IT-SNS vol 34 nº3-2010
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Volumen 34, Nº 3/2010 Sumario Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos 71 Corticosteroides tópicos 83 Subgrupos ATC y Principios activos de mayor consumo en el SNS en 2009 89 Nuevos principios activos: 93 • Certolizumab, Estiripentol • EFG: nuevos principios activos autorizados en el tercer trimestre 2010 Informaciones sobre seguridad de medicamentos: 96 • Notas sobre Farmacovigilancia: • Clopidogrel e inhibidores bomba protones: interacción • Ketoprofeno y dexketoprofeno tópicos: fotosensibilidad. • Dextropropoxifeno (Deprancol®): suspensión comercialización. Noticias y temas de interés: 100 • Indicadores de la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud a través de receta. Año 2009 • Nuevas indicaciones autorizadas en el primer semestre de 2010. www.msps.es/itsns Información terapéutica del Sistema Nacional de Salud
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Volumen 34, Nº 3/2010 Sumario
Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos 71
Corticosteroides tópicos 83
Subgrupos ATC y Principios activos de mayor consumo en el SNS en 2009 89
Nuevos principios activos: 93• Certolizumab, Estiripentol• EFG: nuevos principios
activos autorizados en el tercer trimestre 2010
Informaciones sobre seguridad de medicamentos: 96• Notas sobre Farmacovigilancia:• Clopidogrel e inhibidores bomba
protones: interacción• Ketoprofeno y dexketoprofeno tópicos:
fotosensibilidad.• Dextropropoxifeno (Deprancol®):
suspensión comercialización.
Noticias y temas de interés: 100• Indicadoresdelaprestación
farmacéutica del Sistema Nacional de Salud a través de receta. Año 2009
•Nuevas indicaciones autorizadas en el primer semestre de 2010.
www.msps.es/itsns
Próximo número
•Estreñimientoinfantil
•Suplementosenembarazadas
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•Informacionessobreseguridaddemedicamentos.
•Noticiasytemasdeinterés.
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seguridad del medicamento. Este proceso está someti-do en todos los países de la Unión Europea (UE) a una regulación estricta y exhaustiva que debe dar respuesta a las diferentes situaciones y peculiaridades en las que se pretende la autorización de un medicamento, con las máximas garantías para el usuario pero sin exigir estu-dios innecesarios.
Las diferencias entre medicamentos genéricos e in-novadores despiertan en ocasiones polémicas encen-didas que generan dudas entre pacientes y profesio-nales. Genéricos e innovadores no difieren en cuanto a las garantías de calidad químico-farmacéutica (com-posición, proceso de fabricación, estabilidad, impure-zas, etcétera) que deben presentar ante las agencias de medicamentos siendo necesaria una documentación propia completa y cumplir idénticos requisitos. Sin embargo, mientras que el estándar más conocido para acreditar la eficacia y la seguridad de un medicamen-
Introducción
La autorización de comercialización de cada medica-mento se emite tras un proceso riguroso de evaluación durante el cual se verifican las garantías de calidad quí-mico-farmacéutica, se evalúa su eficacia y seguridad, y se establecen las condiciones de uso en las que se considera que la relación beneficio/riesgo es favorable. Esta tarea la llevan a cabo las agencias reguladoras, en nuestro país la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sa-nitarios (AEMPS). Además, las agencias reguladoras mantienen una evaluación continuada de los medica-mentos que están comercializados y autorizan cualquier cambio que se produzca en el medicamento en cuestión.
Cuando un laboratorio farmacéutico pretende co-mercializar un medicamento debe solicitar su autori-zación aportando a las agencias reguladoras los datos y estudios que permitan evaluar la calidad, eficacia y
Garcia Arieta A. Jefe de Servicio de Farmacocinética y Medicamentos Genéricos. División de Farmacología y Evaluación Clínica. Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano*Hernández García C. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano*.Avendaño Solá C. Directora de la AEMPS*.(*)= Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Política Social. Madrid.
RESUMENEl presente artículo revisa el concepto de medicamento genérico desde distintos puntos de vista. En primer lugar se define legalmente para luego explicar los conceptos de prescribilidad, intercambiabilidad y sustitución, comentando las diferencias existentes en los principales países desarrollados. Se exponen las medidas existentes para la protección de la innovación y se abordan finalmente las garantías y demás aspectos técnicos de los medicamentos genéricos, refutando algunos de los mitos existentes acerca de estos medicamentos.
PALABRAS CLAVE: Genéricos, equivalencia, bioequivalencia, intercambiabilidad.
ABSTRACTThe present paper reviews the concept of the generic medicinal product from different points of view. First, the generic is legally defined and afterwards the concepts of prescribability, interchangeability and substitution policies are presented, pointing out the existing differences in the main developed countries. The measures to protect innovation are explained and finally, the guarantees and other technical aspects of the generic medicinal products are described, refuting some existing myths with regard to these medicines.
KEY WORDS: Generics drugs, equivalence, bioequivalence, interchangeability
Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.
Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos
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man parte de un mismo principio activo las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados del mismo principio activo. En tercer lugar, deben tener la misma forma farmacéuti-ca que la del medicamento de referencia, salvo en el caso de formas farmacéuticas de liberación inmedia-ta administradas por vía oral (por ejemplo, cápsulas y comprimidos). Y por último, que la equivalencia con el medicamento de referencia se debe demostrar por me-dio de estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad, ya que éstos son los más sensibles para detectar dife-rencias entre formulaciones que contienen el mismo principio activo. Sin embargo, en ocasiones, no son ne-cesarios estos estudios in vivo, siempre que se cumplan ciertos requisitos detallados en las guías o directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por ejemplo la “Guía sobre la investigación de la bioequi-valencia” (3).
Aunque el concepto de medicamento genérico es muy similar para todas las agencias reguladoras del mundo, existen algunas pequeñas diferencias que, sin embargo, generan no poca confusión (Tabla I). Países como Suiza y Australia tienen requisitos semejantes a los de la UE. Sin embargo, en los Estados Unidos y Canadá un medicamento genérico no solo debe conte-ner el mismo principio activo, sino la misma sal, éster, éter, isómero, mezcla de isómeros, complejos o deriva-dos del mismo. Además, en Estados Unidos, debe ser la misma forma farmacéutica (salvo en casos excepcio-nales donde el innovador sólo se encuentra en forma de cápsulas y el genérico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa), mientras que en Canadá, como en la UE, es habitual la aceptación de distintas formas farmacéuticas orales si son sólidas (sólo entre cápsulas y comprimidos). En todos estos países la au-torización del genérico se basa en la demostración de bioequivalencia con el producto de referencia aunque los criterios no son idénticos en aspectos tales como el rango de aceptación de posibles diferencias o los cri-terios de bioequivalencia a aplicar en medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos con alta variabilidad intraindividual (>30%). En general, la normativa de la UE es la más exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptación para un me-dicamento genérico. Aunque las diferencias con otras áreas reguladoras sean en ocasiones sutiles, la propia existencia de las mismas obliga a interpretar los datos de la literatura internacional con cierta precaución y, desde luego, es necesario tener en cuenta que los resul-tados publicados no siempre pueden extrapolarse a la situación española.
to consiste en llevar a cabo ensayos clínicos adecua-damente diseñados, existen otras formas alternativas en las que un medicamento puede acreditar eficacia y seguridad, por ejemplo demostrando equivalencia con un medicamento ya autorizado –que llamamos medicamento de referencia– en lugar de hacerlo repi-tiendo los ensayos clínicos. Esta metodología no solo se usa con los medicamentos genéricos, sino también cuando una misma compañía quiere comercializar, por ejemplo, una nueva forma farmacéutica de su me-dicamento (una nueva suspensión oral en lugar de los comprimidos originales).
En este artículo se revisa el concepto de medica-mento genérico, así como las pruebas que las agencias reguladoras les exigen para mantener las mismas ga-rantías de calidad, seguridad y eficacia que en el resto de medicamentos.
El concepto de medicamento genérico
La definición de medicamento genérico (Figura 1) se-gún la legislación vigente en la UE y en España,(1;2) con-tiene cuatroelementos esenciales con implicaciones de interés.
Figura 1 Definición de medicamento genérico en la Unión Europea(1,2)
”Todo medicamento que tenga la misma com-posición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referen-cia haya sido demostrada por estudios adecua-dos de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente di-ferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de libera-ción inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solicitante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas”
En primer lugar, el medicamento genérico debe con-tener el mismo principio activo y a la misma dosis que el medicamento de referencia, aunque puede diferir en los excipientes. En segundo lugar, se considera que for-
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Existen dos conceptos más que están íntimamente relacionados con el concepto de medicamento genérico que son los de “prescribilidad” e “intercambiabilidad”. Todos y cada uno de los medicamentos que se autorizan pueden ser prescritos, lo que significa que tienen una re-lación beneficio/riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas, es decir, todos los medicamentos auto-rizados son “prescribibles”. Un medicamento genérico autorizado –bioequivalente por tanto con el medica-mento de referencia– puede ser prescrito con el mismo perfil de eficacia y seguridad o balance beneficio/riesgo que el medicamento de referencia en las condiciones de uso autorizadas para éste. Pero además, la mayoría de los países desarrollados que disponen de medicamentos genéricos en su mercado, y la propia OMS, consideran que la demostración de bioequivalencia permite asumir la “intercambiabilidad” del genérico con el medicamen-to de referencia. Adicionalmente, se reconoce también la intercambiabilidad con los demás medicamentos ge-néricos bioequivalentes, aunque esto último no haya sido objeto de demostración formal como requisito para la autorización.
Medicamento genérico y políticas de sustitución
El establecimiento de políticas de sustitución de medica-mentos en el momento de la dispensación es un aspecto que, aunque guarde cierta relación con el concepto téc-nico de intercambiabilidad del medicamento genérico, se sitúa en otro ámbito, en el de las políticas de medica-mentos que establecen las administraciones sanitarias. Así, los conceptos técnicos que rigen la autorización de genéricos y los conceptos de bioequivalencia e inter-cambiabilidad que manejan las agencias de medicamen-tos son idénticos en todos los países de la UE pero, sin embargo, las políticas de sustitución pueden ser, y de hecho son, distintas en los distintos Estados miembros de la UE e incluso en distintas regiones o instituciones dentro de un mismo Estado. Estas políticas de sustitu-ción dependen de las características de sus sistemas de salud y son además variables en el tiempo.
A modo de ejemplo, hay países, como Suecia, donde la sustitución solamente es posible en un pequeño grupo de medicamentos que se encuentran en una lista positiva mientras en otros, como los Países Bajos, se sustituyen todos los medicamentos genéricos del mercado. En el caso de Es-paña, son sustituibles todos los medicamentos de referencia por genéricos y éstos entre sí, salvo los que se encuentren recogidos en la Orden Ministerial SCO/2874/2007(4) (Tabla III). Esta restricción nacional a la sustitución de determina-dos medicamentos genéricos muy específicos, no cuestiona
Medicamento genérico e intercambiabilidadYa hemos mencionado que en el mercado podemos dis-poner de diversos medicamentos con el mismo principio activo y cuya autorización puede haberse basado en dis-tinto tipo de procedimiento o base legal, de modo que cada uno de ellos requiere de la aportación de diferente documentación para sustentar la calidad, eficacia y se-guridad del medicamento (Tabla II). Podemos encontrar dos medicamentos con un mismo principio activo y con un desarrollo clínico completo independiente y sin com-paración entre ellos, como ha sucedido con la ribavirina en el caso de Rebetol y Copegus. Esto es debido a que dos compañías distintas realizan un desarrollo original mediante ensayos clínicos de un nuevo uso para un prin-cipio activo ya conocido. En otros casos encontramos medicamentos aprobados mediante un desarrollo abre-viado para demostrar eficacia y seguridad pero también de forma independiente y sin existencia de comparación entre ellos (por ejemplo algunas formulaciones de li-beración prolongada de diltiazem, tramadol o metilfe-nidato). Incluso, puede existir una autorización sin que se aporten datos propios, por ser principios activos de uso bien establecido y determinadas características (por ejemplo ibuprofeno o ácido acetilsalicílico). En otros ca-sos, los dos medicamentos que aparecen como distintos, responden en realidad a un mismo medicamento desde un punto de vista técnico y se trata de acuerdos comer-ciales entre compañías que resultan en que un mismo medicamento se comercialice con dos nombres distintos y por parte de dos laboratorios titulares. Finalmente, en este abanico de posibilidades, están los medicamentos genéricos, aquellos que han demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia.
Tabla IIBases legales para la autorización de medicamentos en la Unión Europea
1. Solicitud completa (de acuerdo con el artículo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE)
a. Principio activo nuevo con desarrollo completob. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y
bibliográficos)c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliográficos
y ningún dato propio; Artículo 10.a) de la Directiva)
2. Solicitud genérica (artículo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad
3. Solicitud híbrida (Artículo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la definición de genérico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclínicos y/o clínicos
4. Solicitud biosimilar (Artículo 10.4 de la Directiva) cuando se trate de medicamento biológicos que no cumplen la definición de genérico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtención
5. Combinación fija de principios activos ya comercializados individualmente (Artículo 10.b) de la Directiva)
6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).
