Jornadas de actualización de la LMA CITOGENÉTICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Irene Luna del...
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Jornadas de actualización de la LMA CITOGENÉTICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Irene Luna del Valle Irene Luna del Valle
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Jornadas de actualización de la LMA
CITOGENÉTICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Irene Luna del ValleIrene Luna del Valle
CLASIFICACIÓN LMA WHO 2001
10% de las LMA de novo, más frecuente en jóvenes Prevalencia 5-12% Características morfológicas:
• Maduración granulocítica• Descritos casos sin maduración o con
maduración monocítica• Puede presentarse en forma de sarcomas
granulocíticos Inmunofenotipo:
• Marcadores de serie mieloide• Suele expresar CD19 • CD56 posible asociación con peor pronóstico
t (8;21) (q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 o AML1-ETO
- 90% se clasifican como LMA M2
- Pronóstico favorable: Buena respuesta a la QT (ARA-C a altas dosis)
- Frecuente asociación con otras anomalías genéticas
t (8;21) (q22;q22) (RUNX1-RUNX1T1 o AML1-ETO)
21
8
FISH
PROTEÍNA DE FUSIÓN (AML1-ETO)
Incidencia 10-12% de todas las LMA Morfológicamente:
• Diferenciación granulocítica y monocítica• Presencia de población EF anormal en MO:
gránulos muestran positividad a NASDA• Ocasionalmente sin eosinofilia
Inmunofenotipo:• Frecuente positividad a CD2
Inv (16) y t (16;16) (p13;q22) CBFβ-MYH11
NASDANASDA
- 90% se clasifican como LMA M4Eo
- Pronóstico favorable: ↑ tasas de RC y SLE con QT (ARA-C ↑ dosis)
Inv (16) y t (16;16) (p13;q22) CBFβ-MYH119 10 11
16 17
CARIOTIPO LMA inv (16)
- 16p: Se han descrito 10 tránscritos
diferentes, el más frecuente es el
tipo A (88%)- Parece ↓ la cantidad de CBF
activo y competir contra él, dando
una acumulación de multímeros
CBFβ-MYH11/CBFα en el núcleo
PROTEÍNA DE FUSIÓN (CBFβ-MYH11)
t (15;17) (q22;q21) PML-RARα
10 % de las LMA, fundamentalmente en jóvenes.
Morfológicamente:
Blastos muy granulados
Bastones de Auer (astillas)
MPO +++
Inmunofenotipo
HLA-Dr y CD 34-
CD2 y CD19 +
- LMA M3 o M3v (variedad microgranular o hipogranular)
- Pronóstico favorable: ATRA
t (15;17) (q22;q21) PML-RARα
- RARα: Intrón 2- PML:
- Intrón 6 (bcr1;55%)- Exón 6 (bcr2; 5%)- Intrón 3 (bcr3;40%)
- Receptor anormal del ác. retinoico con efecto dominante sobre RARα, antagonizando la diferenciación.
PROTEÍNA DE FUSIÓN (PML-RARα)
• Involucrado en proliferación, supervivencia y diferenciación de célula madre hematopoyética pluripotencial
• Reordenado en LMA de novo, LMA secundaria y LLA
• Pronóstico adverso / controvertido
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
Incidencia: 5-6% de todas las LMA Más frecuente en:
Niños LMA 2arias a tratamiento con inhibidores de la
topoisomerasa II Morfología:
Diferenciación monocítica o mielomonocítica Se han descrito LMAs con o sin maduración
Clínica: CID Sarcomas extramedulares Infiltración de piel y encías
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
4 5t(4;11) 11 12
t(4;11)
111
4
11 22
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
- Múltiples dianascon las que fusionarse.
