L EUCEMIAS Leonora Valdez Rojas IP Dra. Gabriela Flores Rico R2MI Dr. Rafael Hurtado Monroy.

LEUCEMIAS

Leonora Valdez Rojas IP

Dra. Gabriela Flores Rico R2MI

Dr. Rafael Hurtado Monroy

http://www.meb.uni-bonn.de/Cancernet/Media/CDR0000553603.jpg

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y CRÓNICA

DEFINICIÓN

Infiltración en sangre, médula ósea y otros tejidos por células neoplásicas del sistema

hematopoyético.

Evolución espóntánea

Aguda

Crónica

Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

LMA

Neoplasia clonal del tej.

hematopoyético

Porlif. Cels blásticas

anormales de estirpe mieloide

Menor producción de

cels. Hemáticas normales

Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

INCIDENCIA

Causa más común de leucemias agudas en adultos

3.6 casos por 100 000 habitantes/año

4.4:3 :

Aumenta con la edad

1.7 en < de 65 años

16.2 en > 65 añosYamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

La distribución es para cada sexo

Fuente: INEGI. Estadísticas Vitales. Defunciones 2006. Base de datos.

3.6 2.6

2.5 0.416.6 7.70.1 15.0

8.6 9.25.6 5.8

10.4 8.43.5 2.2

17.1 Próstata Ovarios 5.5Cuello del útero 13.9

5.0 4.6

7.0 5.84.0 3.0

16.0 15.9

La distribución es para cada sexo

Otros

Vías urinarias

Colon

LeucemiaLinfoma no Hodgkin

Mama

Hígado y vías biliares intrahepáticasPáncreasEstómago

Encéfalo

LaringeTráquea, bronquios y pulmón

EPIDEMIOLOGÍA

MÉXICO

ETIOLOGÍA

Factores relacionados:

1. Hereditarios 2. Radiación3. Exposiciones químicas 4. Ocupacionales

Hereditarios: Aneuploidía, Trisomía 21, Anemia Fanconi, Ataxia telangiectasia, Mutaciones en factor estimulante de colonias de granulocitos (Síndrome de Kostmann). Síndromes mieloproliferativos. Mutaciones de p53 y mutaciones puntuales de proteínas transcripcionales.

Radiación:

Sobrevivientes explosión de bomba atómica incremento en la incidencia de leucemias con un pico de incidencia de 5-7 años.

Químicos y otras exposiciones ambientales:

Agentes alquilantes

Medicamentos: Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina.

Br J Cancer 2002; 86: 60–62.

PATOGÉNESIS MOLECULAR

Cambios genéticos en los precursores de las células hematopoyéticas

Alteración del crecimiento hematopoyético y diferenciación

Acumulación de células mieloides inmaduras; pueden proliferar, no

madurar.

CLASIFICACIÓN DE LA OMS

I. AML con anormalidades genéticas recurrentes

II. AML con displasias de múltiples lineas celulares

III. AML y Sx Mielodisplasicos vinculados con el Tx

IV. AML por lo demás no clasificada Monoblastica y monocítica aguda

HARRISON, 17 Ed

FRENCH AMERICAN BRITISH GROUP

M0 Minimamente diferenciada 5% M1 Mieloblástica sin maduración 20% M2 Mieloblástica con maduración 30% M3 Promielocítica hipergranular 10% M4 Mielomonocítica 20% M5 Monocítica 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 Megacarioblástica 1%

HARRISON, 17 Ed

SÍNTOMAS

Síntomas inespecíficos

50% tienen síntomas 3 meses antes del Dx

50% Astenia Adinamia como 1° manif.

Anorexia y pérdida de peso

10% fiebre

5% hemostasia anormal

HARRISON, 17 Ed

Dolor óseo Adenopatías Tos Cefalea Diaforesis

SÍNTOMAS

HARRISON, 17 Ed

Sarcomas granulocíticos o cloromas Mama Ovario Útero Tej. Blandos Próstata Mediastino Pulmón Hueso

SÍNTOMAS

Translocaciones 8;21

HARRISON, 17 Ed

SIGNOS FÍSICOS

Fiebre Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatías Dolor esternal a la palpación Infecciones Hemorragias Coagulopatías Hemorragias retinianas 15% (M4, M5)

HARRISON, 17 Ed

CUADRO CLÍNICO

Infiltración Hígado hepatomegalia Bazo esplenomegalia Piel leucemia cutis Ganglios linfadenopatía Huesos dolor Encias, SNC, etc …