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su bioequivalencia sino que se enmarca en la aplicación de un “principio de precaución adicional” a determinados me-dicamentos, en los que se impide realizar una sustitución sin conocimiento del médico prescriptor.
Tabla IIIMedicamentos no intercambiables en España*
1. Medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos), que por las características de sus materias primas o el proceso de fabricación no se puede asegurar que el principio activo sea idéntico
2. Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teofilina y warfarina. Para estos medicamentos, una pequeña diferencia en biodisponibilidad podría provocar niveles fuera de la ventana terapéutica
3. Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del titular de la autorización de comercialización y no convienen que pasen a ser controlados por distintos titulares
4. Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria, porque las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varían y su correcta utilización es crítica para una correcta dosificación, junto al hecho de que los estudios demostrativos de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con variables clínicas/farmacodinámicas insensibles para detectar diferencias
(*)= La lista de los medicamentos incluidos en estos grupos se puede encontrar en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http://ww.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm
Fuera de la UE, en EEUU, se pueden sustituir en la dispensación todos los genéricos con el medicamento de referencia y entre sí, sin las excepciones planteadas en España. Adicionalmente, en esta línea más amplia de sustitución en los EEUU que en España, debe tenerse en cuenta que los criterios de aceptación de bioequiva-lencia para los genéricos de medicamentos con princi-pios activos de estrecho margen terapéutico están en la UE sometidos a un criterio más estricto que en EEUU(3). Las políticas de sustitución pueden ir también más allá de la sustitución por medicamentos genéricos, idénticos y bioequivalentes, alcanzando incluso a medicamentos con principios activos distintos pero de la misma familia terapéutica y con similar perfil de eficacia y seguridad.
Se ha argumentado que no es conveniente el inter-cambio por medicamentos genéricos en patologías de estrecho margen terapéutico como la epilepsia. En pri-
mer lugar es esencial aclarar que no son los grupos te-rapéuticos (antiepilépticos) o las patologías (epilepsia) las que son de estrecho margen terapéutico, sino los fár-macos individualmente (carbamazepina o fenitoína)(5). Por tanto, no se pueden generalizar las conclusiones de un antiepiléptico a todos ellos. En EEUU, la FDA, y en otros países europeos, como los Países Bajos, se conside-ra que no existe problema en la sustitución de fármacos de estrecho margen terapéutico. No obstante, en Espa-ña, como medida de máxima precaución, no se permite la sustitución en la dispensación de estos fármacos de estrecho margen terapéutico, como se ha expuesto an-teriormente. Pero esto no debe interpretarse como un reconocimiento de que la bioequivalencia no garantiza la intercambiabilidad en general, dado que no hay evi-dencia de que existan problemas por la sustitución en los países donde sí se realiza (Estados Unidos, Países Bajos, Portugal, etc.).
La política de sustitución actual en España limita la sustitución a los genéricos, a los medicamentos que cum-plen con la definición legal de medicamento genérico y además se matiza con la asignación de las siglas EFG. Estas siglas se asignan en la actualidad a los medicamen-tos que cumplen con la definición de genérico y para los que además se cumple que o bien ya han transcurrido 10 años desde la autorización en España del medicamento de referencia o bien se ha autorizado ya un medicamento genérico en otro país de la Unión Europea.
Son precisamente estas políticas de sustitución las que generan un mayor número de conflictos que, en ocasiones, se tratan de trasladar a los criterios técnicos para la autorización de medicamentos sembrando du-das sobre éstos con el fin de evitar aquellas. En defini-tiva, se trata de un equilibrio entre la protección a la innovación y la ayuda para la sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genéricos. Existen medi-das para promover la innovación como detallaremos a continuación, pero es muy importante entender que no toda la protección a la innovación debe acometerse des-de el precio del medicamento al tiempo que la defensa de la innovación no puede basarse en sembrar dudas so-bre la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos genéricos en su conjunto.
Aparición del medicamento genérico y protección del medicamento innovador
Los medicamentos innovadores, tras su autorización, gozan de un periodo de exclusividad de comercializa-ción gracias a dos mecanismos que son totalmente in-dependientes: la protección que le otorgan las patentes
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medicamentos desarrollados con moléculas con patente caducada (por ejemplo ribavirina) y, por otro lado, sola-mente se comercializan genéricos de medicamentos con una amplia experiencia de uso y un conocimiento am-plio de sus características y de su perfil beneficio/riesgo.
Para los medicamentos de referencia autorizados antes del 1 de noviembre de 2005, el periodo de protec-ción de datos es de 6 años, si se ha autorizado nacional-mente, y de 10 años, si se ha autorizado por la Comisión Europea por procedimiento centralizado. Tras esa fecha el periodo de protección de todos los medicamentos au-torizados en España es de 10 años. Si bien la Agencia no autorizará un genérico hasta transcurridos esos 10 años desde la autorización del medicamento de referen-cia, transcurridos 8 años ya se acepta por la Agencia la solicitud de autorización del genérico y se puede iniciar su evaluación. Este periodo de 10 años puede ampliarse a 11 si durante los primeros 8 años de comercialización el laboratorio innovador desarrolla una o varias indica-ciones terapéuticas nuevas y, durante la evaluación cien-tífica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.
La aparición en el mercado de un medicamento ge-nérico viene pues marcada por el vencimiento de dos períodos independientes: el de protección de las paten-tes industriales y el de protección de datos que aplican las agencias de medicamentos. El hecho de que estos períodos no finalicen a la vez y que alrededor de las pa-tentes existan a veces aspectos interpretativos, lleva a que en ocasiones, existan medicamentos genéricos auto-rizados por la AEMPS, correctos desde el punto de vista de las garantías sanitarias, pero que no pueden comer-cializarse debido a conflictos de patentes que a menudo se resuelven en el ámbito judicial.
Calidad de los medicamentos genéricos
Como hemos comentado anteriormente, es muy impor-tante señalar que cuando se juzga si un medicamento genérico tiene calidad, eficacia y seguridad suficiente como para ser autorizado estamos hablando del mismo sistema por el que se juzga a los medicamentos innova-dores si bien los estudios clínicos de los medicamentos genéricos se apoyan en los realizados por el innovador.
Por lo que respecta a las garantías de calidad quí-mico-farmacéutica, los medicamentos genéricos están sometidos a los mismos requerimientos que los medi-camentos de referencia y que todos los medicamentos en general. Ello incluye el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación (NCF), la autorización e inspec-
(propiedad industrial) y el periodo de protección de da-tos que otorgan las agencias de medicamentos. Ambos períodos de protección transcurren en paralelo y son limitados en el tiempo, y el hecho de que a menudo fina-licen en distinto momento genera algunas confusiones.
Las patentes protegen la innovación por un periodo de 20 años desde su solicitud (no confundir con la fecha de concesión) y se pueden prolongar hasta un máximo de 5 años adicionales con el Certificado Complementa-rio de Protección. El objetivo fundamental de la patente es permitir la explotación comercial rentable de una in-vención, el fármaco, que ha supuesto una considerable inversión. Por ello y para proteger la innovación, los es-tados conceden un periodo de exclusividad de explota-ción durante cierto tiempo a cambio de la descripción de la invención para que pase al acervo común una vez caducada la patente.
Las patentes pueden proteger diferentes aspectos de un medicamento. Las patentes de producto protegen el fármaco, la formulación o la forma farmacéutica. Las patentes de procedimiento, únicas existentes en España hasta el 7 de octubre de 1992, protegen el procedimiento de obtención (antes de esta fecha, en España se podían copiar los productos con tal de cambiar el procedimien-to de obtención). Las patentes de utilización protegen las indicaciones terapéuticas de los medicamentos (una indicación puede estar protegida por una patente y, sin embargo, la patente del producto puede haber caduca-do). En estos casos se puede comercializar el producto sin mencionar la indicación patentada. Esta práctica no se limita a la Unión Europea, sino que también ocurre en otros países como por ejemplo en Suiza, Canadá y Estados Unidos. Es importante advertir que el hecho de que un medicamento genérico no incluya una deter-minada indicación en su ficha técnica y prospecto por estar ésta sujeta a una patente industrial, no cuestiona la bioequivalencia del medicamento genérico ni ningún aspecto técnico del mismo.
Las agencias de medicamentos evalúan y emiten sus autorizaciones sin tener en cuenta los derechos o con-flictos de patentes, que son asuntos privados entre ter-ceros, de carácter no sanitario, que se dirimen en otros ámbitos como el judicial y que no intervienen en los cri-terios técnicos de autorización.
La protección de datos que aplican las agencias de medicamentos es otro concepto, que se aplica de forma totalmente independiente del sistema de patentes. Para que las agencias acepten como válida una solicitud de autorización de un medicamento genérico que se basa en la evidencia de eficacia y seguridad del correspon-diente medicamento innovador o de referencia, éste debe llevar ya un cierto número de años en el merca-do europeo. De esta manera, por un lado se protegen
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ción periódica de los fabricantes por parte de las auto-ridades y la aportación de todas las garantías que están perfectamente reguladas acerca de las materias primas, el proceso de fabricación, las impurezas y productos de degradación, y el establecimiento de especificaciones.
Un aspecto que conviene destacar para aclarar mal-entendidos que ha habido al respecto en el pasado, es el que se refiere al contenido de principio activo de me-dicamentos innovadores y genéricos. A este respecto sólo puede afirmarse que no existen diferencias entre el medicamento de referencia y el genérico en cuanto a su contenido de principio activo. La variación que pue-de existir en la cantidad de fármaco que contienen los medicamentos y los demás criterios de calidad vienen definidos por la Farmacopea, en nuestro caso por la Far-macopea Europea o la Real Farmacopea Española y se aplican del mismo modo a los medicamentos genéricos y a los de referencia.
De acuerdo con este estándar, de forma general, la uniformidad de dosis debe encontrarse dentro de un ±5% sobre el valor declarado. No serían aceptables para su puesta en el mercado lotes en cuyo control de calidad se pusiera de manifiesto una desviación sobre las espe-cificaciones autorizadas. Existen algunas excepciones, por ejemplo, en el caso de productos inestables que se pueden llegar a sobredosificar si no existen problemas de seguridad como las vitaminas. En la Farmacopea de los EEUU, donde se incluyen monografías específicas para cada forma farmacéutica de los medicamentos, es posible ver rangos de aceptación mayores del 5%. Pero no debe olvidarse que estas monografías se elaboran en función del producto innovador. Por ejemplo, la especi-ficación del ±8% en contenido definido en la Farmaco-pea de los EEUU para la carbamazepina se basa en los datos del producto innovador y marca por tanto las di-ferencias aceptables en los distintos lotes del innovador.
Otro aspecto a aclarar, en relación con la calidad, es que el menor precio del genérico, no se debe a diferen-cias ligadas a la fabricación, que cumple con idénticos estándares, sea cuál sea el tipo o tamaño de la compa-ñía. De hecho, las propias compañías de medicamentos innovadores producen a veces genéricos y también es habitual que un laboratorio de genéricos fabrique para otros, de manera que los productos comercializados por las compañías de genéricos no son siempre fabricados por ellos mismos. Por ejemplo, los genéricos de omepra-zol son fabricados por unas pocas compañías en el mun-do y, sin embargo, hay un gran número de productos comercializados, porque muchos de ellos son el mismo producto. Asimismo, debemos recordar que el mercado de los medicamentos genéricos en España está consti-tuido por los mismos productos genéricos que se autori-zan y utilizan en el resto de países de la UE y también a
veces en Suiza, EEUU y Canadá. El menor precio de los medicamentos genéricos está sujeto a distintos factores pero, en España, el precio está fijado por la Administra-ción, y el Estado asigna directamente un menor precio a los genéricos.
Bioequivalencia de los medicamentos genéricos
Como se ha mencionado, la piedra angular de la auto-rización de los medicamentos genéricos es la demos-tración de que son asumibles los datos de eficacia y se-guridad del medicamento de referencia a través de la demostración de bioequivalencia con el mismo.
La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos que se basa en el principio de que los efectos sistémicos del medicamento se ocasio-nan por la entrada del medicamento en el organismo, de forma que si se garantiza que el medicamento genérico, no sólo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmáticos en función del tiempo idéntica a la del innovador, y sus efectos sis-témicos serán los mismos.
Esta metodología ha sido ampliamente utilizada durante muchos años en todos los países desarrolla-dos (Unión Europea(3;6), Estados Unidos(7), Canadá(8;9), Japón(10) y recomendada por la OMS(11)) sin haberse identificado objetivamente ningún problema con pro-ductos bioequivalentes, incluso en fármacos de estre-cho margen terapéutico. Fue precisamente desarrollada por los laboratorios innovadores a partir de la década de 1970, cuando los métodos analíticos se desarrollaron lo suficiente para ser capaces de detectar concentracio-nes plasmáticas de los fármacos o sus metabolitos, con el objetivo de reducir la repetición de ensayos clínicos innecesarios cada vez que cambiaban de formulación o forma farmacéutica.
