LABCLIN2018 - Validación del Índice de Salud Prostática en un … · 2018-11-12 ·...
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Validación del Índice de Salud Prostática en un modelo predictivo de
Cáncer de Próstata
ANGELES SANCHÍS BONET
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
“IMPORTANCIA
del Cáncer de Próstata
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
TASAS ESTANDARIZADAS DE INCIDENCIA Y MORTALIDAD
X 100.000 VARONES/AÑO
Tasa estandarizada deINCIDENCIA
Tasa estandarizada deMORTALIDAD
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
“El HITO
en el Cáncer de Próstata
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
INCONVENIENTES
• Número elevado de biopsias innecesarias
• Su uso como screening ha dado lugar a un
aumento en la incidencia de diagnóstico y
sobretratamiento del Cáncer de Próstata
(PLCO, ERSPC)
• Discreta diminución en la mortalidad por
Cáncer de próstata. ERSPC 0.79 (0.69-0.91)
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECIFICO
PSA
SEGUIMIENTO DE LA
ENFERMEDAD
La FDA aprobó su uso en 1986
DIAGNÓSTICO PRECOZ
La FDA aprobó su uso en 1991
Marcador ORGANO-
ESPECÍFICO
pero NO CÁNCER ESPECÍFICO
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“Búsqueda de
NUEVOS Biomarcadores
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QUÉ ESproPSA o [-2] proPSA
• DÓNDE SE DETERMINA: En suero
• INDICE DE SALUD PROSTÁTICA: PHI=p2PSA / fPSA x 𝐭𝐏𝐒𝐀antígeno próstatico total (tPSA), fracción libre de PSA (fPSA), [-2] proPSA (p2PSA)
• PRECAUCIONES
No puede usarse cuando hay
antecedentes de toma de la 5 α-
reductasa en los 6 meses previos, y
antecedentes de infección de tracto
urinario inferior o manipulación de
mismo también en los 6 meses previos.
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ESCENARIOS EN LOS QUE [-2] proPSA HA MOSTRADO SU
UTILIDAD
1
2
3
Predicción hallazgos biopsias
Disminución en la tasa de falsos positivos
Predicción hallazgos piezaprostatectomía radical
AHORRO EN BIOPSIAS
CÁNCER VS NO CANCER
GRADO DE GLEASON
MEJORA CLASIFICACION
DEL TUMOR
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PRINCIPALES ESTUDIOS PUBLICADOS DIAGNÓSTICO
CÁNCER DE PRÓSTATA
Referencia N PSA (ng/ml)
Área bajo la curva
PSA PSAl %PSAl p2PSA %p2PSA PHI
Griffin 2010
Jansen 2010
Guazzoni 2011
Stephan 2013
Catalona 2011
Na 2014
Perdona 2013
Lazzeri 2012
Ng 2014
74
756
268
1362
892
636
160
222
230
1,5-10
2-10
2-10
1,6-8
2-10
Anormal
Anormal
Anormal
4-10
0,50
0,58
0,53
0,56
0,52
0,61
0,51
0,52
0,55
-
0,58
0,58
-
0,61
-
0,59
0,59
0,54
0,68
0,67
0,58
0,60
0,65
0,65
0,61
0,60
0,57
-
0,61
0,59
0,63
0,56
-
0,57
0,56
0,65
0,76
0,71
0,76
0,72
-
0,72
0,68
0,72
0,77
0,77
0,75
0,76
0,73
0,70
0,88
0,71
0,67
0,78
Adaptado de Lin et al : Eur Urol 2017; 72(3):448-54
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
RELACIÓN PHI Y GRADO DE GLEASON DE LA BIOPSIA
Rango PHI Grado Gleason biopsia
< 7 ≥ 7
0-24,9
25- 34,9
35-54,9
≥ 55
34 (73,9)
74 (71,8)
116 (69,9)
66 (57,9)
12 (26,1)
29 (28,2)
50 (30,1)
48 (42,1)
Adaptado de Catalona et al : J Urol 2011; 185(5):1650-
5
PHI for high-grade
PCa
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Validación del Índice de Salud Prostática en un modelo predictivo de
Cáncer de Próstata
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
Validar un modelo predictivo de
Cáncer de Próstata que incorpora el
biomarcador [-2] proantígeno
prostático específico a través del
Índice de Salud Prostática (PHI) en
la toma de decisión para realizar una
biopsia de próstata
OBJETIVO SECUNDARIO
Analizar la utilidad clínica de dicho
modelo
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MATERIAL Y MÉTODOS
VARONES
Se aisló suero de 197 varones con indicación de biopsia de próstata.