HARRISON, 17 Ed

CUADRO CLÍNICO

AGUDAS

MIELOBLASTICA LINFOBLASTICAS

S. ANEMICO +++S. HEMORRAGICO +++S. FEBRIL ++S. INFILTRATIVO ++SNC +/-TESTICULAR -OTROSDOLOR OSEO +++

++++

++++++++++

++ a +++++ ++

HARRISON, 17 Ed

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

DOCUMENTAR

INFILTRACIÓN A MÉDULA

ÓSEA

ORIGEN MIELOIDE DE LAS CÉLULAS LEUCÉMICAS

CLASIFICAR LA

LEUCEMIA FAB/OMS

ANÁLISIS DEL

CARIOTIPO

HARRISON, 17 Ed

DATOS HEMATOLÓGICOS

Anemia Normo Normo Leucocitosis 15,000 25-40% < 5,000 Leu 20% > 100,000 Leu 75% < 100,000 Plaq 25% < 25,000 Plaq. CID t(15:17)

Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

DIAGNÓSTICO

INFILTRACIÓN A MÉDULA ÓSEA FAB > 30% BLASTOS OMS > 20% BLASTOS

MO NORMAL MO HIPERCELULAR LAM-M3

Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

FROTIS SANGUÍNEO

Blastos grandes con cromatina delicada en encaje 1-3 núcleos Puede haber promonocitos Infiltración extramedular

Cromatina homogénea y fina

Nucleolos grandes (2-5)

Granulaciones citoplasmáticas

Pliegues o hendiduras nucleares

Cuerpos de Auer

LABORATORIO

BHC ES QS PFH Tiempos de Coagulación Grupo ABO y Rh Aspiración y Bx MO Inmunohistoquímica

HARRISON, 17 Ed

INMUNOHISTOQUÍMICA

Procedimiento histopatológico Utilización de Ac específico Demuestra una variedad de antígenos

presentes en las células y tejidos

INMUNOHISTOQUÍMICA

Tipo LMA Marcador

M0 CD13 CD33 CD34

M1 CD13 CD33 W65

M2 CD19 TdT

M3 HLA DR

M4 CD14 CD15

M5 CD14 CD15 CD68 CD13

M6 CD13 CD33 Anti MPO

REMISIÓN COMPLETA

Neutrófilos < 1 500

Plaquetas > 100 000

Médula <5%

BlastosHARRISON, 17 Ed

QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN

Citarabina Antimetabolito específico de la fase S del ciclo

celular Interfiere en la síntesis del DNA EA: Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, fiebre,

úlceras

Antraciclina Inh. Topoisomerasa II Rompe el DNA EA: Mielosupresión, estomatitis, alopecia,

hiporexia, náuseas, vómito

National Cancer Institute. Acute myeloid leukemia. (accessed April 1, 2006).

G0

S

G1

M

G2

Alkaloides

BleomicinaAlkaloides

Glucocorticoides

L-Asparaginasa

Procarbazina antimetabolitos

CITARABINA

Antraciclinas: inhiben topoisomerasa II

Esquema 3 + 7

Idarrubicina45 - 60 mg/m2 IV por 3 días Citarabina100-200 mg/m2/día en infusión continua por

7 días

Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63.

ESQUEMA 3+7

65-75% obtienen RC 2/3 con un ciclo 1/3 con 2 ciclos

25-35% no obtienen RC 50% LMA resistente a los fármacos 50% complicaciones fatales

QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN

>5% Bastos >20% Celularidad Otro ciclo 5+2

Si después de 2 ciclos no hay RC Transplante alogénico de céls. madre

CUIDADOS DE SOSTÉN

Factor estimulador de colonias de Granulocitos G-CSF

Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos GM-CSF

Tasas de infección después de la QT No aumentan la eficacia del Tx

Aféresis plaquetaria >10 000 – 20 000

Concentrados eritrocitarios Hb > 8

CUIDADOS DE SOSTÉN

Nistatina o Clotrimazol

Aciclovir

Pipera/Tazo

Cefalosporinas de 3° Generación

Aminoglucósidos

Vancomicina (Fiebre >3 días)

Itraconazol o Voriconazol

CUIDADOS DE SOSTÉN

TRATAMIENTO POST REMISIÓN

Erradicar céls leucémicas residuales

Transplante autólogo o alogénico de células madre

Dosis variables de Citarabina

RECIDIVA

Transplante de células madre

>60 años Ozogamicina gemtuzumab Ac humanizado contra CD33 Antibiótico antineoplásico 30% remisión

PRONÓSTICO

La causa mas común de muerte en LMA es falla en la Medula ósea.