Estudios farmacocinéticos de bioequivalencia
Los estudios farmacocinéticos de bioequivalencia son estudios en los que se compara la curva de niveles plas-máticos a lo largo del tiempo que se obtienen en un mo-delo experimental en el que se realizan extracciones se-riadas de sangre a un grupo de voluntarios tras la toma del medicamento de referencia y del medicamento ge-nérico. Los parámetros básicos que se analizan (Figura 2) son el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo al que se alcanza esa concen-tración máxima (tmax). El empleo de estudios farmacoci-néticos para comparar medicamentos de acción sistémi-
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no pueden someterse a un periodo de lavado entre los pe-riodos de tratamiento del diseño cruzado. Los voluntarios sanos son un modelo para comparar la calidad biofarma-céutica o el funcionamiento in vivo de las formulaciones. No se trata de imitar el uso clínico en pacientes (que por otra parte serían más variables y podrían cambiar su es-tado metabólico con el tiempo y dejar de ser comparables en ambos periodos de administración), sino de investigar la calidad in vivo de las formulaciones y poder detectar las diferencias entre formulaciones más fácilmente (en el escenario con menor variabilidad), para poder asumir que si los productos son de las misma calidad, se compor-tarán igual en todos los posibles pacientes. De este modo la bioequivalencia demostrada en voluntarios sanos es aplicable a todos los pacientes y a todos los grupos de edad. De hecho, la bioequivalencia de las formulaciones pediátricas con las formulaciones para adultos.
Los estudios en dosis única son más sensibles para de-tectar diferencias entre las formulaciones, especialmente en la velocidad con que liberan el fármaco, que los es-tudios tras dosis únicas en estado estacionario, aunque el uso real del medicamento sea en dosis múltiples. Las diferencias en Cmax que pueden observarse tras una única dosis se enmascaran si se administran en estado estacio-nario. Por tanto, se emplea el modelo más sensible posi-ble para detectar las diferencias que puedan llegar a exis-tir, aunque en uso crónico carezcan de relevancia clínica.
Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas se con-vierten en una variable subrogada de eficacia y seguri-dad en los medicamentos de acción sistémica. Muchos medicamentos autorizados, innovadores o no, se basan también en esta asunción, ya que las formas farmacéu-ticas o formulaciones que se comercializan son simple-mente bioequivalentes con aquellas ensayadas en los estudios clínicos de fase III. Y éstas suelen ser equiva-lentes con las formulaciones ensayadas en fase II y éstas últimas con las de fase I. La bioequivalencia es la única manera posible de extrapolar la evidencia obtenida con las primeras formulaciones en las fases iniciales del de-sarrollo a las siguientes. Además, tras la comercializa-ción los medicamentos de referencia pueden cambiar la formulación y se sigue asumiendo que el perfil de efica-cia y seguridad no se verá alterado en los pacientes que están actualmente siendo tratados (intercambiabilidad).
Criterios de aceptación de bioequivalencia para la autorización de un genérico
En general, para concluir que dos medicamento son equivalentes se debe demostrar que las concentraciones plasmáticas que producen son suficientemente seme-
ca se basa en que si la exposición sistémica en velocidad y magnitud es semejante, los niveles en el lugar de ac-ción serán semejantes, por encontrarse en equilibrio con la concentración plasmática. Si las concentraciones en el lugar de acción son semejantes, los efectos terapéuticos o adversos tendrán que ser semejantes. Además, dado que los parámetros farmacocinéticos de exposición sis-témica (AUC y Cmax) suelen ser proporcionales a la dosis absorbidas, las potenciales diferencias entre dos medica-mentos con idéntica cantidad de principio activo, se de-tectarán mejor que comparando efectos farmacológicos o clínicos, ya que la curva dosis-respuesta suele ser bas-tante plana en el rango de dosis terapéuticas (hiperbóli-ca si la dosis se representa en escala original y sigmoidea en escala logarítmica). En caso de que la cinética (AUC o Cmax) del fármaco fuese no-lineal por saturación del metabolismo, el aumento de AUC o Cmax sería más que proporcional a la dosis y a esas dosis donde comienza la saturación sería todavía más sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Obviamente la pro-porcionalidad a la dosis administrada se tiene en cuen-ta a la hora de diseñar los estudios de bioequivalencia.
Figura 2Representación gráfica de la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de dos medicamentos (A y B) con sus respectivos parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax y tmax).
Estos estudios se suelen realizar con un diseño cru-zado para realizar una comparación donde cada sujeto es su propio control, lo que disminuye la variabilidad. En los diseños paralelos, necesarios cuando la semi-vida del fármaco es muy larga, nos encontramos con la variabilidad total (la suma de la intraindividual y la interindividual), mientras que en los diseños cruzados la variabilidad es intraindividual (junto con los errores aleatorios inevitables).
Estos estudios se realizan generalmente en volunta-rios y en dosis única, salvo que no sea posible por tener que realizarse por motivos de seguridad en pacientes que
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jantes. Para ello se comparan los parámetros farmaco-cinéticos (AUC, Cmax y en ocasiones tmax) mediante el cociente entre genérico y producto de referencia. Dado que diferencias en biodisponibilidad del 20% en AUC y Cmax se consideran clínicamente irrelevantes en la gran mayoría de los fármacos, dos medicamentos se conside-ran bioequivalentes si su exposición sistémica (AUC y Cmax) en representación del perfil de concentraciones plasmáticas se encuentra dentro de este margen. No sólo el cociente entre genérico y referencia para AUC y Cmax de la muestra del estudio debe estar entre 0,80 y 1,25, donde 1.00 representa la identidad, sino que se calcula el intervalo de confianza al 90% de estos cocien-tes y también los extremos de los intervalos deben estar dentro de 0,80 y 1,25.
Así, los valores obtenidos en cada uno de los sujetos del estudio se transforma logarítmicamente para com-parar los valores medios del genérico y la referencia como diferencia en escala logarítmica con un margen si-métrico de aceptación (-0,223 y 0,223), que se convierte en cociente en la escala original tras su exponenciación, con márgenes de aceptación simétricos como cociente (0,80 y 1,25). Para concluir sobre la población a partir de una muestra de sujetos se realiza inferencia estadística con un nivel de confianza del 90% en el intervalo de confianza que estima el valor del cociente entre genéri-co y referencia en la población. Sólo se puede concluir bioequivalencia si todo el intervalo de confianza al 90% de los cocientes entre genérico y referencia para AUC y Cmax están incluidos dentro del margen 0,80 y 1,25.
El rango de aceptación del 20% en los parámetros farmacocinéticas se fijó ya en los años 80 teniendo en cuenta diversas consideraciones que permiten asumir que se trata de un dintel que marca la ausencia de con-secuencias de una diferencia cinética. Una forma de expresarlo es que el paciente que recibe el medicamen-to de referencia en dos días consecutivos experimenta cambios de esta magnitud o mayores según sea la varia-bilidad intraindividual del fármaco. El rango del 20% de aceptación en los parámetros cinéticos es también el criterio utilizado por los laboratorios innovadores para realizar cambios en sus formulaciones o en los procesos de fabricación, tanto durante el desarrollo, una vez que el producto está siendo comercializado y para desarro-llar nuevas formas farmacéuticas, sin tener que repetir el desarrollo clínico. La única diferencia para prescrip-tores y pacientes es que en el caso de los medicamen-tos innovadores no son conscientes de los cambios que se pueden producir entre lotes del producto innovador porque se realizan sin que se noten en su apariencia.
El hecho de que cada genérico demuestre su bioequi-valencia con el de referencia no supone, como a veces se ha oído en algunas informaciones, que las diferencias
entre dos genéricos puedan ser mayores que las del ge-nérico con el estándar de referencia. Si el producto de referencia es el 100% y el intervalo de confianza del co-ciente genérico/referencia debe estar en un rango del ±20%, eso significa que el producto de referencia nun-ca estará en un extremo sino en el medio con un valor del 100% y la diferencia entre genérico y referencia no puede ser mayor del 20%. Además, entre dos genéricos que se hubiesen aprobado siendo un 20% diferentes con respecto al medicamento de referencia (lo que estadísti-camente es extremadamente improbable, ya que no hay poder estadístico para concluir equivalencia en un estu-dio con un tamaño muestral calculado asumiendo que realmente son iguales si realmente son tan distintos), uno por exceso y otro por defecto, la diferencia sería del 40% y no del 45%. Esto se debe a que 125% es un 20% porque 1.25 =1/0,80. Si usásemos 80-120% como criterio de aceptación, un producto rechazado por tener un límite superior del IC90% en 121% sería equivalente si en vez de hacer el cociente test/referencia hiciésemos el cociente referencia/test. En resumen, si los medica-mentos genéricos se diferencian normalmente en menos de un 5%, los genéricos en ese caso se podrán llegar a diferenciar un 10%. Es muy dudoso que eso tenga rele-vancia clínica incluso en fármacos de estrecho margen terapéutico dado que la variabilidad intraindividual suele ser mayor.
Se argumenta que la comparación de los niveles plasmáticos medios no garantiza la equivalencia a nivel individual y que en algunos estudios se pueden obser-var pacientes con diferencias mayores del 20%. En los estudios clínicos o farmacodinámicos siempre se com-paran las respuestas medias, lo mismo ocurre en los es-tudios farmacocinéticos. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia tienen el tamaño muestral justo para concluir equivalencia asumiendo que las formulaciones son semejantes y la variabilidad intraindividual es la descrita en la literatura para ese fármaco (normalmen-te con el producto de referencia), de manera que si las formulaciones son más distintas de lo esperado, la for-mulación test es más variable de lo esperado o existe un subgrupo de sujetos en los que el producto no es equi-valente el estudio de bioequivalencia no tendrá poder para concluir equivalencia. Si se quisiera demostrar que son equivalentes en todos los sujetos reclutados, se de-berían administrar test y referencia en numerosas oca-siones a cada uno de ellos y así cada sujeto sería un es-tudio a su vez. Se han investigado aproximaciones como la bioequivalencia individual y se han desechado por ser peores que la aproximación actual de la equivalencia media y porque no hay necesidad de cambiar el criterio actual, ya que no hay evidencia de que no garantice la intercambiabilidad.
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La bioequivalencia individual fue una propuesta de los reguladores de Estados Unidos que pretendía garan-tizar todavía más la intercambiabilidad comparando no sólo la biodisponibilidad media sino también la varia-bilidad intraindividual de las formulaciones y teniendo en cuenta, además, la posible existencia de interacción sujeto por formulación. El criterio para concluir equiva-lencia individual consistía en sumar todos estos factores de manera que se podían compensar unos con otros. La propuesta se descartó por inadecuada ya que una for-mulación menos variable y más distinta en su biodis-ponibilidad media podría considerarse equivalente(12), lo que significaba ser más permisivo. Especialmente teniendo en cuenta que la variabilidad intraindividual raramente se debe a la formulación sino que es algo de-bido al fármaco y la existencia de interacción sujeto por formulación es algo excepcionalmente raro(13;14), que se manifestaría en los estudios como un aumento de va-riabilidad intraindividual (al ser estudios cruzados) que imposibilita la demostración de equivalencia.
Se ha afirmado que los estudios de bioequivalencia no reflejan las condiciones de uso de los medicamentos porque se realizan en ayunas y en dosis única, cuando los medicamentos se pueden tomar crónicamente y con las comidas. Asimismo se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes y no se utilizan distintos grupos de edad. Como ya se ha mencionado el estudio de bioequivalen-cia se realiza en las condiciones más sensibles posibles para detectar diferencias entre las formulaciones para asegurar la misma calidad biofarmacéutica. De esta ma-nera se intenta asegurar que los medicamentos se com-portarán igual en las distintas situaciones en las que se puedan encontrar. Los voluntarios sanos son solamente un “tubo de ensayo humano” cuando no se dispone un método in vitro validado para comparar el comporta-miento in vivo de las formulaciones. Los estudios en do-sis únicas son más sensibles que los estudios en estado estacionario para detectar diferencias en la velocidad de cesión desde el medicamento(15-17). De manera que, aunque en el estado estacionario las diferencias en velo-cidad de absorción no se reflejen en el perfil de concen-traciones plasmáticas y, por tanto, tampoco se reflejen en la respuesta terapéutica, las agencias reguladoras son tan exigentes que requieren una velocidad de absorción equivalente en las condiciones más adversas para garan-tizar que el producto se comporta in vivo con la misma calidad que el producto de referencia y es intercambia-ble en todas las situaciones.
Los estudios con comida son menos sensibles gene-ralmente que los estudios en ayunas porque la comida retrasa el vaciamiento gástrico y favorece la disolución. Pero si el medicamento sólo se toma con comida el estu-dio se hace con comida. Y si la tecnología del producto
de referencia o el test puede verse afectada por la comi-da, se exigen los dos tipos de estudios (por ejemplo las microemulsiones de ciclosporina, los nanocristales de fenofibrato, las formas de liberación gastro-resistente o de liberación prolongada). Los pacientes no se incluyen por razones éticas, ya que el medicamento podría no ser bioequivalente (sólo se incluyen si no es tolerable en vo-luntarios sanos y no hay otra opción) y por razones me-todológicas porque su estado metabólico debe ser com-parable en los dos periodos de un diseño cruzado. Si la calidad biofarmacéutica es semejante, se considera que será equivalente en todos los grupos de edad. Por razones éticas estos estudios no se realizan en población pediátri-ca. Las formulaciones pediátricas se ensayan en adultos.
