los niveles de AT y malpronóstico, dado que la sustitución de AT es un potencial régimen terapéutico ladeterminación de los niveles de AT podrían proveer una guía para el potencialmanejo terapéutico; los PDFs (más rápidos y menos caros que los dímeros D – D)son los más útiles para seguir la evolución una vez que el diagnóstico fueestablecido. Las evidencias bioquímicas de daño orgánico son representadas por laquímica sanguínea y los gases en sangre.

Tratamiento: A pesar de la existencia de una gran cantidad de literatura acercadel tratamiento de la CID, la única aproximación terapeútica probada como útil esel tratamiento de la enfermedad de base. La terapia de sustitución no puede serexitosa mientras el mecanismo disparador siga activo. Esto está demostrado por laexperiencia de que la sola evacuación del útero conduce a la abrupta interrupcióndel proceso de coagulación intravascular en los accidentes obstétricos. Los autorescoinciden en que la terapia de la CID de ser altamente individualizada para cadapaciente, pero que parámetros deben ser utilizados para cumplir con este propósitoson menos claros.Dado que los eventos trombóticos son los principales contribuyentes al daño y falloorgánico, el uso de anticoagulantes y la sustitución de inhibidores de la coagulaciónaparece como lógica, aunque no se tienen resultados concluyentes de estudiosclínicos para justificar su uso. La heparina ha sido reportada como útil en muchosestudios experimentales y clínicos, pero otros estudios no demostraron beneficio oaún comprobaron daño por agravamiento del sangrado. Además, la heparinapuede activar al complemento, estimular la agregación leucocitaria y producirtrombocitopenia. El candidato ideal para tratamiento con heparina sería aquelpaciente que está iniciando el desarrollo de la CID, justo al comienzo de laactivación de trombina y presenta signos clínicos de eventos tromboembólicos, peroes necesario un muy estricto control clínico y de laboratorio para definir esteestado. La heparinización profiláctica con bajas dosis o el uso de heparinas de bajopeso en pacientes con riesgo de CID pudieran ser medidas beneficiosas. Cuando seutiliza heparina, la mejoría de las pruebas de laboratorio que indican coagulopatíapor consumo debieran mejorar en pocas horas. Las manifestaciones de sangradodeben ser tenidas en cuenta como contraindicaciones para el uso de heparina.Raramente se han utilizado inhibidores de la agregación plaquetaria, los problemascon estas sustancias son los mismos que con la heparina. En los 80 estuvo muy difundido el uso de AT como terapia estándar para la CID.Los datos experimentales demuestran el efecto de la AT en prevenir o atenuar laCID en el shock séptico. Varios estudios clínicos estudiaron el valor de la AT en elmanejo de la CID, en muchos de ellos se pudo documentar atenuación de lasevidencias de coagulopatía por consumo, pero esto no se tradujo en beneficiosclínicos. Aunque debe destacarse que es difícil demostrar el beneficio clínico enestos estudios, dado que muchos de los pacientes son pacientes muy críticos conshock séptico, lo que tiene una muy alta mortalidad. Las dosis de AT utilizadasdifieren mucho entre los diferentes estudios. Cuando se inicia tratamiento con AT

