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La Respuesta Inmune: capacidad para eliminar cuerpos extrañospiel, mucosas(barrera física y química

Innato: inespecífico, keratina, sebo, HCl,lisozima...respuesta rápida proteínas: IFN, Complemento

2 sistemas fagocitos: NK,Macrófagos,etc

de defensa : linfocitos T y BAdaptativo: específico,

respuesta lentacls presentadoras Agamplif resp. innata.

* Revisión tipos y funciones de leucocitos.* NK : leucocitos que matan inespecíficamente * otros fagocitos: Mastocitos (~basófilos) y cls dendríticas (tej conjuntiv)*Antígeno: sust que provoca respuesta del SI (prot, AN, lípido,CHO)*Anticuerpo: prot. Plasmática, Ig que reconoce y anula un Ag

Nódulos linfáticos

Vasoslinfáticos

Médulaósea

Bazo

Nóduloslinfáticos

Amígdalas

Timo

Vaso linfáticoeferente

Vaso linfáticoaferente

Grupos decélulas inmunes

Arteria y venaDel nódulo linfoide

Los org linfoides producen, almacenany procesan linfocitos.

Los linfoc afincados en organos linfoides.estratégicamente situados para interceptarυorganismos invasores.

Tej. Linfoideasociado alintestino

Cápsula

2

Inflamación: Respuesta tisular al daño

• Se desencadena cuando un tejido sufre un daño. •Previene el esparcimiento del agente dañino•Elimina los deshechos celulares y los patógenos•Prepara para los procesos de reparación

• Los signos de la inflamación són: rojeces, calor, inflamación, y dolor

• Empieza con la liberación de sustancias químicas al fluido extracelular.• liberados por el tejido dañado y los fagocitos• tipos de mediadores: quininas, PGs, Complemento, citokinas,etc

Los fagocitos, linfocitos y mastocitos además de atraer a las clsdel SI (innato y adaptativo) causan vasodilatación en vasos pequeños.

Respuesta Inflamatoria: INNATA característica y + adaptativa tb.

1. Leucocitosis: liberación de neutrófilos desde la médula ósea en respuesta a factores liberados por el tejido dañado.

2. Marginación (CAM): Los neutrófilos recubren las paredes de loscapilares en el área dañada.

3. Diapédesis: los neutrófilosatraviesan los capilares.

4. Quimiotaxis: las sust. químicas

•El edema de la Respuesta inflamatoria :•Ayuda a diluir las sustancias dañinas•Atrae grandes cantidades de oxígeno y nutrientes necesarios para la reparación•Permite la entrada de proteínas de la coagulación que impide la expansión de losυorganismos

Movilización Fagocítica de la Respuesta Inflamatoria en 4 Fases:

3

Fagocitos• Los Macrófagos son las células fagocíticas más importantes.

• Vagan libremente por un área buscando deshechos cls.• Las células de Kupfer (hígado) y la microglia són macrófagos fijos.

• Los Neutrófilos se transforman en fagocíticos al encontrar mat. infeccioso• Los Eosinófilos són débiles fagocitos de algunos parásitos• Los Mastocitos se unen y digieren un amplio rango de bacterias

Mecanismo de fagocitosis

1. El Ag se engloba por pseudópodos paraFormar un “Fagosoma”2. Fusion del Fagosoma con un Lisosoma3. Digestión enzimática en el Fagolisosoma4. Secreción (indigesto) por exocitosis

A) TLRs que se acoplan a cadenas Tail like en CHO de patógenos.Son “ojos” de fagocitos y nexo con SI adaptativo

B) Opsonización previa a fagocitosis

Mecanismos de reconocimiento de extraños por fagocitos

Las Opsoninas hacen de “puente” uniéndose por un extremo al invasory por el otro al fagocitoAbs y Complemento

Los macrófagos tardan másque los neutrófilos en llegary fagocitar, pero fagocitan4-5X que neutrófilos,limpiadores al final

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Las Células Natural Killer (NK) matan inespecíficamente perono son fagocitos!