Algunos autores han llegado a publicar que la velo-cidad y el grado de absorción pueden diferir cuando las características fisicoquímicas de un medicamento gené-rico son diferentes de las del producto de referencia, de-terminando diferencias en las concentraciones plasmáti-cas que pueden ser responsables de efectos negativos en la eficacia o en la tolerabilidad del tratamiento. Precisa-mente por eso se realizan los estudios de bioequivalen-cia, para comparar la Cmax y el AUC, los estudios farma-cocinéticos de bioequivalencia garantizan precisamente que la velocidad y grado de absorción son equivalentes y, por tanto, la respuesta clínica será equivalente. Del mismo modo, se considera que la baja solubilidad de los fármacos supone una limitación a la bioequivalencia(18), cuando en realidad los estudios farmacocinéticos se rea-lizan para confirmar que no hay diferencias relevantes independientemente de la alta o baja solubilidad o per-meabilidad de los fármacos(19). Del mismo modo, una cinética no lineal no supone una limitación a la bioequi-valencia, ya que es un factor que se tiene en cuenta en las guías sobre el diseño de estos estudios para definir la dosis a ensayar(3;20).
Excipientes, denominación y apariencia de los genéricos
Si bien no hay diferencias en cuanto a principios activos, los medicamentos genéricos pueden contener excipien-tes distintos a los empleados en el medicamento de refe-rencia. En ocasiones esto se debe a que el uso de ciertos excipientes está patentado por el laboratorio innovador. En cualquier caso, los genéricos utilizan siempre exci-pientes de uso farmacéutico y de uso muy frecuente en la correspondiente forma farmacéutica. El hecho de que algunos pacientes sean alérgicos o intolerantes a algunos excipientes es una posibilidad que debe ser co-nocida para informar a los pacientes o la población en general de la necesidad de revisar los excipientes de los
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medicamentos que son dispensados, no solo en el caso de los genéricos sino en cualquier otro caso y siempre que se sustituye un medicamento por otro, sean estos innovadores o genéricos.
Al igual que los excipientes, la apariencia de los me-dicamentos genéricos puede ser distinta a la de los me-dicamentos de referencia lo cual, en caso de sustitución, podría confundir a algunos pacientes e influir negativa-mente en el cumplimiento terapéutico o en la aparición de errores en la medicación. De nuevo, es necesario ha-cer hincapié en informar a los pacientes de que los cam-bios en apariencia no conllevan cambios en la eficacia y la seguridad y en implantar las medidas adecuadas para que las políticas de sustitución cumplan su objetivo de reducción de costes con las mínimas sustituciones en los medicamentos dispensados, puesto que el intercambio continuo no es deseable aunque los medicamentos sean intercambiables.
No es factible obligar a que los genéricos tengan el mismo aspecto que el medicamento de referencia por varios motivos, entre los que destacamos que los gené-ricos son a menudo de ámbito europeo o global, donde sustituyen a originales con diversa apariencia. Asimis-mo existen aspectos de propiedad que desaconsejan o impiden que los genéricos se presenten como imitado-res de los medicamentos de referencia; los genéricos son medicamentos de otra compañía pero de los que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios garantiza su intercambiabilidad.
Por lo que se refiere a la denominación e identifi-cación de los medicamentos genéricos, éstos siguen la misma normativa que el resto de medicamentos. Las instrucciones de uso (ficha técnica y prospecto) de los medicamentos genéricos son iguales a las de los medi-camentos de referencia, con la excepción, en casos muy concretos, de alguna indicación cubierta por un patente, en cuyo caso, el genérico omite dicha información en su material informativo. Es claro que esta omisión, ori-ginada por aspectos de patentes, no tiene relación con aspectos de bioequivalencia u otros aspectos técnicos del medicamento.
Muchos genéricos utilizan como denominación co-mercial, el nombre del principio activo seguido del nombre del laboratorio pero en cambio otros genéricos se denominan con una marca o nombre de fantasía. El laboratorio titular puede elegir la forma de denominar a su medicamento genérico. Por ello el tipo de nombre o la existencia de una marca no identifica si un medi-camento es un genérico o un original y, por supuesto, la existencia de una marca no supone ninguna garantía adicional.
Los genéricos bioequivalentes, independientemente de su denominación comercial con marca o con el nom-
bre del principio activo, se identifican por las siglas EFG, lo que garantiza que tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad que el medicamento de referencia. Otros medicamentos que estén autorizados, con el mismo principio activo y no lleven las siglas EFG, significa que se han autorizado por presentar una relación beneficio/riesgo favorable: cualquiera de ellos puede prescribirse pero no necesariamente han demostrado bioequivalen-cia con un medicamento de referencia. Esto último es lo que sucede, por ejemplo, con distintos medicamentos a base de ibuprofeno que están en el mercado.
Conclusiones - Los medicamentos genéricos se utilizan en todo el mundo con el fin de optimizar el gasto en medicamen-tos. Son medicamentos que presentan un perfil de efi-cacia y seguridad equivalente al de su correspondien-te medicamento de referencia y que compiten con el original una vez expirado el período de explotación exclusiva del medicamento original. - Los medicamentos genéricos son igual de prescribi-bles que el medicamento de referencia en pacientes recién diagnosticados y, además, se consideran inter-cambiables con el medicamento de referencia.
- Los medicamentos genéricos pueden tener distinta apa-riencia y llevar distintos excipientes que el medicamen-to de referencia, lo que debe tenerse en cuenta para las acciones informativas necesarias en caso de sustitución de medicamentos, a pacientes intolerantes o alérgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo cumpli-miento terapéutico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o denominación del medicamento.
Bibliografía1. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 April 2001 on the Community Code Relating to Me-dicinal Products for Human Use. Official Journal of the European Communities L 311, 67-128. 28-11-2004.
2. Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. 29/2006. 26-7-2006. BOE núm 178. 27-7-2006.
3. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 20-1-2010. Lon-don, European Medicines Agency (EMA).
4. Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se estable-cen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sus-titución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamen-tos y productos sanitarios. 5-10-2007.
5. Health Canada TPD. Guidance for Industry. Bioequivalence Re-quirements: Critical Dose Drugs. 31-5-2006.
6. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms. 28-7-1999.
7. US Department of Health and Human Services FDA CDER. Gui-dance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence. Studies for Orally Adminsitered Drug Products - General Considerations. 2003.
82
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
15. el-Tahtawy AA, Jackson AJ, Ludden TM. Comparison of single
and multiple dose pharmacokinetics using clinical bioequivalence
data and Monte Carlo simulations. Pharm Res 1994; 11(9):1330-1336.
16. Fernández-Teruel C, Nalda MR, González-Alvarez I et al. Com-
puter simulations of bioequivalence trials: selection of design and
analyte in BCS drugs with first-pass hepatic metabolism: linear kine-
tics (I). Eur J Pharm Sci 2009; 36(1):137-146.
17. Fernández-Teruel C, González-Alvarez I, Navarro-Fontestad C,
García-Arieta A, Bermejo M, Casabo VG. Computer simulations of
bioequivalence trials: selection of design and analyte in BCS drugs
with first-pass hepatic metabolism: Part II. Non-linear kinetics. Eur J
Pharm Sci 2009; 36(1):147-156.
18. Argumosa A, Herranz JL. [The clinical and economic impact
of generic drugs in the treatment of epilepsy]. Rev Neurol 2005;
41(1):45-49.
19. García-Arieta A, Blázquez-Pérez A, de la Barrera PP, Pozo-
Hernández C, Vargas-Castrillon E. [Regarding generic antiepileptic
drugs]. Rev Neurol 2006; 43(7):446-448.
20. Health Canada TPD. Bioequivalence Requirements: Drugs Exhi-
biting Non-Linear Pharmacokinetics. 3-7-2003.
8. Health Canada TPD. Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects. 1992.
9. Health Canada TPD. Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part B: Oral Modified Release Formula-tions. 1996.
10. National Institute of Health Sciences J. Guideline for Bioequiva-lence Studies for Generic Products. 22-12-1997.
11. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceuti-cal products: guidelines on registration requirements to establish in-terchangeability. WHO Technical Report Series 937, 347-390. 2006. Geneva, WHO Press. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations.
12. Endrenyi L, Amidon GL, Midha KK, Skelly JP. Individual bioequivalence: attractive in principle, difficult in practice. Pharm Res 1998; 15(9):1321-1325.
13. Endrenyi L, Tothfalusi L. Subject-by-formulation interaction in determinations of individual bioequivalence: bias and prevalence. Pharm Res 1999; 16(2):186-190.
14. Endrenyi L, Taback N, Tothfalusi L. Properties of the estimated variance component for subject-by-formulation interaction in stu-dies of individual bioequivalence. Stat Med 2000; 19(20):2867-2878.
83
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Corticosteroides tópicosAlejandre Lázaro G. Médico de familia. Gerencia de Atención Primaria de Toledo (SESCAM).Moreno García F. Médico de familia. Gerencia de Atención Primaria de Toledo (SESCAM).
RESUMENEl objetivo de este trabajo es hacer una revisión sobre los corticosteroides destacando principalmente los factores que determinan su utilización así como las indicaciones para las cuales son eficaces. Dado las características de este tipo de medicamentos se hace especial hincapié en sus efectos secundarios, ya que muchos de los tratamientos para los que se utilizan son a largo plazo.
PALABRAS CLAVE: Corticosteroides. Revisión. Indicaciones. Efectos secundarios
ABSTRACT The aim of this work is to do a review on the corticosteroids drugs emphasizing the factors that determine their use as well as the indications for which they are effective. Due to the characteristics of this type of drugs we have done a special insistence in its side effects becomes, since many of the treatments for which they are used are in the long term.
KEY WORDS: Corticosteroids drugs. Review. Indications. Side effects
Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 83-88.
Introducción
En la actualidad, junto con los antifúngicos, son los medica-mentos tópicos más prescritos en Atención Primaria. Esta circunstancia hace preciso el conocimiento detallado de sus características para obtener un mejor uso terapéutico.
Todos los corticosteroides tópicos derivan de la hidro-cortisona o cortisol (sintetizada en 1952 por Sulzberger y Witten) sustancia con actividad glucocorticosteroide y mineralocorticosteroide. Sus efectos sobre la piel son múltiples: antiinflamatorio, vasoconstrictor, inmunosu-presor y antiproliferativo. Desde 1952 se han realizado innumerables cambios en su estructura molecular en un intento de mejorar su perfil terapéutico (incrementar la penetrabilidad cutánea y la potencia, disminuyendo los efectos secundarios)1. Esto ha llevado, al final del siglo pasado, a corticosteroides cuya metabolización ocurre en la propia piel dando origen a metabolitos inactivos. Son los llamados “corticosteroides tópicos suaves”. Hasta el momento han demostrado una efectividad similar a los corticosteroides anteriores, pero a un mayor precio2.
Factores determinantes del tratamiento tópico con corticosteroides
En el tratamiento tópico intervienen 4 elementos: la piel, el principio activo, el vehículo y la técnica de apli-cación.
Piel - Anatomía: El grosor del estrato córneo (mínimo en mucosas y máximo en palmas y plantas) y el conte-nido en anejos son variables en función de la región anatómica que explican las diferencias regionales en la absorción de fármacos (Tabla I). La dermis, aunque en condiciones normales no actúa prácticamente como barrera, puede retener los esteroides cuando su flujo sanguíneo no es suficiente. Sin embargo, al aumentar la temperatura se incrementa la vasodilatación y la di-fusión pasiva. Esta es la razón por la que la fricción y el vendaje oclusivo mejoran la absorción. En la tabla I aparecen ordenadas las regiones anatómicas por grado de absorción de los corticosteroides.
- Edad: En los niños, debido a la mayor proporción su-perficie/peso corporal (3 veces más que un adulto) y a la mayor finura de la piel, el riesgo de presentar efectos secundarios locales y sistémicos es más elevado. La piel senil es más delgada y con tasas de recambio celular más lentas, lo que también la hace más susceptible. Los ancianos son más susceptibles a presentar atrofia, es-trías y púrpura.
- Lesiones cutáneas: Tanto aquellas que provocan la pér-dida del estrato córneo (eczemas, erosiones y quema-duras) como las hiperproliferativas (psoriasis, derma-titis exfoliativas) que generan un estrato córneo pato-lógico hacen que aumente el grado de absorción (entre 10 y 100 veces)3.
- Raza: No hay diferencias relevantes en la absorción.
