Malassezia: Virulencia e Inmunología Max Isaac Sarmiento ...

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Malassezia: Virulencia e Inmunología

Max Isaac Sarmiento Boada

Trabajo de grado para optar al título de Biólogo

Dirigido por: Adriana Marcela Celis Ramírez

M.Sc, Ph. D

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias

Departamento de Ciencias Biológicas

Programa de Biología

Bogotá D.C

2020

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TABLA DE CONTENIDO

ÍNDICE DE FIGURAS ............................................................................................................................3

INDÍCE DE TABLAS ..............................................................................................................................4

1. INTRODUCCIÓN ..........................................................................................................................7

2. VIRULENCIA Y PATOGÉNESIS ....................................................................................................11

2.1 Biopelículas ............................................................................................................................11

2.1.1Características de las biopelículas de Malassezia spp. .....................................................12

2.2 Expresión génica asociada a la infección ................................................................................15

2.2.1 Metabolismo de lípidos ...................................................................................................15

2.2.2 Lipasas y fosfolipasas .......................................................................................................16

2.2.3 Aspartil proteasas ............................................................................................................17

2.3 Metabolitos secundarios ........................................................................................................18

3.3.1 Melanina .........................................................................................................................18

3.3.2 Pigmentos indoles derivados del triptófano ....................................................................19

3. INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE .....................................................................................21

3.1 Receptores del sistema inmune .............................................................................................22

3.1.1 Receptores de lectinas tipo C ..........................................................................................22

3.1.1.1 Dectina-2………………………………………………………………………………………………………………..23

3.1.1.2 Mincle…………………………………………………………………………………………………………………...23

3.1.1.3 Langerina……………………………………………………………………………………………………………….24

3.1.1.4 Colectinas……………………………………………………………………………………………………………….25

3.1.1.5 Dectina-1………………………………………………………………………………………………………………..25

3.1.2 Receptores tipo Toll...................................................................................................... …26

3.1.2.1 Receptor tipo Toll 2 y Toll 4…………………………………………………………………………………….26

3.1.3 Receptores tipo NOD y activación del inflamosoma por Malassezia spp. .......................27

3.2 Células efectoras en la defensa contra Malassezia spp. .........................................................29

3.2.1 Fagocitos .........................................................................................................................30

3.2.2 Muerte por mecanismos no oxidativos ...........................................................................31

3.2.3 Células natural killer ........................................................................................................31

3.2.4 Linfocitos T, linfocitos B y respuesta inmune humoral ....................................................32

3.2.4.1 Células Th 17………………………………………………………………………………………………………….33

3

3.2.4.2 Células Th 2…………………………………………………………………………………………………………….33

3.2.4.3 Células Th 1…………………………………………………………………………………………………………….34

4. CONCLUSIONES ............................................................................................................................36

5. REFERENCIAS ................................................................................................................................37

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Comparación por microscopía electrónica de la arquitectura de las biopelículas de

Malassezia pachydermatis ………………………………………………………..………..13

Figura 2. Malassezia spp. y sus principales mecanismos de virulencia

…………………………………..……………………………….……………………..…..20

Figura 3. Visión general de los PRRs involucrados en la respuesta inmune a Malassezia spp

…………………………………………………….……………………………...………...29

Figura 4. Células efectoras y sus mecanismos de defensa en contra de Malassezia spp en la

piel.…………………………………………………….…………………………………...34

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INDÍCE DE TABLAS

Tabla 1. Distribución de las especies de Malassezia………….………………………..……7

Tabla 2. Receptores del sistema inmune y sus ligandos……………………………………28

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AGRADECIMIENTOS

A mis profesoras, Adriana Marcela Celis Ramírez y Andrea Ríos Navarro por su apoyo,

paciencia, compromiso, esmero y dedicación al guiarme en todo este proceso.

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Listado de abreviaturas

AP1: Proteína activadora 1

APC: Célula presentadora de antígenos

CLR: Receptor de lectina tipo C

CXCL: Quimiocina

DAMP: Patrón molecular asociado al

daño

DC: Célula dendrítica

IFN: Interferón

Ig: Inmunoglobulina

IL: Interlucina

IRAK: Receptor de quinasa asociado a

IL-1

LC: Célula de Langerhans

LPS: Lipopolisacáridos

NETs: Redes extracelulares de neutrófilos

NK: Natural killer

NLR: Receptor tipo NOD

MBL: Lectina de unión a manosa

MHC: Complejo mayor de

histocompatibilidad

MyD88: Respuesta primaria de

diferenciación mieloide 88

NLR: Receptor tipo Nod

NO: Óxido nítrico

NF-κB: Factor nuclear κB

PAMPs: Patrones moleculares asociados

a patógenos

PRRs: Receptor de reconocimiento de

patrones

RLR: Receptor tipo RIG

ROS: Especies reactivas de oxígeno

Th: T helper

TIR: Receptor Toll/IL-1

TGF: Factor de crecimiento

transformante

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1. INTRODUCCIÓN

Malassezia spp. es un género de levaduras lipofílicas y lipidodependientes

perteneciente al filo Basidiomicota que habitan en la piel y mucosas de humanos y

otros animales de sangre caliente (Theelen et al., 2018). En la actualidad, este género

se encuentra conformado por 18 especies. Siendo 10 especies antropofílicas (M.

globosa, M. restricta, M. slooffiae, M. obtusa, M. furfur, M. sympodialis, M. japonica,

M. yamatoensis, M. dermatis, M. arunalokei) y 8 especies zoofílicas (M.

pachydermatis, M. caprae, M. equina, M. brasilensis, M. psittaci, M. nana, M.

cuniculi, M. vespertilionis) (Tabla 1) (Lorch et al., 2018; Salamanca-Córdoba et al.,

2020; Theelen et al., 2018). Aunque estas levaduras pueden ser comensales en la piel,

pueden estar asociadas con múltiples entidades dermatológicas, como pitiriasis

versicolor (PV), foliculitis por Malassezia (MF), dermatitis seborreica (SD),

dermatitis atópica (AD), y psoriasis (Prohic, Jovovic Sadikovic, Krupalija-Fazlic, &

Kuskunovic-Vlahovljak, 2016). Además, pueden causar infecciones asociadas al

torrente sanguíneo, denominadas fungemias, en pacientes inmunocomprometidos o

niños con nacimiento prematuro cuando estos reciben nutrición parenteral por medio

de catéteres intravenosos (Iatta et al., 2014; Theelen et al., 2018).

Tabla 1. Distribución de las especies de Malassezia. Modificado de Grice & Dawson,

(2017)

Especies Distribución principal en hospedero

Asociadas a humanos

M. globosa En piel sana, cara, cuero cabelludo, espalda, dorso, pliegue

occipucio e inguinal.

M. restricta En pieles sanas y enfermas, cara, orejas, cuero cabelludo, espalda.

Conducto auditivo externo, pliegue retro auricular y glabela

M. sympodialis En piel sana, cara, cuero cabelludo.

M. furfur Sangre, orina y vagina. En raras ocasiones en piel sana.

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M. dermatis Piel sana, poco frecuente

M. slooffiae Piel, poco frecuente.

M. arunalokei En cuero cabelludo y en pliegues nasolabiales. (India).

M. japonica Especie aislada de la piel sana de mujeres japonesas y pacientes

con EA

M. yamatoensis En piel sana.

M. obtusa En ingle, vestíbulo nasal.

Asociadas a animales

M. pachydermatis Mayoría de animales de sangre caliente, probablemente porque es

muy diverso y tiene asociaciones especie específicas.

M. equina Caballos.

M. nana Canal auditivo de gatos sanos y con otitis externa, en vacas con y

sin otitis externa y en orejas de caballos.

M. caprae Piel sana de cabras y equinos. En humanos poco frecuente.

M. cuniculi Conejo.

M. brasilensis Loro (Brasil).

M. psittaci Loro (Brasil).

M. vespertilionis Murcielágos

Entre las características de este género se encuentra su distintiva morfología y su

afinidad por los lípidos. Mediante microscopía de electrónica se ha evidenciado que

esta levadura posee una pared celular gruesa con múltiples capas, además de realizar

gemación unipolar (Kindo, Sophia, Kalyani, & Anandan, 2004; Swift & Dunbar,

1965). Por otra parte, todas las especies de Malassezia spp. son lipofílicas y

lipidodependientes, pues carecen de la ácido graso sintasa (Fatty Acid Synthase (FAS)

(Celis Ramírez et al., 2020), un complejo multienzimático responsable de la

biosíntesis de ácidos grasos (Jones & Infante, 2015). Su necesidad por adquirir lípidos,

sumado a factores predisponentes en sus hospederos (ej., cambios en el

microambiente cutáneo y/o alteraciones en las defensas del hospedero) podría estar

asociado con los cambios de su estatus comensal a patógeno (Batra et al., 2005;

9

Boekhout, Guého-Kellermann, Mayser, & Velegraki, 2010; C. Cafarchia et al., 2009;

C. Cafarchia & Otranto, 2004; Claudia Cafarchia, Gasser, Figueredo, Latrofa, &

Otranto, 2011). Para ello, Malassezia spp. secreta lipasas y fosfolipasas para degradar

los lípidos del hospedero y usarlos en su metabolismo, este proceso podría iniciar una

respuesta inflamatoria a causa de la liberación de ácidos grasos insaturados libres a

partir de los lípidos presentes en el sebo (Ortiz, Martín, Carrillo-Muñoz, & Payá, 2013;

Plotkin, Squiquera, Mathov, Galimberti, & Leoni, 1996; Riciputo, Oliveri, Micali, &

Sapuppo, 1996).

