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FARMACOLOGÍA DE FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOSLOS ANTIMICROBIANOS

Paula Andrea Castaño Arias Toxicología Clínica

Generalidades

Antibiótico: compuesto antibacteriano sintetizado por microorganismos

Antimicrobiano: sintetizado de novo en el laboratorio

Espectro antimicrobiano: grupo de bacterias sobre los que actúa es mas amplio cuando tiene capacidad de actuar sobre varias bacterias morfológicamente diferentes

Espectro amplio: betalactámicos, tetraciclinas, clorafenicolEspectro intermedio: Macrolidos, aminoglucosidosEspectro reducido: Glucopéptidos

Generalidades

Bactericidas: inducen muerte bacteriana betalactámicos aminoglucósidos rifamicinas glucopéptidos polimixinas fluoroquinolonas

Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano tetraciclinas cloranfenicol macrolidos lincosamidas(clindamicina) oxazolidionas (linezolid) estreptograminasEstán contraindicados en pacientes inmunosuprimidos

Determinación de esquemas de dosificación

PKFarmacocinéticos

AUC CmaxTmax

PDFarmacodinámicos

MICMBCPAE

PK/PDAUC/MIC Cmax/MIC

T>MIC

Dependientes de concentración AUC/MIC 125-130

Cmax/MIC(>10) Aminoglicosidos y fluoroquinolonas (PAE)

Dependientes de tiempo: Tiempo> MIC (50-100%) Betalactámicos-Carbapenems (PAE)

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ANTIBACTERIANOSANTIBACTERIANOS

Clasificación por sitio de inhibición

PARED CELULAR………………… Betalactámicos, glucopéptidos, bacitracina A, cicloserina

MEMB. CELULAR……………………Polimixina B, Colistina, Daptomicina Anfotericina B, Nistatina, Ketoconazol SINTESIS PROTEICA…………….Macrólidos, Cloramfenicol, tetraciclinas Aminoglucósidos, lincosamidas, estreptogramineas

ALTERACIONES DNA……………Rifampicinas, Quinolonas, Metronidazol

ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim

Inhibición de la síntesis de la pared

Proceso complejo de 4 etapas:

Formación del precursor n-acetil-murámico (Cicloserina)

Transporte del precursor (Bacitracina A)

Formación del polímero lineal (Vancomicina)

Transpeptidación PBP (beta-lactámicos)

Inhiben la síntesis de la paredTranspeptidación PBP

Betalactámicos

Penicilinas

Cefalosporinas

Cefamicinas

Carbapenems

Monobactams

Inhibidores de betalactamasas


Betalactámicos mecanismo de acción

Inhiben enzimas importantes para la síntesis

de la pared bacteriana (PBPs) 4-8

PBP2 le da la forma a los bacilos

PBP3 es importante en la división celular

Inactivan el inhibidor de las autolisinas

Requieren que las bacterias estén en crecimiento/replicación

Inhiben la síntesis de la pared Betalactámicos

Antibiótico Blanco molecular

Mecanismo de resistencia

Producción de betalactamasas

Modificación de las PBP

Betalactámico PBP Adquisición de PBP de baja afinidad

Eflujo activo

Pérdida de porinas

Resistencia intrínseca a los betalactámicos (por alteración de las PBPs):Gonococo, Enterococo, H. influenzae

Reacciones alérgicas tipo I (IgE) Anafilaxia

Eritema multiforme Steven Jhonson- NET

Diarrea ppal/ con ampicilina (Clostridium difficile)

Pseudocolelitiasis por ceftriaxona ppal/ niños

Renal: Nefritis intersticial alérgica

Ticarcilina(sobrecarga de sodio y alcalosis hipopotasémica)

Hematología: Leucopenia/anemia hemolítica/trombocitopenia

Convulsiones: altas dosis de penicilina –imipenem

Infiltrado pulmonar con eosinofilia

Hipoprotrombinemia (N-metiltiotetrazol) Cefotetan Cefoperazona

Inhiben la síntesis de la pared Efectos adversos Betalactámicos

Inhiben la síntesis de la paredPenicilina

Penicilinas de espectro reducido

Penicilina G: mala absorción por VO destruida por pH

ácido del estómago

Penicilina G sódica (IV) (neurosifilis)

Penicilina G procaínica IM

Penicilina benzatínica IM 3-4 semanas duración (sifilis primaria y

latente, faringoamigdalitis estreptocócica)