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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
Tabla IIIPotencia que debe tener el corticosteroide según el área de aplicación*
ZONA ANATÓMICA POTENCIA
Mucosas, genitales, párpados, cara y zona interna de muslos
Baja o intermedia, o potencia alta durante periodos breves de tiempo
Pliegues, áreas de flexión, zona interna de brazos y cuero cabelludo
Baja-alta. Reducir la potencia tan pronto como sea posible
Pecho y espalda, brazos y muslos, piernas, dorsos de manos y pies
Intermedia-alta o muy alta durante periodos cortos de tiempo
Codos y rodillas, palmas y plantas, uñas
Alta-muy alta. Atención a los posibles efectos secundarios
(*)= adaptado de Azparren5.
Vehículo (forma galénica, base o excipiente)
Su elección es tan importante como el propio princi-pio activo ya que condiciona la efectividad del tratamien-to, al influir en la absorción y la duración de acción (Tabla IV). Son capaces de inducir efectos secundarios igual que el propio corticosteroide. La duración de la acción y la absorción del principio activo son mayores cuanto más graso es el excipiente. Otros componentes también son capaces de modificar el efecto de los corticosteroides: la urea (produce hidratación), el ácido salicílico (querato-lítico). A igualdad de principio activo, dosis y concentra-ción, la potencia disminuye en el siguiente orden:
ungüento > pomada > crema > gel > loción > aerosol > polvos
Técnica de aplicación - Hidratación cutánea: Si es correcta facilita la penetración de los fármacos. Así la hidratación previa a la aplicación tópica de un corticosteroide aumenta hasta 10 veces su penetración. Ésta puede conseguirse aplicando el prepa-rado inmediatamente después del baño o ducha. Los exci-pientes grasos y la urea también favorecen la hidratación.
- Oclusión: Favorece la penetración y aumenta la efica-cia del corticosteroide, al aumentar la temperatura y mantener la hidratación de la piel. Al ocluir con plás-tico la zona donde se ha aplicado un corticosteroide, la penetración puede aumentar hasta 100 veces3, de-pendiendo de la zona ocluida, el tiempo de oclusión y el tipo de corticosteroide empleado. Sin embargo, también potencia los efectos adversos al incrementar la absorción sistémica. El tiempo de oclusión no debe exceder las 12 horas. La oclusión está contraindicada en: zonas infectadas, zonas intertriginosas, cara, zonas con foliculitis, áreas extensas de la piel, uso de corticos-teroides potentes y antecedentes de efectos adversos por corticosteroides.
Tabla IRegiones anatómicas ordenadas de mayor a menor grado de absorciónMucosasEscrotoPárpadosCaraPecho y espalda
Brazos y muslosAntebrazos y piernasDorso de las manos y los piesPalmas y plantasUñas
Adaptado de García R, Escario E, Sánchez A. Uso racional de la medicación tópica en dermatología. Med Cutan Iber Lat Am 2004; 32 (1): 39-444.
Principio activo - Potencia: Depende de tres factores: las características de la molécula, la concentración en la que se halla y el vehículo utilizado. Con el fin de establecer una estan-darización en cuanto a la potencia antiinflamatoria se han desarrollado sistemas de clasificación. En Europa se clasifican en cuatro grupos: baja, media, alta y muy alta (Tabla II). Aunque la concentración también deter-mina la potencia, esto no es siempre así, debido a que la curva dosis-respuesta alcanza una meseta para cada corticosteroide y, una vez alcanzada, no se modifica su efecto aunque se incrementa el riesgo potencial de efectos secundarios5. En la tabla III se muestra la po-tencia a elegir del corticosteroide según la zona a tratar.
Es aconsejable aplicar capas finas ya que el exceso de do-sis no acelera la mejoría del proceso. Como el estrato córneo actúa de reservorio permitiendo una penetración gradual del medicamento hacia capas más profundas, con una o dos aplicaciones diarias basta para la mayoría de los preparados.
Tabla IIPotencia de los diferentes corticosteroides tópicos comercializados en España*
POTENCIA PRINCIPIO ACTIVOGrupo IBAJA
Fluocortina 0.75%Hidrocortisona acetato: 0.25, 0.5. 1 y 2.5%
Grupo IIMEDIA
Clobetasona 0.05%Diclorisona acetato: 0.25 y 1%Fluocinolona acetónido 0.01%
Flupamesona: 0.15 y 0.3%Hidrocortisona aceponato 0.127%Hidrocortisona butirato 0.1%
Grupo IIIALTA
Beclometasona dipropionato: 0.025 y 0.1%Betametasona valerato: 0.05 y 0.1%Budesonida 0.025%Desoximetasona 0.25%Diflucortolona valerato 0.1%Fluclorolona acetónido 0.2%
Fluocinolona acetónido 0.025%Fluocinonido 0.05%Fluocortolona monohidrato 0.2%Hidrocortisona aceponato 0.127%Metilprednisolona aceponato 0.1%Mometasona furoato 0.1%Prednicarbato 0.25%
Grupo IV MUY ALTA
Clobetasol propionato 0.05%Diflorasona diacetato 0.05%Diflucortolona valerato 0.3%
Fluocinolona acetónido 0.2%Halometasona 0.05%
(*)= tabla adaptada de Miller y Munro6.
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Tabla IV. Recomendaciones a la hora de elegir una forma galénica
FORMA GALÉNICA
COMPOSICIÓN ACCIÓNINDICACIONES
CONTRAINDICACIONESPor localización Por patología
UngüentoCasi exclusivamente grasas
OclusivaEmolienteHidratante
Palmas y plantasZonas sin pelo
- Pieles: * Secas y muy secas * Descamativas- Lesiones: * Liquenificadas * Costrosas * Profundas * Crónicas
- Zonas: * Intertriginosas (axilas,
ingles, pie) * Pilosas (por estética)- Lesiones: * Exudativas * Infectadas
Pomada
Gran cantidad de grasas y poca agua. Producen menos sequedad que las cremas
EmolienteLubricanteRefrescante
Palmas y plantasZonas sin peloTroncoZonas de extensión de las extremidades
- Lesiones: * Secas * Escamosas * Liquenificadas * Profundas * Crónicas
- Lesiones: * Inflamatorias agudas * Infectadas- Zonas: * Intertriginosas * Pilosas
CremaMás agua que las pomadas.
Refrescante
Zonas intertriginosasCaraZonas sin peloZonas de flexión de extremidades
- Lesiones: * Húmedas * Profundas * Inflamatorias agudas * Extensas
---
Gel
Sustancia gelatinosa que se licua al aplicarla sobre la piel
CaraCuero cabelludoZonas pilosas
- Lesiones: * Sin solución de
continuidad * Dermatosis agudas
---
Soluciones
No contienen grasa. El vehículo es: alcohol, agua, propilenglicol o polietinelglicol
tienden a secar la piel más que a hidratarla
Zonas pilosasCuero cabelludoZonas intertriginosas Cara
- Aplicaciones extensas- Lesiones: * Exudativas * Superficiales * Inflamatorias agudas * Infectadas
- Heridas- Pieles con fisuras o
maceradas
Aerosoles y espumas
Corticosteroide en solución con un gas propelente.
Zonas pilosas- Dermatosis extensas
o diseminadas- Quemaduras solares
Polvos Pliegues - Lesiones superficialesZonas ó lesiones húmedas
Indicaciones
Los corticosteroides se utilizan en el tratamiento de pro-cesos inflamatorios de la piel que no estén producidos por infecciones. No son fármacos curativos, su acción es solamente sintomática; por lo que al suspender el tra-tamiento puede producirse una reacción de rebote que exacerbe la lesión. Su indicación es el alivio sintomático y la eliminación de los signos cuando otras medidas, vir-tualmente menos agresivas, no son eficaces. En la tabla V aparecen recomendaciones del corticosteroide a elegir en las patologías más frecuentes en Atención Primaria.
Los corticosteroides no son eficaces en el trata-miento de: urticaria aguda o crónica, mastocitosis cu-tánea, acné vulgar, rosácea, dermatitis periorificial, queratosis pilar, psoriasis ungueal, ictiosis. Pueden em-peorar las lesiones ulceradas o infectadas. En el caso del prurito sólo son beneficiosos si la causa del picor es la inflamación.
La asociación de corticosteroide con antibiótico está indicada en el tratamiento de los eczemas impetiginiza-dos y la asociación con antifúngico se puede usar al inicio del tratamiento de tiñas muy inflamatorias. Excepto en estos casos, no es recomendable el uso de asociaciones.
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Tabla VPrincipio activo, forma galénica y dosis recomendados según la patología7-10
PATOLOGÍA PRINCIPIO ACTIVO FORMA GALÉNICA DOSIS
Psoriasis que afecta a <10% del
tegumento
Pustulosis palmoplantares
Flexuras, genitales y
cara Hidrocortisona acetato 1% Crema Adultos: 2-3 aplic / día / 3-5 días
Palmas, plantas, codos y rodillas
Betametasona0,1-0,05% Ungüento
Adultos: 1 aplic / 12h / 3-4 sem Mantenimiento: 1 aplic / 2-3
veces/ semNiños: 1 aplic / día
Piel lampiña
Betametasona valerato 0,1%
Beclometasona 0,025-0,1%
PomadaCrema
Solución
Adultos: 2-3 aplic/ díaNiños: 1 aplic / día
Cuero cabelludo
Betametasona valerato 0,1% o Fluocinonido
0,05%Solución capilar Adultos: 1 aplic / 12 h / 3-4 sem
Eczema dishidrótico
Betametasona valerato 0,1%
CremaPomada Adultos: 1 aplic / 8-12 h
Dermatitis atópica
Betametasona valerato 0,1%
Crema: cara y manosUngüento: zonas hiperqueratósicas
Pomada: tronco y extremidadesLoción y gel: zonas pilosas
Adultos: 1 aplic /8-12h /5-10 día
Hidrocortisona acetato 0,25-1%
CremaPomada
Niños pequeños: 1-3 aplic / día / 1-2 sem y reducción progresiva
Eczema numular, esteatoso,
por éstasis no ulcerados
Hidrocortisona acetato 0,25-1%
CremaPomada Adultos: 2-3 aplic /día / 3-5días
Dermatitis de contacto
Betametasona valerato 0,1% Pomada Ungüento Niños y Adultos: 1 aplic / 8-12 h
Afectación intensa,
eczematosa y seca
Clobetasol propionato al 0,05%
UngüentoPomada Adultos: 1-2 aplic / día
Dermatitis del pañal Hidrocortisona acetato 1% CremaPomada 1 aplic / día / 3-5 días
Liquen plano Cutáneo
Betametasona valerato 0,1%
Fluocinolona acetónido 0,025%
PomadaCrema
Adulto: 1 aplic / 8-12 hNiños: 1 aplic / día
Oral Triamcinolona acetónido 0,1% Pasta oral 1 aplic / después de las comidas
Lupus eritematoso discoide
Betametasona valerato 0,1%
Beclometasona 0,025-0,1%
PomadaCrema
Adulto: 2-3 aplic / díaNiños: 1 aplic / día
Dermatitis seborreica (si no mejora con ketoconazol)
Capilar Betametasona valerato 0,1% Sol capilar Adultos: 1 aplic / día / 5 días
Corporal Hidrocortisona acetato 1% Crema Adultos: 2-3 aplic / día / 3-5 díasNiños: 1 aplic / día / 3-5 días
Quemaduras solares graves Hidrocortisona acetato 1% Loción Adultos: 1-2 aplic / día / 2-3 días
1 aplic / día / 2-3 días
Picaduras de insecto Hidrocortisona acetato 1% Crema
aplic= aplicación h= horas sem= semana
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Tabla VIRecomendaciones sobre a forma de aplicación de los corticosteroides tópicos*
Duración del tratamiento
Potencia muy alta
No más de 3-4 semanas seguidas, excepto en lesiones muy crónicas localizadas de pequeña extensión
Potencia alta
Pueden aplicarse 2-3 meses de forma ininterrumpida sin efectos secundarios.En cara o pliegues no más de 2-3 semanas
Frecuencia de aplicación
De 1 a 2 aplicaciones al día son suficientes11,12. Con los de potencia débil o moderada podemos llegar a 3-4 veces/día en casos concretos
Puede variar con la zona anatómica, así las palmas de las manos necesitan más aplicaciones
No se debe finalizar el tratamiento de forma brusca, posibilidad de efecto rebote. Mejor pasar a corticosteroide de menor potencia o utilizar pautas intermitentes con emolientes
Cantidad
Aplicaciones en capa fina
Corticosteroides de potencia alta o muy alta no deben utilizarse a dosis > 50-45 g/semana en adultos y 15 g/semana en niños
Cantidades de cremas y pomadas recomendadas para un adulto, dos veces al día y durante 1 semana:
Cantidad corticosteroide a utilizar en un niño, tomando como unidad la punta del dedo de un adulto
(*)= modificado de Long CC, Finlay AY. Br J Dermatol 1998; 138: 293- 967
Efectos adversosLos efectos adversos dependen directamente de la po-tencia del corticosteroide, así como del área del cuerpo tratada, de la extensión de la dermatosis y de la duración del tratamiento (Tabla VII).