En las últimas décadas, la incidencia y severidad de infecciones fúngicas ha

aumentado significativamente, con altas tasas de mortalidad y morbilidad, sobre todo

en pacientes inmunocomprometidos (Chen, Lehman, Averette, Perfect, & Heitman,

2013; Vandeputte, Ferrari, & Coste, 2012). Se estima que estas enfermedades

fúngicas afectan aproximadamente 1.2 billones de personas en el mundo con al menos

1.5 millones de muertes al año (Campoy & Adrio, 2017; Chen et al., 2013). Además,

el amplio uso de antifúngicos ha traído consecuencias graves en la terapia antifúngica

debido a la aparición de cepas resistentes (Tobudic, Kratzer, & Presterl, 2012).

Las infecciones superficiales causadas por hongos tienen una mayor incidencia que

las infecciones invasivas, y provoca una impacto negativo en calidad de vida en los

individuos afectados (Campoy & Adrio, 2017). Malassezia spp. por su parte

contribuye en gran medida con este tipo de micosis, pues la mayoría de sus

presentaciones clínicas son infecciones superficiales, por ejemplo entre el 3-10% de

la población padece de dermatitis seborreica, mientras que individuos con VIH (virus

de la inmunodeficiencia humana) esta proporción puede alcanzar entre 30-80%(Celis

Ramírez A.M, Wösten H.A.B, Triana S, Restrepo S, & Cock H, 2017; Salamanca-

Córdoba, M.A et al., 2020).

Por otro lado, a diferencia del desarrollo y uso de antibióticos, postular antifúngicos

resulta más complicado debido a que los hongos son eucariotas, y varias dianas

10

potenciales para terapia también se encuentran en humanos, por lo que hay un alto

riesgo de toxicidad (Roemer & Krysan, 2014).

Dado el creciente impacto de infecciones fúngicas y la crisis por resistencia

antifúngicos, es importante buscar nuevos blancos terapéuticos que puedan ayudar a

combatir enfermedades fúngicas. Particularmente para el tratamiento de entidades

clínicas por Malassezia se usan compuestos antifúngicos del grupo de los azoles,

alilaminas y polienos. Sin embargo, debido a la presentación crónica de dichas

entidades es necesario el uso prolongado de dichos agentes, causando la emergencia

de resistencia en esta levadura. Diversos acercamientos, han permitido evidenciar que

esta resistencia a compuestos antifúngicos de la clase de los azoles, puede estar

relacionada con bombas de expulsión, la cuadriplicación en tándem de la región

genómica que contiene los genes necesarios para la síntesis de ergosterol y

biopelículas (Park, Cho, Lee, & Jung, 2020; Rhimi, Theelen, Boekhout, Otranto, &

Cafarchia, 2020).

Con estos antecedentes en contexto, esta revisión se lleva a cabo con el fin de entender

los mecanismos de virulencia e interacción con el sistema inmune de Malassezia spp.,

con el fin de contribuir al conocimiento acerca de estos aspectos importantes en el

grupo de levaduras.

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2. VIRULENCIA Y PATOGÉNESIS

El estado comensal de Malassezia spp. no se puede diferenciar claramente del estado

patogénico, la transición de un estado a otro es probablemente continuo y no algo cualitativo

(on/off) (Xu et al., 2010). Debido a su nicho ecológico, las adaptaciones hospedero

específicas son procesos fundamentales para esta levadura, además, una gran parte de su

potencial patogénico es determinado por la activación de diferentes enzimas que pueden ser:

1) lipolíticas, es decir, que les pueden servir para hidrolizar los lípidos e incorporarlos en sí

misma (ej. lipasas, esterasas, fosfolipasas, lipofosfolipasas) (Ibrahim et al., 1995; Juntachai,

Oura, Murayama, & Kajiwara, 2009), 2) proteolíticas, que les es útil para la degradación de

proteínas (ej. aspartil proteasa) (Coutinho & Paula, 2000; H. Li et al., 2018) y 3) asociadas a

su metabolismo de lípidos, que les permite llevar a cabo procesos biológicos, como la

biosíntesis de la membrana, almacenamiento de energía y homeostasis de energía (ej.

formación de diacilgliceroles (DAG) y triacilgliceroles (TAG)) (Celis Ramírez et al., 2020).

La adquisición eficiente de los nutrientes presentes en su entorno puede determinar el tamaño

de la población de Malassezia spp., así como la calidad y cantidad de productos metabólicos

producidos (Xu et al., 2010). Estos productos metabólicos pueden ser desde ácidos grasos

irritantes que pueden provocar una respuesta inflamatoria en el hospedero, hasta indoles que

pueden regular las cascadas de señalización y consecuente expresión de genes asociados a

una respuesta inmune en el hospedero. Más allá de su capacidad individual de producir

enzimas y moléculas, Malassezia spp. también desarrolla un mecanismo de virulencia grupal:

las biopelículas. Estas redes comunitarias le permite a las colonias de esta levadura adherirse

a una superficie y las protege de compuestos antifúngicos o el reconocimiento y erradicación

del sistema inmune (Angiolella et al., 2018; Figueredo, Cafarchia, & Otranto, 2013),.

2.1 Biopelículas

Tradicionalmente, los microorganismos han sido estudiados en el laboratorio como formas

de vida unicelular. No obstante, en sus hábitats naturales, los microorganismos pueden

encontrarse dentro de redes biológicas ancladas a las superficies (Costerton et al., 1987;

Costerton, Lewandowski, Caldwell, Korber, & Lappin-Scott, 1995; Donlan, 2002). Las

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biopelículas son definidas como comunidades microbiológicas estructuradas, ancladas a la

superficie y envueltas en una matriz de material exopolimérico propio (Prasad, 2017).

Generalmente, el cambio de la forma de vida libre a la formación de biopelículas es dado por

variaciones en el ambiente, los cuales afectan la regulación de la expresión de genes

asociados, permitiendo el cambio espacial y temporal del microorganismo (Desai, Mitchell,

& Andes, 2014; Monds & O’Toole, 2009). Se estima que las biopelículas de patógenos son

responsables directamente o indirectamente de más del 80% de las infecciones por

microrganismos (Fox & Nobile, 2012).

La formación de biopelículas de Malassezia spp. ha sido reportada a partir de catéteres

(Cannizzo et al., 2007). Una vez se forma la biopelícula, se vuelve más complicado tratar la

enfermedad debido a su relación con resistencia a compuestos antifúngicos (Figueredo et al.,

2013), y además podría interferir con el reconocimiento por parte del sistema inmune

(Donlan & Costerton, 2002). Por otra parte, las biopelículas sirven como reservorio de células

que pueden ser fuente de diseminación dado el acceso directo al flujo sanguíneo, lo que

eventualmente podría causar enfermedades sistémicas (Figueredo, Cafarchia, Desantis, &

Otranto, 2012). Aspectos importantes para la formación y prevalencia de biopelículas son la

adherencia a la superficie de colonización (mediada por interacciones hidrofóbicas o por

fosfolipasas) (Angiolella et al., 2018; Brilhante et al., 2018) y producción variable de matriz

extracelular (que puede conferirle a la levadura resistencia incluso, cepa específica)

(Figueredo et al., 2012).

2.1.1 Características de las biopelículas de Malassezia spp.

La formación de biopelículas en estudios in vitro, en materiales como poliestireno y

poliuretano se ha evidenciado para diferentes especies de Malassezia spp., como M.

pachydermatis, M. furfur, M. globosa, M. restricta, M. sympodialis, M. slooffiae (Angiolella

et al., 2018; Brilhante et al., 2018; Cannizzo et al., 2007; Figueredo et al., 2012; Zareei,

Mohammadi, Shahbazi, Roudbary, & Borujeni, 2018).