• Células linfocíticas que pueden lisar y matar células cancerosas o infectadas por virus (mecanismo igual para Tc).

• Son un grupo pequeño y distinto de los Linfocitos Granulocitos. • Matan a sus cls diana liberando potentes sustancias citolíticas:PERFORINAS POROS LISIS OSMÓTICA.

• Potencian la Respuesta inflamatoria liberando citokinas

Proteínas Antimicrobianas•Potencian las defensas innatas atacando a los µorg. e impid. reproducc.

•Las proteínas antimicrobianas más importantes són: Interferon y lasProteínas del Complemento.

Interferon: producido por célula infectada ejerce su efecto en células vecinasProtegiéndolas contra infección. Tipos (α,β,γ). También activan a macrófagos y NK

Cel.1: infectadaPor virus.PRODUCE IFN

Cel.2: RECIBE IFNNo puedeser infectadapor virus

Complemento: más de 20 prots plasmáticasMatan bacterias y otras cls extrañas (MAC)Amplifican todas las respuestas inmunes

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Vias de Activación del Complemento

La vía clásicaestá ligada al SIdesencadenada

por Ab

Causa Resp inflamatoria+ liberac histaminapermeabil. vasos sang.

atrac (quimiotaxis) defagocitos, etc

Opsonización: puente anclael Ag (bacteria) a R de

membrana de losfagocitos, POTENCIANDO

FAGOCITOSIS

Ambas víasconvergen en C3

Via Clásica, dpde:

Complejo Ag-Ab+

Complejo C1 C4 C2

Via Alternativa dpde:Interacc.polisacáridosparedes de µorganismos

+Factores B D P

El complejo MAC (atacante de membrana)Interfiere con expulsión de Ca2+y abre orificios en las paredes del uorg.

Prot. Complemento C5b-C9

Lesión

Célula diana

La vía alternativadesencadenada por µorg.

El SI Adaptativo (Específico)• Reconoce sustancias extrañas específicas• Las inmoviliza, neutraliza, o destruye• Amplía la Respuesta Inflamatoria y activa el Complemento• Tiene memoria: respuesta inmune secundaria.

• La Respuesta Adaptativa es:-específica de cada Ag- sistémica- tiene memoria

La Respuesta Adaptativa se subdivide enHUMORAL: mediada por AbCELULAR: mediada por leucocitos.

Claves funcionamiento: Reconocer Ags + interaccionar con otras células

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•Substancias que movilizan al SI provocando una respuesta inmune.•Las dianas de la respuesta adaptativa són grandes complejosmoleculares que no se encuentran normalmente en el cuerpo.•Naturaleza química de los Ag: prot., AN, lípidos, polisacáridos.•Características de los Ag:

• Inmunogenicidad: capac. Para estimular la proliferación de ciertas poblaciones de linfocitos y la producción de Ab.

• Reactividad: Capacidad para reaccionar con los Abs.

•Haptenos: moléculas pequeñas (pept, hormonas, nucleot) no inmunogénicas per se pero si cuando se unen a otras proteínas, si estasproteínas pertenecen al organismo se reconocerán como extrañas y se desencadenará una respuesta inmune.

Antígenos (Ags)

Determinantes Antigénicos

Sitios deunión de Ab

Ab B

Ab A

Ab C

Determinantes Antigénicos

•partes de la molécula que reaccionan con cls y Abs del SI. La mayoría de los Ags tienen varios determinantes Antigénicos que

estimulan varias poblaciones de linfocitos y forman variostipos de Abs (Ab monoclonales o policlonales).

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Células del SI Adaptativo

1. Linfocitos• B – inmunidad humoral• T – inmunidad celular

2. Células presentadoras de Ag : inespecíficas, auxiliares esenciales.

Los linfocitos que salen de la médula sónesencialmente idénticos

Un pre-linfocito que sale de la médula se convertirá en B ó Tdependiendo del lugar donde se “eduque” o adquiera inmunocompetencia:

Linfocitos B: Médula y órganos linfoides.

