LIBRO DE RESÚMENES1er simposio científico sobre la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C)Una nueva esperanza para los pacientes con NP-C

Berlín (Alemania), 15-17 de mayo 2009

zavesca®

Copresidentes: M. Patterson y F. Platt5 Introducción

PONENCIA DE APERTURA

7 El impacto del NP-C: presentación de un reto M. Patterson

SESIÓN PLENARIA I. NP-C: COMPRENDIENDO LA ENFERMEDAD

9 NP-C: introducción de un complejo trastorno de depósito lipídico R. Lachmann10 Mapeo del NP-C: el largo camino hacia el diagnóstico M. Vanier11 Demarcación del NP-C: diferenciación de las decisiones clínicas adecuadas F. Sedel12 Historia natural del NP-C: un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo R. Giorgino

SESIÓN PLENARIA II. NUEVAS ESPERANZAS PARA EL TRATAMIENTO DEL NP-C

14 Ensayos clínicos en NP-C M. Patterson15 Miglustat en pacientes con NP-C: un estudio retrospectivo multicéntrico M. Pineda16 Manejo clínico del NP-C B. Bembi17 Mejorando la comprensión del NP-C: la estrategia del registro E. Mengel

SESIÓN PLENARIA III. EL RUMBO CORRECTO HACIA EL TRATAMIENTO

19 Identificación de los pacientes pediátricos con NP-C: el caso británico J. Imrie20 NP-C y psiquiatría: la conexión inesperada P. Bauer21 Diagnóstico rápido del NP-C: cómo evitar el trasplante hepático C. Hendriksz22 Potencial de cribado en NP-C A. Rolfs

SESIÓN PLENARIA IV. PERFECCIONANDO EL CONOCIMIENTO EN NP-C

24 Caso I: evaluación de la deglución mediante videofluoroscopía WL. Hwu25 Caso II: presentaciones poco comunes en NP-C M. Topçu26 Caso III: evaluación mediante espectroscopía por resonancia magnética F. Sedel27 Caso IV: contra todo pronóstico, caminar con NP-C C. Marques Lourenço

PONENCIA FINAL

29 Nuevas perspectivas en la fisiopatología del NP-C F. Platt30 Sesión de clausura M. Patterson

Índice

3

zavesca®

Introducción

5

Nos complace entregarle el resumen del 1er Simposio Científico sobre la enfermedad de Niemann-Pick tipo

C (NP-C) realizado en Berlin los pasados días 15 y 17 de Mayo de 2009. El NP-C es una rara enfermedad

neurodegenerativa que se presenta de forma esporádica en la población general, con indenpendencia del

sexo, la raza o la ubicación geográfica. En los últimos años, ha aumentado la comprensión de la enfermedad

en el ámbito clínico y de laboratorio. En este sentido cabe destacar que la Agencia Europea del Medicamento

ha aprobado el uso de miglustat (Zavesca®) como el primer tratamiento modificador de la enfermedad. La co-

munidad médica se enfrenta a dos retos importantes relacionados con el NP-C:

•Lacomprensiónunificadaycompletadelaenfermedad,ysuusocomobaseparaguíasterapéuticas

que fomenten el tratamiento consistente y eficaz de la enfermedad en toda Europa.

•Llegaraunacuerdocomúnsobreeldiagnósticoyelcribado,conelobjetivodeobtenerun

diagnóstico temprano de todos los pacientes con NP-C, incluyendo a aquellos que hasta ahora habían

pasado por alto o estaban mal diagnosticados.

El Simposio Científico ha supuesto la primera oportunidad para participar en una reunión interactiva centrada

totalmente en NP-C, compartir experiencias y escuchar a expertos en la materia. El programa incluyó las

siguientes sesiones:

•Conceptos básicos del NP-C: se abordaron la epidemiología, genética, fisiopatología, diagnóstico, caracte-

rísticas clínicas e historia natural de la enfermedad.

•Tratamiento actual del NP-C: una sesión dedicada a presentar y debatir los datos clínicos sobre miglustat.

•Identificación de los pacientes de NP-C: experiencias sobre el cribado en la población pediátrica y adulta

y proyectos potenciales para el futuro.

•Casos reales con NP-C: presentaciones de casos reales de NP-C y su tratamiento en la práctica clínica.

•Mesa redonda: en ella se debatieron, con herramientas de comunicación interactivas, las guías consen-

suadas de manejo y tratamiento de la enfermedad.

zavesca®

Ponencia de Apertura

6

El impacto del NP-C: presentación de un reto

El Dr. Patterson es Profesor de Neurología,

Pediatría y Genética Médica, preside la Divi-

sión de Neurología Infantil-Adolescente, y es

Director del Programa de Formación de Neu-

rología Infantil de la Clínica Mayo. Nació en

Australia, y allí se formó como neurólogo an-

tes de llegar a EE.UU. en 1988, donde siguió

su formación en la Mayo Graduate School of

Medicine y el National Institutes of Health.

Entre 2001 y 2007 fue Profesor y Director de

Neurología Pediátrica en la Universidad de

Columbia, Nueva York. Las investigaciones

del Dr. Patterson se han centrado en los tras-

tornos neurometabólicos, con especial interés

en particular las enfermedades lisosomales y

los trastornos genéticos de la glucosilación,

áreas de las que ha publicado y hablado am-

pliamente.

División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.

Marc Patterson

7

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una patología de depósito lisosomal que se atribuye a la disfunción del tráfico de múltiples macro-moléculas en el sistema endosomal-lisosomal. El consiguiente secuestro lisosómico del colesterol no esterificado y glucosfingolípidos desencadena una cascada de efectos, como apoptosis acelerada, inflamación y altera-ción de la homeostasis del calcio. Aunque el hígado y los pulmones puedan verse muy afectados en las primeras etapas del NP-C, la morbimortalidad es causada en su mayoría por la neurodegeneración.

El NP-C es causado por mutaciones en dos genes cuyos productos se cree que interaccionan en el tráfico intracelular de los esteroles. La mayoría de pacientes tiene las mutaciones en el NPC1, que codifica una proteína integral de membrana multipaso que se expresa en el endosoma y lisoso-ma maduro. Basándose en las experiencias clínicas y de laboratorio, esta proteína no es adecuada para la transducción. Los pacientes con muta-ciones en el NPC2, por el contrario, pueden ser candidatos a estrategias sustitutivas.

Puesto que el NP-C aún no puede usarse la reparación o sustitución ge-nética, se necesitan otras estrategias terapéuticas racionales. La reducción de la carga de sustrato es un objetivo que se ha estudiado en el laboratorio y en ensayos clínicos, y que se revisará con más detalle en esta conferen-cia. A pesar de los resultados positivos de la reducción de sustrato en el NP-C, sigue existiendo la necesidad de reducir la enorme carga individual, familiar y social que supone la enfermedad. También hay que superar otros retos, como la necesidad de contar con mejores pruebas diagnósticas y marcadores validados de la progresión de la enfermedad, e identificar los mejores agentes para un tratamiento combinado.

En el caso de las enfermedades neurológicas, la eficacia de la traslación de los estudios animales a ensayos clínicos en humanos ha sido baja. Una solución posible sería aumentar el rigor de los estudios animales. De forma similar, identificar y controlar el “ruido” es vital a la hora de diseñar ensayos clínicos sobre NP-C. Es esencial que haya cooperación internacional para perfeccionar los conocimientos sobre la historia natural del NP-C y reunir grupos de pacientes para futuros ensayos terapéuticos.zavesca®

Sesión plenaria I. NP-C: comprendiendo la enfermedad

8

NP-C: introducción de un complejo trastorno de depósito lipídico

Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía, Londres, Reino Unido

El Dr. Lachmann es uno de los dos Especia-

listas de la Unidad Metabólica Charles Dent

de Londres, Reino Unido, donde se tratan

más de 1000 pacientes adultos con distintas

enfermedades metabólicas hereditarias. Tras

licenciarse en 1990, el Dr. Lachmann siguió

su formación en Medicina Interna y Medici-

na Metabólica. Después se doctoró con una

investigación sobre la expresión genética

cerebral mediada por el virus herpes simple,

y ha realizado un estudio postdoctorado so-

bre los trastornos de acumulación lisosomal

de glucoesfingolípidos.

La enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NP-C) se describió inicialmente como una lipidosis lisosomal con semejanzas clínicas a la enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B, pero distinta desde el punto de vista bioquímico, en que se caracterizaba por la acumulación de colesterol no esterificado en vez de esfingomielina. Cuando se clonó el gen NPC1 y se descubrió que codificaba una proteína integral de membrana en vez de una hidrolasa ácida, quedó claro que el NP-C no era un trastorno de depósito lisosomal. Más tarde se demostró que en las células afectadas por NP-C se acumulan gran variedad de lípidos. Aunque en los fibroblastos predomina la acumu-lación de colesterol, en otros tipos de células no es tan importante. En las neuronas, destaca la acumulación de gangliósidos, y el NP-C comparte características neuropatológicas con la gangliosidosis. El NP-C también está relacionado con la glucoesfingolipidosis a nivel biológico celular y comparte un defecto generalizado del tráfico lipídico. Aún no se comprende la función precisa del NPC1. De forma interesante, la NPC2, una mutación responsa-ble de cerca del 5% de los casos de NP-C, es una hidrolasa lisosómica que influye directamente en el metabolismo del colesterol. Aunque las proteínas implicadas en la NP-C no influyen directamente en la degradación de los glucoesfingolípidos, están muy relacionadas desde el punto de vista patoló-gico y biológico celular con la glucoesfingolipidosis, y su clasificación clínica inicial junto con estos trastornos parece haber sido profética.

Robin Lachmann

9

zavesca®

Marie T. Vanier

Mapeo del NP-C: el largo camino hacia el diagnóstico

National Institute of Health and Medical Research (INSERM), Universidad de Lyon, Laennec Medical School, Lyon, Francia.

La Dra. Vanier estudió medicina y se licenció

en Lyon, Francia, y Gotemburgo, Suecia. En

la actualidad es Directora de Investigaciones

en el INSERM y hasta este año ha sido direc-

tora del laboratorio de un hospital que lleva

ofreciendo servicios de diagnóstico para la

enfermedad de Niemann-Pick desde media-

dos de la década de 1970. Su trabajo sobre la

enfermedad del Niemann-Pick tipo C (NP-C)

ha contribuido a comprender mejor la acu-

mulación de glucoesfingolípidos en modelos

humanos y animales, y al reconocimiento de

las formas neonatales de la enfermedad, que

son menos comunes. Además, la Dra. Va-

nier ha contribuido de forma notable en los

comienzos del desarrollo de pruebas diag-

nósticas prenatales, en la delineación y des-

cripción de NPC2, y en estudios con relación

genotipo-fenotipo.

1. Vanier MT and Suzuki K. In Handbook of Neurology, vol. 66, Elsevier, Amsterdam. 1996;133-162.

2. Patterson MC et al. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Edition. McGraw-Hill, New York. 2001;3611-3634.

3. Vanier MT, Millat G. Clin Genet. 2003;64:269-281.4. Vanier MT et al. Biochim Biophys Acta. 1991;1096:328-

337.5. Millat G et al. Mol Genet Metab. 2005:86:220-232.6. Vanier MT. Prenat Diagn. 2002;22:630-632.

10

El diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) puede ser complicado por el amplio espectro de fenotipos clínicos y la existencia de variantes bioquímicas. La afectación neurológica suele ser lo que define en general la gravedad de la enfermedad. No obstante, el inicio de los tras-tornos neurológicos puede retrasarse muchos años y los primeros síntomas suelen ser sistémicos.1-3

La enfermedad hepática sintomática, cuando se presenta, se observa en el periodo perinatal. La ascitis fetal (hidrops) o muerte temprana por insu-ficiencia hepática son raras, aunque la ictericia colestásica neonatal (con esplenomegalia asociada) prolongada y de resolución espontánea parece ser el primer síntoma más frecuente. La esplenomegalia aislada o la hepa-toesplenomegalia en la infancia o la niñez es el segundo síntoma inicial más común, aunque en esos momentos puede no considerarse el diagnóstico de NP-C. En Francia, solamente un cuarto de los pacientes con NP-C mos-tró inicialmente una presentación neurológica o psiquiátrica, la mayoría en la adolescencia o la edad adulta; un número importante no presentaba es-plenomegalia en el momento de la exploración, lo que a menudo retrasaba el diagnóstico.

La presencia de células espumosas en la médula ósea o de cuerpos cito-plasmáticos polimórficos en la piel o el hígado pueden indicar NP-C, pero el diagnóstico básico de laboratorio debe confirmar la presencia de fibro-blastos en la piel. Las pruebas de biología celular intentan demostrar el defecto del tráfico del colesterol que causa la mutación del gen NPC1 (en el 95% de los casos de NP-C) o NPC2.1-3 Mediante la tinción con filipina tras provocación con LDL, las células NP-C presentan una acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas. En el 80% de los casos las anomalías son claras, pero en el 15-20% de los pacientes con mutacio-nes específicas en el gen NPC1 solamente se observan anomalías leves o moderadas, lo que resulta en un fenotipo bioquímico “variante”.4 El diag-nóstico definitivo de estos pacientes es complicado y a menudo requiere se-cuenciación genética. Realizar el genotipo de los pacientes es esencial para el futuro diagnóstico prenatal, y puede ser útil para tratar a los pacientes.5-6 Como aún no se dispone de pruebas de laboratorio simples, el diagnóstico de NP-C suele retrasarse, no estar bien determinado, e incluso a veces se pasa por alto.

Demarcación del NP-C: diferenciación de las decisiones clínicas adecuadas

Federación de Enfermedades del Sistema Nervioso y Centro de Referencia de Enfermedades Lisosomales, Hospital Pitié-Salpêtrière, París, Francia.

El Dr. Sedel lleva trabajando desde 2003 para

la Federación de Enfermedades del Sistema

Nervioso, en el Hospital Pitié-Salpêtrière,

París. Poco después de terminar la tesis

(2000-2003) en el “Laboratoire de biologie

cellulaire de la Synapse”, en la Universidad

de París, empezó a estudiar las enzimopatías

congénitas (IEM, por sus siglas en inglés)

con el Profesor Jean-Marie Saudubray en

el Hospital infantil Necker, París. En 2003

creó, con la ayuda del Profesor Saudubray,

un Departamento de Neurología dedicado a

adultos con IEM. Los objetivos principales de

este nuevo departamento son: el diagnóstico

de formas neurológicas de IEM de aparición

tardía, el cuidado de los pacientes adultos

procedentes de departamentos pediátricos,

la identificación de nuevas formas de IEM de

inicio en la edad adulta, y la investigación de

anomalías metabólicas (metabolómica) en

las cada vez más frecuentes enfermedades

neurodegenerativas.

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno neurovisceral. Aunque los síntomas viscerales de la enfermedad pueden aparecer en el nacimiento, los síntomas neurológicos aparecen meses e incluso décadas después. Hay una estrecha relación entre la edad de inicio de los síntomas neurológicos y la gravedad de la enfermedad: cuanto antes aparezcan los síntomas, más grave será la enfermedad. Esta observación llevó a clasificar la enfermedad en 4 categorías basándose en la edad de aparición de los síntomas neurológicos: infantil precoz (antes de los 2 años), infantil tardía (2-6 años), juvenil (6-15 años) y adulta (mayores de 15 años). Aunque las formas infantil tardía y juvenil son bastante homogéneas, las formas adultas muestran una enorme variabilidad fenotípica y son más difíciles de reconocer.

No todos los signos de la enfermedad tienen el mismo valor diagnóstico. Algunos síntomas clínicos son inespecíficos y pueden observarse desde la forma infantil tardía hasta la adulta. Entre ellos se incluyen problemas de manipulación, dificultades de aprendizaje, ataxia de la marcha, pérdida de audición, disartria y disfagia. Aunque inespecíficos, otros signos dependen de la edad: la epilepsia se observa con más frecuencia en las formas infan-til tardía y juvenil, mientas que los problemas psiquiátricos y la demencia suelen ser típicos de la forma adulta. No obstante, existen otros signos más específicos de la enfermedad que pueden observarse en todos los pacientes (excepto en aquellos con presentación infantil precoz) y son muy indicativos de NP-C. Entre ellos se incluyen los antecedentes de hepatopatía colestásica en la infancia, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical y cataplexia. El valor de cada signo en la decisión clínica se determina me-diante diagnóstico diferencial.