M. pachydermatis ha sido reportada principalmente asociada a fungemia en niños prematuros

y pacientes inmunocomprometidos, la mayoría de ellos por catéteres intravenosos, eso

sugiere su papel en las micosis relacionadas a catéteres. La habilidad de formar biopelículas

13

también se asocia con infecciones causadas por otros patógenos y es considerado un factor

de virulencia (Cannizzo et al., 2007).

La formación de biopelículas es diferente en tiempo y estructura entre bacterias, protozoos y

hongos (Donlan y Costerton, 2002; Ramage et al, 2001; Chandra et al, 2001). Las

biopelículas de M. pachydermatis requieren de 5 días para desarrollarse a diferencia de

Candida albicans que requiere 48h (Cannizo et al, 2007). Además, las biopelículas de esta

levadura son estructuralmente más simples que las de C. albicans, pues no se identifican

hifas sino únicamente conjuntos de blastoconidios, organizados en mono o multi capas con

producción variable de matriz extracelular (Figura 1) (Figueredo et al, 2013). Los

requerimientos nutricionales y propiedades adhesivas podrían ser responsables de esas

diferencias estructurales (Cannizo et al, 2007)

A B

Figura 1: Comparación por microscopía electrónica de la arquitectura de las biopelículas de

Malassezia pachydermatis (A) y Candida albicans (B). Tomado de Figueredo et al., (2012)

y de Prasad et al., (2017) respectivamente.

El primer paso para la formación de las biopelículas de Malassezia spp. es la adherencia de

la levadura a una superficie sólida, pues es necesaria para su colonización e infección

(Angiolella et al., 2018). Esto es causado tanto por la actividad de las fosfolipasas, enzimas

que son importantes en la invasión y colonización de tejidos del hospedero (Brilhante et al.,

2018) como por interacciones hidrofóbicas (Angiolella et al., 2018).

En primer lugar, las fosfolipasas juegan un rol importante en la primera fase de colonización

de la piel de hospederos (adhesión) pues se encontró una relación directa entre la cantidad

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entre la producción de biopelículas y la actividad de las fosfolipasas en cepas de animales

con lesiones de piel (Figueredo et al., 2012). Estos mismos autores aseguran que la

producción de fosfolipasa depende de factores del hospedero (pH, estatus inmune) y factores

celulares (presencia de receptores de membrana específicos).

En segundo lugar, la hidrofobicidad de superficie celular (CSH) es un proceso mediado por

manoproteínas que contribuye a la adhesión de la levadura promoviendo interacciones

hidrofóbicas entre células y superficies biológicas o no biológicas (Angiolella et al., 2018).

Estos autores también encontraron que la hidrofobicidad de superficie celular además de

permitir la formación de biopelículas, confiere resistencia a compuestos antifúngicos e

incrementa la virulencia, protegiendo a Malassezia spp. de ser fagocitada. Dada la alta

cantidad de lípidos que posee esta levadura en su pared celular, es propensa a desarrollar este

tipo de interacciones hidrofóbicas y en consecuencia biopelículas, lo que representa un

potencial problema de salud y puede contribuir con la presencia de infecciones persistentes

(Angiolella et al., 2018).

Después de la adhesión, la biopelícula madura en un conjunto de blastoconidios de una o

múltiples capas encapsulados en una matriz extracelular que puede proveerle a Malassezia

spp. protección frente al daño externo (Figueredo et al., 2013). Una biopelícula madura se

forma típicamente a los 5 días en M. pachydermatis (Cannizzo et al., 2007) pero se evidencia

producción abundante de matriz extracelular a las 48h para M. furfur y M. pachydermatis

(Angiolella et al., 2018; Figueredo et al., 2012). Es importante tener en cuenta la generación

de matriz extracelular, porque podría ser responsable de la emergencia de resistencia a

antifúngicos como se evidencia en el trabajo hecho por Figueredo et al., 2013 donde las

células sésiles son hasta 2000 veces más resistentes a antifúngicos que organismos

plantónicos: los organismos sésiles fueron más resistentes a fluconazol, ketoconazol,

itroconazol, miconazol, posaconazol, terbinafina y voriconazol pues requirieron diluciones

tres veces mayor que las células plantónicas. Además, la matriz y la organización de las

células fúngicas puede variar dependiendo de la cepa en M. pachydermatis y podría dar lugar

a una resistencia antifúngica cepa específica (Figueredo et al., 2012).

15

El paso final para la formación de biopelículas es el estadio dispersivo, donde las células de

Malassezia spp. se dispersan de la biopelícula para colonizar y prosperar en otros sitios,

repitiendo el ciclo de nuevo.

2.2 Expresión génica asociada a la infección

Malassezia tiene un genoma relativamente pequeño (7-9 Mb) en comparación a otras

especies cercanas filogenéticamente como Cryptocccocus. Además, dependiendo de la

especie, Malassezia tiene entre 6 y 9 cromosomas (Ianiri & Heitman, 2020). A lo largo del

tiempo, las especies de Malassezia han ganado y perdido numerosos genes. Por ejemplo,

muchas especies han perdido genes asociados a Δ9 desaturasa (OLE1) (a excepción de M.

furfur, M. sympodialis M. pachydermatis y M. furfur atípica), todas las especies han perdido

la Δ3,2 -enoyl-CoA isomerasa (ECI1) y el complejo multienzimático ácido graso sintasa

(FAS), los cuales están relacionados con el metabolismo de lípidos y es por la ausencia de

FAS que son lipidodependientes (Celis Ramírez et al., 2020). También han perdido genes

relacionados con el metabolismo de carbohidratos (Ianiri & Heitman, 2020). No obstante,

Malassezia spp. tiene en su genoma un gran número de genes que codifican para enzimas

que le permiten adquirir lípidos del hospedero, siendo las lipasas y fosfolipasas las más

destacadas (Wu et al., 2015). Además de producir aspartil proteasas que le permite dañar al

hospedero y a otros microorganismos (Coutinho & Paula, 2000; H. Li et al., 2018). Por lo

que, la pérdida de genes asociadas al metabolismo convencional de lípidos y carbohidratos

se ve compensada con abundancia en genes que permiten explotar otras fuentes de carbono

del hospedero. Esto se puede explicar con la hipótesis que dicta que, en el proceso de

adaptación a la piel, Malassezia spp. evolucionó hacia un metabolismo de lípidos como

fuente de carbono (Ianiri & Heitman, 2020).

2.2.1 Metabolismo de lípidos

La formación de ácidos grasos es vital para el funcionamiento de los seres vivos. Estas

biomoléculas son las unidades que conforman las membranas celulares, que son productos

de una biosíntesis celular y requiere un sistema enzimático complejo regulado por numerosos

genes. En hongos, la producción de ácidos grasos sea saturados o insaturados, son vitales

para el mantenimiento y generación de la membrana celular (Singaravelu, Gácser, &

Nosanchuk, 2014).

16

Todas las especies de Malassezia spp. son obligatoriamente lípidodependientes. Esta

dependencia es debida a la incapacidad de sintetizar ácido palmítico, el cual es un precursor

de cadenas largas de ácidos grasos (Shifrine & Marr, 1963; Wilde & Stewart, 1968). Esto es

explicado principalmente por la ausencia de FAS (Celis Ramírez et al., 2020), y por esto las

de especies de Malassezia dependen de ácidos grasos para crecer (Dawson, 2007). Como

resultado de esto, esta levadura posee gran cantidad de lípidos en su pared celular, teniendo

hasta 15% más de lípidos que otras levaduras como Saccharomyces spp., la composición de

lípidos le podría conferir a la levadura estabilidad mecánica y osmoresitencia (Brotherton,

1967), y es la responsable de varios factores de virulencia, pues parece protegerla de

fagocitosis y podría favorecer las interacciones hidrofóbicas con superficies dando lugar a

biopelículas debido a su pared celular rica en lípidos (Angiolella et al., 2018).

2.2.2 Lipasas y fosfolipasas

La necesidad de Malassezia spp. por asimilar ácidos grasos externos se refleja en la presencia

de múltiples genes que codifican lipasas y fosfolipasas secretadas. En esta levadura, las

lipasas degradan triacigliceridos (TAG) presentes en el sebo y recoge ácidos grados libres

(Sommer, Overy, Haltli, & Kerr, 2016). Las lipasas juegan un rol clave en el estilo de vida

de Malassezia spp. sobre la piel. Xu et al (2007) encontraron que el genoma de M. globosa

codifica para 14 lipasas, de las cuales 13 se creen que son secretadas. Doce de las lipasas

secretadas pueden dividirse en 2 familias: LIP y Lipasa 3, la otra es L1P1. Además, los

autores detectaron las secuencias de L1P1 en el cuero cabelludo, lo que sugiere la expresión

in vivo de este gen. La actividad de las lipasas es clave para el desarrollo de caspa y dermatitis

seborreica (Ro & Dawson, 2005) siendo M. globosa la especie con mayor actividad

enzimática de las mismas, seguida por M. pachydermatis (Juntachai et al., 2009). Además,

la liberación de estas lipasas puede ser un proceso dependiente de pH como se evidencia en

M. furfur (Juntachai, Chaichompoo, & Chanarat, 2020). Lo anterior puede explicar por qué

en los pacientes con dermatitis seborreica se detecta un pH elevado en el cuero cabelludo a

comparación de individuos sanos.

