Les anticoagulants oraux directs

Pr Nadine Ajzenberg Département d’hématologie et d’Immunologie Biologiques

Hôpital Bichat, Paris nadine.ajzenberg@bch.aphp.fr

13 février 2015

Anticoagulants oraux directs ORALE PARENTERALE

Xa

IIa

Fibrine

VIIa

TF XIIa XIa

IXa

VIIIa

AVK

Fondaparinux (Arixtra) Xa

IIa

Fibrine

Antithrombine

Dabigatran ( Pradaxa ® ) Dabigatran ( Pradaxa ® )

Rivaroxaban

Apixaban (Eliquis®)

( Xarelto ® ) ( ®

HBPM

Héparine non fractionnée

VIIa

TF XIIa XIa

IXa

VIIIa

AVK IX

VII

II

X Antithrombine

Mécanisme d’action des anti-thrombines (IIa)

Lee C BJCP 2011

Pradaxa®

Mécanisme d’action des anti-Xa directs

Rivaroxaban (Xarelto®)

Apixaban (Eliquis®)

Inhibe le Xa libre et lié

Comparaison des anticoagulants

AVK HBPM AOD

Avantages Voie orale Expérience clinique+++ Efficacité biologique INR Stratégie de réversion (CPP, vitK) Reco HAS utilisable si Ins rénale

Action rapide Peu d’interactions medic Expérience clinique+++ Efficacité biologique (anti-Xa) pas de surveillance systématique

Voie orale Action rapide et reversion rapide Peu d’interaction medic Pas de surveillance bio

Inconvénients Délai d’action et de réversibilité long Nbreuses interactions medic et alimentaires Dose imprévisible Fenêtre thérapeutique étroite Surveillance biologique nécessaire

Voie parentérale pas d’agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient

Peu d’expérience clinique Zones thérap mal définies Pas d’agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient

Dabigatran Pradaxa®

Rivaroxaban Xarelto®

Apixaban Eliquis®

Dosage (mg)

110 150 10 15 20 2.5 5

Prévention AVC et embolies systémiques

150 mg 2prises

/j

20 mg en 1 prise/j

10 mg en 2

prises/j

Prévention TVP post PTH

PTG

110 mg 1 prise/J

10 mg en 1 prise/J

5 mg en 2

prises/j Traitement

curatif TVP et préventif

des récidives de

TVP

pas d’AMM en novembre

2014

J1 -J21 :

30 mg en 2 prises/J

A partir de J22: 20 mg en 1 prise/J

AMM en cours

Indications des AOD

Dabigatran Pradaxa®

Rivaroxaban Xarelto®

Apixaban Eliquis®

Cible Pro-drogue

IIa Dabigatran étexilate

Xa non

Xa non

Biodisponibilité(%) 7.2 > 80 50

Conc max (h) 2-3 2-4 1-3

Demi-vie (h) 12-17 7-11 12-15

Métabolisme Hépatique substrat de P-gp

Hépatique 2/3 CYP3A4, substrat de P-gp

Hépatique CYP 3A4 substrat de P-gp

Elimination 80% rénale 20% biliaire

66% rénale (métabolisée

+directe) 33% hépatique

25% rénale 75% fécale

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs et inducteurs de P-gp

Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp

Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp

-Pompe à efflux, ATP-dépendante -Exporte métabolites et médicaments hors de la cellule -Localisée sur le pole apical de la c sécrétoire (intestinale)

Substrat de P-gp: -Réduit l’absorption intestinale -favorise excrétion dans la lumière intestinale

Inhibiteur de P-gp : -Favorise l’absorption intestinale -Augmente la concentration plasmatique du substrat

(ex Ketoconazole, prasugrel)

Mécanisme d’action des transporteurs P-gp

Interactions médicamenteuses : Contre-indications/non recommandés

Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Antifongiques azolés:

kétoconazole,voriconazole,

itraconazole, posaconazole.

risque hémorragique

Tous les inhibiteurs des protéases du VIH

risque hémorragique

Amiodarone, dronédarone

risque hémorragique

risque hémorragique

risque hémorragique

Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Rifampicine Efficacité

Millepertuis Efficacité

Antiépileptiques:carbamazepine

Phénytoine, phénobarbital

Efficacité

(Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière) http://depts.washington.edu/anticoag/home

Interactions médicamenteuses : Précaution d’emploi/adaptation posologie/ surveillance.

Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Inhibiteur calcique, vérapamil, diltiazem

risque hémorragique

Quinidine, digoxine

risque hémorragique

Macrolides.

risque hémorragique

Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Antiépileptiques:carbamazepine

Phénytoine, phénobarbital

baisse Efficacité

Corticoides: prednisone forte dose baisse Efficacité

Antagoniste des R à endothéline: Bosetan baisse Efficacité

Efavirenz (nNRTI) Autorisé. baisse Efficacité

(Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière) http://depts.washington.edu/anticoag/home

Contre-indications des AOD

•Communes à tous les AOD : • Saignements, trouble de l’hémostase et lésion

susceptible de saigner • Atteinte hépatique • Grossesse allaitement

•Spécifiques du dabigatran (Pradaxa®) et rivaroxaban (Xarelto®) :

• Clairance de la créatinine <30 ml/mn (Cockroft) • Insuffisance hépatique sévère (Xarelto®) • interactions médicamenteuses

•Spécifiques de l’apixaban (Eliquis®): • Clairance de la créatinine <15 ml/mn (Cockroft) • Insuffisance hépatique sévère • interactions médicamenteuses

Comparaison de l’efficacité des AOD dans la fibrillation auriculaire (FA)

Meta-analyse : 4 études randomisées de phase 3 entre 2009 et nov 2013: n= 42 411 sous AOD et n=29272 sous warfarine

Pradaxa® Xarelto® Eliquis® edoxaban

Effet sur AVC et embolies systémiques:

•Réduction des AVC et embolies systémiques de 19%

Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013

Comparaison des effets secondaires des AOD dans la FA

Evènements cliniques et risque hémorragique

•Réduction de la mortalité toute cause confondue

Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013

•Réduction des hémorragies intra-cérébrales et •Augmentation des hémorragies digestives

Comparaison de l’efficacité et des effets secondaires des AOD dans la TVP

Méta-analyse incluant 3 études randomisées de phase 3 > 27 000 patients inclus à la phase aigue de TVP

Pradaxa® Xarelto® Eliquis®

•Efficacité comparable AOD et AVK •Risque d’hémorragies majeures diminué surtout avec anti-Xa Verhamme P, Circulation ; online December 2013

Récidives de TVP et risque hémorragique

– Absence d’augmentation du risque hémorragique global vs AVK

– Moins d’hémorragies intracrâniennes – Plus d’hémorragies digestives ?

• Mais: – Cadre d’études avec des patients sélectionnés – Pratique courante? Mésusage? – Augmentation du nombre de patients sous AOD

évènements hémorragiques + fréquents NON

Conclusion : Accidents hémorragiques sous AOD

•Pas d’antidote.

•Avant de prescrire un AOD, rechercher les facteurs de risque hémorragique et de surdosage :

• > 75 ans • insuffisance rénale (formule de Cockcroft) • faible poids corporel (< 50 kg) • autres facteurs de risque hémorragique • certains médicaments

Limites des AOD

Discuter AOD ou AVK

AOD et surveillance biologique

quel est l’intérêt de déterminer la concentration plasmatique ?

Concentration plasmatique du dabigatran et risque thrombotique et hémorragique (RE-LY)

Reilly PA, JACC 2014; 63:321-8

n= 9183 323 saignements majeurs (3.2%) 115 AVC ischémique ou embolie syst (1.3%) Concentration résiduelle de dabigatran : D110 mg: 64.7 ± 79.9 ng/ml D150 mg: 91 ± 81.9 ng/ml

conc de dabigatran dépendante de l’age +++, du poids et du sexe Corrélation entre taux plasmatique et risque hémorragique et thrombotique

Rivaroxaban ±Apixaban

Dabigatran

Thromboplastine=

(Phospholipides+FT)+Ca 2+

TQ TCA

Céphaline

(Phospholipides)+activateur+Ca 2+

Temps de

thrombine (TT)

KHPM: kininogène de haut poids moléculaire PK:prékallicréine (facteurs contact)

FT: facteur tissulaire

XII XIIa

XI XIa

II IIa

Fibrinogène

VIIa-FT

X

KHPM/ PK

VIIIa-PL

Va-PL

IX IXa

Fibrine

VII-FT

AOD et tests de coagulation

X Xa

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Interprétable

Temps de thrombine: <25 sec: absence de dabigatran Pas de corrélation avec

le taux plasmatique

Activité anti-Xa : <0.1 UI/ml= absence de rivaroxaban Pas de corrélation avec

le taux plasmatique

Activité anti-Xa : <0.1 UI/ml= absence d’apixaban

Pas de corrélation avec le taux plasmatique

Peu ou non interprétable, à discuter avec l’hémostasien

TCA, TP, INR, facteurs de coagulation…

Comment déterminer la présence d’AOD avec les tests de routine si pas de dosage spécifique disponible en urgence ?