Frederic Sedel

11

6 meses a 50 años.

Fase preneurológica. Signos viscerales. Retraso psicomotor. Torpeza. Problemas para leer o bajar las escaleras. Cataplexia. Signos psiquiátricos

Grav

edad

de

la e

nfer

med

ad

Progresión de la enfermedad

Fase neurológica

. Parálisis supranuclear de la mirada vertical

. Epilepsia

. Demencia

. Ataxia cerebelosa

. Trastornos del movimiento

. Disartria

zavesca®

Tiempo

Historia natural del NP-C: un estudio de cohortes, multicéntrico, retrospectivo

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno genético raro y devastador que se caracteriza por un deterioro neurológico progresivo. No obstante, los datos sobre la progresión de las manifestaciones neurológi-cas son limitados, en particular entre los distintos grupos de edad de apari-ción de la enfermedad. A continuación presentamos un estudio de cohortes observacional y retrospectivo diseñado para evaluar la progresión de la enfermedad neurológica en pacientes de NP-C.

Se solicitó a los médicos que realizaran de forma retrospectiva un cuestio-nario online sobre cada paciente en el momento del diagnóstico y en hasta 3 visitas durante el seguimiento. Se utilizó una escala específica de disca-pacidad para NP-C publicada anteriormente para medir la progresión de la enfermedad. La escala engloba 4 parámetros clave de la progresión neuro-lógica de la enfermedad: deambulación, manipulación, habla y deglución.1 La progresión de la enfermedad se evaluó basándose en la tasa anual de cambio en cada uno de los 4 parámetros y de la puntuación final mediante el modelo de análisis lineal mixto. La progresión de la enfermedad también se analizó estratificando a los pacientes según el número de parámetros en que empeoraban durante el periodo de observación. Se obtuvieron y se presentarán los datos de 57 pacientes.

Clinical Science, Actelion Pharmaceuticals, Basilea, Suiza.

El Dr. Giorgino estudió medicina en la Uni-

versidad Católica de Roma, Italia, donde

realizó además la residencia en obstetricia y

ginecología, y defendió la tesis doctoral sobre

osteoporosis menopáusica. Está interesa-

do en el desarrollo de nuevas herramientas

diagnósticas para el cribado y seguimiento de

enfermedades óseas metabólicas, y también

ha estudiado la biología celular ósea en la

Free University de Amsterdam, Países Bajos.

En 1998 empezó su carrera en el sector en

Procter and Gamble Pharmaceuticals, cam-

biando después a Novartis Clinical Research

en 2002. En abril de 2005, el Dr. Giorgino se

unió a Actelion Pharmaceuticals en Allschwil,

Suiza, donde trabaja actualmente como

Director de Ciencias Clínicas y es responsa-

ble de los proyectos de desarrollo clínico de

Zavesca® (miglustat).

1. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249(1):1 -6.

Ruben Giorgino

12

Sesión plenaria II. Nuevas esperanzas para el tratamiento del NP-C

13

zavesca®

Marc Patterson

Ensayos clínicos en NP-C

Se han realizado dos ensayos clínicos controlados sobre la enferme-dad de Niemann-Pick C (NP-C). En el primero, publicado en 1993, se estudió la hipótesis de que el colesterol no esterificado era el metaboli-to más nocivo, y que su reducción llevaría a obtener beneficios clínicos.1 Se estudiaron combinaciones de tratamientos reductores del colesterol en 25 pacientes. La combinación más eficaz redujo los niveles hepáticos y séricos de colesterol, pero en estudios posteriores de seguimiento y en animales no se observaron pruebas de los beneficios de este abordaje.

El segundo estudio se presentó en 2007, y en él se analizaba el efecto de miglustat (un inhibidor de la glucosilceramida sintasa) sobre varios marca-dores de gravedad de la enfermedad en 29 pacientes con NP-C mayores de 12 años. En un grupo no controlado se incluyeron 12 pacientes de 4-12 años de edad.2 Estudios anteriores realizados en ratones y gatos con NP-C demostraron que miglustat redujo la acumulación de glucoesfingolípidos en el cerebro, retrasando así la aparición de los síntomas y aumentan-do las tasas de supervivencia. En este estudio en humanos se midieron los movimientos oculares sacádicos horizontales (MOSH) como criterio de valoración principal, y la marcha, la audición, la deglución y la cognición (según el examen mini-mental) como criterios de valoración secundarios. Los pacientes del estudio fueron aleatorizados para recibir 200 mg de mi-glustat tres veces al día o el tratamiento habitual.

Los pacientes que recibieron miglustat experimentaron una mejoría o es-tabilización en los MOSH en comparación con los sujetos del grupo con-trol y también mostraron tendencias positivas en otros marcadores de la enfermedad. Miglustat se toleró bien, y no se observaron nuevos indicios de toxicidad medicamentosa. El posterior seguimiento a largo plazo del grupo original y los estudios retrospectivos en pacientes con NP-C tratados con miglustat en distintos centros clínicos confirmaron su seguridad y sugieren la estabilización sostenida de la enfermedad en muchos pacientes.

Miglustat ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pe-diátricos con NP-C. Es fundamental seguir realizando estudios con mi-glustat para definir su papel en la práctica clínica y seguir controlando su seguridad y eficacia.

División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.

El Dr. Patterson es Profesor de Neurolo-

gía, Pediatría y Genética Médica, preside la

División de Neurología Infantil-Adolescente,

y es Director del Programa de Formación

de Neurología Infantil de la Clínica Mayo.

Nació en Australia, y allí se formó como

neurólogo antes de llegar a EE.UU. en 1988,

donde siguió su formación en la Mayo

Graduate School of Medicine y el National

Institutes of Health. Entre 2001 y 2007 fue

Profesor y Director de Neurología Pediátrica

en la Universidad de Columbia, Nueva York.

Las investigaciones del Dr. Patterson se han

centrado en los trastornos neurometabólicos,

con especial interés en particular las enfer-

medades lisosomales y los trastornos genéti-

cos de la glucosilación, áreas de las que ha

publicado y hablado ampliamente.

1. Patterson MC et al. Neurology 1993;43:61-64.2. Patterson MC et al. Lancet Neurol 2007;6:765-772.

14

Miglustat – Resultados a 12 meses

. Estabilización o mejora de las

variables principal y secundarias

. Seguridad comparable

a la de ensayos clínicos previos

1. Patterson MC et al. Lancet Neural. 2007;6(9):765-772.2. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249(1):1-6.

Miglustat en pacientes con NP-C: un estudio retrospectivo multicéntrico

La Profesora Pineda es médico adjunto del

Departamento de Neuropediatría del Hospital

Sant Joan de Déu, y profesora de Pediatría del

Departamento de Pediatría de la Universidad

de Barcelona, España. La Profesora Pineda

se licenció en medicina en la Universidad de

Barcelona y ha ejercido la profesión desde

entonces. Ha estudiado las enfermedades de

acumulación lisosomal y otras enfermedades

metabólicas, en particular la enfermedad de

Niemann-Pick C y la enfermedad de Gacher.

La Profesora Pineda está interesada en diluci-

dar los mecanismos neuropatológicos de los

trastornos metabólicos y las relaciones espe-

cíficas entre genotipo y fenotipo.

En un ensayo clínico se ha sugerido que miglustat puede reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C).1 Presentamos los resultados de un estudio retrospectivo internacional que evalúa la progresión neurológica de la enfermedad en pacientes de NP-C tratados con miglustat.