Penicilina V: se administra por VO

Solo pasan la barrera hematoencefálica cuando esta inflamada

Excreción renal

Inhiben la síntesis de la paredPenicilinas

Espectro: GRAM+

Cocos gram + :Streptococo pyogenes, viridans,

streptococo pneumonie (sensible)

Bacilos gram +: C. perfingen, C.tetani, Bacillus

anthracis

Cocos gram –: Neisseria meningitisis

Anaerobios: excepto bacterides fragilis

Otros Actinomyces israelii, Treponema pallidum


Penicilinas antiestafilocócicas:

Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina

Cadena lateral que impide la acción de las betalactamasas

producindas por Staphylococcus

Espectro igual al anterior + Staphylococcus R. penicilina

USO: Staphylococcus aureus R. penicilina

Resistencia (meticilino) perdida de afinidad de las PBPs


Penicilinas de amplio espectro ampicilina, amoxacilina

GRAM (+)(negativos)

H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shiguella y

Gardenella vaginalis

Listeria monocytogenes

Mas betalactamasas: Sulbactam – Clavulanato Moraxella catarrhalis, anaerobios y cepas Betalactamasas+

Amoxacilina buena biodisponibilidad oral

Ampicilina absorción incompleta por vía oral


Penicilinas antipseudomonas (carboxipenicilinas)

Carbenicilina y Ticarcilina

Muy activas contra Gram Negativos y poco Gram +

Pseudomona aeruginosa

Morganela

Providencia

Enterobacter


Piperacilina (Ureidopenicilina) +Tazobactam

Menor carga de sodio que las carboxipenicilinas

Menor disfunción plaquetaria

Menor ajuste en pacientes con disfunción renal

Mas activa contra Gram + Gram – y anaerobios

Pseudomona aeruginosa

Klebsiela, Bacteroides, Enterococcus faecalis

Inhiben la síntesis de la paredCefalosporinas

Descubiertas en 1948 Cephalosporum

acremonium

Anillo betalactámico mas estable y mas resistente a las

betalactamasas

Mecanismo de acción:

Unión a las PBPs (inhiben la transpeptidación)

Inactivación del inhibidor de las autolisinas

Clasificación de las cefalosporinas

GRAM +Gram -

Gram -

Gram -

Gram -

Gram +

anaerobias

Gram +

Gram +

Inhiben la síntesis de la paredCefalosporinas

Efectos adversos:

Reacciones de hipersensibilidad 5%

Nauseas, vómito, diarrea, dolor abdominal

Colitis pseudomembranosa por C. difficile

Puede dar Coombs + sin hemolisis

Cefalotina a dosis altas necrosis tubular aguda

Inhiben la síntesis de la paredCarbapenémicos

Imipenem+Cilastatina

Derivado de la tienamicina

Metabolizado rápidamente por la dehidropeptidasa en

túbulo próximal renal

Cilastatina inhibidor de la dehidropeptidasa

Muy resistente a la acción de las betalactamasas

(inductor)

Poco paso a SNC (no en meningitis)


Imipenem+Cilastatina espectro

Bacterias gram +, gram -, aerobios, anaerobios

Reacciones adversas

Convulsiones en disfunción renal o antecedentes de

alteraciones en el SNC

Reacciones de hipersensibilidad es rara la anafilaxia


Meropenem

Derivado de la tienamicina

No es sensible a la destrucción por las

dehidropeptidasas renales

Mas activo contra enterobacterias P. aeruginosa

Pasa a LCR se usa en meningitis

Menos probabilidad de producir convulsiones

IV cada 8 horas en infusión por 3 horas (Pk/Pd)


Monobactams-Aztreonam

Anillo betalactámico + radicales

Resistente a betalactamasas

Selectivo contra gram negativos aeróbicos

Unión selectiva a las PBPs 3 G-

Espectro:

H. influenzae N. gonorrhoea- enterobacterias


Monobactams-Aztreonam

Buena absorción IM

Unión a proteínas 60%

Excreción renal

No se modifica la dosis en insuficiencia hepática

Efectos adversos:

Reacciones de hipersensibilidad (riesgo bajo rx cruzada)

Leucopenia, trombocitopenia, anemia

Aumento transitorio de enzimas hepáticas

Inhiben la síntesis de la pared Formación del polímero lineal

Glucopéptido: Vancomicina-Teicoplanina

Mecanismo de acción

Inhibe la síntesis de la pared celular por unión a la

terminal D-ala D-ala (evita la formación de polimero

lineal)