INCLUSIÓN
Como criterio de inclusión en este estudio se fijó un PSA 2-20 ng/ml y/o la presencia de un tacto rectal sospechoso en varones de más de 45 años.
EXCLUSIÓN
Se excluyeron para el estudio a los pacientes con antecedentes de toma de inhibidores de la 5-αreductasa en los últimos 6 meses y pacientes con antecedentes de infección de tracto urinario y/o manipulación del tracto urinario inferior en los 6 meses previos a la indicación de biopsia.
DETERMINACIÓN
Se determinó antígeno próstatico total (tPSA), fracción libre de PSA (fPSA), [-2] proPSA(p2PSA) y PHI mediante el test de inmunoanalisis Access Hybritech de Beckman Coulter.
PHI=p2PSA / fPSA x tPSA
MODELOS
Se crearon dos modelos predictivos:- Modelo PSA (edad, tacto
rectal, biopsia previa y tPSA- Modelo PHI (edad, tacto
rectal, biopsia previa y PHI).
ANÁLISIS
Se analizó el rendimiento de PHI mediante índices de fiabilidad, análisis de discriminación, regresión logística, calibración interna, gráficos de dispersión y curvas de decisión.
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RESULTADOS
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DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA
Todos Sin Cáncer Con Cáncer p
Número de pacientes 197 (100) 112 (57) 85 (43)
Edad (años) 68 (62-71) 67 (61-70) 70 (65-74) < 0.001Tacto rectal n(%)
No sospechosoSospechoso
112 (57)85 (43)
88 (66)24 (38)
46 (54)39 (46)
< 0.001
Biopsia previa n(%)No
Sí171 (87)26 (13)
96 (86)16 (14)
75 (88)10 (12)
0,6
Volumen prostático (cc) 39 (27-54) 44 (28-58) 37 (26-46) 0,005Grado de Gleason n (%)
≤ 67
≥ 8
N/AN/AN/A
N/AN/AN/A
41 (48)25 (29)19 (23)
tPSA (ng/ml) 5.8 (4.4,0-7.8) 5.7 (4.1-7.7) 6.2 (4.6-7.9) 0.10
fPSA (ng/ml) 0.67 (0.45-1.03) 0.67 (0.4-1.1) 0.69 (0.47-0.96) 0.90
%fPSA 0.11 (0.08-0.16) 0.13 (0.09-0.18) 0.10 (0.07-0.13) < 0,001
p2PSA (pg/ml) 16.9 (11.4-26.8) 13.8 (9.3-23.6) 20.3 (13.6-31.6) <0.001
%p2PSA 25.94 (17.6-39.2) 20.94 (14.4-32.8) 34.2 (24.9-43.9) <0.001
PHI 57.5 (36.5-90.0) 41.3 (32.5-57.5) 85.8 (64.7-114.0) <0.001
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ÍNDICES DE FIABILIDAD
ALTA SENSIBILIDAD ALTA ESPECIFIDAD
MEJOR EQUILIBRIO ENTRE SENSIBILIDAD Y ESPECIFIDAD
S E VPP VPN RVP RVN
tPSA (ng/ml) ≥ 3.53 91 18 75 78 1.11 0.50
fPSA (ng/ml) ≤ 1.40 90 16 45 68 1.07 0.63
%fPSA ≤ 0.25 95 10 44 72 1.06 0.50
p2PSA (pg/ml) ≥ 8.58 95 20 47 84 1.19 0.25
%p2PSA ≥ 0.13 92 20 46 77 1.15 0.40
PHI ≥ 27.07 97 20 48 90 1.21 0.15
S E VPP VPN RVP RVN
tPSA (ng/ml) ≥ 9.7 15 90 50 61 1.50 0.94
fPSA (ng/ml) ≤ 0.30 9 88 69 63 3 0.80
%fPSA ≤ 0.07 27 91 48 80 1.25 0.33
p2PSA (pg/ml) ≥ 32.1 23 90 47 75 1.17 0.43
%p2PSA ≥ 0.47 14 89 46 71 1.11 0.55
PHI ≥ 93.1 38 90 62 83 1.46 0.26
S E VPP VPN RVP RVN
tPSA (ng/ml) ≥ 5.90 54 55 44 64 1.2 0.84
fPSA (ng/ml) ≤ 0.71 55 46 43 57 1.02 0.98
%fPSA ≤ 0.11 60 60 53 66 1.50 0.67
p2PSA (pg/ml) ≥ 17.29 65 66 6 94 2.79 0.08
%p2PSA ≥ 0.27 70 70 64 75 2.33 0.43
PHI ≥ 61.24 80 79 74 84 3.81 0.25
S: SensibilidadE: EspecificidadVPP: Valor predictivo positivoVPN: Valor predictivo negativoRVP: Razón de verosimilitud positiva,RVN: Razón de verosimilitud negativa