En el estudio se incluyeron pacientes que recibían o habían recibido miglustat. Se pidió a los médicos que realizaran un cuestionario con los datos demográficos de los pacientes, el historial de tratamientos, la progresión de la enfermedad y el estado de salud general. Se utilizó una escala de discapacidad específica para la enfermedad con la que se evaluó la deambulación (ataxia), la manipulación (distonía), la articulación del habla (disartria) y la deglución (disfagia) en el momento del diagnóstico, al inicio del tratamiento y en la última visita.2

Se incluyeron 66 pacientes de 25 centros de todo el mundo. Los pacientes ha-bían estado en observación una media de 3,1 años entre el diagnóstico de NP-C y el inicio del tratamiento. La media (DE) de edad en el momento del diagnóstico era de 9,7 (7,6) años, rango 0-32 años, y la edad de inicio del tratamiento era de 12,8 (9,5) años, rango 0,6-43 años. La media (intervalo) de exposición a mi-glustat era de 533 (18-1646) días y la dosis media (DE) (ajustada a la edad) era de 350,9 (183,6) mg/día. Todos los parámetros de la escala de la enfermedad mejoraron o se mantuvieron estables en la mayoría de pacientes. Se consideró que tres cuartas partes de los pacientes (75,4%) respondieron bien al tratamiento (>3 parámetros de la escala de la enfermedad se mantuvieron estables o mejora-ron), de los cuales el 90,9% eran mayores de 11 años. La mayoría de aquellos que respondieron mal (34,6%) eran pacientes menores de 6 años. Se observó una mejora de la evaluación global por parte de los médicos en el 38,5% de los 60 pacientes evaluables, mientras que no se observaron cambios o deterioro en la puntuación en el 38,5% de los pacientes. 52 de los 60 pacientes tratados con miglustat mostraron su intención de continuar en tratamiento.

La conclusión es que el tratamiento con miglustat mejoró o estabilizó la capaci-dad funcional y el estado de salud general de la mayoría de pacientes con NP-C. La edad en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico de la respuesta al tratamiento; la progresión de la afectación neurologíca se retrasó en los pa-cientes diagnosticados en los primeros años de vida, la enfermedad se estabilizó en aquellos pacientes diagnosticados en las últimas etapas de la infacia, y me-joró en aquellos diagnosticados en la fase juvenil / adulta.

Hospital Sant Joan de Déu y Universidad de Barcelona, España

Mercedes Pineda

15

zavesca®

Bruno Bembi

Tratamiento clínico del NP-C

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno de depósito lisosomal caracterizado por distintas manifestaciones clínicas, que varían desde los fenotipos perinatales graves con rápida insuficiencia hepática grave y fulminante a la forma asintomática en adultos, muy rara. Hasta hace poco, el tratamiento era básicamente de soporte, y se basaba en farmacoterapia y en el control de los síntomas neurológicos y la comorbili-dad, ya que no se disponía de tratamientos modificadores de la enferme-dad. La era de la terapia lisosomal ha cambiado las perspectivas clínicas de muchos pacientes con trastornos lisosomales, en particular las de aquellos con NP-C, a quienes el tratamiento con miglustat ha aportado una nueva esperanza en la estabilización de la enfermedad. El manejo de los eventos relacionados con el tratamiento constituye una de las mayores inquietudes de la terapia.

Los efectos gastrointestinales son el principal problema de tolerabilidad asociado a miglustat, y se observan al comienzo del tratamiento o de forma intermitente durante el mismo. La diarrea es un síntoma común, probable-mente debida a que el medicamento inhibe la actividad de la disacaridasa en el intestino, lo que causa diarrea osmótica. La mayoría de casos son leves, y deberían resolverse en las primeras semanas de tratamiento. Los efectos gastrointestinales pueden tratarse normalmente con tratamiento sintomático (p. ej., antidiarreicos como loperamida) o modificación de la dieta (inicio de una dieta baja en lactosa y otros carbohidratos). La reduc-ción temporal de la dosis puede ayudar a algunos pacientes, aunque se ha observado que la diarrea mejora con el tiempo, se reduzca o no la dosis de miglustat.

El nuevo escenario terapéutico del NP-C requiere definir cuidadosamen-te los objetivos terapéuticos deseables para cada paciente, sus familias y los distintos sistemas sanitarios. En vista de estas consideraciones, en esta presentación se abordarán los aspectos prácticos del tratamiento de pacientes con NP-C.

Centro de Coordinación Regional de Enfermedades Raras de la Región Friuli-Venezia Giulia, Hospital Universitario “Santa Maria della Misericordia”, Udine, Italia

El Dr. Bembi es Director del Centro de Co-

ordinación Regional de Enfermedades Raras

de la Región Friuli-Venezia Giulia del Hospital

Universitario “Santa Maria della Misericordia”

en Udine, Italia. Es el representante regional

de la Conferencia Técnica Permanente de los

Estados-Regiones sobre Enfermedades Raras

y en la Red Interregional de Enfermedades

Raras del Noreste de Italia. El Dr. Bembi está

implicado en varios ensayos multicéntricos y

es responsable de proyectos de investigación

dirigidos a descubrir abordajes terapéuticos

para trastornos lisosomales.

16

17

1. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249:1-6.

El Dr. Mengel estudió medicina en la Phillips-

University de Marburgo, y en la Goethe-Uni-

versity de Frankfurt, Alemania. De 1993 a

2001 se formó como pediatra en el Hospital

Infantil de la Universidad de Maguncia. El Dr.

Mengel también se ha formado en medici-

na metabólica pediátrica y hematología. En

1994, se unió al grupo “Lysosomal Storage

Disorders” del Dr. Michael Beck, que se cen-

tra en las enfermedades de Niemann-Pick y

de Gaucher. Desde 2001, el Dr. Mengel es

especialista en enzimopatías congénitas y

ha participado como investigador principal

en ensayos clínicos internacionales sobre las

enfermedades de Niemann-Pick, Pompe y

Gaucher, y como investigador junior en ensa-

yos de terapia de sustitución enzimática en la

enfermedad de Fabry, de Pompe y la muco-

polisacaridosis I, II y VI.

El Registro de la Enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un proyecto multicéntrico, prospectivo, observacional a largo plazo diseñado para obte-ner datos del curso y de la historia natural de la enfermedad relativos a todos los tipos de tratamiento y cuidados en la práctica clínica. Además, permitirá anotar y seguir la información de prescripción médica de miglustat relati-va a la seguridad (advertencias, precauciones, reacciones adversas/efectos no deseados del medicamento, embarazo) de aquellos pacientes expuestos a milgustat.

El registro incluirá a pacientes con NP-C, sea cual sea su tratamiento. Se invitará a que los médicos incluyan a todos los pacientes con NP-C, los incidentales (recién diagnosticados) y prevalentes (diagnosticados previa-mente), que se presenten en las visitas ambulatorias u hospitalarias. Este registro será el primero de su clase en cuanto a contenido y diseño para pacientes con NP-C.

Los pacientes incluidos en el registro pasarán por evaluaciones clínicas y recibirán la atención estándar que determine el médico, todo en un entorno real. El estado de incapacidad de los pacientes se describirá basándose en una escala de discapacidad que cubrirá los siguientes aspectos funcionales: deambulación, manipulación, habla y deglución.1 Los pacientes no serán sometidos a intervenciones ni tratamientos experimentales por participar en el registro. Por lo tanto, el registro no supondrá un protocolo de tratamiento, ni tampoco servirá para recomendar un programa de visitas. No obstante, se incluirán recordatorios con fines educativos para los pacientes tratados con miglustat.

Hospital Infantil, Universidad Gutenberg, Maguncia, Alemania

Eugen Mengel

Mejorando el conocimiento del NP-C: la estrategia del registro

zavesca®

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Sesión Plenaria III. El rumbo correcto hacia el tratamiento

19

Tras graduarse en 1981 como Enfermera Pe-

diátrica en Leeds, Reino Unido, la Sra. Imrie

ha trabajado en distintas áreas, como pedia-

tría general, oncología, trasplantes de médula

ósea, fibrosis quística y cuidados intensivos

neonatales. En 1993 se trasladó a la Uni-

dad Willink del Royal Manchester Children’s

Hospital, donde trabaja con niños y adultos

con distintos trastornos metabólicos, y fue

la primera “Enfermera de apoyo” para fa-

milias con la enfermedad de Niemann-Pick

en 1999. Durante todo este tiempo, la Sra.

Imrie también se ha licenciado en bioquími-

ca, genética y otras materias en la Open Uni-

versity, y ha obtenido un máster en ciencias

sobre Asesoría Genética. Ha participado en

la creación de la base de datos nacional de

la enfermedad de Niemann-Pick y una línea

de ayuda, y ahora la Sra. Imrie aconseja a

familias de todo el país. Ha sido nombrada

Enfermera de Investigación sobre la Enfer-

medad de Niemann-Pick. En la actualidad

está implicada en la promoción de la investi-

gación científica en esta área.

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es una rara enfermedad neurodegenerativa. Según la bibliografía, es de esperar que haya 4 ó 5 nuevos casos al año en el Reino Unido. No obstante, en 2007 se confir-maron 11 nuevos casos, 7 en 2008, y desde principios de este año ya hay 2 casos. Existen 76 pacientes con NP-C registrados en el Reino Unido de entre 1 y 54 años.

