Jornadas de Actualización de Neurología 22 de Junio 2013

Enfermedades Neuromusculares

Miopatías hereditarias en el Uruguay de hoy

Dra. Rosario Gueçaimburú

Miopatías hereditarias

•Distrofias musculares

•Miopatías congénitas

•Miopatías mitocondriales

•Canalopatías

•Errores innatos del metabolismo

Proteinas de membrana: patrón distrófico

Fallo del metabolismo de la fibra: miopatías metabólicas

Proteínas de sostén: miopatías

Algoritmo diagnóstico

• Anamnesis: edad de comienzo: clave para la orientación del estudio molecular

• Características clínicas particulares: miotonía, contracturas, pseudohipertrofia, manifestaciones extramusculares, etc

• Antecedentes familiares y patrón de herencia

• Paraclínica: Enzimas musculares, EMG, RNM, estudios bioquímicos y/o metabólicos, estudios enzimáticos, biopsia muscular

• Estudios moleculares

Tipos de herencia

• Mendeliana:

- autosómica dominante o recesiva

- Ligada al sexo

• No tradicional:

- Por expansión de tripletas

- mitocondrial

Distrofias muscularesDistrofia muscular de Duchenne/Becker

Distrofia muscular facioescapulohumeral

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss

Distrofia muscular de cinturas

Distrofias musculares congénitas con/sin alteraciones del SNC: Distrofia muscular congénita de

Fukuyama. Síndrome de Walker-Warburg. Enfermedad músculo-ojo-cerebro.

Distrofia muscular congénita : merosina – o merosina +

Distrofia muscular oculofaríngea

Distrofia miotónica de Steinert o DM tipo 1

Miopatia miotónica proximal

Miotonía congénita

Miotonía congénita de Thomsen

Miotonía congénita de Becker

Miotonía fluctuans

Paramiotonía congénita

Miotonía condrodistrófica de Schwatz-Jampel

Distrofias musculares progresivas

• Enfermedades con distinto patrón de herencia, que cursan con una degeneración progresiva de la musculatura esquelética.

• En general causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del citoesqueleto:

– Sarcolema

– Distrofina (Responsable de la estabilidad de la membrana)

– Complejo sarcoglicano (Permite el anclaje)

– Matriz extracelular (Merosina y emerina)

Distrofias musculares

Distrofinopatías

CPK elevada

Calambres musculares con mioglobuniria

Miopatía cuádriceps aislada

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Becker

DCM (DMD – associated dilated

cardiomyopathy)

• Incluye un espectro de enfermedad muscular causada por mutaciones del DMD, gen que codifica la distrofina.• Las distrofinopatías se trasmiten como un rasgo recesivo ligado al X. Las mujeres portadoras tienen: 50% riesgo de varones enfermos y 50% de riesgo de mujeres portadoras.• Los varones con Duchenne no se reproducen, los pacientes con Becker, 100% de sus hijos varones serán sanos y 100% de sus hijas mujeres será portadoras.

Genética de Duchenne/Becker

50 - 60% de los casos deleción de DMD5 -10% de los casos son duplicaciones25 - 35% son mutaciones puntuales1/3 son mutaciones de novo

• Autosómica dominante (4q35)

• 95% de los casos causada por la contracción de D4Z4. Cada microsatétite de repetidos D4Z4 contiene 2 homeoboxes: DUX4

• La contracción de D4Z4 se asocia con una apertura en la estructura de la cromatina y pérdida de represión de la transcripción de DUX4.

Distrofia muscular facioescapulohumeral

Distrofia muscular de la

cinturas (LGMD)Autosómicas

recesivas

% of Individuals with

AR LGMD

Disease Name

(Synonym)

Populations with

Founder MutationsGene Symbol Locus 1

Up to 68% of

individuals with

childhood onset and

~10% with adult

onset 2

Alpha-

sarcoglycanopathy

(LGMD2D)

None SGCA 17q21.33

Beta-

sarcoglycanopathy

(LGMD2E)

Amish SGCB 4q12

Gamma-

sarcoglycanopathy

(formerly SCARMD)

(LGMD2C) 3

North Africans;

Gypsies 4SGCG 13q12.12

Delta-

sarcoglycanopathy

(LGMD2F)

Brazilian 5 SGCD 5q33.3

~10% 6Calpainopathy

(LGMD2A)

Amish, La Reunion

Island, Basque

(Spain), Turkish

CAPN3 15q15.1

~5%Dysferlinopathy

(LGMD2B)Libyan Jewish DYSF 2p13.2

3% LGMD2G Italian (?) TCAP 17q12

Unknown LGMD2HManitoba Hutterites

onlyTRIM32 9q33.1

6% 7LGMD2I

(MDDGC5) 8Unknown FKRP 19q13.32

Unknown LGMD2J Finland TTN 2q31.2

UnknownLGMD2K

(MDDGC1) 8Turkish POMT1 9q34.13

~25% in the UK

populationLGMD2L

Northern European 9,

10 ANO5 11p14.3

UnknownLGMD2M

(MDDGC4) 8Unknown FKTN 9q31.2

UnknownLGMD2N

(MDDGC2) 8Unknown POMT2 14q24.3

UnknownLGMD2O

(MDDGC3) 8Unknown POMGNT1 1p34.1

Unknown LGMD2Q Turkish PLEC 8q24.3

Distrofia muscular de la cinturas (LGMD) Autosómicasdominantes

Disease NameGene Symbol

(Locus Name 1)