Bactericida

Espectro: Gram +

S.aureus S. epidermidis meticilino resistentes y

enterococo

Inhiben la síntesis de la pared Formación del polímero lineal

Glucopéptido: Vancomicina-Teicoplanina

Farmacocinética

Vida media 6 horas

Excreción: filtración glomerular

Administración oral mala absorción (tto Clostridium difficile)

Administración IV diluida en 2 horas: Síndrome del cuello

rojo (liberación de histamina)

Efectos adversos:

Potencia la nefro y ototoxicidad de otros medicamentos

Inhiben la síntesis de la paredMecanismo de resistencia



Glucopéptidos Precursores de la pared

Cambio del residuo D-Ala D-Ala por el D-Ala D-lactato o serina

Engrosamiento de la pared celular

Disminución de su entrecruzamiento

Inhiben la síntesis de la pared Transporte del precursor

Bacitracina A

Inhibe el transporte del pedtidoglicano

Espectro:

Cocos y bacilos gram +

Solo uso tópico

El uso sistémico es nefrotóxico

Inhiben la membrana celular

Daptomicina

Bactericida dependiente de la concentración


Unión a la membrana bacteriana originando

despolarización y perdida del potencial de membrana y

muerte celular

Uso:

Bacteriemia por S. aureus, endocarditis derecha,

infecciones tejidos blandos complicadas

Inhiben la membrana celular Daptomicina

Farmacocinética

Vía administración IV

Unión a proteínas 92%

t1/2:8h

Excreción renal (ajustes en IRC)

Es destruida por el surfactante pulmonar

Efectos adversos:

Miopatia (CPK), neumonía eosinofílica

Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S reversible

Tetraciclinas:

Bacteriostáticas, unión reversible ala

subunidad ribosomal 30S

Espectro: Gram + Gram – y anaerobios

Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonie,

Chlamydia pneumonie, ureaplasma , Campylobacter

jejuni,Vibrio cholerae, brucella, Haemophylus ducreyi,

Propionibacterium acnes

Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina(Gliciclina)

Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina(Gliciclina)

Inhiben la síntesis proteica Tetraciclinas



Eflujo activo

Tetraciclinas Subunidad 30S Protección ribosómica

Reversible Mutaciones ribosómicas

Inactivación enzimática


Tetraciclinas Farmacocinética:

Absorción oral incompleta

Disminuye con Ca, Mg, Fe, Zn, hidroxido de Al

Doxiciclina y minociclina mejor absorción oral

Distribución todo el cuerpo LCR leche materna placenta

Doxiciclina se excreta por heces (se puede dar en

Insuficiencia renal )

Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina (Gliciclina)

Doxiciclina, Limeciclina, Oxitetraciclina, Minociclina, Tetraciclina- Tigeciclina (Gliciclina)


Tetraciclinas efectos adversos:

Irritación gastrointestinal

Pancreatitis, Esteatohepatitis

Vértigo

Fotosensibilidad

Colitis pseudomembranosa (clostridium difficile)

Tubulopatía proximal (S. Fanconi) si se toman vencidos

Deposito en huesos y dientes en desarrollo(decoloración)

NO DAR EN EMBARAZO - LACTANCIA - NIÑOS< 9 AÑOS

Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 30 S irreversible

Aminoglicosidos

Bactericidas

Concentración dependiente – PAE

Ingreso a la célula por potencial eléctrico de la

membrana (NO en pH ácido o condiciones

anaerobias)

Amikacina, Estreptomicina, Gentamicina, Isepamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Sisomicina, Tobramicina, Espectinomicina

Amikacina, Estreptomicina, Gentamicina, Isepamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Sisomicina, Tobramicina, Espectinomicina


Aminoglucosidos mecanismo de acción:

Unión irreversible a la subunidad ribosomal 30S

Formación de proteínas anormales alteran la

permeabilidad de la membrana (potencia la absorción de

los aminoglucosidos)

Espectro:

Bacterias gram - aerobias

Potencia los betalactámicos contra enterococo,

estreptococo, estafilococo

Inhiben la síntesis proteica Aminoglicosidos



Enzimas modificadas (acetilasas)

Aminoglucosidos Subunidad 30S

Eflujo activo

Irreversible Deficiencia en gradiente de energía para transporte

Mutaciones ribosómicas

Gentamicina-Tobramicina / Amikacina-Netilmicina


Aminoglicosidos efectos adversos:

Nefrotoxicidad (ancianos-diabéticos)

Ototoxicidad (lesión del 8vo par)

Síntomas vestibulares: Genta - Tobramicina

Síntomas auditivos: amikacina

Bloqueo neuromuscular: hipocalcemia

hipomagnesemia, anestésicos


Aminoglicosidos interacciones:

Aminoglicosidos+betalactámicos (se inactivan)

Se ponen con 1 hora de diferencia.