Cara y cuello
15-30 gramosAmbas manos
Cuero cabelludo
Ambos brazos 30-60 gramos
Ambas piernas100 gramos
Tronco
Ingles y genitales 15-30 gramos
Edad CaraMiembro Superior
Miembro Inferior
Pecho Espalda
3-6 meses
1 1 1,5 1 1,5
1-2 años 1,5 1,5 2 2 3
3-5 años 1,5 2 3 3 3,5
6-10 años 2 2,5 4,5 3,5 5
Son especialmente susceptibles a los efectos secunda-rios los niños, sobre todo los pequeños, y los ancianos, por lo que se recomienda la utilización de corticosteroides de baja potencia. Los corticosteroides más potentes deben evitarse en pediatría y están contraindicados en niños me-nores de 1 año10,11. Si su utilización es indispensable se hará durante cortos periodos de tiempo. Cuidado con los paña-les de plástico pues pueden actuar como vendaje oclusivo.
Tabla VIIPrincipales efectos adversos causados por los corticosteroides tópicos
Efectos locales
Reversibles
HipertricosisFragilidad cutáneaIrritación, picor y sequedad por el excipienteEritema facialAcné rosáceaAcné corticosteroideoDermatitis perioralHiper o hipopigmentaciónMala cicatrización de heridas y úlcerasSobreinfección de dermatosis
IrreversiblesAtrofia epidérmica y dérmicaTelangiectasiasEstrías
Efectos oculares
Glaucoma Cataratas
Efectos sistémicos(excepcionales y debidos a la absorción percutánea)
Supresión del eje hipotálamo-hipofisarioRetraso en el crecimiento (cierre precoz de epífisis)
Cushing yatrogénicoDiabetes mellitus
HipertensiónEfecto mineralcorticosteroide
Efecto rebote
Dermatosis que rebrotan de forma intensa a los pocos días de suspender el tratamiento. Cuidado especial con
ciertas dermatosis crónicas (psoriasis). Se minimiza retirando paulatinamente el corticosteroide o sustituyéndolo
progresivamente por uno de menor potencia.
Taquifilaxia
Pérdida del efecto terapéutico tras el uso continuado del fármaco. Propiedad general de los glucocorticosteroides, al saturar sus receptores. Se puede vencer pautando un
corticosteroide más potente, o mejor, no sobrepasando las 4 semanas de tratamiento ininterrumpido y, en el caso de
tratamiento a largo plazo, intercalar períodos de descanso.
Sensibilización
Como cualquier fármaco tópico, puede causar una dermatitis de contacto alérgica. Sospecharlo cuando una dermatitis que estaba
mejorando con el tratamiento empieza a empeorar. La causa puede ser tanto el corticosteroide como los excipientes.
Empeoran o enmascaran las infecciones preexistentes
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Tabla VIIIFactores que incrementan el riesgo de efectos secundarios de los corticosteroides tópicos
Alternativa
Duración del tratamiento: tratamientos prolongados y continuados
Realizar tratamientos intermitentes. Al mejorar la dermatosis bajar la potencia del corticosteroide y posteriormente usar cremas hidratantes
Potencia del corticosteroide: alta o muy alta
Usar corticosteroides de menor potencia, o disminuir la duración del tratamiento
Lugar de aplicación: la piel de menor grosor (escroto, axilas, ingles, párpados) y la de mayor vascularización (cara, cuero cabelludo). La extensión en grandes zonas
Usar corticosteroides de baja/media potencia en esas zonas. Reservar los potentes para palmas y plantas. Evitar tratar zonas amplias de piel
Edad del paciente: los niños y los ancianos
Utilizar corticosteroides de baja potencia. Los corticosteroides más potentes están contraindicados en niños <1 año. Si es indispensable un corticosteroide potente se aplicará durante un corto periodo de tiempo.
Modo de aplicación: la oclusión terapéutica o la inducida por la ropa, el calzado, los pañales o los pliegues cutáneos
Usar corticosteroides de baja potencia en los pliegues. Restringir la cura oclusiva a cortos períodos de tiempo
Características de la piel: la piel enferma
Evitar aplicarlo en las zonas con solución de continuidad
Excipientes: los no grasos Excipientes grasos
La dermatitis alérgica de contacto a los corticoste-roides se ha incrementado de forma importante en los últimos años, pudiendo alcanzar hasta el 13% de los pa-cientes tratados12. El corticosteroide más involucrado, probablemente por su frecuencia de uso, es la budesoni-da13. Suele ser una dermatosis de difícil diagnóstico, pues el propio efecto antiinflamatorio de los corticosteroides enmascara el cuadro. Lo que suele conducir a la pres-cripción de nuevos corticosteroides, frecuentemente de mayor potencia, cronificando la patología13.
Aunque las formulaciones en solución, gel o aerosol pue-dan parecer en un principio menos lesivas, al estar constitui-das fundamentalmente por agua o alcohol, pueden producir sequedad de piel, irritación y quemazón con frecuencia.
Conclusiones
- Antes de iniciar un tratamiento con corticosteroides tópicos se debe descartar la presencia de infecciones o infestaciones en la zona a tratar. - El riesgo y la intensidad de los efectos secundarios lo-cales se incrementan en los pliegues, los tratamientos oclusivos, las áreas de piel fina (párpados, escroto…), los niños, los ancianos, las dermatosis con solución de continuidad y los tratamientos prolongados. - Los corticosteroides de potencias media y alta no de-ben aplicarse más de 4 semanas seguidas. Los corticos-
teroides de potencia muy alta (clase IV) y las curas oclusivas deben usarse de manera muy restringida. Intentaremos reservar los corticosteroides de clase IV para dermatosis resistentes sin respuesta a corticoste-roides de clase III, las dermatosis liquenificadas y para las localizadas en las palmas y las plantas. - Los pacientes deben saber que el uso de corticoste-roides tópicos no es inocuo, pueden producir efectos secundarios con cierta frecuencia. Como consecuen-cia deben emplearse siempre bajo supervisión médi-ca y durante el menor tiempo posible. Al mejorar la dermatosis, es conveniente sustituir el corticosteroide por otro de menor potencia, especialmente si se han utilizado corticosteroides de potencia alta o muy alta. En dermatosis crónicas, es recomendable intercalar períodos de descanso del corticosteroide para evitar los efectos secundarios y la taquifilaxia. - Cuando una dermatosis en tratamiento con corticos-teroides no mejore o empeore, debemos considerar varias posibilidades: diagnóstico incorrecto, el pacien-te no ha seguido el tratamiento, desarrollo de taquifi-laxia, sobreinfección bacteriana o alergia de contacto al fármaco utilizado.
Bibliografía1. Guerra A. El impacto de los nuevos corticosteroides tópicos en el tratamiento de la dermatitis tópica. Actas Dermosifiliogr 2001;92:483-488.
2. Fowler JF Jr, Fransway AF, Jackson JM, Rohowsky N. Hydrocor-tisone butyrate 0.1% cream in the treatment of chronic dermatitis. Cutis 2005 Feb;75(2):125-131.
3. Ribera M, Casanova JM. Actualización sobre corticoterapia tópica en dermatología. FMC 1998; 5(4):258-265.
4. García R, Escario E, Sánchez A. Uso racional de la medicación tópica en dermatología. Med Cutan Iber Am 2004; 32 (1): 39-44.
5. Azparren A. Corticosteroides tópicos. Boletín de Información Far-macoterapéutica de Navarra. Vol. 9 nº 2 julio 2001.
6. Miller JA, Munro DD. Topical corticosteroids: clinica pharmacolo-gy and therapeutic use. Drugs 1980; 19: 119-134.
7. Long CC, Finlay AY. A practical guide to topical therapy in chil-dren. Br J Dermatol 1998; 138(2): 293- 296.
8. Gilaberte Y, Coscojuela C y Sáenz de Santa María MC. Nuevos fármacos dermatológicos de utilidad en atención primaria. FMC 2000;7(3):195-201.
9. Guía terapéutica en Atención Primaria basada en la evidencia. 3ª ed. Barcelona: SEMFYC;2008. [Citado 25 Feb 2010]. Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net.
10. Frequency of application of topical corticosteroids for atopic ecze-ma. NHS. NICE Technology Appraisal 81. 2007. [Citado 2 Feb 2010]. Disponible en: http://guidance.nice.org.uk/TA81/Guidance/pdf/English.
11. Green C, Colquitt JL, Kirby J, Davidson P and E Payne. Clini-cal and cost-effectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a syste-matic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004 Nov;8(47):iii,iv, 1-120.
12. Corazza M, Mantovani L, Maranini C, Bacilieri S, Virgili A. Con-tact sensitization to corticosteroids: Increased risk in long term der-matoses. Eur J Dermatol 2000;10:533-535.
13. Gómez-Vázquez M, Fernández-Redondo V, Toribio J. Dermatitis alérgica de contacto a tratamientos médicos tópicos. Actas Dermosi-filiogr 2003; 94(3):150-154.
89
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
El importe total de la prestación farmacéutica a través de receta en 2009 fue de 13.850,86 millones de euros, de los cuales 12.711,68 millones han correspondido a medi-camentos (91,78% del importe total) que han supuesto un gasto total (descontando la aportación de activos) de medicamentos de 11.943,55 millones de euros (91,60% del gasto total del 2009)- no se ha tenido en cuenta el descuento efectuado por la contribución de las oficinas de farmacia.
El consumo total (en importe) de medicamentos du-rante 2009 se ha incrementado respecto al año anterior en un 5,12%.
En la tabla I se enumeran los 40 subgrupos ATC con mayor consumo (en importe total sin descontar la apor-tación de beneficiarios activos) durante 2009 en el SNS a través de receta, que representan el 69,11% del consumo total de medicamentos (sin incluir los de Uso hospitalario).
De cada subgrupo ATC se destacan: el importe en mi-llones de euros, el número de envases consumidos, el pre-cio medio del envase, el porcentaje respecto del importe total de medicamentos y el incremento de su consumo de 2009 respecto a 2008 en porcentaje, tanto en importe como en envases.
Siguiendo la línea del año anterior (2008), los subgru-pos que tienen una mayor facturación son (en orden de-creciente) el C10AA (Inhibidores de la HMG CoA re-ductasa) con 915,38 millones de euros, un 7,20% sobre el total, le sigue el subgrupo A02BC (Inhibidores de la bomba de protones), con un consumo de 636,81 millones de euros, un 5,01% del total, en tercer lugar el subgrupo R03AK (Adrenérgicos y otros agentes contra padeci-mientos obstructivos de las vías respiratorias) con 559,76 millones de euros con un 4,40% del total, y el cuarto pues-to lo ocupa el subgrupo C09CA (Antagonistas de angio-tensina II, monofármacos) con una facturación de 522,38 millones de euros y 4,11% del total.
En relación al consumo de los mismos subgrupos ATC en 2009, los que han experimentado una mayor va-riación respecto al 2008 son:
- En IMPORTE:• Aumentan: L01XE (Inhibidores de la proteinquina-
sa): 224,72%, M01AH (Coxibs): 30,36% y C10AX (Otros agentes reductores del colesterol y triglicéri-dos): 17,80%
Subgrupos ATC y Principios activos de mayor consumo en el Sistema Nacional de Salud en 2009
• Disminuyen: L04AA (Inmunosupresores selecti-vos): -53,29%, C09AA (IECAs monofármacos): - 15,04% y C08CA (Derivados de la dihidropiridi-na): -9,00%.
- En ENVASES:• Aumentan: L01XE (Inhibidores de la proteinquina-
sa): 381,90%, M01AH (Coxibs): 31,29% y C10AX (Otros agentes reductores del colesterol y triglicéri-dos): 21,32%
• Disminuyen: L04AA (Inmunosupresores selecti-vos): -60,39%, L02AE (Análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas):- 3,79% y C01DA (Nitratos orgánicos): -3,17%.
En la tabla II se enumeran los 35 principios activos (comercializados como monofármacos) más consumidos en el año 2009 ordenados por importe total, con cargo al Sistema Nacional de Salud, que suponen el 41,57% del consumo total de medicamentos en importe. En esta tabla se puede observar lo siguiente:
- La Atorvastatina, el Salmeterol asociado a otros agen-tes contra padecimientos obstructivos de las vías respi-ratorias y el Clopidogrel son los tres principios activos consumidos de mayor importe.
- El Omeprazol, Paracetamol e Ibuprofeno son los más consumidos en envases, siguiendo la misma línea del año anterior, siendo el omeprazol el que experimenta una mayor variación de los tres y al alza (9,22%).
- El precio medio por envase mas alto es el de la Meman-tina y el más bajo el del Paracetamol.
En general, los principios activos que han experimen-tado mayor variación en el 2009 respecto al 2008 son:
- En IMPORTE:• Aumentan: Esomeprazol (22,91%), Pregabalina
(22,42%) y Escitalopram (19,35%). • Disminuyen: Paroxetina (-19,06%), Omeprazol
(-14,78%) y Simvastatina (--8,72%). - En ENVASES:
• Aumentan: Pregabalina (22,83%), Esomeprazol (21,77%) y Quetiapina (21,50%).