Las fosfolipasas son enzimas que hidrolizan principalmente glicerofosfolipidos (Juntachai

et al., 2009). A diferencia de las lipasas, las fosfolipasas no son esenciales para el crecimiento

o patogénesis de Malassezia spp., pues unas cuantas lipasas pueden hidrolizar tanto lípidos

17

como fosfolípidos (Meray, Gençalp, & Güran, 2018). No obstante, los fosfolípidos son

hidrolizados principalmente por fosfolipasas donde se ha visto mayor actividad de las mismas

en M. pachydermatis con respecto a otras especies (Juntachai et al., 2009). La producción de

fosfolipasas se ha evidenciado en M. furfur, M. pachydermatis, M. globosa, M. restricta

(Ortiz et al., 2013; Xu et al., 2010). En el caso de M. globosa se han encontrado 9 genes que

codifica para fosfolipasas, de los cuales solo 6 se predice que son secretados (Xu et al., 2007).

Lo que sugiere que su papel puede ir más allá de la degradación externa, y puede estar

relacionada directa o indirectamente de cierta forma con otros factores de virulencia como se

ha visto en la formación de biopelículas (Figueredo et al., 2012) o con procesos de

degradación interna, como se evidencia en ratones, donde la fosfolipasa D afecta la

degradación de la tirosina mediada por el proteosoma y por ende la melanogénesis

(Kageyama et al., 2004) .

2.2.3 Aspartil proteasas

Las proteasas son enzimas que podrían hidrolizar las proteínas del hospedero causando daño

en los tejidos, proveer nutrientes, facilitar la adhesión o alterar la respuesta inmune (Xu et al,

2010). Se ha reportado que M. globosa codifica para 17 genes de aspartil proteasa (Xu et al,

2010). En cuanto a su relación con el hospedero se ha visto que MfSAP1 (Aspartil proteasa

1 secretada por M. furfur) tiene una gran diversidad de clivaje de sustratos, pues degrada un

amplio rango de proteína de la matriz extracelular de piel humana además de poseer mayor

actividad catalítica que su homólogo en M. globosa. Adicionalmente, se reporta que esta

proteasa puede interferir potencialmente con la re-epitalización en un modelo de herida, por

lo que tendría un rol importante en el retraso de sanación de heridas (Poh et al, 2020). En

cuanto su a relación con otros microorganismos, se ha reportado que la aspartil proteasa de

M.globosa tiene actividad en contra de las formación de biopelículas de Staphylococcus

aureus, una bacteria que al igual que Malassezia, se encuentra en la piel (Figura 2) (Li et al.,

2018). Por ello, es razonable hipotetizar que la presencia de Malassezia puede representar un

impacto el balance entre bacterias beneficiosas y peligrosas en el hospedero. (Meray et al.,

2018).

18

2.3 Metabolitos secundarios

Los metabolitos secundarios son pequeñas moléculas que no son necesarias para el

crecimiento o desarrollo (Fox & Howlett, 2008). Estas se diferencian de los metabolitos

primarios porque usualmente están relacionados más al metabolismo intermediario que con

el metabolismo primario (Keller, Turner, & Bennett, 2005). La producción de metabolitos

secundarios está controlada por factores de transcripción no relacionados con los grupos de

genes asociados a la biosíntesis (Fox & Howlett, 2008). Tales genes se expresan o reprimen

procesos fisiológicos en respuesta a cambios en el ambiente como pH, temperatura, y

nutrición (Hoffmeister & Keller, 2007; Yu & Keller, 2005). Los microorganismos, en su

proceso de patogénesis, pueden usar estos metabolitos como señales para regular la expresión

génica en comunicación célula-célula (Higgins et al., 2007), para excluir o inhibir a otros

microorganismos del sitio de infección (Dufour & Rao, 2011), o para eludir la defensa del

hospedero (Casadevall, Rosas, & Nosanchuk, 2000).

Los metabolitos secundarios son cruciales para la patogénesis de varias especies de

Malassezia spp.. Los principales son la melanina y los pigmentos derivados del triptófano.

2.3.1 Melanina

La melanina es un polímero irregular que absorbe luz, contiene usualmente indoles y otros

productos intermediarios derivados de la oxidación de la tirosina (Riley, 1997). En hongos,

la producción de melanina se relaciona con la virulencia. Además, la melanina protege a estos

organismo de daño del ambiente (Eisenman & Casadevall, 2012).

Existen 2 vías de biosíntesis de melanina en hongos: 1) la vía dihidroxinaftaleno (DHN),

donde los precursores (acetil coA o malonil coA) son producidos endógenamente. Esta vía

inicia con la formación de 1,3,6,8-tetrahidroxinaftaleno (1,3,6,8-THN) y a través de varias

reacciones enzimáticas, termina con la formación de DHN, la consecuente polimerización

de DHN termina siendo la melanina (Eisenman & Casadevall, 2012; Keller et al., 2005). 2)

La vía L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-DOPA), donde se puede iniciar con L-DOPA o tirosina.

Si se inicia con L-DOPA esta es oxidada a dopaquinona por la enzima laccasa. Si se comienza

con la tirosina, esta es convertida a L-DOPA y luego a dopaquinona (ambos pasos se

catalizan con la enzima tirosinasa). Después de varios pasos, la dopaquinona, ya sea de L-

DOPA o tirosina, termina convirtiéndose en dihidroxindoles que se polimerizan para formar

19

la melanina (Eisenman & Casadevall, 2012; Land, Ramsden, & Riley, 2004; Langfelder,

Streibel, Jahn, Haase, & Brakhage, 2003; Riley, 1997) .

Es posible que Malassezia spp. use la vía de L-DOPA, pues se ha visto que esta levadura.

puede producir este pigmento en medio L-DOPA pero no en agar tirosina, lo que indica que

la melanogénesis puede ocurrir en una vía bioquímica independiente de tirosina (Gaitanis,

Chasapi, & Velegraki, 2005). En Malassezia spp. la oxidación de L-DOPA solo se da después

de la disrupción de la membrana, lo que sugiere que la fenoloxidasa, una enzima que media

la producción de ,melanina no es secretada, sino que está anclada a la pared celular o unida

a la membrana plasmática como ocurre con Cryptococcus neoformans (Gaitanis et al., 2005).

Además, se ha visto que L-DOPA, en conjunto con ácido kojico, puede inducir la formación

de hifas in vitro (Youngchim, Nosanchuk, Pornsuwan, Kajiwara, & Vanittanakom, 2013).

Por otro lado, se ha discutido la contribución de Malassezia spp. con la progresión de la

enfermedad de Parkinson, dado que las neuronas dopaminérgicas poseen L-DOPA, esta

levadura podría invadirlas y consecuentemente contribuir a la acumulación de melanina

(Laurence, Benito-León, & Calon, 2019).

2.3.2 Pigmentos indoles derivados del triptófano

Estudios relacionados con el metabolismo en Malassezia spp. mostraron que M. furfur

produce pigmentos en agar selectivo que solo tenía el aminoácido triptófano y una fuente de

lípidos (Peter Mayser, Imkampe, Winkeler, & Papavassilis, 1998). La producción de

pigmentos es dependiente de la presencia de triptófano. La formación de los mismos es

característico de M. furfur, aunque algunas cepas de M. pachydermatis pueden producir estos

pigmentos también, sin embargo en menor medida (Hossain et al., 2007; P. Mayser, Töws,

Krämer, & Weiß, 2004). La química de estos compuestos puede explicar diversos aspectos

de la pitiriasis versicolor, pues sustancias como las pitiarubinas y pitiriacitrinas pueden ser

las responsables de la hiperpigmentación roja y amarilla respectivamente (Hort & Mayser,

2011). Además, la pitirialactona posee un compuesto bisindol flourescente que puede servir

como un aceptor de moléculas desechadas “radical scanvenger” y también como un protector

de luz debido a su estructura mesomérica (Peter Mayser et al., 2003).