- Elevada heterogeneidad
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
Múltiples reordenamientos
deleciones
trisomías
amplificaciones
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
Grupo de varias enfermedades (no distinguiblesmorfológicamente) englobadas bajo un mismo nombre posibles implicaciones futuras
FAB t-AML/MDSt(4;11) M4 5.5 %t(6;11) M4/M5a nilt(9;11) M5a 10 %t(10;11) M5a 1 %t(11;19)/MLL-ELL M4 7 %t(11;19)/MLL-ENL M4/M5a nil
CLASIFICACIÓN LMA WHO 2008
t(1;22)(q21;q26.2) con RBM15-MKL1 t(6;9)(p23;q34) con DEK-NUP214 inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) con RPN1-
EVI1 Categorías moleculares provisionales:
• Mutación NPM1• Mutación CEBPA
Basófilos anormalesMal pco
Displasia trilineal con Prominentes MGK displásicosMal pco
FAB M7 en niñosMal pco
CORRELACIÓN MORFOLOGÍA CITOGENÉTICA
• Marcada influencia en la presentación y evolución de la LMA
• Altísimo valor predictivo sobre:• Tasas de remisión completa• Supervivencia libre de enfermedad o riesgo de
recaída• Supervivencia global
• Investigación de los mecanismos implicados en la leucemogénesis
• Individualizar tratamiento Nuevas diana terapéuticas
IMPACTO PRONÓSTICO DE LA CITOGENÉTICA
MRC (%)
N = 1612
CALGB (%)
N = 1213
SWOG/ECOG (%)
N = 609
Normal 680 (42) 582 (48) 244 (40)
t(8;21) 122 (8) 81 (7) 50 (8)
Inv(16) 57 (4) 96 (8) 53 (9)
11q23 60 (4) 54 (5) 42 (7)
+8 48 (3) 41 (3) 25 (4)
Otras numéricas 219 (14) -- --
Otras estructurales 366 (23) -- --
t(6;9) -- 8 (0,7) 11 (2)
t(9;22) -- -- 7 (1)
Abn (3q) 40 (3) 12 (1) 12 (2)
Alto riesgo 163 (10) 248 (22) 106 (30)
MRC: Medical Research Council; CALGB: Cancer and Leukemia Group B; SWOG/ECOG: Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LMA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
t(15;
17)
t(8;2
1)
inv(
16)
Nor
mal 8+
11q2
3
21+
del 9
q
-7/7
q-
-5/5
q-
abn(
3q)
Com
plej
o
otra
s
(%)
MRCSWOG/ECOG
CALGB
DISTRIBUCIÓN DE LAS ANOMALÍAS
Menores de 55 años (%) Mayores de 55 años (%)
Complejo 6 13
-5 2 5
del(5q) 2 7
-7 4 8*
del(7q) 2 4*
11q23 4 1
t(8;21) 8 2
inv(16) 4 1
* P no significativa.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN FUNCIÓN DE LA EDAD
favorable
normal
otras intermedias
Adversas no complejas
complejas
CITOGENÉTICA Y SG EN FUNCIÓN DE LA EDAD
Grimwade et al, Blood 2001
Grupos Pronóstico
Alteraciones citogenéticas
Favorablet(8;21)
inv(16)
Intermedio Normal, +8, +21, +22, abn(11q23), del(9q), otras
Desfavorable-5/del(5q), -7/del(7q), abn(3q), 20q, 21q, 17p, t(6;9), t(9;22), cariotipos complejos con 3(5) anomalías
Alteraciones en las que existen discrepancias entre las distintas clasificaciones.
GRUPOS PRONÓSTICOS EN FUNCIÓN DE LA CITOGENÉTICA
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA
Byrd et al, Blood 2002
SG EN FUNCIÓN DEL NÚMERO DE ANOMALÍAS EN CARIOTIPO COMPLEJO
nRC (%) MI (%) R (%) RR (%) SG (%) Grupo
Favorable
377 91 8 1 35 65 MRC
177 88 -- -- 21 55 CALGB
121 84 -- -- -- 55 SWOG/ECOG
Intermedio
1072 86 6 8 51 41 MRC
800 67 -- -- 67 24 CALGB
278 76 -- -- -- 38 SWOG/ECOG
Desfavorable
163 63 14 23 76 14 MRC
147 32 -- -- 92 5 CALGB
184 55 -- -- -- 11 SWOG/ECOG
RC: remisión completa; MI: muerte en inducción; R: resistencia; RR: riesgo de recaída; SG: supervivencia global.