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CAPACIDAD DE DISCRIMINACIÓN DE LOS
MARCADORES Y DE LA COMBINACIÓN DE
MARCADORES
AUC de los marcadores (IC95%)
CaP CaP agresivo
tPSA 0,56 (0,48-0,64) 0,61 (0,49-0,73)
fPSA 0,50 (0,42-0,58) 0,46 (0,34-0,59)
%fPSA 0,65 (0,57-0,73) 0,56 (0,44-0,69)
p2PSA 0,67 (0,60-0,75) 0,67 (0,56-0,79)
%p2PSA 0,71 (0,63-0,78) 0,65 (0,53-0,77)
PHI 0,82 (0,75-0,88) 0,66 (0,54-0,77)
AUC de la combinación de marcadores (IC95%)
CaP CaP agresivo
tPSA + fPSA 0,66 (0,58-0,73) 0,59 (0,46-0,71)
tPSA + %fPSA 0,65 (0,58-0,73) 0,59 (0,47-0,71)
fPSA + p2PSA 0,76 (0,69-0,83) 0,67 (0,55-0,78)
%fPSA + %p2PSA 0,72 (0,65-0,79) 0,65 (0,53-0,77)
tPSA + %fPSA + %p2PSA 0,73 (0,66-0,80) 0,71 (0,60-0,82)
PHI 0,82 (0,75-0,88) 0,66 (0,54-0,77)
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CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LOS MARCADORES
Univariado vs Multivariado modelo basal
Univariado
OR (IC 95%);p
MultivariadoModelo BasalOR (IC 95%); p
tPSA 1.03 (0.98-1.04); p=0.13 1.07 (0.95-1.25); p=0.23
fPSA 0.88(0.68-1.14); p=0.34 0.64 (0.22-1.8); p=0.41
%fPSA 0.92 (0.84-1.03); p=0.21 0.94 (0.86-1.04); p=0.25
p2PSA 1.04(1.01-1.07); p<0.001
%p2PSA 1.04 (1.02-1.06); p<0.001
PHI 1.03 (1.02-1.04); p<0.001
AUC modelosmultivariados (IC 95%) 0.66 (0.58-0.74)
Ganancia en exactitudde predicción (IC 95%)
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CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LOS MARCADORES
Univariado
OR (IC 95%);p
MultivariadoModelo BasalOR (IC 95%);p
tPSA 1.03 (0.98-1.04); p=0.13 1.07 (0.95-1.25); p=0.23
fPSA 0.88(0.68-1.14); p=0.34 0.64 (0.22-1.8); p=0.41
%fPSA 0.92 (0.84-1.03); p=0.21 0.94 (0.86-1.04); p=0.25
AUC modelosmultivariados (IC 95%) 0.66 (0.58-0.74)
MultivariadoModelo basal + p2PSA
OR (IC 95%);p
MultivariadoModelo basal + %p2PSA
OR (IC 95%);p
MultivariadoModelo basal + PHI
OR (IC 95%);p
tPSA 1.02 (0.89-1.19); p=0.20 1.05 (0.96-1.14); p=0.23 1.04 (0.88-1.24); p=0.59
fPSA 0.34 (0.05-1.03); p=0.06 1.01 (0.56-1.80); p=0.50 0.98 (0.44-2.51); p=0.45
%fPSA 0.93 (0.89-1.09); p=0.17 0.91 (0.89-2.09); p=0.21 0.17 (0.00-3.01); p=0.56
p2PSA 1.08 (1.04-1.12); p<0.001%p2PSA 1.04 (1.02-1.06); p<0.001
PHI 1.03 (1.02-1.04); p<0.001AUC modelosmultivariados
(IC 95%)0.77 (0.70-0.84); p<0.001 0.73 (0.65-0.80); p<0.001
0.82 (0.76-0.88); p<0.001
Ganancia enexactitud de
predicción (IC 95%)0.10 (0.11-0.12) 0.05 (0.04-0.06) 0.16 (0.04-0.18)Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
RENTABILIDAD DE LOS MARCADORES
Biopsias que se
pueden evitar
n (%)
Cánceres
perdidos
n (%)
Gleason ≥ 7
perdidos
n (%)
%fPSA0.11 73 (37) 40 (47) 19 (22)
p2PSA17.2 73 (37) 29 (34) 9 (11)
%p2PSA27.4 78 (40) 25 (29) 9 (11)
PHI 61.24 88 (44) 17 (20) 4 (5)
Análisis con el mejor equilibrio entre Sensibilidad y Especifidad
PSA ≤ 10 ng/ml
Biopsias que se
pueden evitar
n (%)
Cánceres
perdidos
n (%)
Gleason ≥ 7
perdidos
n (%)
%fPSA0.11 60 (35) 39 (54) 15 (50)
p2PSA14.8 61 (35) 27 (37) 12 (38)
%p2PSA 0.27 67 (39) 23 (32) 13 (39)
PHI 59.87 77 (45) 16 (22) 7 (21)