La malassezina y otros indoles como la indirubina, el indolo[3,2-b]carbazol [ICZ], y el

formilindolo[3,2-b]carbazol han mostrado ser fuertes ligandos del receptor aryl de

20

hidrocarbono (AHR por sus siglas en inglés). Las AHRs son proteínas receptoras expresadas

en células humanas que regula la respuesta celular frente a determinados compuestos a través

de la expresión génica (Gaitanis, Velegraki, Magiatis, Pappas, & Bassukas, 2011; Magiatis

et al., 2013). La activación de la vía de señalización de AHR debida a estos indoles media la

apoptosis de melanocitos e inhibición de tirosinasa (Harada, Saito, Sugita, & Tsuboi, 2015;

Peter Mayser & Gaitanis, 2010). La muerte de estos melanocitos podría explicar la

despigmentación en pitiriasis versicolor.

Figura 2. Malassezia spp. y sus principales mecanismos de virulencia. La levadura toma

lípidos nutrientes del hospedero. Los lípidos, hidrolizados por lipasas y fosfolipasas, son

necesarios para el metabolismo de lípidos y formación de la pared celular rica en lípidos. L-

DOPA y triptófano son los precursores para melanina y compuestos indólicos,

respectivamente. Las aspartil proteasas dañan el tejido del hospedero, inhiben la re-

epitalización y también inhiben la formación de biopelículas de Staphylococcus aureus.

Fuente: autor

21

3. INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE

El paso más importante para establecer una respuesta inmune contra los microorganismos es

el reconocimiento por el hospedero. Esto se logra por medio de la detección de patrones

moleculares conservados, llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs)

que pueden abarcar desde componentes de la pared celular hasta componentes intracelulares

(Prasad., 2017). Malassezia spp. se encuentra normalmente en las superficies de la piel y

mucosas (Theelen et al., 2018). Cuando esta levadura logra atravesar las barreras del epitelio,

la principal problemática que afronta son las células del sistema inmune. Estas células del

hospedero están preparadas para la detección de PAMPS con el propósito de poder eliminar

a los microorganismos exógenos. Inicialmente, Malassezia spp. interactúa con células de la

piel como los queratinocitos y posteriormente con células del sistema inmune innato como

células dendríticas residentes (DCs por sus siglas en inglés), macrófagos y células mieloides

que son reclutadas al sitio de infección (Sparber & LeibundGut-Landmann, 2017). Después,

las células presentadoras de antígenos (ej. macrófagos, DCs) se encargan de procesar y

presentar el antígeno a las células del sistema inmune adaptativo, los linfocitos, con el fin de

generar una respuesta inmune adaptativa frente a esta levadura (Kennedy, 2010). La

composición de la pared celular de Malassezia spp. ha sido poco estudiada pero se sabe que

varias especies de Malassezia son capaces de producir (1,3)-glucanos y (1,6)-glucanos,

galactofurano, y manano (Stalhberger et al., 2014). Un ejemplo de ello es la pared celular de

Malassezia restricta que está compuesta de quitina (5%) quitosán (20%), β-(1–3)-

glucano(5%), β-(1–6)-glucano (70%), composición de polisacáridos única entre los hongos

(Stalhberger et al., 2014; Velegraki, Cafarchia, Gaitanis, Iatta, & Boekhout, 2015). Además,

las especies de Malassezia poseen gran porcentaje de lípidos en su pared; M. furfur tiene 15%

de lípidos en su pared, proporción significativamente más alta de lo que se encuentra en

Saccharomyces spp. (Thompson & Colvin, 1970). Este diverso repertorio de biomoléculas

que Malassezia spp. tiene en su superficie podría ampliar el marco en que puede ser detectada

y eliminada por el sistema inmune. Es por ello, que el propósito de este capítulo es discutir

sobre la interacción que tiene Malassezia spp. con los distintos receptores y células del

sistema inmune del hospedero.

22

3.1 Receptores del sistema inmune

Para el reconocimiento directo de los PAMPs de especies de Malassezia, las células del

sistema inmune innato usan receptores citoplasmáticos o membranales que reconocen

patrones del patógeno (PRRs) (Prasad, 2017). Su tarea es reconocer elementos extraños

exógenos para posteriormente iniciar una cascada de señalización que activa una respuesta

que busca neutralizar tales elementos. También se puede dar un reconocimiento indirecto en

donde componentes solubles, como el sistema de complemento y anticuerpos, se adhieren a

la levadura y consecuentemente son detectados por receptores opsonizantes (Prasad, 2017).

Los PRRs se dividen en varias familias: las lectinas de tipo C (CLRs), los receptores tipo

Toll (TLRs), los receptores tipo NOD (NLRs) y los receptores tipo RIG (RLRs) (K. Li &

Underhill, 2020). No obstante, para Malassezia spp. solo se ha visto interacción directa entre

CLRs, TLRs y NLRs (Tabla 2) (Figura 3).

3.1.1 Receptores de lectinas tipo C

Los receptores de lectina tipo C son un grupo grande de receptores con más de 1000

miembros caracterizados por la expresión de al menos un dominio CTLD en la superficie

celular. Estos receptores tienen una pequeña cola intracelular o un dominio transmembranal

que facilita la interacción con una segunda proteína que media la señalización, la FcRγ (Fc

receptor common gamma chain por sus siglas en inglés) (K. Li & Underhill, 2020).

Receptores de la familia de las Dectinas 1 y las Dectinas 2 de los CLRs han mostrado ser

importantes para el desarrollo de una respuesta inmune antifúngica, a través del

reconocimiento de varios componentes de la pared celular (Prasad, 2017). El reconocimiento

por parte de los CLRs ya sea directo (ej Dectina 1) o por medio de la asociación con el

receptor Fc cadena γ (ej, Dectina-2, Mincle, Dectina-3) da lugar a la activación de la vía de

Sγk/PKC/CARD9/Bcl-10/MALT1 y consecuentemente se van a expresar factores de

transcripción como NF-κB dando lugar a una respuesta inmune. Adicionalmente, algunos

CLRs pueden dar lugar a la señalización de la vía de la quinasa RAF1 (proto-oncogen

serina/treonina-protein quinase) (Hardison & Brown, 2012) .

23

3.1.1.1 Dectina 2

La Dectina-2 se expresa en macrófagos, neutrófilos, y células dendríticas. El domino de

unión a carbohidrato de la Dectina-2 tiene el motivo EPN clásico de unión a carbohidrato

(Glu-Pro-Asn) y puede unirse a estructuras con alto contenido de manosa en una forma

dependiente de calcio (K. Li & Underhill, 2020; McGreal et al., 2006). A diferencia de la

Dectina-1, la Dectina-2 no tiene un motivo ITAM o hemITAM (por sus siglas en inglés,

immmunoreceptor tyrosine-based activation motif y hemi-immunoreceptor tyrosine-based

activation motif, respectivamente) en su cola citoplasmática, en cambio la Dectina-2 se asocia

al motivo ITAM de la cadena del receptor Fcγ (FcRγ) para poder dar lugar a la señalización

(K. Li & Underhill, 2020).

Ishikawa et al. 2013 encontraron que este receptor reconoce a Malassezia spp. por medio de

los residuos α-1,2-manosil de una manobiosa y sugieren que la Dectina-2 puede reconocer a

múltiples ligandos (glicanos, proteínas, y posiblemente cualquier tipo de complemento)

siempre y cuando tenga residuos α-1,2-manosil y también produce citocinas proinflamatorias

como TNF. Este receptor también es importante para el engolfamiento, maduración de

fagosoma, desplazamiento y migración de macrófagos en M. dermatis y M. globosa pues la

eficiencia de estas características es reducida en ratones deficientes de Dectina-2 (Haider

et al., 2019). Además, se ha encontrado que Mala s13, un alérgeno de Malassezia spp., se

puede unir a la Dectina-2 dando lugar a la producción de IL-1β, esta interacción podría

ayudar a entender el fenotipo Th2/Th17 encontrado en pacientes con dermatitis atópica

(Roesner et al., 2019). En definitiva, la Dectina-2 es un receptor importante en el

reconocimiento de Malassezia y en su consecuente respuesta inmune pues puede evocar

respuesta inflamatoria y su ausencia se asocia a una suceptibilidad alta.

3.1.1.2 Mincle

El Mincle es un receptor que se expresa en macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, y

células B, al igual que la Dectina-2 posee una cola citoplasmática corta que carece de los

motivos para la señalización por lo que se asocia con FcRγ para dar lugar a la señalización

intracelular (K. Li & Underhill, 2020). Este receptor es expresado a niveles bajos en

condiciones normales, pero se transcribe fuertemente en células mieloides después de la

24

exposición a estímulos inflamatorios como LPS, TNF, IL-6 e INFγ (Shiokawa, Yamasaki, &

Saijo, 2017).