deben alcanzarse niveles supranormales de AT (> 125%).Bick propone una fórmulapara el cálculo de dosis:Unidades requeridas = (nivel deseado – nivel actual) x 0.6 x peso corporal (kg).Actualmente se están esperando los resultados de un estudio multicéntrico enmarcha para definir definitivamente el rol de la AT en el manejo terapéutico de laCID.Desde que se dispuso de concentrados de proteína C estudios clínicos demostraronsu utilidad en casos de CID fulminante. La proteína C es consumida durante la CIDy los no sobrevivientes demuestran niveles más bajos que aquellos pacientes quesobreviven. En un modelo animal la proteína C previene la CID inducida por lainfusión de Escherichia coli. Además, la proteína C interactúa con célulasinflamatorias, ejemplo: disminuye la producción de citoquinas inducida porlipopolisacáridos en los monocitos, y por lo tanto podría ser de valor en la sepsispor Gram negativos. La falta de estudios clínicos controlados, los costos y sulimitada disponibilidad hacen de la proteína C un tratamiento aún experimental.La sustitución de los componentes de la coagulación en los pacientes conmanifestaciones de sangrado parece lógica. Algunos autores, sin embargo, serefieren a esto como “agregar leña al fuego”, o al menos como carente de utilidaddebido al rápido consumo. No existen datos precisos de estudios clínicos sobre eluso de PFC o concentrados de fibrinógeno y crioprecipitados. El aporte defibrinógeno pudiera aumentar los títulos de PDFs y esto agravar la interferencia conla polimerización de la fibrina y la función plaquetaria. El aporte de fibrinógeno debereservarse para aquellos pacientes con sangrado muy severo con niveles defibrinógeno < 100 mg/dL. El uso de PFC es usualmente necesario como tratamientode sostén en pacientes con manifestaciones de sangrado y niveles disminuidos delos componentes plasmáticos hasta que la terapia de la causa subyacente resulteexitosa. El PFC provee una sustitución balanceada de todos los componentesplasmáticos y por lo tanto debe ser preferido al uso de concentrados de factores.Recientemente, se han hecho disponibles preparaciones de plasma virus -inactivadas por tratamientos con solvente/detergente. Estas preparaciones de poolde plasma humano contienen una cantidad estandarizada de componentesplasmáticos y podrían en el futuro reemplazar al PFC. El monitoreo de laboratoriode los efectos de la sustitución plasmática puede ser útil para individualizar laterapia. Los CCP no debieran ser utilizados en la CID debido a su conocidatrombogenicidad y su potencialidad para agravar la CID.Cuando el recuento de plaquetas es < 20000/µL es precisa la sustitución, en lospacientes con manifestaciones de sangrado se recomienda trasfundir con recuentos< 50000//µL por la probable disfunción plaquetaria.El uso de agentes antifibrinolíticos como aprotinina, ácido tranexámico, o ácidoepsilon amino – caproico puede producir trombosis fatales, dado que en la CID lafibrinolisis es secundaria. Existen datos anecdóticos acerca de su utilidad enalgunos casos de CID. Una probable indicación sería un sangrado que pone enriesgo la vida que no respondió a otras medidas, junto con evidencias delaboratorio de aumento de la actividad fibrinolítica (ejemplo: niveles aumentadosde dímeros D – D y PAP), pero generalmente el uso de estos agentes no hademostrado utilidad.Nuevos agentes terapéuticos se están desarrollando y siendo evaluados en estudiosclínicos: hirudina recombinante, mesilato gabexate, trombomodulina solublehumana recombinante, 2 D – TFPI, un inhibidor del complejo factor tisular – factorVIIa, DX – 9065, un inhibidor del factor Xa y rNAPc2, potente y específico inhibidordel complejo entre el factor tisular/factor VIIa y el factor Xa, actualmente en faseII/III, incluyendo un estudio en pacientes con CID.