Présence de dabigatran suspectée si TT>120 sec +anti-Xa<0.1 UI/ml

Présence de rivaroxaban ou apixaban suspectée si TTnl +anti-Xa≈ 2 UI/ml

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Thrombolyse, hémorragie ou chirurgie

urgente

Au pic : 60-440 ng/ml Résiduel : 30-220ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml

Au pic : 170-360ng/ml Résiduel : 20-60 ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml

Au pic : 102-154 ng/ml Résiduel : 29-70 ng/ml Chirurgie si < ? ng/ml

Interprétation des dosages spécifiques d’AOD

Pic: 2 heures après la prise d’AOD

Quelques situations pratiques…

• AOD et cancer – peu d’études si TVP+cancer

– Analyses de sous-groupes: 5 études regroupant 19060 patients : 5.1%% des patients sous AOD (n=973) efficacité AOD et AVK similaire sur récidive TVP : 4.1% vs 6.1%

• risque hémorragique lié au cancer x2-6 : – Radiothérapie, localisation digestive, thrombopénie

liée à la chimio…

– Insuff rénale ou hépatique

– Age >75 ans

En onco-hématologie Précautions d’utilisation des AOD

Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93 Van der Hulle T et al, JTH 2014: 12:1116-20.

• Interactions médicamenteuses:

– chimiothérapies interférant avec substrat de P-gp et CYP3A4 • agents antimitotiques (vincristine, vinblastine,

paclitaxel, etc…)

• inhibiteurs de topoisomérases

• doxorubicine

• Busulfan

• corticoides, mTOR inhibiteurs (sf everolimus)

• etc…

– Médicaments de soins de support: • Fentanyl, methadone, acetaminophène

En onco-hématologie Précautions d’utilisation des AOD

Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93

Critères d’utilisation des AOD en onco-hématologie

• pas de facteur de risque de saignement: – pas d’hémorragie majeure dans les 2 mois précédents

– pas de localisation tumorale à risque hémorragique

• plaquettes > 50 G/L

• fonction hépatique normale

• fonction rénale

• associations médicamenteuses: – pas de médicaments agissant sur P-gp et/ou CYP3C4

• Bonne compliance

Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93

Dernière prise AOD

Reprise AOD

A

-5

-4

-3

-2

-1

J0

+1

+2

+3

J

Intervention

Que faire en cas d’intervention chirurgicale ou acte invasif programmés?

A: Risque hémorragique faible: hémorragie potentielle de faible abondance, non critique par sa localisation, facilement controlable

HBPM/HNF à dose curative si risque

thrombotique élevé

Dernière prise AOD

B

puis reprise AOD

selon risque hémorragique

Prévention MVTE si indiquée

Intervention

B: Risque hémorragique modéré ou élevé

Protocole d’arrêt et reprise des AOD proposé par le GIHP/GEHT

Que faire en cas de chirurgie urgente ou d’hémorragie (recommandations GIHP/GEHT)

Chirurgie ou acte invasif non programmés:

. Arrêt de l’AOD. L’heure de la dernière prise doit être connue.

. dosage spécifique si possible

. Si la chirurgie est hémorragique, elle doit être retardée au maximum

(12 à 24h).

Complication hémorragique majeure ou menaçant le pronostic vital:

. Prise en charge habituelle de tout choc hémorragique

. Dosage spécifique du médicament (<35 ng/ml) si possible ou temps de thrombine

(dabigatran) et activité anti-Xa (rivarxaban, apixaban)

. À discuter :

-concentrés de complexe prothrombinique (II, VII, IX, X) (Kanokad®, Octaplex®)

-ou FEIBA®: (II, VIIa, IX, X) (30-50 UI/Kg)

-facteur VIIa humain recombinant (NovoSeven®) si hémorragie non contrôlée.

. Epuration extra-rénale du dabigatran

Règles de prescription des AOD

• En pratique, si 2/3 facteurs suivants : – Age > 75 ans, – Clairance de la créatinine < 50 mL/mn – Poids < 50 kg Discuter AOD ou AVK

• Avant instauration d’un traitement par AOD, vérifier : - Indication respectée - Absence de contre-indication - Absence d’interaction médicamenteuse - fonction rénale (cl creatinine Cockroft ) et bilan

hépatique - Evalution du risque hémorragique

Switch AVK/AOD non systématique

Règles de prescription

• Si traitement par AOD décidé: - Avant traitement : Clairance de la créatinine (formule

cockroft), ASAT, ALAT - Surveillance de la Clairance de la créatinine 1/an à

renouveler en fonction de l’âge tous les 3 -6 mois - Bilan hépatique à renouveler en fonction du contexte - Éducation du patient+++

- observance - carte mentionnant le traitement - prévenir du risque hémorragique

• MR M âgé de 65 ans présente une fibrillation auriculaire traitée par Pradaxa® (150 mgx2/J) depuis 6 mois.