En la superficie de Malassezia spp., a diferencia del manano, se ha mostrado que la α-manosa

si es reconocida por Mincle (Yamasaki et al., 2009). En macrófagos con inhibición de Mincle

expuestos a Malassezia se observa una reducción significativa en la producción de las

citocinas/quimiocinas CXCL2, CXCL1, TNFα, IL-10 así como una reducción de sus

respectivos transcritos de mRNA, por lo que el Mincle es un receptor crítico para los

macrófagos para desarrollar una respuesta inflamatoria contra Malassezia spp. Como

resultado, in vivo, los ratones deficientes de Mincle son más susceptibles a la infección por

M. pachydermatis, ejemplificado en una reducción de producción de IL-6 y una supresión de

la infiltración de neutrófilos inducidos por Malassezia en la cavidad peritoneal de estos

animales (Yamasaki et al., 2009). También se ha mostrado que ratones deficientes de Mincle

presentan menor eficiencia en el engolfamiento de M. dermatis y dificultad en el

desplazamiento y migración de macrófagos en el caso de M. dermatis y M globosa. (Haider

et al., 2019).

Además, se ha visto que el Mincle reconoce selectivamente a Malassezia spp. detectando

ligandos con una gentobiosa, un disacárido compuesto de dos unidades de glucosa y con

enlazamiento β-1,6 y 2 ácidos grasos unidos por enlaces esteres a los grupos hidroxilos del

cuerpo de glicerol y ligandos con 2 ácidos grasos manosilados y un ácido graso

manobiosilado con enlazamiento β-1,2, los 3 unidos a un cuerpo de manitol. Se cree que un

glicolípido bipolar con disacárido compuesto de glucosa o manosa unido a ácidos grasos

podría ser la estructura mínima que detectaría Mincle como ligando y que la longitud de

ácidos grasos de Malassezia spp. no influenciaría críticamente la interacción del ligando con

Mincle (Ishikawa et al., 2013).

3.1.1.3 Langerina

La langerina se expresa en células de Langerhans (LC) y en células dendríticas dermales

Langerina-positivas, un conjunto de células dendríticas presentes en la piel y en superficies

mucosas. (Prasad, 2017). La Langerina es una proteína transmembranal tipo 2 que contiene

un dominio que reconoce carbohidratos de una forma calcio-dependiente con una cola

citoplasmática rica con motivos ricos en prolina. Forma trímeros en la superficie e induce la

25

formación de gránulos de Birbeck que se cree que hacen parte de la vía de reciclamiento

endosomal (de Jong et al., 2010; Valladeau et al., 2000).

La Langerina es una lectina con especificidad en manosa. No obstante, reconoce a M. furfur,

la cual tiene bajo contenido de manosa en la pared celular. (de Jong et al., 2010; Shibata,

Saitoh, Tadokoro, & Okawa, 2009). M. furfur reacciona con anticuerpos anti-β-1,3 glucano

por lo que se cree que la interacción entre langerina y esta levadura se da por medio de

estructuras de β-glucano (de Jong et al., 2010).

3.1.1.4 Colectinas

Las colectinas son un grupo de CLRs, estas proteínas son secretadas y se unen directamente

a los microbios por medio de sus dominios de lectina tipo C y favorecen la fagocitosis. Las

colectinas reconocen carbohidratos en la superficie de microorganismos (principalmente

manosa y N-acetil-glucosamina) (K. Li & Underhill, 2020). Entre los miembros de las

colectinas se encuentra la lectina de unión a manosa (MBL) que se une a carbohidratos como

manosa, N-acetilglucosamina, N-acetilmanosamina, glucosa, y fucosa de la pared celular de

microorganismos. La MBL puede activar el sistema de complemento por la vía de lectina o

dar lugar a la fagocitosis actuando como un receptor de opsonización a través de la unión de

receptores de colectina (ej, C1qR) (K. Li & Underhill, 2020; Wetering, Golde, & Batenburg,

2004).

Estudios han mostrado que Malassezia spp. podría estar implicada en procesos de

carcinogenésis; a través de la inducción de un efecto tumoral por medio de un mecanismo

que involucra a MBL. Esto indica que posiblemente Malassezia spp., posee algún ligando

que se una al MBL. No obstante, no hay evidencia de esto (Aykut et al., 2019; Sparber, Ruchti,

& LeibundGut-Landmann, 2020).

3.1.1.5 Dectina-1

La Dectina-1 se expresa principalmente en macrófagos mieloides, células dendríticas, y

neutrófilos. También se expresa en un conjunto de linfocitos T del bazo que expresan Gr-1

en su superficie (linfocitos T Gr-1+) aunque a un nivel muy bajo (K. Li & Underhill, 2020;

Taylor et al., 2002). La Dectina-1 también se expresa en células B, eosinófilos, y mastocitos

y fue identificada principalmente como receptor de β-1,3 glucano (K. Li & Underhill, 2020;

Willment & Brown, 2008). Posee una cola citoplasmática con un motivo hemITAM, el cual

26

es esencial para la señalización (K. Li & Underhill, 2020). Una vez el ligando se ha unido al

receptor, la Dectina-1 estimula la producción de citoquinas proinflamatorias de la via

SγK/CARD (Shiokawa et al., 2017).

Se ha encontrado que tanto Mala s13, un alérgeno de Malassezia spp., como la thioredoxina

(paralago humano genéticamente conservado que actúa como un patrón molecular asociado

a daño DAMP) se pueden unir a la Dectina-1 dando lugar a la producción de IL-1β e IL-23,

esta interacción podría ayudar a entender el fenotipo Th2/Th17 encontrado en pacientes con

dermatitis atópica (Roesner et al., 2019).

3.1.2 Receptores tipo Toll

Después del descubrimiento del rol de los receptores Toll en la defensa por parte de

Drososphila spp. hacia infecciones fúngicas, 10 homólogos humanos llamados receptores

tipo Toll se han caracterizado y estudiado. Los TLRs pueden dividirse en dos grupos

principales, aquellos que se expresan en la superficie celular involucrados en el

reconocimiento de lípidos, proteínas y polisacáridos (TLR 1,2,4,5,6 y 10), y aquellos que se

expresan en compartimientos intracelulares involucrados en el reconocimiento de ácidos

nucleicos (TLR 3, 7, 8, 9) (Prasad, 2017). Este mismo autor afirma que los TLR reconocen

PAMPs por un dominio extracelular rico en leucina, seguido de una región transmembranal

y finalmente un dominio intracelular TIR involucrado en la transducción de señal. Una vez

los receptores reconocen sus ligandos, los TLRs se dimerizan y reclutan una proteína

adaptadora llamada MyD88, la cual, a través de IRAK, induce la activación de factores de

transcripción como, NF-κB, AP1 y elementos que estimula la respuesta de IFN dando lugar

a un desarrollo de respuesta inmune.

3.1.2.1 Receptor tipo Toll 2 y Toll 4

El TLR2 reconoce a Malassezia spp. induciendo la producción de citocinas proinflamatorias

IL-1α, IL-6 en infecciones por M. furfur, M. globosa y M. restricta, e IL-8 en M. furfur y M.

globosa en las primeras 8h de infección, también induce la producción de citocinas

inmunoreguladoras (TGF-β e IL-10) (Donnarumma et al., 2014). La IL-8 está involucrada en

el proceso inflamatorio estimulando la migración de neutrófilos y linfocitos. La IL-6 es una

citocina inducible producida poco después de IL-1α e TNFα. La IL-10 inhibe la presentación

de antígenos en macrófagos y células dendríticas y la proliferación de células T CD4+. IL-

27

10 y TGF-β1 interfieren en el desarrollo de inmunidad celular protectora. Esta producción

podría ayudar a Malassezia spp. a persistir y evadir su eliminación (Donnarumma et al.,

2014). En otro estudio se muestra que, para M. sympodialis, la producción de IL-6 aumenta

significativamente en mastocitos con TLR2 y receptores IgE (Christine Selander, Engblom,

Nilsson, Scheynius, & Andersson, 2009). Por otro lado, Malassezia induce la expresión de

TLR2 y TLR4 en queranocitos humanos el cual media la producción de péptidos

antimicrobianos β defensina 2 y β defensina 3 en el estrato corneo durante la infección por

pitiriasis versicolor (Brasch, Mörig, Neumann, & Proksch, 2014).

3.1.3 Receptores tipo NOD y activación del inflamosoma por Malassezia spp.

Los receptores tipo NOD (NLRs) son un grupo de receptores intracelulares que se dividen

en 3 grupos: NOD, NLRPs, e IPAF/NAIP. Entre los NLRPs, NLRP1, NLRP3, NLRC4 y

AIM2 junto con la proteína adaptadora ASC y la proteína efectora caspasa 1 forman un

complejo proteico intracelular llamado inflamosoma (Prasad, 2017). Se ha visto que

Malassezia spp. puede inducir la formación del inflamosoma a través de una señalización

dependiente del receptor Dectina-1 (Kistowska et al., 2014).