Linfocitos T: Timo.

Linfocitos T y B

• Las células T maduran en el Timo bajo presión positiva y negativa.• Selección Negativa – elimina células T que reaccionen con

proteínas del organismo• Selección Positiva – selecciona células T con respuesta débil a

proteínas propias, estas cls serán entonces immunocompetentes y auto-tolerantes.

• Las células B adquieren immunocompetencia y autotoleranciaen la médula ósea y los órganos linfoides.

Fuerte reacción a proteína propia (Selección Negativa)----MUERTE

Débil reacción a proteína propia (Selección Positiva)-VIVE

No reacciona con proteína propia (Selección Negativa)---- MUERTE

Célula presentadoraDe Ag del TIMO

Ag propio Receptor de la célula T

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Células T o B Inmuno-competentes•Cada célula exhibe un tipo de Receptor queresponde a un solo Ag

•Adquiereimmunocompetenciaantes de encontrar el Ag que después atacarán: losgenes (no lo Ags) determinan las sustanciasextrañas que habrán de reconocer.

•Se exportan a lostejidos linfoidessecundarios dondeencontrarán a los Ag

•Maduran hasta la funcionalidad al encontrar al Ag

• La mayoría de los clones se convierten en clsplasmáticas (B) quesecretan Abs

• Los Abs secretados:• Se unen a Ags libres• Marcan los Ags para

su destrucción pormcs inespecíficos

• Los Clones que no se conv. en cls plasmáticasse convierten en linf B de memoria: puedendesencadenar unarespuesta inmediatatras una 2ªexposición al Ag: RespuestaInmune secundaria.

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Memoria Inmunológica

Figure 22.10

Respuesta inmune primaria–diferenciación celular y proliferación,

•Periodo de latencia: 3-6 díasdespués de la exposición al Ag•Los niveles de Ab plasmáticoalcanzan el máximo en 10 días•Después los niveles de Abdisminuyen

Respuesta inmune secundaria•Las cls de memoria sensibilizadasresponden en horas•Los niveles de Ab aumentan en 2-3 dias a niveles mucho más altos que en la respuesta 1ª.•Los Abs se unen con mayor afinidad y sus niveles en sangrepermanecen por tiempos largos.

Sitios de unióndel Ag

Cadenapesada

Cadenaligera

Fraccióncristalizable

RegiónVariable

Anticuerpos (Abs): estructura y actividad

Sitio uniónMacrófagos

Sitio uniónComplemento

La Región constante:

Determina la clase y funciones comunes

•Dicta las cls y sust. a las que se puedeunir el Ab

•Determina la manera en que eliminaráal Ag

Ag que se une al Ab

1.Activa linfoc B

2.Opsoniza

Bmemoria

C. plasmática

Ab

6. + Complemento

5. + mastocitos:

degranulación

4. + Tc

3. Aglutina Aginactivándolos

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Mecanismos de Acción de los Anticuerpos

1. neutralización,

2. aglutinación,

3. precipitación, y

4. fijación del complemento

Todos los Abs forman complejos inmunes

1. 2. 3. 4.

Fagocitosis Inflamación Lisis celular

Clases de Anticuerpos

• IgM – pentámero secretado durante la respuesta 1ª, sirve comoReceptor de linfocitos B

• IgG – monómero , el más abundante y diverso en las respuestas 1ª y 2ª; libre en plasma, cruza la placenta y confiere immunidad pasiva.

• IgA – dímero ayuda a anclar a los patógenos a la superficie de clsepiteliales. Abunda en secrecciones: leche, lágrimas, tractosdigestivo y genitourinario

• IgE – monómero se ancla a R de mastocitos y basófilos, al activarsepor su Ag causa la liberación de histamina: Alergias.