TROMBOCITOPENIA

La trombocitopenia es un problema común en la Terapia Intensiva. La incidenciareportada de trombocitopenia < 100000/µL varía entre 23 y el 35% de acuerdo alas series, en las series de pacientes con trauma puede ascender hasta 41% y entreel 35 y el 58% en los casos de sepsis. Los posibles mecanismos que conducen aldesarrollo de trombocitopenia en la Terapia Intensiva incluyen el incremento de ladestrucción plaquetaria, no inmune (ejemplo: CID) o debida a mecanismosinmunes, como aumento de la Ig G asociada a plaquetas (PAIgG); hemodilución;secuestro plaquetario (hiperesplenismo); o disminución de la producción. La causade la trombocitopenia generalmente es difícil de determinar y muchas veces esmultifactorial. La mortalidad en los pacientes trombocitopénicos es mayor que enlos no trombocitopénicos, también se asocia con mayor duración de la internaciónen la Terapia Intensiva y de la hospitalización en general.Múltiples factores de riesgo han sido determinados, particularmente la sepsis, ymuchos estudios se han focalizado en el desarrollo y consecuencias de latrombocitopenia en los pacientes con sepsis. Los episodios de sangrado otransfusiones y un score de APACHE II > 15 son otros de los factores de riesgoestablecidos.Un estudio francés que analizó 147 pacientes consecutivos determinócomo mecanismo responsable de la trombocitopenia en un 40% de lospacientes CID, en un 33% detectó niveles elevados de PAIg y en un 67%de los casos en que se realizó aspirado de médula ósea detectaron lapresencia de histiocitos con evidencias de hemofagocitosis. En una cuartaparte de los casos coexistían dos de estos mecanismos.En los pacientes con CID el tratamiento de reemplazo no debe ser instituido sobrela base de los hallazgos de laboratorio solamente y sólo se requiere en aquellospacientes con manifestaciones de sangrado activo, aquellos que requieren unprocedimiento invasivo, o que están en riesgo de una complicación hemorrágica(ejemplo: post - operatorio). Si el paciente sangra y tiene un recuento deplaquetas < 50000/µL, deberá transfundirse para mantener un recuento deplaquetas entre 50000 y 70000/µL. En el período post – operatorio latrombocitopenia severa puede jugar un rol importante en la promoción operpetuación del sangrado. En esta situación se recomienda la transfusión deplaquetas.El sangrado con la consecuente reposición de volumen usando cristaloides ocoloides, cuando es suficientemente severo, puede disminuir significativamente elrecuento de plaquetas. De igual manera se ha descrito la trombocitopenia seguidade la transfusión de glóbulos rojos, se ha establecido una relación entre laincidencia de trombocitopenia y el número de unidades de glóbulos rojostransfundidos. Esta caída post – transfusional pudiera deberse a dilución de lasangre almacenada que contiene bajos recuentos de plaquetas viables o alsecuestro plaquetario esplénico que sigue de rutina a las transfusiones.Las drogas no parecen jugar un rol importante como causa de trombocitopenia. Latrombocitopenia inducida por heparina es rara, pero es una complicación severa deltratamiento con heparina o heparinas de bajo peso. La trombocitopenia inducidapor heparina típicamente aparece 5 o más días después del inicio del tratamiento.En conclusión la trombocitopenia ocurre frecuentemente en los pacientescríticamente enfermos y probablemente refleje la severidad y progresión de laenfermedad subyacente. Los terapistas deben estar alertas a que el desarrollo detrombocitopenia pueda ser indicativo de infección aguda, y la trombocitopeniaparece ser un parámetro confiable de monitoreo en los pacientes con sepsis o

cursando un post – operatorio, así como su corrección es considerada como factorde buen pronóstico.

INHIBIDORES

Los inhibidores son sustancias patológicas que inhiben directamente o se unen a unsitio inactivo, resultando en un aumento del clearance.Un inhibidor común e inespecífico es el así llamado anticoagulante lúpico, unainmunoglobulina directamente dirigida contra epitopes fosfolipídicos que pueden serdetectados en pacientes que padecen lupus eritematoso sistémico, pero también enmuchas otras condiciones clínicas. Usualmente los pacientes se presentan con unaPTT prolongado. Han sido propuestas varias pruebas diagnósticas más específicas,principalmente pruebas mixtas, ejemplo: el tiempo de coagulación no corrige con lamezcla del plasma del paciente con plasma normal. Para el terapista estas pruebasmixtas pueden ayudar a diferenciar las causas de las pruebas de screening queresultan anormales. Estos pacientes generalmente no tienen riesgo aumentado desangrado pero sí riesgo de complicaciones trombóticas. La única implicanciaterapéutica es la anticoagulación en pacientes con alto riesgo trombótico y enpacientes que ya han tenido un episodio trombótico.Han sido descriptos anticuerpos adquiridos específicos contra los factores II, V, VII,VIII: C, IX, XI, XIII, factor de von Willebrand y fibrinógeno. Fenómenosautoinmunes parecen ser los responsables del desarrollo de estos anticuerpos,disparados por diferentes condiciones subyacentes, tales como enfermedadesautoinmunes, embarazo o sensibilización debida a la aplicación de sustanciasexógenas como trombina tópica o de fibrina durante la cirugía. Las pruebas descreening anormales y la determinación de los niveles de factores individuales sondiagnósticos. Estos anticuerpos pueden a veces producir episodios de sangrado. Laterapia de sustitución con PFC o, cuando están disponibles, concentrados defactores, es necesaria para frenar el sangrado. La inmunosupresión para prevenirestas complicaciones debe ser considerada.