Los NLRP toman parte en la formación del inflamosoma que es un complejo multiproteíco

el cual procesa pro-IL-1β y pro-IL-18 (Prasad, 2017). Kitsowska et al., 2014 mostraron

Malassezia spp. activa el inflamosoma mejor descrito, NLRP3, pues varias especies de esta

levadura pueden inducir una activación fuerte de este complejo por medio de señales

dependiente de SγK asociado al receptor CLR Dectina-1. La Dectina-1 reconoce

principalmente β-1,3 glucanos. No obstante, la pared celular de las levaduras de Malassezia

spp. tiene poca cantidad del mismo. Sin embargo, bloqueando Dectina-1, un receptor que

reconoce principalmente β-1,3 glucano, se observó una disminución significativa de

producción IL-1β en una exposición frente a Malassezia spp. (Kistowska et al., 2014). Esto

podría indicar una posible versatilidad de reconocimiento de ligando por parte de la Dectina-

1.

28

Tabla 2. Receptores del sistema inmune y sus ligandos.

Familia Receptor Ubicación Ligando Referencia

CLR Dectina-1 Superficie Malas13,

thioredoxina Roesner (2019)

CLR Dectina-2 Superficie α-1,2 manosa

Haider et al

(2019), Roesner

(2019),

Ishikawa

(2013)

CLR Mincle Superficie

α- manosa,

gentobiosa,

ácido graso

manobiosilado

Yamasaki et al.

(2009), Haider

et al (2019),

Ishikawa

(2013)

CLR Langerina Superficie β-glucano

de Jong (2010),

Shibata et al.,

(2009)

CLR MBL Secretado Desconocido

Sparber (2020),

Aykut et al

(2019)

TLR TLR2 Superficie Desconocido

Donnarumma

(2014), Brasch

2014

TLR TLR4 Superficie Desconocido Brasch (2014)

NLR NLRP3 Citoplasmático Desconocido Kitsowska

(2014)

29

Figura 3. Visión general de los PRRs involucrados en la respuesta inmune a Malassezia spp.

Los receptores de superficie y solubles (Dectina-2, Dectina-1, Mincle, Langerina, MBL,

TLR-2 y TLR-4) reconocen diversos componentes de la levadura, lo que va a dar lugar a

cascadas de señalización mediadas por Syk en Dectina-1, Dectina-2, y Mincle y mediadas

por MyD88 en TLR4 y TLR2. Finalmente, ambas cascadas van a activar al factor de

transcripción NF-κB, desembocando una respuesta inmune. El NLRP es activado por la

señalización Syk de la Dectina-1 lo cual permite la formación del inflamosoma. Aunque no

se ha visto interacción directa de Malassezia spp. con MBL, se ha visto que puede promover

la carcinogénesis por medio de un mecanismo asociado a MBL. Created with BioRender.com

3.2 Células efectoras en la defensa contra Malassezia spp.

El reconocimiento de los PAMPs de Malassezia por medio de los PRRs da lugar a la

activación de una respuesta inmune innata y adaptativa, en donde varias células efectoras

como fagocitos, células NK y linfocitos que enfrentan la invasión de la levadura (Prasad,

2017).

30

3.2.1 Fagocitos

La invasión de la barrera epitelial por Malassezia induce la producción de quimiocinas las

cuales atraen células fagocíticas del sistema inmune innato como neutrófilos

polimorfonucleares, macrófagos, y células dendríticas al sitio de infección. Estas células son

importantes en para la fagocitosis y eliminación de Malassezia spp.

Se ha demostrado que la fagocitosis y eliminación de Malassezia spp. por los neutrófilos es

un proceso dependiente del sistema de complemento (Richardson & Shankland, 2009). La

fagocitosis de Malassezia spp. por neutrófilos es máxima a los 40 minutos, pero solo mueren

el 5% de las levaduras después de 2 horas, este es un valor muy bajo ya que, en otros estudios

se han mostrado que la fagocitosis de otros géneros de hongos puede ser de hasta el 80%

(Boekhout et al., 2010; Cech & Lehrer, 1984; Murphy, 1991). Se han propuesto varias

posibles explicaciones para justificar la incapacidad de neutrófilos para degradar a

Malassezia spp. Cuando esta levadura crece con ácido oleico, esta produce ácido azelaico

(Boekhout et al., 2010; Nazzaro Porro & Passi, 1978). El ácido azelaico disminuye la

producción de especies reactivas de oxígeno (O2 −, OH, H2O2) de neutrófilos (Akamatsu,

Komura, Asada, Miyachi, & Niwa, 1991; Boekhout et al., 2010). Esto protegería a

Malassezia spp. de la muerte por acidificación en el fagolisosoma de los neutrófilos. Otra

explicación que se ha propuesto es que Malassezia, al poseer una capa tipo capsula rica en

lípidos podría protegerla de la fagocitosis (Boekhout et al., 2010; Mittag, 1995).

También se ha visto que Malassezia spp. puede usar algunos metabolitos del triptófano para

inhibir la actividad de los neutrófilos. M. furfur puede convertir el triptófano en varios indoles

como las pitiriarubinas (a, b y c) las cuales causan una disminución en la producción de

especies reactivas de oxígeno, siendo la pitiriarubina C la más activa (Boekhout et al., 2010;

Krämer et al., 2005).

En el caso de macrófagos se ha observado una gran actividad fagocítica, pero baja actividad

microbicida en contra de M. furfur y M.pachydermatis. Se cree que esto podría deberse a la

producción de indoles por parte de Malassezia spp. (malassezina, pitiriacitrina, entre otros)

que son ligandos del receptor Aryl hidrocarbono (AhR) dando lugar a una disminución de la

producción de citocinas proinflamatorias (De Farias Moreira et al., 2019).

31

3.2.2 Muerte por mecanismos no oxidativos

Entre los mecanismos no oxidativos, está la producción de péptidos antimicrobianos,

hidrolasas, restricción de nutrientes y formación de redes extracelulares de neutrófilos

(NETs). Varios péptidos microbianos derivados de la piel han mostrado capacidad

microbicida contra Malassezia spp. como LL-37, cathelicidina, afectando la integridad de la

membrana celular del hongo (Lee, Sun, Qian, & Huang, 2011; Ramanathan, Davis, Ross, &

Blecha, 2002). La defensina β2 (HβD2) es otro péptido antimicrobiano producido en la piel,

se ha demostrado que cuando M. furfur se cultiva con queratinocitos, estos internalizan la

levadura y sobreexpresan HβD2 la cual puede actuar puede actuar como un quimioatrayente

para células dendríticas y células T (Donnarumma et al., 2004). Además, entre las hidrolasas.

La lisozima puede inhibir a Malassezia spp. (Nakamura, Kano, Murai, Watanabe, &

Hasegawa, 2000). Por otro lado, el hospedero también puede intentar limitar el acceso de

nutrientes esenciales que Malassezia spp. requiere para crecer, en un proceso llamado

inmunidad nutricional, por ejemplo, limitando el acceso a hierro como se ha visto con la

proteína transferrina, la cual puede inhibir el crecimiento de M. pachydermatis in vitro

(Biasibetti, Rapacioli, Bruni, & Martello, 2020; Bond, Kim, & Lloyd, 2005).

3.2.3 Células natural killer

Las células natural killer (NK) son linfocitos del sistema inmune innato cuyo rol se asocia

normalmente a la erradicación de células cancerígenas y células infectadas con virus, pero

también están involucradas en respuesta contra hongos. Las células NK matan células por

medio de la libración de perforinas y granzimas que tienen en sus gránulos, apoptosis

mediada por fas-ligando, además interactúan con otras células del sistema inmune por medio

de la producción de citocinas y quimiocinas (Prasad, 2017). Buentke et al., 2000 reportaron

que en la piel de pacientes con dermatitis atópica (AD) hay menor número de células NK que

en individuos sanos. Los autores también notaron que cuando se co incuba Malassezia spp.

con células dendríticas, estas últimas son menos susceptible a la lisis de las NK con respecto

a las células que no interactuaron con la levadura y además se estimula la producción de IL-

8, IL-6, y INFγ. Buentke et al., 2000 piensa que eso puede ser causado por que las células

dendríticas presentan antígenos de Malassezia spp. a las células T y por esta razón es menos

probable que las células NK las detecte como células defectuosas o infectadas y en

consecuencia son resistentes a la lisis de las células NK. Es decir, la interacción de

32

Malassezia spp. con las células dendríticas evita que estas últimas sean matadas y por ende

pueden contribuir a la respuesta inflamatoria y defensa del hospedero (Nowicka & Nawrot,

2019).