• Il vient aux urgences pour des rectorragies depuis 2 jours. A l’interrogatoire il a eu une diarrhée pendant 3 jours la semaine précédente qui s’est résolue spontanément.

Cas clinique

1. Quelle est la cause la plus probable à ces rectorragies ?

2 Parmi les examens biologiques suivants, lesquels réalisez vous? – NFS – TP, TCA, temps de thrombine – Dosage du Pradaxa – ASAT, ALAT – clairance de la créatininémie

2 Parmi les examens biologiques suivants, lesquels réalisez vous? – NFS – TP, TCA, temps de thrombine – Dosage du Pradaxa – ASAT, ALAT – clairance de la créatininémie

1. Quelle est la cause la plus probable à ces rectorragies ?

–Surdosage du Pradaxa lié à l’insuffisance rénale

Cas clinique 3. Voici les résultats du bilan que vous réalisez : comment les interprétez

vous ? – TCA 53/34 ratio=1.55 (N<1.2) – TQ=51% (N>70%) – FII=60% FV=60% (N>70%) – Fibrinogène 2.6 g/l (N 2-4) – Temps de thrombine >120 sec (N15-20) – Clairance de la créatinémie 32 ml/mn (cockroft) – ASAT, ALAT, NFS normaux

Interférence de tous les tests d’hémostase avec le Pradaxa non interprétables

insuffisance rénale fonctionnelle liée à la diarrhée surdosage temporaire du Pradaxa ayant entrainé un pb

hémorragique 4. Quelles recommandations faites vous au patient ?

– Avoir sur lui une carte mentionnant le traitement par Pradaxa – Expliquer que le Pradaxa est un anticoagulant et que ce

médicament peut faire saigner – si oubli d’un cp en prendre 2 la fois suivante – Prendre un ½ comprimé en cas de diarrhée – Utiliser un pilulier

4. Quelles recommandations faites vous au patient ? – Avoir sur lui une carte mentionnant le traitement par Pradaxa – Expliquer que le Pradaxa est un anticoagulant et que ce

médicament peut faire saigner – si oubli d’un cp en prendre 2 la fois suivante – Prendre un ½ comprimé en cas de diarrhée – Utiliser un pilulier

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Relais des AVK par AOD en fonction de l’INR Pas de relais si traitement par AVK bien équilibré

Arrêt de l’AVK avant le début du traitement par AOD:

Dabigatran peut être instauré

dès INR ≤ 2

Rivaroxaban peut être instauré

dès INR ≤ 3

Apixaban peut être instauré dès INR ≤ 2

Relais AOD par AVK: en fonction de la clairance de la créatinine ou de l’INR

Début de l’AVK (posologie initiale standard) avant l’arrêt de l’AOD:

ClCr ≥ 50 mL/min : 3 j avant 30≤ClCr<50 mL/min :2j avant

Prise conjointe avec l’AOD; Arrêt dès INR ≥2

Prise conjointe avec l’AOD. arrêt de dès INR ≥2

Mesures fiables de l’INR après interruption du AOD:

≥ 48h après dernière prise de Dabigatran

≥ 24h après dernière prise de Rivaroxaban

≥ 24h après dernière prise d’Apixaban

Comment faire un relais AVK/AOD et AOD/AVK

dabigatran 150 mg THR (Bistro Ib)

Stangier 2005

CV (%) of dabigatran 150 mg , at 12 h: PETRO-EX: 91 %, RELY: 81 % , BISTRO II: 87 % CV (%) of dabigatran 150 mg (THR, TKR) , at Cmax: 81 %(Freyburger Thromb Res 2011)

hours

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Riv

aro

xab

an µ

g/l

0

50

100

150

200 Population (IC95%) Patient age 90 yrs

Patient with creatinin = 2.4 mg/dl

Patient weight 30 kg

Patient aged 90 yrs and weight 30 kg

rivaroxaban, THR, 10 mg od

PK variability

0

20

40

60

80

100

riv

aro

xa

ba

n µ

g/l

12 h, d5, Post-THR/TKR

CV (%) of rivaroxaban 150 mg (THR, TKR) , at Cmax: 67 %(Freyburger Thromb Res 2011)