OTRAS CAUSAS DE DESORDENES DE LA COAGULACIÓN

La circulación extracorpórea puede producir serias alteraciones de la coagulación.Muchos factores contribuyen a la tendencia hemorragípara de estos pacientes, latrombocitopenia y la disfunción plaquetaria son la causa más importante desangrado; la fibrinogenolisis y la CID son mucho menos comunes; la incorrectaneutralización de la heparina debe ser descartada como causa.La amiloidosis puede asociarse a déficit de factor X, pero los episodios de sangradoen estos pacientes están principalmente asociados al compromiso vascularrelacionado con la enfermedad.

CONCLUSIONES

Los episodios de sangrado severos deben ser tratados agresivamente con medidaslocales cuando es posible, y con la sustitución de los componentes de lacoagulación cuando se sospecha deficiencia de los mismos. En esta situación eldiagnóstico debe ser hecho sobre la base de la historia del paciente y los hallazgosclínicos. Además de la transfusión de glóbulos rojos sedimentados, la sustitucióncon PFC aporta todas las posibles deficiencias y debe ser preferida en los pacientescon manifestaciones de sangrado, teniendo presente que de cualquier formarequieren la administración de volumen. En los pacientes sin manifestaciones desangrado o cuando el sangrado puede ser frenado fácilmente, las pruebasdiagnósticas adecuadas deben ser realizadas para establecer el diagnóstico

definitivo y permitir monitorear cuidadosamente los cambios en el sistema decoagulación mientras se establece el tratamiento.El conocimiento de la fisiopatología básica es una valiosa herramienta parainterpretar las pruebas de laboratorio y los hallazgos clínicos de gran utilidad paraadaptar el tratamiento a los cambios clínicos en la evolución del paciente. Desórdenes como la coagulopatía asociada a hepatopatía severa o CID sondesórdenes en muchos e interrelacionados y usualmente bien balanceados sistemasenzimáticos. La expresión clínica de estos desórdenes durante el tratamiento y elcurso de los hallazgos de laboratorio pueden ser confusos. La consulta con elespecialista, cuando es posible, puede ser de mucho valor.

Bibliografía recomendada

• Staudinger T., Locker G. and Frass M.:Management of acquired coagulationdisorders in emergency and intensive - care medicine. Seminars in Thrombosisand Hemostasis 22: 93 - 104, 1996.

• Chakraverty R., Davidson S., Peggs K., Stoss P., Garrard C. and Littlewood T.J.:The incidence and cause of coagulphaties in an intensive care population. BritishJournal of Haematology 93: 460 - 463, 1996.

• Yu M., Nardella A., Pechet L: Screening tests of disseminated intravascularcoagulation: Guidelines for rapid and specific laboratory diagnosis. Critical CareMedicine 28: 1777 - 1780, 2000.

• Levi M., de Jonge E., der Poll T., ten Cate H.: Novel approaches to themanagement of disseminated intravascular coagulation. Critical Care Medicine28: 20 - 24, 2000.

• Bick R. Syndromes of disseminated intravascular coagulation in obstetrics,pregnancy, and gynecology. Hematology / Oncology Clinics of North America13: 999 - 1044, 2000.

• ten Cate H.Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis.Critical Care Medicine 28: 9 - 11, 2000.

• Stephan F., Hollande J., Richard O., Chefi A., Maier - Redelsperger M., FlahaultA. Thrombocytopenia in a surgical ICU. Chest, 5: 1363 - 1370. 1999.