3.2.4 Linfocitos T, linfocitos B y respuesta inmune humoral

Junto a la fagocitocis, las células de Langerhans tienen un rol en la presentación de antígenos

y en el primer contacto con los linfocitos T vírgenes (células que no han detectado un

antígeno antes). Dependiendo del estímulo y consecuente señalización por medio de los

PRRs y producción de citocinas, las células dendríticas pueden interactuar con las células

vírgenes T CD4 para que se polaricen en diversas células T helper (Th): Th1, Th2, Th17 o

células T reguladoras (Treg) (Prasad, 2017). Chen & Hill, 2005 proponen que M.

pachydermatis podría producir antígenos que penetran la piel y que pueden ser capturados

por las células de Langerhans o células dendríticas dermales presentadoras de antígenos.

Estas células entonces migrarían a los nódulos linfáticos regionales y presentaría el antígeno

a los linfocitos T por medio del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII), el

cual en conjunto con diferentes citocinas ambientales podría estimular que las células

precursoras Th helper (Th0) se diferencien en Th1, Th2, o Th17. Un ambiente dominado

principalmente por IL-12 favorecería el desarrollo de células Th1 y su respuesta inflamatoria

consecuente, por otro lado la IL-4 estimularía la diferenciación hacia Th2, inhibiendo la

inflamación) (Prasad, 2017). Recientemente se encontró que Malassezia spp. también induce

polarización hacia Th17, la cual ocurre en un ambiente con dominancia de IL-6 y IL-23,

produciendo IL-17, esta respuesta frecuentemente favorece la inflamación y daño de tejido.

De igual forma la IL-6 inhibe la diferenciación de células Treg, una población de células con

funciones supresoras, las cuales participan en el balance entre Th17 y Treg. La IL-10 y otras

citocinas estimulan a las células Treg para que produzcan más IL-10 lo que disminuye la

producción de citocinas proinflamatorias (Sparber et al., 2019).

Por otro lado, los linfocitos B son parte del sistema inmune adaptativo y actúa en la respuesta

inmune humoral, mediante la secreción de anticuerpos. Además, ellos pueden presentar

antígenos y producir citocinas y quimiocinas (Prasad, 2017).

Las células T helper pueden activar los linfocitos B y estimularlos para que se diferencien en

células plasmáticas productoras de anticuerpos. Con la secreción de IL-2 e IFNγ, las células

33

Th1 pueden estimular la producción de anticuerpos IgG, mientras que la secreción de IL-4 e

IL-13 de las células Th2 estimula la producción de anticuerpos IgE (Chen & Hill, 2005)

(Figura 4).

3.2.4.1 Células Th 17

La inmunidad tipo 17 es conocida por su efecto protector en contra de infecciones fúngicas

en los tejidos de barrera. Las células Th 17 se caracterizan por la producción de las citocinas

IL-17 e IL-22 y son cruciales para la respuesta contra Malassezia spp.. En modelos murinos

se ha visto que Malassezia spp. induce una respuesta inmune tipo Th17 la cual es central para

la prevención del crecimiento descontrolado de la levadura en la piel (Sparber et al., 2019).

En este estudio se muestra que la IL-17 tiene dos roles; un rol antifúngico y un rol en la

inflamación de la piel cuando la integridad de la misma es afectada por Malassezia, además

la respuesta la subpoblación de células Th17 constituye una cantidad significante de las

células T específicas para Malassezia spp. en pacientes humanos con dermatitis atópica

(Sparber et al., 2019).

3.2.4.2 Células Th2

Muchos alérgenos de Malassezia spp. inducen una respuesta específica IgE. Experimentos

in vitro han mostrado que Malassezia spp. libera más alérgenos en ambientes menos ácidos

(pH a 6.00) el cuál representa la condición de dermatitis atópica, que en pH más ácidos (5.50)

que representa el ambiente de una piel sana (C. Selander, Zargari, Möllby, Rasool, &

Scheynius, 2006). El alérgeno Mala s 13 es muy parecido a su homólogo humano

(thioredoxina, un DAMP), las células T que respondan a este alérgeno puede tener

reactividad cruzada a esta proteína humana, lo que podría contribuir a la inflamación en

dermatitis atópica. Adicionalmente, otro alérgeno, Mala s11 tiene una secuencia muy similar

a la enzima correspondiente humana, la manganeso superoxido dismutasa, una enzima que

cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Por lo que, al

igual que Mala s 13 podría activar las células T para que reaccionen en contra de las proteínas

humanas y de esta forma promover la inflamación de la piel. Se cree que la interacción de

estos alergenos (Mala s11 y Mala s13) con el sistema inmune puede estar dada ya sea por, el

encuentro directo de la levadura y el sistema inmune una vez atraviesa la piel, o por liberación

34

de proteínas inmunogénicas por medio de vesículas (Glatz, Bosshard, Hoetzenecker, &

Schmid-Grendelmeier, 2015).

3.2.4.3 Células Th1

Las células Th1 se caracterizan por la producción de IFNγ, una citocina importante para la

activación de los fagocitos y posterior muerte de Malassezia spp. En la fase aguda de

dermatitis atópica se ve predominantemente la respuesta Th2, pero en lesiones crónicas

ocurre un cambio a Th1, esto es causado probablemente por los altos niveles de IL-12

(Ashbee & Evans, 2002). Además, en presencia de antígenos de Malassezia spp. los pacientes

con dermatitis seborreica, han producido más IL-2 e IFN γ en comparación a individuos sanos,

lo que sugiere que una respuesta tipo Th1 es característica en pacientes con dermatitis

seborreica (Laurence et al., 2019; Neuber, Kröger, Gruseck, Abeck, & Ring, 1996).

Figura 4. Células efectoras y sus mecanismos de defensa en contra de Malassezia spp en la

piel. El epitelio actúa como una barrera física contra de la levadura. Cuando la levadura

atraviesa el epitelio, los fagocitos (ej. macrófagos y neutrófilos) son atraídos desde los vasos

sanguíneos hasta el sitio de infección, e intentaran fagocitar y matar a la levadura usando

35

especies reactivas de oxígeno (ROS). En ese instante, una célula presentadora de antígenos

(APC) (ej. células dendríticas) procesa los antígenos de Malassezia spp. para luego migrar a

los nódulos linfáticos con el fin de estimular la diferenciación de células T vírgenes (Th0) en

células T helpers (Th1, Th2, y Th17). Las células Th1 producen IFNγ que activa a los

fagocitos, y junto con IL-2 promueve la formación de células B productoras de IgG. Las

células Th2 producen IL-4 e IL-13 que estimula la diferenciación de las células B a

productoras de IgE. Finalmente, las células Th17 producen IL-17 que recluta y activa

neutrófilos. Created with BioRender.com

36

4. CONCLUSIONES

• Malassezia spp., cuenta con un gran repertorio de moléculas (ej. indoles), biomoléculas

(ej. lipasas, fosfolipasas, proteasas) y mecanismos (inhibición de ROS, formación de

biopelículas, inhibición de otros microorganismos) que le permite no solo adquirir

nutrientes del hospedero, si no también evadir la respuesta inmune. Esto es causado,

probablemente, por su adaptación al estilo de vida comensal (con potencial patógeno) de

esta levadura en la superficie de la piel de su hospedero.

• Se han hecho numerosos avances en el entendimiento de los mecanismos por los cuales

Malassezia spp., puede infectar y conllevar a una respuesta inmune. A pesar de esto, se

sabe poco de las enzimas y de los genes involucrados en el desarrollo de biopelículas.

Dado que la capacidad de tener resistencia antifúngica y protección del sistema inmune,

está íntimamente relacionada con las biopelículas, deben ser consideradas como un factor

de virulencia determinante de Malassezia spp. A futuro, la identificación de mecanismos

moleculares asociados a su adherencia en superficie, a su producción de matriz

extracelular o a su dispersión, podrán dar lugar a una estrategia terapéutica basada en

medicamentos que puedan prevenir el anclaje, proliferación y dispersión celular.

• Finalmente, aunque en los últimos 15 años se han hecho grandes en el entendimiento de

los mecanismos inmunológicos que inducen una respuesta antifúngica a Malassezia spp.,

aún se sabe poco de los ligandos específicos de ciertos receptores de Malassezia spp.

Futuras investigaciones en las interacciones específicas entre Malassezia spp., y

receptores del sistema inmune podría dar luz a nuevos tratamientos terapéuticos que

podrían tener un impacto significativo en el tratamiento de infecciones fúngicas.

37

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