El NP-C forma parte del diagnóstico diferencial de cualquier niño que pre-sente ictericia prolongada, con o sin enfermedad hepática. Esta enferme-dad también debe considerarse en niños con organomegalia no filiada, con o sin afectación neurológica, y en aquellos adolescentes y adultos con pa-rálisis de la mirada vertical y/o signos neurológicos. Los análisis de sangre rutinarios deben incluir pruebas de quitotriosidasa, elevada con casi total seguridad en pacientes con NP-C.

Varios factores influyen en el reconocimiento y posterior diagnóstico del NP-C, y uno de los más importantes es aumentar la concienciación entre la comunidad médica. El Niemann-Pick Disease Group del Reino Unido juega un papel muy importante en este aspecto, y genera bibliografía relevante, además de formar/ayudar a las enfermeras especialistas y en-fermeras de investigación. Estas actividades han posibilitado que muchos otros profesionales se conciencien de esta enfermedad, como por ejemplo los hepatólogos.

El plan “National Grid Training Scheme for Metabolic Diseases” forma durante 3 años grupos seleccionados de pediatras. Entre las responsa-bilidades de estos pediatras se incluye la comunicación de información sobre enfermedades metabólicas, incluyendo el NP-C, y el reconocimiento y diagnóstico de los casos sospechosos de forma temprana.

El “National Commissioning Group” ha instaurado un sistema de 6 centros dedicados a la excelencia en la atención de pacientes con enfermedades metabólicas y a compartir sus experiencias por todo el país. Los especia-listas en enfermedades metabólicas supervisan un grupo de pacientes, a diferencia de muchos médicos, que atienden a 1 ó 2 pacientes de forma individual. Además, en estos centros se fomenta la investigación y el desa-rrollo de nuevas competencias.

Unidad de Genética Bioquímica Willink, Hospital Real Infantil de Manchester, Manchester, Reino Unido

Jacqueline Imrie

Identificación de los pacientes pediátricos con NP-C: el caso británico

zavesca®

Peter Bauer

NP-C y psiquiatría: la conexión inesperada

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno de depósito neurovisceral autosómico recesivo. Causa un amplio espectro de sínto-mas clínicos, que suelen presentarse entre los 4 y los 10 años de edad. No obstante, cada vez hay más pruebas de que las manifestaciones clíni-cas del NP-C en la edad adulta son más frecuentes de lo que se creía. Sin embargo, se sabe muy poco sobre la edad de inicio, los primeros síntomas y la progresión del NP-C en adultos, especialmente en lo relativo a síntomas neuropsiquiátricos.

Secuenciamos el gen NPC1 de 485 pacientes jóvenes y adultos caucásicos (intervalo de edades: 12-51 años) tratados en unidades hospitalarias psi-quiátricas o neurológicas por enfermedades psiquiátricas, ataxia o epilepsia con deterioro cognitivo. Se observaron mutaciones de NPC1 en 25 de los pacientes. Además, en 7 de los pacientes solo se pudo detectar una muta-ción de NPC1. Mediante tinción con filipina se pudo demostrar la acumu-lación patológica de colesterol en los fibroblastos de 3 de los pacientes de quienes pudimos analizar células cultivadas. Por tanto, asumimos que al menos había 28 pacientes con NPC1 en nuestro grupo. También se analizó el genoma de 209 pacientes sin mutaciones del NPC1 en busca de muta-ciones en el gen NPC2. En 3 casos se detectaron mutaciones relevantes desde el punto de vista clínico, que se corresponde con el 10% de los casos de NP-C que diagnosticamos.

En este grupo de pacientes, la edad media en la que se presentaban por primera vez los síntomas de NPC1 era de 20,9 años, y la edad media en el momento del diagnóstico era de 27,6 años. Todos los pacientes con NPC1 positivo habían tenido al menos un síntoma psiquiátrico, como depresión, obsesión, alucinaciones auditivas o delirios paranoides. Además, todos los pacientes presentaban al menos un síntoma neurólogico típico (el más fre-cuente fue epilepsia mioclónica; 16/28; 57%). Los síntomas viscerales fue-ron menos frecuentes (25% de los pacientes).

Se deben realizar más pruebas de NPC1 a todos los pacientes con manifestaciones neuropsiquiátricas poco claras, en particular a aquellos que presenten una combinación de alucinaciones o paranoias y síntomas neurológicos como epilepsia, distonía y trastornos de la marcha.

Departamento de Genética Médica, Universidad de Tübingen, Tübingen, Alemania

El Dr. Bauer se licenció en medicina en

1997. Realizó su tesis sobre cardiología en

el Charité de Berlín y en el Instituto Cardio-

lógico de Alemania, Berlín, con la profesora

Vera Regitz-Zagrosek, y comenzó su carre-

ra clínica en 1997, en el Departamento de

Neurología de la Universidad de Rostock,

Alemania. En 2001, el Dr. Bauer se trasladó

a Tübingen, Alemania, donde trabajó como

investigador en el Departamento de Genética

Médica (dirigido por el Profesor Olaf Riess).

Tras colegiarse en genética humana, pasó a

ser Subdirector Médico y Director de genéti-

ca Humana en 2007. Como investigador está

interesado en la genética de las enfermeda-

des neurodegenerativas.

20

Screening de mutaciones NPC1N=485

Pacientes diagnosticados con NP-Cn=31

NPC1 positivos n=28

· Missense, n=21· Nonsense, n=7· Homocigóticas, n=2· Nuevas, n=5

Screening de mutaciones NPC2 n=209

NPC2 positivosn=3

El Dr. Hendriksz es Director de la unidad de

Trastornos de Depósito Lisosomal (LSD, por

sus siglas en inglés) del Hospital Infantil de

Birmingham, en el Reino Unido. El Dr. Hen-

driksz se trasladó a Birmingham en 2004

para unirse al servicio de trastornos metabóli-

cos de dicho hospital, por aquél entonces en

expansión. En 2007 creó el Servicio de Tras-

tornos de Depósito Lisosomal, que se convir-

tió en centro nacional sobre estos trastornos

metabólicos, y desde entonces trata a diario

a pacientes con enzimopatías congénitas, en

particular con trastorno de depósito lisoso-

mal. El Dr. Hendriksz está implicado en varios

proyectos de investigación, principalmente

sobre trastornos de depósito lisosomal.

La enfermedad de Niemann Pick C (NP-C) se ha detectado en aproxima-damente el 8% de los pacientes investigados en un centro de trasplante hepático.1 Aunque se desconoce la incidencia exacta de insuficiencia hepática en casos de NP-C, se cree que puede estar en torno al 10% de todos los casos.2 Se presentó un número anecdótico de casos de NP-C (2 en nuestro centro en los últimos 5 años) con insuficiencia hepática aguda, y se trataron mediante trasplante de hígado antes de disponer del diagnós-tico. El desenlace fue malo, lo que sugiere que la insuficiencia hepática aguda es un factor pronóstico negativo en el NP-C. Además, un trasplante innecesario consume un órgano que podría emplearse en un paciente más adecuado. Por tanto, el diagnóstico rápido es esencial en casos de NP-C con insuficiencia hepática aguda.

En la actualidad, las pruebas de tinción con filipina, de esterificación del colesterol o la secuenciación convencional tardan demasiado como para ayudar a tomar la decisión de si proceder al trasplante hepático. Tras haber trasplantado un hígado a un paciente con NP-C por primera vez, implantamos un programa de detección para prevenir más casos en el que se combinaba a) la evaluación clínica de esplenomegalia, b) pruebas de quitotriosidasa plasmática, c) aspirado de médula ósea,3 y d) pruebas mo-leculares de mutaciones comunes en caucásicos. Sin embargo, este abor-daje no impidió que se trasplantara a un segundo paciente con NP-C.

Para ofrecer un dignóstico lo suficientemente rápido de NP-C desarrolla-mos un chip de secuenciación de ADN que emplea la plataforma estándar Affymetrix. Este método permite cribar de forma rápida las secuencias de ADN de mutaciones conocidas y nuevas, y se puede realizar en 5 días laborales. Pudimos optimizar y validar el chip usando ADN de paciente con mutaciones conocidas de NP-C y el chip funcionó igual de bien que la tecnología de secuenciación convencional. En la actualidad, se está traba-jando para estimar la fiabilidad del chip usando un grupo más amplio de pacientes con mutaciones conocidas de NP-C y nuevos pacientes poten-ciales con NP-C.