PRONÓSTICO EN FUNCIÓN DEL CARIOTIPO
SGGRUPOS DE RIESGO CITOGENÉTICO
LMA. SUPERVIVENCIA GLOBAL
Grimwade et al, Blood 1998
favorable desfavorable
SG: INFLUENCIA DE ANOMALÍAS GENÉTICAS ASOCIADAS
Grimwade et al, Blood 1998
EVOLUCIÓN EN PACIENTES CON ANOMALÍAS GENÉTICAS FAVORABLES
CBFn RC (%)
Muerte precoz
(%)
Resistencia (%)
RR (%) SG (%) Grupo
t(8;21)
122 98 2 0 49 44 MRC
81 91 2 6 47 (CIR) 52 CALGB
161 96 2 2 52 (SLE) 59 FRENCH
Inv (16)
57 88 12 0 42 61 MRC
96 85 10 4 55 (CI) 57 CALGB
110 93 5 2 42 (CI) 58 FRENCH
Ambas 121 84 16 -- 55SWOG/ECOG
nn CR CR (%)(%)
Early deaths Early deaths (%)(%)
ResistancesResistances (%)(%)
Relapse RiskRelapse Risk (5 yr)(5 yr)
OSOS (5 yr)(5 yr)
GroupGroup
NormalNormal680680 8888 66 66 53*53* 42*42* MRCMRC
582582 6868 1111 2121 6666 2424 CALGBCALGB
11q2311q236060 8787 77 77 47*47* 45*45* MRCMRC
5454 7474 1313 1313 7575 2020 CALGBCALGB
4848 8484 77 88 42*42* 42*42* MRCMRC
+8+8 4141 6161 2020 2323 6969 2020 CALGBCALGB
abn (3q)abn (3q)4040 6363 2323 1515 85*85* 12*12* MRCMRC
1212 1717 2525 5858 100100 00 CALGBCALGB
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ESPECÍFICASESPECÍFICAS
11%11%
12 24 36 48 60 72 84
CITOGENÉTICACITOGENÉTICA
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204
Months
Pro
ba
bil
ity
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204
Months
Pro
ba
bil
ity
Supervivencia libre de recaídaSupervivencia libre de recaídaSupervivencia libre de recaídaSupervivencia libre de recaída
SG / SLR n = 465 / 275SG / SLR n = 465 / 275SG / SLR n = 465 / 275SG / SLR n = 465 / 275
P = 0.02P = 0.02
11%11%
12 24 36 48 60 72 840
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Months
Pro
ba
bilit
y
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Months
Pro
ba
bilit
y
Supervivencia globalSupervivencia globalSupervivencia globalSupervivencia global
39%39%
0%0%
P < 0.0001P < 0.0001
Mediana de SLRMediana de SLR 8 vs 16 vs 23 m8 vs 16 vs 23 mMediana de SLRMediana de SLR 8 vs 16 vs 23 m8 vs 16 vs 23 m
Mediana de SGMediana de SG6 vs 13 vs 14 m6 vs 13 vs 14 mMediana de SGMediana de SG6 vs 13 vs 14 m6 vs 13 vs 14 m
Desfavorable (n = 56 / 25)
Favorable (n = 24 / 19)
Intermedio (n = 227 / 154)21%21%
47%47%
0%0%
31%31%
LMA CON t (6;9) (p23;q34) DEK-NUP 214
Adultos jóvenes FAB variable: M2-M4 Duplicaciones FLT3
Acute myeloid leukaemia with 11q23/MLL rearrangement
In the WHO classification of AML, therapy related cases are in one category
All the others are lumped together Apart from the cases in infants associated
with t(4;11)(q21;q23), they tend to be mainly FAB category M5 and less often M4
AML with t(9;11)(p21-22;q23)
Blood film of a patient with M5 AML associated with t(9;11)
Acute myeloid leukaemia with 11q23 breakpoints and
MLL rearrangement
Is this one disease or many?
In the WHO classification all the cases that are not therapy-related are lumped together
The results of the European 11q23 workshop and other published data suggest that this is an oversimplification—that there are many disease under this umbrella
DEK-NUP214 fusion Abnormal basophils Poor prognosis
AML with t(6;9)(p23;q34)
RPN1-EVI1 fusion Trilineage dysplasia with
prominent dysplastic megakaryocytes is typical
Prognosis is poor
AML with inv(3;q21q26) or t(3;3)(q21;q26)
• RBM15-MKL1 fusion• FAB M7 AML in infants
AML with t(1;22)(p13;q13)
nn CR CR (%)(%)
Early deaths Early deaths (%)(%)
ResistancesResistances (%)(%)
Relapse RiskRelapse Risk (5 yr)(5 yr)
OSOS (5 yr)(5 yr)
GroupGroup
10721072 8686 66 88 51*51* 41*41* MRCMRC
IntermeIntermediodio
582582 6868 ---- ---- 6666 2424 CALGBCALGB
278278 7676 ---- ---- ---- 3838 SWOG/ECOGSWOG/ECOG
AltoAlto
163163 6363 1414 2323 76*76* 14*14* MRCMRC
147147 3232 ---- ---- 9292 55 CALGBCALGB
184184 5555 ---- ---- ---- 1111 SWOG/ECOGSWOG/ECOG
Anomalías cromosómicas específicasAnomalías cromosómicas específicasOutcome por grupos de riesgoOutcome por grupos de riesgo
48
Risk stratification Complex karyotypeComplex karyotype
Byrd, J. C. et al. Blood 2002;100:4325-4336
OS of AML patients with a complex karyotype defined as 3 or more, 3 or 4, and 5 or more abnormalities
50
Outcome of patients with high-risk cytogenetics
Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083
OS by cytogenetic risk status
Byrd, J. C. et al. Blood 2002;100:4325-4336