• Disminuyen: todos aumentan su consumo en enva-ses excepto la Paroxetina (-1,32%).
90
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
Tabla I.Subgrupos ATC de mayor consumo en 2.009 ordenados por importe a P.V.P
CLAVE SUBGRUPO
ATCNOMBRE SUBGRUPO
CONSUMO (mill. €.)
ENVASES (miles)
PRECIO MEDIO/ENVASE
% DEL TOTAL
Δ%2009/2008
(en importe)
Δ%2009/2008
(en envases)
C10AA Inhibidores de la HMG CoA reductasa 915,38 43.331,20 21,13 7,20 6,61 10,58
A02BC Inhibidores bomba de protones 636,81 65.053,04 9,79 5,01 -1,59 9,54
R03AKAdrenérgicos y otros agentes contra padecimientos obstructivos vías respiratorias
559,76 8.179,59 68,43 8,21 8,18 8,21
C09CAAntagonistas de la angiotensina II, monofármacos
522,38 19.284,46 27,09 4,11 4,33 5,79
C09DAAntagonistas de la angiotensina II y diuréticos
432,37 14.496,77 29,82 3,40 7,58 7,44
N03AX Otros antiepilépticos 388,14 6.964,84 55,73 3,05 10,56 13,85
B01ACInhibidores agregación plaquetaria, excluyendo heparina
362,12 30.270,77 11,96 2,85 4,59 5,43
N06AB Antidepresivos: ISRS 342,89 17.690,11 19,38 2,70 -3,76 4,95
N06AX Otros antidepresivos 329,23 9.548,85 34,48 2,59 9,33 13,66
M05BA Bifosfonatos 286,05 8.930,36 32,03 2,25 5,53 7,73
N05AX Otros antipsicóticos 264,68 2.572,19 102,90 2,08 11,17 1,92
N05AH Diazepinas, oxazepinas y tiazepinas 262,18 3.300,99 79,43 2,06 2,20 17,19
N06DA Antidemencia: Anticolinesterasas 212,43 1.743,91 121,81 1,67 8,87 5,16
R03BBOtros agentes contra padecimientos obstructivos vías respiratorias, inhalatorios: Anticolinérgicos
201,68 5.589,20 36,08 1,59 8,75 6,26
A10AEInsulinas y análogos de acción prolongada
188,97 2.447,99 77,19 1,49 14,51 14,42
C08CA Derivados de la dihidropiridina 182,79 13.934,87 13,12 1,44 -9,00 0,78
G04CAFármacos hipertrofia prostática benigna: Antagonistas de receptores α adrenérgicos
163,06 7.070,29 23,06 1,28 1,35 6,21
M01AEAINEs y antirreumáticos: Derivados del acido propiónico
158,98 33.356,52 4,77 1,25 0,11 7,12
B01AB Grupo de la heparina 157,12 2.512,12 62,55 1,24 8,45 3,60
C10AXOtros agentes modificadores de lípidos
137,52 3.477,64 39,54 1,08 17,80 21,32
L02AEAntineoplásicos: Análogos hormona liberadora gonadotrofinas
129,77 407,08 318,78 1,02 1,17 -3,79
L02BG Inhibidores enzimáticos 121,28 855,38 141,79 0,95 -1,07 3,75
L01XE Inhibidores de la proteinquinasa 121,01 49,58 2.440,89 0,95 224,72 381,90
N05BAAnsiolíticos: Derivados de benzodiazepina
119,11 46.883,12 2,54 0,94 0,86 2,24
N02ABAnalgésicos opiodes: derivados de la fenilpiperidina
116,63 2.155,82 54,10 0,92 -7,87 9,24
91
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
Tabla I. Cont.
CLAVE SUBGRUPO
ATCNOMBRE SUBGRUPO
CONSUMO (mill. €.)
ENVASES (miles)
PRECIO MEDIO/ENVASE
% DEL TOTAL
Δ%2009/2008(en importe)
Δ%2009/2008
(en envases)
C09AA IECA, monofármacos 112,04 20.827,89 5,38 0,88 -15,04 0,42
R03DCAntagonistas del receptor de leucotrienos
111,36 2.571,39 43,31 0,88 10,04 10,10
N02BEOtros analgésicos antipiréticos: Anilidas
110,79 38.846,22 2,85 0,87 1,28 4,96
G04BD Antiespasmódicos urinarios 105,59 2.180,81 48,42 0,83 15,20 7,98
A10ADCombinación de insulinas y análogos de acción intermedia y rápida
101,54 2.180,71 46,56 0,80 -0,47 -1,79
N02AX Otros opioides 101,29 10.578,95 9,57 0,80 11,87 15,95
M01AXOtros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos
97,71 7.016,34 13,93 0,77 5,24 5,47
L04AA Inmunosupresores selectivos 95,72 642,89 148,89 0,75 -53,29 -60,39
M01AH Coxibs 94,48 2.706,15 34,91 0,74 30,36 31,29
L04AD Inhibidores de la calcineurina 93,96 977,23 96,15 0,74 4,13 -1,46
S01EEPreparados contra glaucoma: análogos prostaglandinas
91,59 4.296,41 21,32 0,72 2,06 1,91
N06DX Otros fármacos antidemencia 90,18 2.301,61 39,18 0,71 12,83 6,32
C01DA Vasodilatadores: Nitratos orgánicos 89,43 5.323,40 16,80 0,70 -2,25 -3,17
C05CAAgentes estabilizadores capilares: bioflavonoides
89,42 8.348,70 10,71 0,70 4,96 6,15
J01CRCombinación de penicilinas, incluyendo inhibidores de β lactamasa
88,18 10.431,30 8,45 0,69 -0,03 0,42
TOTAL (%)…………………….… 69,11 IMPORTE (mill. €)………….… 8.785,62
Tabla IIPrincipios activos de mayor consumo en 2009 ordenados por importe a P.V.P
PRINCIPIO ACTIVOIMPORTE TOTAL (en millones de €)
ENVASES TOTALES (en miles de unidades)
PRECIO MEDIO / ENVASE
Δ % 2009/2008 (en importe)
Δ % 2009/2008 (en envases)
Atorvastatina 633,09 15.281,22 41,43 12,74 11,18
Salmeterol, asociado(a) 361,83 4.951,73 73,07 3,83 3,54
Clopidogrel 277,52 4.814,14 57,65 4,57 4,63
Formoterol, asociado(a) 197,74 3.183,99 62,11 17,68 19,60
Omeprazol 195,56 49.483,96 3,95 -14,78 9,22
Risperidona 188,15 2.022,94 93,01 -2,25 1,10
Tiotropio bromuro 185,86 3.522,78 52,76 9,37 9,37
Olanzapina 164,29 1.355,05 121,24 1,00 0,64
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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
Tabla II. Cont.
PRINCIPIO ACTIVOIMPORTE TOTAL (en millones de €)
ENVASES TOTALES (en miles de unidades)
PRECIO MEDIO / ENVASE
Δ % 2009/2008 (en importe)
Δ % 2009/2008 (en envases)
Escitalopram 161,28 4.862,43 33,17 19,35 18,34
Pregabalina 154,73 2.501,15 61,86 22,42 22,83
Valsartán y diuréticos 151,98 4.557,08 33,35 3,95 3,03
Venlafaxina 147,35 3.294,94 44,72 0,92 6,86
Valsartán 146,69 4.418,55 33,20 12,53 8,19
Risedrónico ácido 140,07 3.604,91 38,85 -0,96 0,24
Tamsulosina 138,74 5.543,32 25,03 7,68 11,73
Insulina glargina 133,27 1.738,56 76,65 17,71 17,49
Pantoprazol 133,18 6.091,28 21,86 -5,95 9,28
Esomeprazol 123,68 2.880,15 42,94 22,91 21,77
Fentanilo 116,50 2.139,63 54,45 -7,87 9,39
Lansoprazol 116,20 4.809,22 24,16 0,21 5,14
Montelukast 109,81 2.537,61 43,27 10,43 10,46
Ibuprofeno 103,89 25.222,10 4,12 -4,25 6,14
Ezetimiba 103,15 2.006,46 51,41 12,12 12,12
Paracetamol 101,65 35.527,80 2,86 1,97 6,47
Enoxaparina 100,16 1.711,71 58,51 14,13 10,16
Duloxetina 98,99 2.242,13 44,15 18,50 19,40
Fluvastatina 96,28 3.019,41 31,89 2,55 2,79
Simvastatina 92,03 19.056,99 4,83 -8,72 15,38
Quetiapina 90,25 1.434,77 62,91 3,53 21,50
Paroxetina 90,11 3.620,37 24,89 -19,06 -1,32
Donepezilo 89,66 810,30 110,65 3,95 3,47
Amoxicilina e inhibidores
88,18 10.431,30 8,45 -0,03 0,42
Candesartán 87,05 3.203,54 27,17 6,47 5,70
Irbesartásn y diuréticos
84,60 2.751,55 30,75 6,83 6,89
Memantina 81,10 394,38 205,63 13,80 13,90
TOTAL CONSUMO (Mill. €)........5.284,61 TOTAL % (Mtos.)……………….. 41,57
(a)= Asociado a otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias.
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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
CERTOLIZUMAB PEGOL
CIMZIA® 200 mg 2 jeringas PVP: 1.044,07 € UCB Pharma, S.A.
Con receta médica. Establecimiento de reservas singulares en el SNS de limitación a dispensación hospitalaria. Diagnóstico hospi-talario. Sin cupón precinto y dispensación en servicios de farmacia.
Código ATC: L04B05.
Es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado re-combinante que actúa contra el factor de necrosis tumo-ral, similar a otros anticuerpos monoclonales ya autori-zados como etanercept, adalimumab e infliximab.
Se encuentra indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en adultos en com-binación con metotrexato (MTX), cuando la respuesta a modificadores de la enfermedad, incluyendo MTX, haya sido inadecuada. En monoterapia cuando exista intole-rancia a MTX o sea inadecuado.
Se administra vía subcutánea cada 2 semanas siendo la dosis inicial de 400 mg (las semanas 0, 2 y 4) y la de mantenimiento de 200 mg.
Actúa inhibiendo, de forma selectiva, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) que es una citoquina clave proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios, neutralizándola.
Su eficacia y seguridad ha sido demostrada en dos en-sayos clínicos pivotales (RAPID-1 y RAPID-2) en fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble-ciego y controla-dos con placebo en 1.600 pacientes con artritis reumatoi-de activa con mas de 6 meses de duración. Las variables principales de eficacia fueron los índices: de mejoría de las articulaciones inflamadas y dolorosas (según ACR1) y el de discapacidad (escala HAQ). Se compararon do-sis de 200mg (con periodo de inducción de tres dosis de 400mg) o dosis de 400mg en combinación con MTX cada dos semanas frente a placebo. Los resultados mostraron que certolizumab pegol fue significativamente más eficaz que placebo en la disminución del daño progresivo de la enfermedad además de que al asociarse a MTX los resul-tados fueron superiores respecto a monoterapia.
Por el momento no hay estudios comparativos con fármacos similares que nos permitan establecer la dife-rencia entre ellos, por lo que, y según los documentos consenso, todos son efectivos y la elección dependerá del criterio médico y las circunstancias de cada paciente.
El efecto secundario más frecuente es, como en el tratamiento con otros antiTNF, las infecciones oportu-nistas así como en los estudios realizados se observó al-gún caso de tuberculosis. También han aparecido: eosin-
ofilia, leucopenia, cefalea, exantema, fiebre, hipertensión, entre otros. Se observa también que a largo plazo, los pacientes tratados con Certolizumab pegol tienen un mayor riesgo de malignidad.
Se encuentra contraindicado en caso de hipersen-sibilidad, tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis o infecciones oportunistas y en insuficien-cia cardiaca de moderada a grave (clases III/IV según la clasificación de la NHYA). Se recomienda no utilizar en embarazo o lactancia debido a la ausencia de datos en estos grupos así como tampoco está recomendada la combinación con anakinra o abatacept.
Dosis (mg)Coste tratamiento/
2 semanas*
Certolizumab pegol 200/ 2 sem 522,04
Etanercept 25x 2 veces/sem 473,61
Adalimumab 40/ 2 sem 514,15(*)= Para poder establecer comparaciones se ha calculado a PVL por ser unos de Uso y otros de Diagnóstico hospitalario y en tratamiento de 2 semanas por presentar diferentes intervalos de dosificación.
Conclusiones
El certolizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal con eficacia demostrada en el tratamiento de la artritis reumatoide. Dado que por el momento se carecen de estudios comparativos con fármacos similares y no hay evidencia potencial de ventajas frente a ellos, en la ac-tualidad se le puede considerar como una nueva alterna-tiva en el tratamiento de esta patología.
ESTIRIPENTOL
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Código ATC: N03A17.
Es un nuevo antiepiléptico indicado, en combinación con clobazam y valproato, como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato. Dado que esta patología presenta una muy baja incidencia, ha sido calificado por la EMA como medicamento huérfano.