Unidad Clínica de Trastornos Metabólicos Hereditarios, Hospital Infantil de Bir-mingham, NHS Foundation Trust, Birmingham, Reino Unido

Chris Hendriksz

Diagnóstico rápido del NP-C: cómo evitar el trasplante hepático

21

1. Yerushalmi et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002:35(1 ):44-50.

2. Kelly etal. J Pediatr. 1993;123(2):42-47.3. Rodrigues et al, Arch Dis Child. 2006;

91 (10):841 -844.

zavesca®

· NP-C representa aproximadamente el 8% de los

pacientes investigados en un centro de trasplan-

te hepático1

· Se desconoce la incidencia de insuficiencia he-

pática en NP-C, aunque se predice que está al-

rededor del 10% de todos los casos2

· El trasplante de hígado aporta pobres resultados

en NP-C

· Se necesita un diagnóstico rápido para evitar el

trasplante agudo

Diagnóstico rápido de NP-CCómo evitar el trasplante de hígado

Arndt RolfsLa enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno neurovisceral que suele presentarse en la última etapa de la infancia y lleva a la muerte en la segunda década de vida.1 Hasta hace poco, la enfermedad se reportaba con una frecuencia bastante baja en la población general (en torno a 1 de cada 150.000 nacidos vivos).2 La edad media en el momento del diagnósti-co es de aproximadamente 10 años, y la edad media del fallecimiento ronda los 16 años.3 Los signos clínicos principales son la hepatoesplenomegalia moderada o grave, ictericia neonatal y parálisis supranuclear vertical de la mirada. La enfermedad suele cursar con otros signos, como ataxia pronun-ciada, disartria, deterioro cognitivo y disfagia, especialmente en las formas adultas.4

Igual que sucede con otras muchas enfermedades raras, se desconoce la in-cidencia real en la población general y en las poblaciones de riesgo debido a una combinación de los siguientes factores: (1) poco conocimiento entre los médicos y los pacientes; (2) falta de información; (3) fenotipo clínico hetero-géneo, incluso con casos asintomáticos; (4) percepción de que el diagnóstico requiere mucho tiempo; (5) percepción de que es un diagnóstico caro.

Como los órganos afectados con más frecuencia son el hígado, el bazo y el cerebro, es necesario instaurar programas de cribado sistemático para aquellos pacientes que presenten síntomas relacionados con estos órga-nos. Por desgracia, no se puede usar un único biomarcador; incluso la quitotriosidasa, que es un marcador de diagnóstico bien reconocido de otros trastornos de depósito lisosomal, no sirve para detectar pacientes con NP-C, en particular aquellos que manifiestan la enfermedad de forma tardía. El único método diagnóstico fiable y sencillo para detectar el NP-C es la se-cuenciación de la totalidad de los genes NPC1 y NPC2.

Aunque se han dado varios casos de NP-C de aparición en la edad adul-ta con formas oligosintomáticas, la mayoría de informes aportan datos de pequeños grupos de pacientes. Por lo tanto, se necesitan con urgencia datos fiables para evaluar la frecuencia de los síntomas neuropsiquiátricos en pacientes adultos con signos psiquiátricos y neurológicos.

Instituto Albrecht-Kossel de Neurorregeneración, Centro de Enfermedades Mentales, Universidad de Rostock, Alemania

El Dr. Rolfs estudió medicina en las univer-

sidades de Maguncia y Viena, y se licenció

en ambas en 1985. Tras trabajar en la Free

University de Berlín, recibió una beca para

ocupar un puesto en el Instituto Max Planck

de Genética Molecular en Berlín. En 1993

fue nombrado “Director médico” del Depar-

tamento de Neurología y Profesor de Neu-

rología y Psiquiatría de la Universidad de

Rostock, Alemania. Al mismo tiempo, el Dr.

Rolfs fue Director del Laboratorio de Neuro-

biología. Tras varios años de trabajo clínico

y como investigador, fue nombrado Director

del Instituto Albrecht-Kossel de Neurorrege-

neración en 2008.

1. Patterson MC. Semin Pediatr Neural 2005;12:144-151.2. Vance JE. FEBS Lett 2006;580:5518-5524.3. Garver WS et al. Am J Med Genet A 2007;143A:

1204-1211.4. Sevin M etal. Brain 2007;130:120-133.

22

Potencial de cribado en NP-C

¿Cuáles son los fenotipos prometedores para un screening sistemático de NP-C?

. Hepatoesplenomegalia con quitotriosidasa normal

. Convulsiones mioclónicas y cataplexia

. Demencia progresiva precoz

. Síntomas psicóticos en combinación con signos

neurológicos (oftalmoplejía supranuclear vertical,

ataxia, distonía)

. Leucoencefalopatía leve de etiología confusa

Sesión plenaria IV. Perfeccionando el conocimiento en NP-C

zavesca®

Wuh-Liang Hwu

Caso I: evaluación de la deglución mediante videofluoroscopía

Cinco niños de entre 11 y 17 años de edad con enfermedad de Niemann-Pick C se trataron con miglustat 100-150 mg, tres veces al día. Todos los casos presentaban afectación neurológica: deterioro mental, problemas motores y disfagia. Todos los pacientes siguieron una dieta estricta baja en sacarosa, y en raras ocasiones presentaron diarrea. Hubo un caso de dolor neurológico, pero no se pudo demostrar su relación con el medicamento. Se evaluó la deglución con videofluoroscopía (VFS) cada 3 meses, y se realiza-ron otras pruebas, como el examen mini-mental del estado mental (MMSE, por sus siglas en inglés) y de los movimientos oculares.

Se observaron mejoras en los síntomas en la mayoría de pacientes durante los 6 primeros meses de tratamiento. La reducción de la disfagia, corrobora-da por las puntuaciones en la VFS, mejoró notablemente la calidad de vida de dichos pacientes. Durante el periodo de observación se interrumpió el tratamiento por problemas de suministro, lo que causó un el empeoramiento agudo de los síntomas neurológicos. En estos momentos no se pueden rea-lizar pronósticos a largo plazo con la información del estudio.

Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Nacional de Taiwan, Taipei, Taiwan

El Dr. Hwu se licenció en 1984 y se docto-

ró en 1997 en la Universidad Nacional de

Taiwan. Además de haber ocupado varios

puestos académicos en el Hospital Universi-

tario Nacional de Taiwan, el Dr. Hwu obtuvo

una beca postdoctorado en el Departamento

de Genética de la Johns Hopkins University,

Baltimore, Maryland, EE.UU., y fue asesor

científico de la Clínica Mayo, Rochester, Min-

nesota, EE.UU. El Dr. Hwu es miembro de

varias sociedades, como la Taiwan Society

of Pediatrics, la American Society of Human

Genetics y la International Society of Neonatal

Screening. Fue presidente de la Taiwan Hu-

man Genetics Society de 1999 a 2002, y es

miembro del consejo de la Asia-Pacific Socie-

ty of Human Genetics.

24

La profesora Topçu es Directora del Departa-

mento de Neurología Pediátrica del Hacettepe

Children’s Hospital y lleva trabajando con los

trastornos neurometabólicos y neurodegene-

rativos en niños desde 1989. La profesora

Topçu ha creado los registros turcos de en-

fermedades de depósito lisosomal, lipofusci-

nosis neuronal ceroidea (NCL, por sus siglas

en inglés), academias orgánicas, trastornos

peroxisomales y síndrome de Rett. La profe-

sora Topçu ha contribuido al mapeo del gen

responsable de la megalencefalia vacuolizante

con quistes subcorticales. Más recientemente

ha llevado a cabo estudios genotípicos-fenotí-

picos en casos de NCL y Aciduria L-2-hidroxi-

glutárica. La profesora Topçu es una de los

fundadores del la Turkish Child Neurology

Association, Directora de la Turkish Child Neu-

rology Foundation, Directora Médica y funda-

dora de la Turkish Rett Syndrome Association,

y un miembro activo de varias organizaciones

científicas y médicas.