Potencia efectos nefrotóxicos :

AnfotericinaB, vancomicina, ciclosporina

Potencia efectos ototóxicos:

furosemida y manitol

No dar junto con bloqueantes musculares

Inhiben la síntesis proteicaSubunidad 50 S

Macrolidos mecanismo de acción Unión reversible a la subunidad ribosomal 50S

Bacteriostático No pasa BHE

Se concentra en los macrofagos y leucocitos- prostata

Espectro: Mycoplasma y Chlamidia pneumonie (Neumonías atípicas)

Chlamidia (ETS) Germenes intracelulares Moraxela catarrhalis, Legionela pneumophilla, H. pylori y

Campylobacter jejuni

Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina, Espiramicina Midemicina, Rokitamicina,Roxitromicina, TelitromicinaAzitromicina, Claritromicina, Eritromicina, Espiramicina Midemicina, Rokitamicina,Roxitromicina, Telitromicina




Metilación del ARNr23S

Macrolidos, lincosaminas, estrepotograminas

Subunidad 50S Eflujo activo

Mutaciones en proteínas ribosómicas

Modificación enzimática

Antagonismo por competincia de sitio de acción Lincomicina, clindamicina, cloranfenicol, macrolidos



Eritromicina Gram + Estearato de eritromicina menor absorción Estolato de eritromicina toxicidad hepática (no en embarazo) Etilsuccinato de eritromicina buena absorción- IM Agonista de la motilina (efecto procinético)

Claritromicina: buena absorción GI t1/2: 3-7h

Azitromicina: absorción oral 40% disminuye alimentos t1/2: 60 horas

excreción por bilis Menos efectos gastrointestinales



Efectos adversos : Irritación gástrica Diarrea ppal/ con eritromicina Cefalea Raros: nefritis intersticial convulsiones alteraciones en el

gusto Colestasis hepática por estolato de eritromicina

Eritromicina y Claritromicina inhiben la CYP3A4


Clindamicina (Lincosamina)

Derivado de la lincomicina

Buena absorción oral

PAE

Espectro: cocos gram+ anaerobios (Bacteroide fragilis)

Efectos adversos: permanece en las heces 2 semanas

20% diarrea por Clostridium difficile (tto metronidazol)

Leucopenia, agranulocitosis, ictericia, Rx hipersensibilidad


Cloranfenicol

Aislado del Strepatomyces venezuelae

Bacteriostático de amplio espectro

Unión reversible a la subunidad ribosomal 50S

Espectro

H. influenzae, S. pneumonie, N.meningitidis, Rickettsia,

Salmonella tiphy, Clostridium perfingen, Fusobacterium


Cloranfenicol

Buena absorción vía oral

Amplia distribución a todos los tejidos LCR placenta

Metabolismo hepático

Excreción renal y leche materna

Efectos adversos

Depresión de la médula ósea (1-25000 ) /síntomas GI

Síndrome niño gris “no conjugan el cloranfenicol”


Esteptograminas: Dalfopristina/Quinopristina 70/30


Unión a la subunidad ribosomal 50S

Sinergismo bactericida

Espectro

Cocos gram +

Moraxella catarrhalis, Neisseria spp.

Mycoplasma Chlamydia pneumonie y Legionella spp


Esteptograminas: Dalfopristina/Quinopristina 70/30

Farmacocinética:


Excreción 80% biliar

Inhibidores de la CYP3A4

IV disuelta en DAD 5%

Efectos adversos

Dolor en sitio de aplicación (flebitis)

Mialgias, Artralgias, nauseas, vómito, diarrea, rash


Linezolid


Inhibe la iniciación de la síntesis proteica

Unión a un sitio especifico de la subunidad 50S

No presenta resistencia cruzada con otros farmacos

Espectro

Neumococo resistente a penicilina

Estafilococo resistene a meticilina y a vancomicina

Enterococo resistente a vancomicina


Linezolid

Farmacocinética:

Administración oral o IV son equivalentes

Vida media 4-6 horas


No requiere ajuste en Insuficiencia renal

Efectos adversos

Trombocitopenia

Es un IMAO Síndrome serotoninérgico (ISRS)

Inhibición de los ácidos nucleicos

Quinolonas Interferencia con la replicación del

ADN

Rifampicina impidiendo la transcripción

Sulfamidas inhibiendo la síntesis de

metabolitos esenciales

Ciprofloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Gatifloxacina, Moxifloxacina, Grepafloxacina, Rufloxacina

Ácido nalidixico (no fluorado)



Inhibición de los ácidos nucleicos Quinolonas


Las Quinolonas inhiben las topoisomerasas II (DNA girasa) y

la IV Bactericida

Amplio espectro Principalmente bacterias gram -

Efecto postantibiótico

Concentración dependiente






Espectro

Bacilos gram negativos (enterobacterias) Cipro-Norfloxacina

Haemophilus spp

Cocos gram negativos (Neiseria spp) Levo - Moxifloxacina

Moraxela catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa y estafilococo (Fluoroquinolonas)

Anaerobios Moxifloxacina


La resistencia de las quinolonas es cruzada

para todas

Antibiótico Blanco molecular Mecanismo de resistencia

Quinolonas Topoisomerasas II-IV Mutaciones en las topoisomerasas

Protección proteica de la DNA girasaBombas de eflujo


Farmacocinética:

Buena abosorción por vía oral Biodisponibilidad 70-95%

Pico concentración plasmática 1-3 horas

Alto volumen de distribución

Excreción renal excepto moxifloxacina

Vida media 3 horas (Cipro- Norfloxacina) y 6-8 horas(Levo-Moxi-

Gemifloxacina)

Embarazo: no hay estudios

Lactancia Evitarse por que se excreta por leche materna

Niños: evitar en menores de 18 años por artropatía lesiones en cartílago

Inhibición de los ácidos nucleicos

Quinolonas efectos adversos:

Convulsiones leve antagonismo GABA que se aumenta

cuando se combina con teofilina o AINES

Disminuye el metabolismo de las xantinas : disminuir la

cafeina, evitar teofilina y aminofilina

Gatifloxacina NO en diabéticos

Grepafloxacina eventos adversos cardiacos

Gemifloxacina Rash si se da mas de 7 días

Ruptura tendón de Aquiles(CCS, insuficiencia renal)

Antimetabólitos

Inhibidores de la dehidrofolato reductasa: Diaminopiridinas : trimetoprim- pirimetamina

Trimetoprim/sulfametoxazol

Selectividad por la DHFR bacteriana inhibe la reducción de ácido

fólico a dihidrofolato y tetrahidrofolato

Sulfonamidas son análogas del PABA compiten para la

incorporación necesaria para la formación de a. fólico

Bactericida sinérgico

Espectro:

Aerobias gram + gram-

Riesgo de hiperpotasemia + IECAS

Antibiótico Espectro

Penicilina Gram + anaerobios N. meningitidis

Cefalosporinas 1°-4° 1(Gram+/-) 2(Gram-/+) 3(Gram-) 4(G+G- anaerobios)

Glucopéptidos-Vancomicina Gram +

Carbapenems Gram+, gram-, aerobios, anaerobios

Monobactams Gram negativos aerobios

Daptomicina Bacteriemia por Staphylococo aureus piel

Tetraciclinas Gram+, gram – anaerobios S

Aminoglucosidos Bacterias gram negativas aerobias

Macrolidos Gram+ /intracelulares/N. atípica

Clindamicina Cocos gram + anaerobios B. fragilis

Cloranfenicol Gram + gram - anaerobia

Quinolonas Gram – (Moxifloxacina)anaerobios

Trimetropin/sulfa Aerobias gram+ gram-

Rifampicina NUNCA SOLA TBC S. aureus

LinezolidEstreptogramineas

Tratamiento TBC

Rifampicina 10mg/kg 150mgIsoniazida (INH) 5mg/kg 75mgPirazinamida 20-30mg/kg 275mgEtambutol 20mg/kg 225mg

Adultos menores 50kg 3 tabletas50-70 kg 4 tabletas>70kg 5 tabletas

SIEMPRE QUE TOME INH SE DEBE DAR PIRIDOXINA 5-10mg/día

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