El pronóstico depende de: edad, cariotipo, grado de mutación, comorbilidades.

La remisión completa en >60 años 40-55%, en adultos jóvenes es del 60-80%.

Leucocitosis ˃100 000 al inicio de presentación mal pronóstico.

Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.

Duración de remisión : 1 año promedio

Recaída a 3 años ocurre en >50%

Factores riesgo asociados a recaída:• Edad• Cariotipo• Receptores de tirosincinasa• Respuesta a quimioterapia

Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.

PRONÓSTICOFactores favorables Factores desfavorables

Edad < 50 años Edad > 50 años

Karnofsky > 60 % Karnofsky < 60 %

CD 34 (-) CD 34 (+)

Fenotipo MDR 1 (-) Fenotipo MDR 1 (+)

Leucocitosis < 30,000/mcL Leucocitosis > 30,000/mcL

No antecedentes de alteraciones hematológicas o quimioterapia previa / Rtx

Terapia relacionada con LAM, Sx mielodisplásico, mieloproliferativo u otras

alteraciones hematológicas

t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) Anormalidades complejas del cariotipo, -5, -7,

alteraciones 3q26, t(6;9), 11q23, “cariotipo monosomal”

Mutación NPM1, CEBPAMutación FLT3/ITD, repetición parcial en

tandem MLL, sobreexpresión BAALC

Blood 2004 Jun 1;103(11):4036-42. Epub 2004 Feb 19.

LEUCEMIA MIEOLIDE CRÓNICA

DEFINICIÓN

Expansión clonal de la célula madre hematopoyética portadora de translocación

entre los cromosomas 9 y 22

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

INCIDENCIA

1.5 casos por 100 000 habitantes/año

2:1.2 :

Aumenta con la edad

15-20% de todas las leucemias.

Disminución en comparación con las estadísticas de hace 10 años

Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

ETIOLOGÍA

Radiación

Tabaquismo acelera la evolución hacia crisis blástica


MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Inicio insidioso

Astenia y adinamia

Malestar general

Pérdida de peso

Esplenomegalia Saciedad precoz Dolor hipocondrio derecho


Infecciones Trombosis Hemorragias Leucostasis

EVC IAM TVP Priapismo Insuf. Respiratoria



Fase acelerada/Blásti

ca

Fiebre

Pérdida peso

Dolor óseoArtralgias

Hemorragia/Trombosis


HARRISON, 17 Ed

SIGNOS FÍSICOS

Esplenomegalia

Hepatomegalia

Adenopatías

Sarcomas granulocíticos

Fases evolutivas tardías (Mal Pronóstico)

HARRISON, 17 Ed

DATOS HEMATOLÓGICOS

Leucocitosis <5% Blastos circulantes <10% Blastos promielocíticos

Anemia normo normo Trombocitosis

Basofilia por Histamina Prurito, diarrea, rubefacción

HARRISON, 17 Ed

CLASIFICACIÓN SEGÚN LA OMS

Cancer 2006; 106:1306.

Fase acelerada (1 o más criterios para Dx)10%-19% blastosBasófilos > 20%Plaquetas <100 x 109/LPlaquetas >100 x 109/LEsplenomegaliaLeucocitosis Alteraciones citogenéticas

Blood 2002; 100:2292.

Fase blástica (1 o más criterios para Dx)Blastos >20%Proliferación blástica extramedularCantidad aumentada de blastos en biopsia de

médula ósea.

Clasificación según la OMS

DATOS CROMOSÓMICOS

90-95% t(9;22) Cromosoma Philadelphia

HARRISON, 17 Ed

Imatinib Inh. De la fosforilación tirosínica de proteínas Apoptosis en células que expresan Bcr/Abl

TRATAMIENTO

95% Remisión hematológica

completa

Sólo 3% evolucionan a fase acelerada

N Engl J Med 348. 994.2003;

VO 400 mg/día EA

Retención de líquidos Náuseas Diarrea Erupciones cutáneas

TRATAMIENTO

N Engl J Med 348. 994.2003;

Interferon alfa 2ª5 millones U/m2/día SC EA agudos: síntomas gripales, taquifilaxia EA crónicos: fatiga, letargo, depresión, mialgias,

artralgias

TRATAMIENTO

N Engl J Med 348. 994.2003;

Quimioterapia Hidroxiurea

Inh. Reductasa de los ribonucleótidos 1-4g/día

Busulfán Actúa en céls. Progenitoras promitivas EA: Mielosupresión, fibrosis pulmonar

TRATAMIENTO

N Engl J Med 348. 994.2003;

TRATAMIENTO

Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica.