Análisis con el mejor equilibrio entre Sensibilidad y Especifidad
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CALIBRACIÓN DE LOS DISTINTOS MARCADORES PARA EL DIAGNÓSTICO DE
CÁNCER DE PRÓSTATA
tPSA fPSA %fPSA
p2PSA %p2PSA PHI
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
CURVAS DE DECISIÓN MOSTRANDO EL BENEFICIO NETO DE CADA UNO DE LOS
MARCADORES
CÁNCER DE PRÓSTATA CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO
▸ El beneficio neto de PHI es superior al resto de los marcadores, pero no en cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
CURVAS DE DECISIÓN MOSTRANDO EL BENEFICIO
NETO Y EL NÚMERO DE BIOPSIAS QUE SE PUEDEN AHORRAR PARA
CADA MODELO EN PACIENTES
CON PSA ≤ 10
Modelo 3 = Modelo 1 + %p2PSAModelo 4 = Modelo 1 + PHI
Modelo 1 = tPSA + fPSA + %fPSAModelo 2 = Modelo 1 + p2PSA
▸ La incorporación de PHI al modelo basal supuso un beneficio neto superior y una mayor reducción del número de biopsiasCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
BENEFICIO NETO Y NÚMERO DE BIOPSIAS QUE SE PUEDEN
AHORRAR
Beneficio neto y el número de biopsias que se pueden ahorrar con distintos umbrales de probabilidad del modelo que incorpora PHI en pacientes con PSA ≤ 10
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
Modelo PSAEdad, Tacto rectal, Biopsia previa, tPSA
Modelo PHIEdad, Tacto rectal, Biopsia previa, PHI
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
CURVAS ROC COMPARANDO MODELO PSA Y MODELO PHI
CÁNCER DE PRÓSTATA CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO
▸ El ABC del Modelo PHI fue superior al ABC del Modelo PSA para predecir Cáncer de próstata pero no para predecir Cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
RELACION EXISTENTE ENTRE LA PREDICCIÓN DE
PROBABILIDADES DEL MODELO PSA Y EL MODELO PHI
CÁNCER DE PRÓSTATA CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO
▸ Modelo PHI muestra beneficio sobre Modelo PSA para el diagnóstico de Cáncer de próstata, pero no en Cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
CALIBRACIÓN DEL MODELO PSA Y DEL MODELO PHI
Cáncer de
Próstata
Cáncer de
Próstata
agresivo
MODELO PSA MODELO PHI
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CURVAS DE DECISIÓN
BENEFICIO NETO
CÁNCER DE PRÓSTATA
BENEFICIO NETO
CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO
% DE AHORRO DE BIOPSIAS
▸ Modelo PHI: mayor beneficio neto, mayor % ahorro de biapsia,
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
“La incorporación de p2PSA a través de PHI a los modelos predictivos
diagnósticos de cáncer de próstata
- Mejora la exactitud en la estratificación del riesgo
- Ayuda en la toma de decisión sobre la realización de una biopsia
- Permite un mayor ahorro en el número de biopsias
PHI aporta un menor beneficio adicional en la predicción de enfermedad
de alto riesgo
CONCLUSIONES
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018
GRACIAS
Validación del Índice de Salud
Prostática en un modelo
predictivo de Cáncer de Próstata
Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018