La microbiota y su influencia en diabetes y obesidad

D.C. Rodolfo Guardado Mendoza Endocrinólogo / Diabetólogo

Profesor Investigador S.N.I. II Universidad de Guanajuato

Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío

Desarrollo de la microbiota normal en el humano

(5-10 %)

Bifidobacteriae

5-10%

E. coli, Streptococci

Lactobacilli

Clostridiae

Bacteroides, Eubacteriae, Peptococcaceae

RN infantes niños adolescentes adultos vejez

Mitsuoka T. Nutr. Rev. 1992. 50:438-446

Propiedades de la microbiota gastrointestinal

Al menos 10¹⁴ bacterias en el tgi Composición difiere por sección Anaerobios más comunes: •Bacteroides •Bifidobacterium •Eubacterium •Fusobacterium •Clostridium •Lactobacillus

Gram (-) Escherichia coli Gram (+) •Enterococcus •Staphylococcus •Streptococcus

La microbiota intestinal está constituida por dos phylum principales

Turnbaugh et al; Cell Host Microbe, 2008 17;3(4):213-23.

PRINCIPALES BACTERIAS PROBIÓTICAS

Lactobacillus

L. acidophilus

L. bulgaricus

L. casei

L. paracasei

L. rhamnosus

L. amylovorus

L. johnsonii

L. plantarum

L. reuteri

L. salivarius

Bifidobacterium

B. longum

B. infantis (lactis)

B. breve

B. bifidum

B. adolescentis

B. animalis

Otros Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Lactococcus lactis

Felix Sommer & Fredrik Bäckhed (2013) Nature Reviews Microbiology 11, 227-238

Microbiota - Regulación

Microbiota - Microbioma

REFERENCES

1. Khanna S, Tosh PK. A clinician’s primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clin Proc. 2014;89:107–114. doi:

10.1016/j.mayocp.2013.10.011. [PubMed] [Cross Ref]

2. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends

Mol Med. 2014;20:509–518. doi: 10.1016/j.molmed.2014.05.002. [PubMed] [Cross Ref]

3. de Vos WM, de Vos EA. Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation. Nutr Rev. 2012;70(Suppl 1):S45–S56. doi:

10.1111/j.1753-4887.2012.00505.x. [PubMed] [Cross Ref]

4. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220–230.

doi: 10.1038/nature11550. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

• 90 % de los artículos sobre microbiota fueron publicados en los últimos 5 años .(1,2)

• Hay 1014 microorganismos en el instestino, 10 veces más que el número de células humanas

• Estos microorganismos contienen 150 veces más genes que el genoma humano. (3,4)

• Fenotipo metabólico - interacción: • Genética

• Medio ambiente

• Microbiota intestinal

• Dieta

Importance of balanced nutrition and gut microbiota, and consequences of gut dysbiosis. MetS, metabolic syndrome; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; IBD, inflammatory bowel disease; IBS, irritable bowel syndrome; CVD, cardiovascular diseases.

Metabolismo microbiano en el huésped y efecto sobre la función cerebral

Thakur et al., J Pharmacol Clin Toxicol. 2014. 2(1):1016

Bidirectional communications between Gut-Microbiota and Gut-Brain Axis (GBA) in the modulation of the stress response. Microbiota communicate with the gut-brain-axis through different mechanisms viz. direct interaction with mucosal cells (endocrine message), via immune cells (immune message), and via contact to neural endings (neuronal message) to influence brain development and behavior. Stress through GBA effect on Gut-Microbiota which is responsible for functional GI disorders and dysbiosis. Similarly dysbiosis effect synthesis of several microbial by-product and precursor that gain access to the brain via the bloodstream and the area postrema, via cytokine release from mucosal immune cells, via the release of gut hormones such as 5-hydroxytryptamine (5-HT) from entero-endocrine cells, or via afferent neural pathways, including the enteric nervous system.

La mucosa del colon de pacientes con riesgo de CCR está colonizada por patógenos del género Bacteroides (B. fragilis) de la familia Enterobacteriaceae u otras bacterias que pueden funcionar como controladores del CCR.

Inflamación ↑ Proliferación celular Sust. genotóxicas

Ruptura de tejido canceroso Alteración de microambiente Presión selectiva

Cambio gradual de bacterias nativas por transitorias (patógenas oportunistas) La evolución del tumor podría detenerse por probióticos transitorios O promoverse por patógenos transitorios

Microbiota – efecto sistémico

Speculated health implications of gut microbiota. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; HS, hepatic steatosis; IBD, inflammatory bowel disease; IBS, irritable bowel syndrome; UC, ulcerative colitis.

Microbioma - Enfermedad

ENSANUT 2016

ENSANUT 2016

0 20 40 60 80 100

DaQuing Study

FDPS

DPP

DMed

Reducción riesgo DM 2(%)

Riesgo remanente: 50%¡¡¡

Alternativa: Prevención

Prevención???

IN

DE

X O

F I

NS

ULIN

SE

NS

IT

IV

IT

Y

( G

luco

se

M

CR

m

l.k

g-1

.min

-1 )

INDEX OF INSULIN SECRETION (Basal + stimulated C-peptide pmol.l-1)

12

10

8

6

4

2

1000 1500 2000 2500 3000

Normal glucose tolerance

Obese T2DM

Obese IR 75-80%

Obese IR IS

Obese IR IS

Obese No IR (25%)

Obese IR IS

Microbiota-obesidad Estudio Resultado

Gordon et al. (2006)

Obesos • Programa de perdida de

peso • Dieta restringida (1 año)

< Bacteroides > Firmicutes

Duncan et al. (2008)

Obesos vs Delgados No diferencias entre proporciones de microbiota intestinal

Jumpertz et al. (2011)

Obesos vs Delgados No diferencias entre proporciones de microbiota intestinal

Flint HJ. The impact of nutrition on the human microbiome. Nutr Rev 2012 Aug;70 Suppl 1:S10-S13.