Chromosomal

Locus

LGMD1A

(Myotilinopathy)MYOT 5q31.2

LGMD1B LMNA 1q22

LGMD1C

(Caveolinopathy)CAV3 3p25.3

LGMD1D DES 2q35

LGMD1E DNAJB6 7q36.3

LGMD1F Unknown 7q32.1-q32.2

LGMD1G Unknown 4q21

LGMD1H Unknowm 3p25.1-p23

Distrofia de las cinturas• Término descriptivo

• Clínicamente difícil de diferenciar

• Existe la posibilidad de panel multigen

• Estudio molecular aún problemático:

‐ Muchos genes

‐ En la mayoría de los casos no se identifica el gen

‐ Pocos los hallazgos clínicos y paraclínicos que contribuyen a la orientación molecular

‐ Falta de mutaciones comunes no permiten un tests de screening adecuado

‐ El 50% de los pacientes no tendrán un diagnóstico molecular aunque se logre la secuenciación completa de 20 genes involucrados

Distrofia muscular de Emery Dreifuss

• Mutaciones de 3 genes son pueden causar EDMD.

• Estos genes codifican proteínas localizadas en la membrana nuclaer, el citoplasma o el nucleoplasma.

‐ EMD (mutaciones causan XL-EDMD) codifica la emerina

‐ FHL1 (XL-EDMD) codifica FHL1

‐ LMNA (AD-EDMD y AR-EDMD) codifica las laminas A y C

• Existe un 64% de pacientes con diagnóstico de EDMD sin mutaciones en EMD, FHL1, o LMNA, suguiriendo que estos individuos fueroso mal disgnosticados o que hay otro gen involucrado aún no identificado

Distrofias Congénitas

DC s/merosina 6q2 laminina 2

DC Fukuyama 9q3 fukutina

Deficiencia de 7 integrina 12q integrina 7

DC/síndrome de espina rígida 1p3 ?

DC/hipertrofia muscular 1q4 ?

DC/hipertrofia muscular 2 19q KPRP

Enfermedad de Ullrich 21q colágeno 6

Autosómicas recesivas

Enfermedad Herencia Producto del gen

Enfermedad del core

central.

Autosómica

dominante (19q)

Receptor de

rianodina

Miopatía nemalínica Autosómica

dominante (1q21-23)

α-tropomiosina

Miopatía

centronuclear

Autosómica

dominante

Desconocido

Miopatía miotubular

asociada al

cromosoma X

Recesiva ligada al

cromosoma X (Xq18)

Miotubulina

Miopatías congénitas con peculiaridades estructurales

• Glucogenosis de tipo II (POMPE)

• Déficit maltasa ácida (alfa glucosidasa ácida)

• Autosómico recesivo (17q25.2)

• Puede ser indistinguible de la LGMD, escápula alada o CPK elevada

• Tests de screening sencillo con determinación de actividad enzimática en papel de filtro

• TRE

• Miopatías mitocondriales

• Grupo heterogéneo

• Anormalidades en el número, tamaño o estructura de la mitocondria (25 tipos)

• Puede asociarse con oftalmoplegia

• Encéfalo – miopatías

• Herencia materna

Miopatías metabólicas hereditarias

Distrofia Miotónica: Genética

• Herencia dominante no mendelina con expresión variable, penetrancia incompleta y anticipación.

• Expansión de la tripleta CTG inestable, localizada en el extremo 3’ no traducido del gen DMPK y en la región promotora del gen SIX5 en 19q13.3

• Inestabilidad meiótica y somática.

• Individuos normales: 5-38 repeticiones CTG

• Pacientes con DM: 50-1000 o más repeticiones

La mutación responsable de la DM1 es una expansión inestable de

los repetidos CTG en la región 3’ no traducida del gen DMPK

localizado en la banda 13.3 del brazo largo del cromosoma 19. El

número de repetidos es altamente polimórfico en la población.

(CTG)n >1000, forma congénita

80< (CTG)n <1000, forma clásica

Cromosoma 19

(CTG)n

3’ UTRGen DMPK

5’ 3’

5< (CTG)n <35 normal

35< (CTG)n <50 (premutación)

Distrofia miotónica tipo 1

ANTICIPACIÓN

Inestabilidad de la mutación

•Está directamente relacionada con el tamaño de la amplificación:

- repeticiones en el ámbito normal son polimorfismos estables.

- si sobrepasan el tamaño umbral de ~ 40 (DM) se vuelven inestables.

•Es más probable que ocurran expansiones, aunque también se ha descrito la ocurrencia de contracciones.

•Existe correlación negativa entre edad de expresión y tamaño de la amplificación.

Harper,P.S. In: Genetic Inatabilities and Heredetary Neurological Disorders, p.122,1998

Dificultades diagnósticas:Heterogeneidad Genética

FENOTIPOS GENOTIPOS

distintos diferentes

igual genotipo fenotipo similar

Posibilidades y utilidad de los estudios moleculares

• Si está identificado el gen puede realizarse el estudio

• Hay que conocer sensibilidad de cada técnica para valorar indicación

• Equidad en el uso de la información genética

• Privacidad y confidencialidad

• Impacto psicológico y estigmatización

• Asesoramiento, decisiones reproductivas

• Educación, tratamiento, etc

• Regirse siempre por principios de bioética

Muchas gracias