• IgD – monómero anclado en la superficie de las células B, importantepara la activación de las células B?. Función poco conocida

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Inmunidad Humoral

Inmunidadadquirida

NATURAL ARTIFICIAL

Activa:Infección,ContactoConpatógeno

Pasiva:los Abspasan de lamadre alfeto viaplacenta o al bebéen la leche

Activa:Vacuna:patógenomuerto oatenuado

Pasiva:Inyecciónde sueroInmune:γ-globulinas

• Nuestras células poseen en sus membranas Ags (proteínas de histocompatibilidad o MHC que no desencadenan respuesta inmuneen nuestro organismo pero si en otros.

• Marcan nuestras células como propias.• Son cruciales para la “educación” de los linfocitos y reconocimiento

de proteínas extrañas en las células presentadoras de Ag.• 2 clases de proteínas de histocompatibilidad:

• MHC Clase I – en todas las células del cuerpo. Se unen a TC.• MHC Clase II – en linfocitos B y T de memoria y cls

presentadoras de Ag. Se unen a TH.

Proteínas de Histocompatibilidad

Las cls del SI ADAPTATIVO: Linfocitos T y B no reconocen al Agsolosi no que debe ser “formalmente” presentado a ellas porCELULAS PRESENTADORAS DE Ag: fagocitos que digieren Agsy exhiben sus dtnantes Antigénicos combinados con proteínas propiasllamadas ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDADen su membrana!

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Proteinas MHC Clase I: interaccionan con TC

MHC I: Se encuentran en la superficie de todas las células

Proteinas MHC Clase II: interaccionan con TH

MHC II: Se encuentran en la superficie demacrófagos, linfocitos B y Tc

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CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO

•Fagocitan partículas extrañas y presentan fragmentos de Ag en su superficie para que losreconozcan las cls T etc.

•Són cls presentadoras de Ag lascélulas dendríticas, macrófagos y Neutrófilos.

•Las cls dendríticas són losINICIADORES de la respuestaadaptativa, reconociendo Ag y migrando a órganos linfoidesdonde presentan los Ag a linfocitos T y B.

DIGESTIÓN del Agen los lisosomas

EXHIBICIÓN del Agen su membrana

Unión de la célula presentadorade Ag al linfocito T

MHC sola: déjame soy uno de los tuyos

MHC-Ag: “yo, uno de los tuyos, estoy infectadoy esta es una descripción del invasor

Respuesta Inmune celular (Ags intracelulares???)

Mediada por 2 poblaciones mayoritarias de linfocitos T• CD4 principalmente linfocitos T “helper” (TH)

• CD8 son T cyto-tóxicas (TC) destruyen cls que exhiben Agsextraños

• Las células T reconocen y responden solo a fragmentosprocesados de Ag exhibidos por otras células.• Los linfocitos T son los mejor preparados para las interaccionescelula-célula y sus objetivos són:

• Células infectadas con virus, bacterias, o parásitos intracelulares• Células cancerosas o anormales• Células extrañas (transplantes)

Linfocitos T de Hipersensibilidad retardada (TDH)Linfocitos T Supresoras ( TS)Linfocitos T de memoria

Otros tiposde células T:

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Virus invasor

Abs pre-existentes

cel no infectada

atacada porTc y NK

cel infectada

cel infectadadestruída

no puede

infectar

MHC-II

MHC-I

macrófagoingiere virus

activa

NK

Tc

R decel T

Ag viral

secretacitokinas

secreta citokinaspara RPTA

INFLAMATORIApresenta fragm delAg que activan a TH

activa

se convierte

secretaAbs

secreta IFNαprotege a cls

no infects

secreta IFNγ que

activa a TH

activa

alérgeno1ª exposición

alérgeno ingerido y procesado por cel. presentadora de Agla cel. presentadora

de Ag activalinfoc TH

activa

se convierte

secretaAbs

Re- exposición

Cls de memoria T y Bespecíficas para el Ag

InflamaciónVD, Bronco constriccP vascular

secreta citokinas

secreta citokinas Activac delcomplemento

1.linfocitos TH : esenciales para la respuesta inmune

Figure 22.15

Los linfocitos TH (colaboradores):Interaccionan directamente oa través de citokinas con: - otros linfocitos T (citotóxica),-con los B (humoral) y -con NK y fagocitos inespecíficosamplificando la respuesta.Sin TH no hay respuesta inmune!