15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib.

Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses.

N Engl J Med 348. 994.2003;

Px elegible para SCT con donante compatible

Sí No

SCT Alogénico Imatinib

s/Remisión citogénica

mayor

c/Remisión citogénica

mayor

Mismo TxIFN alfa, SCT

autólogo, otros fármacos

FACTORES PRONÓSTICOS

% Blastos Tamaño del bazo Plaquetas Edad

10% mueren antes de los 24

meses

Mediana de supervivencia 4

años

Br J Haematol 2000; 111:587.

LEUCEMIA LINFOIDECRÓNICA

DEFINICIÓN

o Enfremedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y Fenotipo B.

Br J Haematol 2000; 111:587.

LLC

Forma de leucemia más prevalente en países occidentales

Incidencia en <65 años 1,2/100.000

Incidencia en >65 años 19,7/100.000

Edad avanzada

Varones 1.5:1

Raza blancaBr J Haematol 2000; 111:587.

ETIOLOGÍA

Desconocida

Antecedentes heredo familiares de LL

Riesgo en familiares de 1º grado es 2,5 veces mayor

LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 años mas tempranamente en los miembros de la segunda generación

Br J Haematol 2000; 111:587.

CUADRO CLÍNICO

Infiltración de MO

Ganglios linfáticos

Otros tejidos

HARRISON, 17 Ed

CLASIFICACIÓN DE RAI

CLASIFICACIÓN DE BINET

Estadio Hb Plaquetas Areas Sobrevida

A >10g/dL >100 <3 areas <120 m

B >10g/dL >100 >3 areas 61 m

C <10g/dL <100 32

o 50% Dx accidental

o Astenia y adinamia

o Infecciones repetitivas

o Sintomas B (fiebre, sudoración, ↓ peso son infrecuentes a la presentación)

o 20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia

CUADRO CLÍNICO

HARRISON, 17 Ed

LABORATORIO

oLeucocitosis 20.000 -150.000

o75% de linfocitos

oAnemia o trombocitopenia Enf. Avanzada

o LDH, Acido Urico, β-2-microglobulina y bilirrubina.

HARRISON, 17 Ed

DIAGNOSTICO

oLinfocitosis sostenida sin causa aparente, con predominio de los linfocitos de pequeño tamaño

oMorfología típica con menos de un 10% de celulas de aspecto inmaduro.

o Infiltración de la médula ósea por, al menos, un 30% de linfocitos.

oFenotipo Compatible CD5 CD19 CD20 CD23 positivos

HARRISON, 17 Ed

TRATAMIENTO

Iniciar tratamiento Síntomas generales Fallo medular Adenomegalias en progresión Esplenomegalia tumoral (> 6cm ) Citopenias inmunes refractarias


TRATAMIENTO DE LA LLC

Agentes alquilantes Fludarabina y análogos Anticuerpos monoclonales Fludarabina /alquilantes/anticuerpos Fludarabina/antraciclina/ciclofosfamida y

anticuerpos Transplante


TRATAMIENTO

Rituximab Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina,

ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino Disminuye la proteína Bcl-2

Fludarabina Disminuye CD46, CD55, CD59


FLUDARABINA EN LLC

Es el mejor medicamento individual. Aumenta la potencia de los alquilantes Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. Se puede combinar con anticuerpos. Altamente útil en preparación pre-transplante.


RITUXIMAB EN LLC

Dosis / mg/m2 Respuesta %

500-825 5/23 22

1000-1500 3/7 43

2250 6/8 75


PRONÓSTICO RAI

PRONÓSTICO BINET

BIBLIOGRAFÍA

Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: 481-7.

Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99:1527-35.

Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112:2190-2198.

Nowell PC, Hungerfod DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497.

Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985;315:550-4.

Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100: 2292-2302.

Willman CL. Molecular genetic features of myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia. 1998; 12(suppl 1):S2-S6.

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