Presentamos hallazgos clínicos y neurológicos atípicos en 15 pacientes (9 chicos y 6 chicas) con NP-C confirmada con pruebas moleculares. Se realizó el seguimiento de ocho de los pacientes en el Departamento de Gastroenterología Pediátrica. De ellos, 1 presentó esplenomegalia y trastornos neurológicos progresivos, y el resto se presentó en la infancia con hepatitis colestásica neonatal, ascitis fetal y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico inicial, cuando los otros 7 pacientes de este grupo fueron re-mitidos al Departamento de Neurología Pediátrica, fue parálisis cerebral y/o epilesia. La edad media de todos los pacientes cuando se manifestó la enfermedad fue de 6 años (intervalo: 2-11 años) y la edad del diagnóstico fue de 10 años (intervalo: 4-18 años). El lapso de tiempo medio entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico fue de 3,8 años (intervalo: 1 -12 años). En todas las familias excepto en una se observó consanguinidad de primer grado. En la actualidad, la edad media de los pacientes es de 13 años (intervalo: 4-23 años).

Los signos clínicos en el momento del diagnóstico fueron parálisis de la mirada y alteraciones de los movimientos (n=2), hipotonía, ataxia y parálisis de la mirada (n=1), trastorno convulsivo resistente a medicamentos con actividad continua en forma de pico y onda durante el sueño, automuti-lación, hiperactividad y retraso mental grave con problemas conductua-les (n=1), narcolepsia y esplenomegalia (n=1), problemas de aprendizaje, temblor en las manos, afectación pseudobulbar con disartria y problemas de alimentación (n=1), y temblor y caída de la cabeza (n=1). Las resonan-cias fueron normales (n=2), mostraron atrofia cerebelar (n=1), leucodistro-fia periventricular posterior, atrofia cerebral y del hipocampo (n=1), y atrofia cerebelar y del cuerpo calloso (n=1).

Para el diagnóstico de NP-C se podrían considerar como signos la hepa-toesplenomegalia y ascitis fetal en el periodo perinatal y la infancia, hipo-tonía, ataxia y parálisis de la mirada pasados los 2 años, y problemas de movimientos extrapiramidales y parálisis de la mirada vertical en la última etapa de la adolescencia.

Departamento de Neurología Pediátrica, Hospital Infantil Hacettepe, Ankara, Turquía

Meral Topçu

Caso II: presentaciones poco comunes en NP-C

25

zavesca®

Frederic Sedel

Caso III: evaluación mediante espectroscopía por resonancia magnética

Las resonancias magnéticas (RMN) del cerebro tienen un valor diagnóstico limitado en la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C), ya que la resonancia puede ser normal, puede mostrar signos no específicos de atrofia cerebral, en particular en el cerebelo, o pequeñas anomalías en la sustancia blanca parietal. Por otro lado, la espectroscopía por resonancia magnética (ERM) sí es anómala en pacientes con NP-C. Aunque los picos de metabolitos tie-nen un valor diagnóstico limitado, pueden suponer marcadores cuantitativos útiles para controlar la eficacia del tratamiento. Tres adultos con NP-C fue-ron tratados con miglustat durante 30 meses. La eficacia del tratamiento se evaluó con métodos clínicos y ERM del cerebro. Todos los pacientes presen-taron mejoras clínicas o estabilización. Además, se observó una reducción constante en el tiempo del índice colina/creatina en los 3 pacientes. Aunque estos resultados preliminares requieren la confirmación con un grupo más grande de pacientes, sugieren que miglustat tiene un efecto beneficioso so-bre la disfunción cerebral en pacientes con NP-C y que la ERM puede usar-se de forma rutinaria como marcador secundario no invasivo de la eficacia del tratamiento.

Federación de Enfermedades del Sistema Nervioso y Centro de Referencia de Enfermedades Lisosómicas, Hospital Pitié-Salpêtrière, París, Francia.

El Dr. Sedel lleva trabajando desde 2003 para

la Federación de Enfermedades del Sistema

Nervioso, en el Hospital Pitié-Salpêtrière,

París. Poco después de terminar la tesis

(2000-2003) en el “Laboratoire de biologie

cellulaire de la Synapse”, en la Universidad

de París, empezó a estudiar las enzimopatías

congénitas (IEM, por sus siglas en inglés)

con el Profesor Jean-Marie Saudubray en

el Hospital infantil Necker, París. En 2003

creó, con la ayuda del Profesor Saudubray,

un Departamento de Neurología dedicado a

adultos con IEM. Los objetivos principales de

este nuevo departamento son: el diagnóstico

de formas neurológicas de IEM de aparición

tardía, el cuidado de los pacientes adultos

procedentes de departamentos pediátricos,

la identificación de nuevas formas de IEM de

inicio en la edad adulta, y la investigación de

anomalías metabólicas (metabolómica) en las

cada vez más frecuentes enfermedades neu-

rodegenerativas.

26

El Dr. Lourenço es especialista en neurome-

tabolismo en la unidad de neurogenética del

Hospital de Ribeirão Preto. Es miembro de

la unidad lisosomal de dicho hospital, y está

al cargo del centro de infusión, donde trata a

pacientes con trastornos de depósito lisoso-

mal. El Dr. Lourenço está interesado en los

aspectos clínicos y moleculares de las leuco-

distrofias, la paraparesis espástica hereditaria,

las ataxias espinocerebelosas hereditarias, los

trastornos lisosómicos del cerebro (neurolipi-

dosis), y las enzimopatías congénitas de pre-

sentación en la edad adulta. En la actualidad,

el Dr. Lourenço está realizando un máster en

neurogenética, en particular sobre las ataxias

espinocerebelosas de aparición temprana, en

la Universidad de São Paulo, Brasil.

La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un raro defecto congénito del metabolismo y se caracteriza por un defecto en el transporte intracelular del colesterol. Existen distintas manifestaciones fenotípicas, como síntomas neonatales, ataxia cerebelar de aparición temprana con deterioro cognitivo, y presentaciones neuropsiquiátricas de adulto. Los trastornos de la marcha son unas de las primeras manifestaciones neurológicas del NP-C, y suelen estar relacionados con la progresión clínica de la enfermedad. En ausencia de un tratamiento específico, la pérdida de la capacidad de deambular es uno de los aspectos más incapacitantes de la enfermedad. Por tanto, eva-luar la marcha en los pacientes con NP-C es crucial durante el periodo de seguimiento. En esta presentación se revisan los problemas para caminar de los pacientes con NP-C en vistas de la nueva terapia de reducción de sustrato, que no sólo ha cambiado el curso inexorable del trastorno, sino que también supone nuevos retos para los médicos que tratan a pacientes con NP-C.

Unidad de Neurogenética, División de Genética Médica, Universidad de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil

Charles Marques Lourenço

Caso IV: contra todo pronóstico, caminar con NP-C

27

zavesca®

28

Ponencia final

La Profesora Platt se doctoró en Fisiología

Animal en la Universidad de Bath, Reino Uni-

do, y obtuvo una beca de postdoctorado en

la Facultad de Medicina de la Universidad

Washington de St. Louis, Missouri, EE.UU.

Tras unirse al Departamento de Bioquímica

de la Universidad de Oxford, la Profesora Platt

obtuvo la beca Lister Institute Senior Reseach

en 1996, y fue nombrada Profesora Adjunta

en 1999.

Los intereses principales de la Profesora Platt

son la biología y patobiología de los glucoes-

fingolípidos, y sus investigaciones llevaron al

desarrollo de miglustat para el tratamiento de

los trastornos de acumulación de glucoesfin-

golípidos. En 1999, la Profesora Platt, junto

con el Dr. Terry Butters, fue galardonada con

el Alan Gordon Memorial Award por los avan-

ces en el tratamiento de las enfermedades

metabólicas. Se trasladó al Departamento de

Farmacología de la Universidad de Oxford en

2006.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1) es un trastorno de de-pósito lisosomal neurodegenerativo causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína endosomal/lisosomal NPC1. La función de NPC1 no se comprende todavía y sigue siendo controvertida. No obstante, sabemos que cuando NPC1 no funciona, se acumula una variedad compleja de lípidos, incluyendo esfingosina, glucoesfingolípidos, esfingomielina y coles-terol. Se desconoce cuál de estos lípidos es básico en la patogénesis, pero su determinación es la clave para desarrollar tratamientos eficaces en este trastorno.