Investiga

dor

Sujetos Resultado

Larsen y

cols.

(2010)

Género: Masc

• NGT (n = 18)

• DM2 (n = 18)

Edad: 31 – 73 años

Reducción: Firmicutes , incluyendo Clostridia

Reducción: Bacteroidetes - Firmicutes

C (+) con concentración de glucosa en plasma.

No correlación con el IMC.

Wu y cols.

(2010)

Género: Fem y Masc

• NGT (n = 12)

• DM2 (n = 16)

Edad:48 y 62 años

• DM2 mostraron una disminución notable en perfiles de las especies.

• No diferencias significativas entre los grupos

• Composición bacteriana del grupo con DM2 era diferente de la del

grupo sano.

• Género Bifidobacterium y Bacteroides vulgatus están reducidos en

la MI del DM2.

• MI en DM2 podría ser cambiada debido al estado de la diabetes.

Zhang y

cols.

(2013)

Género: Fem y Masc

• NGT (n = 12)

• Pre-DM2 (n =

64)

• DM2 (n = 16)

Edad:46 y 64

años

Pre- DM y DM2: Disbiosis, ↓ bacterias productoras de butirato y ↑

patógenos oportunistas.

NGT vs pre-DM:

NGT tenía una abundancia mayor bacterias productoras de

butirato, que en el grupo pre-DM.

DM2 vs NGT y Pre-DM:

A nivel de género, la abundancia de Bacteroides fue sólo la

mitad de los grupos NGT y Pre-DM.

Investigaciones microbiota-prediabetes y DM2

Wu X, Ma C, Han L, Nawaz M, Gao F, Zhang Xu, Yu P, Zhao C, Li LA. Molecular Characterisation of the Faecal Microbiota in Patients with Type II Diabetes, Curr

Microbiol, 2010; 61:69–78.

Zhang X, Shen D, Fang Z, Jie Z, Qiu X, Zhang C, Chen Y, Ji LHuman Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance

Xiuying. PLoS ONE, 2013; 8(8).

Microbiota – Inflamación – Resistencia a la insulina

Membrana externa

Receptor

↓ sensibilidad a la insulina

Fermentación

Bacterias

en el colon

Acetato

y

propion

ato

Sustratos

Butirato

Mejora la sensibilidad a la insulina

Producidas

por el

hígado

Intestino

Células L

enteroendoc

rinas

Mejor sensibilidad a la insulina

Allin KH, Nielsen T and Pedersen O. Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus. European Society of Endocrinology 2015, 172: 4 R167–

R177.

Receptor Receptor

Microbiota???

Depósito IC Amiloide

NORMAL PREDIABETES DM2

Masa de Células Beta

Masa de Células Alpha

Secreción Glucagon

Masa de Células delta

Secreción Amilina

Secreción Insulina

Efecto incretina

Microbioma?

<18 18 - 24.9 25 - 29.9 > 300

1

2

3

4

IMC

Insu

lin

resis

tan

ce

<18 18 - 24.9 25 - 29.9 > 300

3

6

9

12

IMC

Insu

lin

resis

tan

ce

Guardado-Mendoza R, et al. Unpublished data

Resistencia a la insulina en normoglucémicos con diferente IMC

0 5 10 15 20 2510

20

30

40

50

Insulin sensitivity

IMC

NG IFG IGT IFG+IGT T2DM0

5

10

15

20

25

Beta

cell f

un

cti

on

NG IFG IGT IFG+IGT T2DM0

20

40

60

80

100

200

300

400

Beta

cell f

un

cti

on

Guardado-Mendoza R, et al. Unpublished data

Función de la célula β en pacientes con diferentes fenotipos bioquímicos

Experimento de ratones «Joslinizados»

Experimento de ratones «Joslinizados»

Microbiota y colesterol

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Lactobacillus Enterococcus

NC

HC

Gómez- Navarro, C; Guardado-Mendoza R, Reyes- Escogido L; Submitted

Disminuyen de niveles de colesterol en suero

Remoción del colesterol por asimilación

Unión del colesterol a la pared celular bacteriana

Conversión de colesterol a coprostanol

Incorporación del colesterol a la membrana citoplasmática

MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA REDUCCIÓN DE COLESTEROL EN SUERO

Int. Dairy J. 2010, 20:169-175 J. Dairy Sci. 2006, 89:1390-1399 J. Dairy Sci. 2005, 88:55-66 Appl. Env. Microbiol. 2008, 74:4719-4726 Appl. Env. Microbiol. 2002, 68:4689-4693

Coprecipitación del colesterol con la bilis desconjugada

Microbiota – HFD - Antibiótico

Microbiota – HFD - Antibiótico

Microbiota – HFD - Antibiótico

Microbiota – fenotipo metabólico

Trasplante de microbiota

Análisis bioinformático de datos 16S rRNA

1. Asignación taxonómica (Phylum, Familia y Género).

1. Abundancias relativas.

2. Índices de diversidad.

3. Distancia UniFrac (similitud filogenética).

Diabetes, March 2017

Muchas Gracias

“In gut we trust”