Ag viralAg viral procesado y

presentado en combinación con proteínas MHC-I

MHC-I CD-8

Cel. infectadapresentando péptidoantigénico reconocido

por linfoc Tc

Cel Tc inmuno-competente

TCR: R de la cel T

formación de clones

Tc de memoria Tcmaduras

MHC-ICD-4

IL-1 y otras

citokinas

IL-2 + otras citokinas

Inmunidadcelular:ataque a

clsinfectadas

Inmunidadhumoral:

secrec Abs(c. plasmat).

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2. linfocitos TC (citotóxicos): mecanismo de acción

•Tc liberan (maneras de matar)

•Perforina: lisa la célulaperforando su membrana•Linfotoxina: digiere el DNA•TNF que causa apoptosis

•IFNγ que estimula la fagocitosispor macrófagos

Otras células T

• Supresoras (TS) : células reguladoras que liberan citokinas, que suprimen la actividad de los linfocitos T y B: así termina la respuesta inmune!

• Linfocitos TDH promueven reacc. alérgicas de hipersensibilidad retardada

• Otros: Tγδ (intestino)…

Cancer y vigilancia inmunológicaLa vigilancia inmunológica consiste en reconocer y destruir cls potencialm.cancerígenas (mutaciones, radiación, irritantes, virus…)Características de cls tumorales:Ag extraños, falta adhesión, proliferac. incontrolada, metástasis: compiten por espacio y nutrientes y no funcionLa vigilancia inmunológica corre a cargo de:

matan

secretan bloquea proliferación

cls cancerosas macrófagos, NK y linfoc Tc,

IFN+

* Mcs de escape a la vigilancia inmunológica ¿?

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Inmunodeficiencias (por defecto)• Enfermedades Congenitas y adquiridas en que la función o

producción de cls inmunes, fagocitos, o complemento es anormal• SCID – Síndrome de Inmunodeficiencia combinada severa que

cursa con déficit en cls B y T; tratamiento: tplante médula.• Enfermedad de Hodgkin: cáncer nódulos linfáticos.• SIDA: Actividad de TH disminuída por destrucción.

Enfermedades Autoinmunes (por exceso)• Incapacidad para distinguir proteínas propias de extrañas, se

producen AUTOANTICUERPOS que dañan los tejidos propios• Los mecanismos van desde la presencia de linfocitos T y B que

escaparon a la selección y reconocen como extrañas proteínaspropias, mutaciones en proteínas que las hacen aparecer como Ags, proteínas extrañas parecidas a las propias que inducen reaccióncruzada…• Ejemplos: esclerosis multiple, myastenia gravis, enfermedad de

Graves, diabetes mellitus Tipo I (juvenil), lupus eritematososistémico (LES), glomerulonefritis, y artritis reumatoide.

Hipersensibilidad Resp. inmunes que dañan los tejidos. 2 tipos: Inmediatas: mediadas por cls plasmáticas que secretan Ig E en vez de Ig G. La cola de Ig E se ancla a R de membrana de mastocitos y basófilos(arsenales de sustancias inflamatorias).En la 1ª exposición no hay síntomas pero se fabrican B de memoria.En la 2ª exposición, la unión del Ag a la Ig E anclada provoca ruptura y

liberación de histamina, SRS-A y factor quimiotáctico de Eosinófilos.Las reacciones són localizadas y se dan en 20´después de la 2ª expos.Tratamientos con anti-histamínicos, Adrenérgicos o Gluco-corticoides.

•Shock Anafiláctico: liberación sistémica de histaminas queconduce a constricción de bronquiolos, vasodilatación y pérdida de fluidos. Shock hipotenso y muerte. Tratamiento con Epinefrina.

Retardada: mediada por linfocitos T

Las reacciones són sistémicas y se dan en2-3 dias después de expos.Tratamiento: cortisol.

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Resumen de la Respuesta Inmune Primaria

Figure 22.18