Por ello, hemos estudiado la biología molecular y bioquímica de las células NPC1 para comprender mejor los mecanismos que llevan a la acumula-ción de lípidos y determinar qué acontecimientos desencadenan la casca-da patogénica que resulta de la función defectuosa de NPC1.

Sabemos que las células mutantes de NPC1 tienen un compatimento acídico muy reducido (endosoma/lisosoma tardío) donde se almacena el calcio en comparación con las células normales. En un modelo celular con NP-C inducido con fármacos, la acumulación de esfingosina en el compartimento acídico hizo que dichos orgánulos se vaciaran de calcio, lo que produjo la acumulación secundaria de colesterol, esfingomielina y glucoesfingolípidos.

Por tanto, el almacenamiento de esfingosina es un factor desencadenan-te de la patogénesis del NPC1 que altera la homeostasis del calcio, pro-duciendo la acumulación secundaria de esfingolípidos y colesterol. Este fenotipo único del calcio supone un nuevo objetivo terapéutico, ya que el aumento del calcio citosólico con curcumina normalizó los fenotipos celu-lares afectados por NPC1 y prolongó la supervivencia de los ratones enfer-mos de NPC1. Además, los datos sugieren que la función de NPC1 puede ser transportar esfingosina por la membrana que limita el lisosoma.

Estos nuevos hallazgos sobre la patogénesis celular de NPC1 también ayu-dan a aclarar por qué el tratamiento con miglustat beneficia a los pacientes con este trastorno. Hablaremos sobre ello en la presentación.

Departamento de Farmacología, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Frances Platt

Nuevas perspectivas de la fisiopatología de la NP-C

29

zavesca®

Marc PattersonEn esta conferencia se ha revisado a fondo el conocimiento sobre la enferme-dad de Niemann-Pick C (NP-C) en 2009. En el medio siglo que ha pasado desde su primera descripción clínica reconocible, los fundamentos clínicos, patológicos y moleculares del NP-C han sido explorados por una comunidad internacional de investigadores clínicos y de laboratorio que sigue creciendo. Se ha descrito el amplio espectro de sus presentaciones y su diagnóstico se puede confirmar combinando pruebas patológicas, bioquímicas y mo-leculares. Por primera vez se ha aprobado un tratamiento modificador de la enfermedad para las manifestaciones neurológicas de este trastorno.

Aún quedan muchos retos, que han sido abordados en este simposio. Debemos asegurarnos de que nuestros colegas de pediatría y otras espe-cialidades de adultos estén alerta ante la posibilidad de que sus pacientes padezcan NP-C si presentan síntomas hepáticos, pulmonares, neurológicos y psiquiátricos. La creación de un registro internacional de la enfermedad y el estudio observacional continuado en los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. son pasos clave para garantizar que cualquier persona diagnos-ticada de NP-C tenga la oportunidad de participar en las investigaciones. El conocimiento que se obtenga de estas colaboraciones puede relacionarse con los avances en el ámbito del laboratorio para desarrollar mejores técni-cas diagnósticas, identificar biomarcadores de gravedad y progresión de la enfermedad y reunir grupos bien caracterizados de pacientes adecuados para participar en futuros ensayos clínicos.

Incluso si se usan los abordajes descritos anteriormente, estudiar una enfer-medad tan variable y rara sigue siendo difícil. Es esencial realizar estudios con rigor científico y reconocer que los diseños de ensayos y métodos esta-dísticos tradicionales pueden no ser las mejores herramientas para tal fin. Es posible que sean necesarias nuevas técnicas para seguir avanzando, como por ejemplo una “medicina individualizada”. Ya se han cumplido varios objetivos, pero aún queda mucho por hacer para alcanzar la meta de elimi-nar el sufrimiento y la carga emocional y financiera que supone el NP-C para las familias y la sociedad.

División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE. UU.

El Dr. Patterson es Profesor de Neurología,

Pediatría y Genética Médica, preside la Di-

visión de Neurología Infantil-Adolescente, y

es Director del Programa de Formación de

Neurología Infantil de la Clínica Mayo. Nació

en Australia, y allí se formó como neurólogo

antes de llegar a EE.UU. en 1988, donde si-

guió su formación en la Mayo Graduate School

of Medicine y el National Institutes of Health.

Entre 2001 y 2007 fue Profesor y Director de

Neurología Pediátrica en la Universidad de

Columbia, Nueva York. Las investigaciones

del Dr. Patterson se han centrado en los tras-

tornos neurometabólicos, con especial interés

en particular las enfermedades lisosomales y

los trastornos genéticos de la glucosilación,

áreas de las que ha publicado y hablado am-

pliamente.

30

Sesión de clausura

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas. Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enferme-dad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial de 100 mg administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C. La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con acla-ramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los exci-pientes. Advertencias y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el trata-miento estándar para pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la eficacia ni la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 38% de los pacientes en ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor fisiológico exagerado de las manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en muchos casos durante el tratamiento, al cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor, por lo general en unos días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se recomienda un control regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía perifé-rica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una evaluación neurológica basal y periódica. Los pacientes que desarrollen síntomas de entumecimiento y hormigueo deberán someterse nuevamen-te a una evaluación exhaustiva de los riesgos y beneficios del tratamiento. Se han comunicado trastornos gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma inter-mitente durante el mismo (ver sección Reacciones adversas). Probablemente el mecanismo sea la inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. En la mayoría de los casos son leves y cabe esperar que se resuelvan espontáneamente durante el tratamiento. En la práctica clínica se ha observado que la diarrea responde a modificaciones de la dieta (reducción de la ingesta de lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zaves-ca entre comidas y/o al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas.. No se ha evaluado el uso de Zavesca en pacientes con antecedentes de pa-tología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver sección Embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limi-tada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante aumento en la exposi-ción al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pa-cientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca; el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. En algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estu-dio en grupos paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farma-cocinética de Cerezyme. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos. No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la lactancia. Los pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca y durante los tres meses siguientes a la finaliza-ción del tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la capacidad para con-ducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar máquinas. Reacciones adversas En nueve ensayos clínicos en diferentes indicaciones 206 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.2 años. De estos, 90 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron gastrointestinales, con diarrea y otras molestias abdominales, así como pérdida de peso. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se consideraron relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ≥ 1/10, fre-cuentes ≥ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamente el 60% de los pacientes. El nivel más bajo se registró a los 12 meses con un promedio de pérdida del 6-7% del peso corporal seguida de una tendencia a recuperar el peso basal. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas medicamentosas, tales como síntomas/signos neurológicos y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Se han notificado casos aislados de disfunción cognitiva durante los ensayos clínicos con Zavesca en la enfermedad de Gaucher tipo I. No se ha establecido una relación causal con Zavesca. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Za-vesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magné-sico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impre-sión: Óxido de hierro negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años. Precauciones especiales de conserva-ción No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido del envase Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd, BSI Building 13th Floor, 389 Chiswick High Road, Londres W4 4AL, Reino Unido. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de noviembre de 2002 - 20 de noviembre de 2007. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Enero de 2009. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. PRESENTACIO-NES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H: 6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017 – Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción mé-dica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S Medicamento financiado por el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 932531064.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes Trombocitopenia

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes Espasmos musculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes Fatiga, astenia

Exploraciones complementarias

Frecuentes Estudios de conducción nerviosa anormales

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes Insomnio, disminución de la líbido

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes Pérdida de peso

Frecuentes Anorexia, disminución del apetito

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Diarrea, flatulencia, dolor abdominal

Frecuentes Náuseas, vómitos, distensión/molestia abdominal, estreñi-miento, dispepsia

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Temblores

Frecuentes Neuropatía periférica, cefalea, parestesia, mareo, ataxia, hipoestesia

Área de superficie corporal (m2) Dosis recomendada

> 1.25 200 mg tres veces al día

> 0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día

> 0.73 - 0.88 100 mg tres veces al día

> 0.47 - 0.73 100 mg tres veces al día

≤ 0.47 100 mg una vez al día

zavesca®

VíaAugusta281,3ºB•08017Barcelona•Telf93.206.18.74•www.actelion.com

ZAV1

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09

Único tratamiento oral para la enfermedad de Gaucher*

Primer tratamiento específico para la enfermedad de Niemann-Pick C*

* Consultar ficha técnica antes de precrisbir