Parece ser que actúa aumentando los niveles cere-brales de ácido gamma-aminobutírico (GABA) a través
Nuevos principios activos
1 American College of Rheumatology
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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
de la inhibición de la captación sinaptosomal del GABA y/o inhibición de la GABA-transaminasa. Por interac-ciones farmacocinéticas, también potencia la eficacia de otros fármacos anticonvulsivantes así como aumenta los niveles de otros antiepilépticos.
La dosis debe individualizarse y establecerse por mg/kg de peso corporal. El inicio de la terapia adyu-vante debe llevarse a cabo a lo largo de 3 días adminis-trando un incremento de la dosis hasta alcanzar la dosis recomendada de 50 mg/kg/día asociada a clobazam y valproato, pudiéndose administrar en 2 ó 3 dosis frac-cionadas.
Su eficacia clínica ha sido estudiada en 2 ensayos clínicos multicéntricos, doble-ciego y controlados con placebo en un total de 65 pacientes entre 3-18 años de edad con EMGI, tratados con valproico y cloba-zam. La principal variable de eficacia fue el número de pacientes respondedores, pacientes con una reduc-ción superior al 50% en la frecuencia de las convul-siones clónicas (o tónico-clónicas) durante el segundo mes del periodo doble ciego en comparación con el periodo inicial. En ambos estudios la eficacia fue sig-nificativamente superior frente a placebo: 71% vs. 5% y 67% vs. 9,1%. Por el momento no ha sido estudiado en monoterapia.
Las reacciones adversas mas frecuentes aparecidas en estos estudios fueron a nivel neurológico y gastro-intestinal, entre las más frecuentes se citan: anorexia, pérdida de apetito o de peso, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía y distonía, entre otros.
Se encuentra contraindicado en caso de hipersen-sibilidad y antecedentes de psicosis en forma de episo-dios de delirio.
Presenta numerosas interacciones ya que el es-tiripentol es un inhibidor de las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 y puede aumentar significativa-mente la concentración plasmática de los fármacos metabolizados por estas enzimas y, como consecuencia, aumento del riesgo de efectos adversos. En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precau-ción con las siguientes interacciones clínicamente rele-vantes:
- Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario): alcaloides del cornuezue-lo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), ci-saprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridilo, inmunosupresores (tacrólimus, ciclosporina, siroli-mus), carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y esta-tinas. - Combinaciones que requieren precauciones: midazo-lam, triazolam, alprazolam, teofilina, cafeína, clorpro-mazina y otros fármacos antiepilépticos
Debido a que no existe ningún equivalente terapéu-tico validado en segunda línea no se puede establecer un coste económico comparativo.
CONCLUSIONES
El estiripentol es un nuevo antiepiléptico indicado en una enfermedad calificada como huérfana por presen-tar una baja incidencia; por ello representa un gran avance en el tratamiento de 2ª línea de esta enferme-dad, en aquellos pacientes en los que resulta insuficien-te el tratamiento estándar (valproico+clobazam); es un medicamento que está sujeto a prescripción médica restringida.
Medicamentos genéricos: nuevos principios activos autorizados como EFG durante el tercer trimestre de 2010
Durante el tercer trimestre del presente año se han autorizado como EFG como primer principio activo, los siguientes:
BACLOFENO (3 presentaciones, inyectable)Está indicado para la espasticidad crónica grave asocia-da a esclerosis múltiple, a lesiones de la médula espinal o de origen cerebral que no pueden ser tratados con éxito con un tratamiento estándar.
METILPREDNISOLONA (4 presentaciones,
solución inyectable)Está indicado cuando la administración por vía oral no es posible, entre ellas:
•Exacerbaciones agudas de asma.
•Shock anafiláctico y situaciones clínicas media-das por mecanismos de hipersensibilidad inme-diata que constituyan un peligro inmediato para la vida del paciente (ej. angioedema, edema la-ríngeo).
•En intoxicaciones accidentales por venenos de insectos y serpientes como prevención del shock anafiláctico.
•Edema cerebral, lesiones medulares (siempre y cuando la terapia se inicie dentro de las 8 horas de haber ocurrido la lesión).
•Crisis addisonianas y shock secundario a la insufi-ciencia adrenocortical.
•Brotes agudos de esclerosis múltiple.
•Como coadyuvante en quimioterapia.
•Tratamiento del rechazo agudo de transplantes.
95
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
TEMOZOLOMIDA (8 presentaciones, cápsulas)Está indicado en:
•el tratamiento de pacientes adultos con glioblas-toma multiforme de nuevo diagnóstico conco-mitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia;
•en niños a partir de tres años de edad, adolescen-tes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico,
que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.
ZIPRASIDONA (4 presentaciones, cápsulas)Está indicada para:
• Tratamiento de la esquizofrenia.• Tratamiento de episodios maníacos o mixtos de gra-
vedad moderada asociados con trastorno bipolar (no se ha establecido la prevención de episodios en trastorno bipolar.
96
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010
Notas Informativas de Farmacovigilanciaa
Seguidamente se recogen algunas de las actuaciones re-lacionadas con la seguridad de medicamentos, tanto por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS) como de la Agencia Euro-pea de Evaluación de Medicamentos (EMA).
Se transcribe de forma textual algunas de las notas informativas publicadas recientemente por la AEMPS. La nota informativa original se puede encontrar en www.agemed.es >> profesionales >> farmacovigilancia >> consulta alertas.
Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: actualización sobre la posible interacción y recomendaciones de uso (ref.: 2010/04, abril)En junio de 2009, la AEMPS informó a los profesionales sanitarios sobre la posible interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (ver nota in-formativa 2009/07b).
En ella se presentaban los resultados de algunos es-tudios observacionales publicados que indicaban una reducción en la efectividad de clopidogrel cuando se ad-ministraba conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones (IBP), argumentándose como posible meca-nismo de esta interacción la inhibición de la isoenzima CYP2C19, una de las isoenzimas implicadas en la trans-formación del clopidogrel en su metabolito activo. Aun-que los datos eran más consistentes para omeprazol que para el resto de los componentes de esta clase farma-cológica, se recomendaba, como medida de precaución, evitar el uso concomitante de clopidogrel e IBP, excepto cuando se considerase estrictamente necesario.
Posteriormente se han realizado nuevos estudios y análisis sobre la farmacodinamia de clopidogrel cuando
Informaciones sobre seguridad de medicamentos
se asocia a IBP y la posible repercusión clínica de esta interacción. Estos datos han sido evaluados reciente-mente por las agencias europeas de medicamentos en el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) en su reunión de marzo de 2010, concluyéndose lo si-guiente:
- Los estudios realizados confirman que omeprazol pue-de reducir los niveles del metabolito activo de clopido-grel y reducir su efecto antiagregante, apoyando la exis-tencia de una interacción entre clopidogrel y omeprazol o esomeprazol.
- No existen suficientes datos para hacer extensiva esta precaución al resto de los IBP.
- Por ello, se ha sustituido la precaución introducida an-teriormente para todos los IBP, indicándose que sólo se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel con omeprazol o esomeprazol.
- En esta revisión se han tenido en cuenta los datos pro-cedentes de los nuevos estudios disponibles, que se re-sumen a continuación.
DATOS ANALIZADOS
• Efectos sobre la agregación plaquetaria
Dos estudios recientes revisados por las agencias europeas de medicamentos, sobre la influencia de ome-prazol en la farmacocinética y el efecto antiagregante de clopidogrel, muestran que la asociación de clopidogrel con omeprazol reduce de forma significativa la inhibi-ción de la agregación plaquetaria de clopidogrel y la bio-disponibilidad de su metabolito activo, incluso separan-do 12 horas la administración de ambos fármacos.
No todos los componentes del grupo inhiben en la misma extensión la isoenzima CYP2C19; estudios in vivo indican que la mayor inhibición de esta isoenzima se observa con omeprazol o esomeprazol.
Los datos disponibles respecto otros IBP diferentes a omeprazol en la reducción del efecto antiagregante de clopidogrel son escasos y presentan cierta heteroge-neidad. Mientras algunos estudios muestran una reduc-ción en la inhibición de la agregación plaquetaria cuan-
a. Se recuerda a los profesionales sanitarios que deben notificar todas las sospechas de reacciones adversas a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, cuyo directorio se puede consultar en http://www.agemed.es/directorio/pdf/dir-serfv.pdf.
b. En Inf Ter Sist Nac Salud 2009; 33: 91-92.
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- Se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel junto con otros inhibidores de CYP2C19 diferentes a omeprazol o esomeprazol como son fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ti-clopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloramfenicol, excepto que se consi-dere estrictamente necesario.
En resumen:
Se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel con ome-prazol o esomeprazol o con otros inhibidores de CYP2C19, excepto cuando se considere estrictamente necesario.
Estas recomendaciones no se aplican al resto de IBP diferentes a omeprazol o esomeprazol, ya que, aunque no puede descartarse completamente esta in-teracción, la evidencia actualmente disponible no apo-ya esta precaución.
BIBLIOGRAFÍA
1. European Medicines Agency. Public statemen 17 march 2010t: “Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. CHMP updates warning for clopidogrel-containing medicines”. Dis-ponible en: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/17494810en.pdf
2. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM et al. Pharmacody-namic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989-997.
3. Small DS, Farid NA, Payne CD, Weerakkody GJ, LiYG, Brandt JT et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the far-macocinetic s and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J CLin Pharmacol 2008; 48:475-484.
4. Siller.Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilam B. Effect of pantoprazol and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148-145.
5. Sibbing D et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplate-let effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719.
6. Stanek EJ, Aubert RE, Flockhart DA.et al. A national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Paper presented al SCAI 32nd Annual Scientific Sessions. Las Vegas NV, 2009.
7. Yasuda , et al. Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients Re-ceiving Dual Antiplatelet Therapy after Coronary Stenting. Int Med 2009; 48: 1725-1730.
8. Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events (COGENT-1). Presented at Transcatheter Cardiovascular Thera-peutics conference Sept 21–26, 2009; San Francisco, CA, USA. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00557921.
9. DunnSP, Macaulay TE, Brennan DM et al. Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without the use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008;118:815A (abstract).
10. Wallentin L, Becker RC, Budaj AB, Cannon CP, Emanuels-son H, Held C, et al for the PLATO investigators. Ticagrelor ver-sus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2009;361:1045-1057.
do se asocian IBP (sin especificar) con clopidogrel2, otros no muestran una diferencia significativa cuando se asocian otros IBP diferentes a omeprazol3-5. Por ello, se ha considerado que no se dispone de datos conclu-yentes respecto al resto de IBP diferentes a omeprazol o esomeprazol.
• Repercusión clínica de la interacción
Estudios observacionales posteriores a los comen-tados en la nota informativa 2009/07ii muestran un in-cremento de los acontecimientos cardiovasculares en pacientes tratados simultáneamente con clopidogrel e IBP7,8. Sin embargo, también se dispone de análisis a posteriori de ensayos clínicos controlados ya reali-zados, que no confirman estos resultados2, 8-10. Hasta la fecha no se dispone de ensayos clínicos controlados, diseñados para evaluar si existe un incremento en la morbi-mortalidad cardiovascular relacionado con esta interacción.
Por lo tanto, la evidencia disponible respecto a la re-percusión clínica de esta interacción no es homogénea entre estudios observacionales y análisis a posteriori de ensayos clínicos controlados. Se considera que esta in-consistencia entre distintos estudios puede ser debida a la diferente metodología utilizada, así como a la posi-bilidad de que el perfil cardiovascular de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos no represente comple-tamente el riesgo de los pacientes tratados en la práctica clínica habitual.
En consecuencia, la evaluación realizada ha conclui-do que los datos disponibles no apoyan una reducción clínicamente relevante de la eficacia de clopidogrel como consecuencia de la posible interacción con los IBP estudiados.
RECOMENDACIONES PARA LOS PROFESIONALES SANITARIOS Teniendo en cuenta la información disponible actualmente, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:
- En pacientes en tratamiento con clopidogrel se des-aconseja el uso concomitante de omeprazol o esome-prazol, excepto que se considere estrictamente necesa-rio. En este último caso, no se recomienda espaciar en el tiempo la administración de ambos medicamentos, ya que no previene la interacción entre clopidogrel y omeprazol o esomeprazol. - Estas recomendaciones no se aplican actualmente al resto de IBP ya que, aunque no puede descartarse completamente esta interacción, la evidencia disponi-ble no apoya esta precaución. En cualquier caso, se recomienda valorar individualmente la necesidad del tratamiento con IBP en pacientes tratados con clopi-dogrel y los beneficios esperados del mismo en rela-ción a sus posibles riesgos.
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- Interrumpir el tratamiento en el caso de aparición de cualquier erupción cutánea en la zona de apli-cación.
Las reacciones de fotosensibilidad y en particular las fotoalérgicas son un tipo de reacción adversa conocida para ketoprofeno y se describen en la ficha técnica de los medicamentos que lo contienen. A diferencia de las foto-tóxicas, las reacciones fotoalérgicas están mediadas por un mecanismo inmunológico y no dependen esencialmente de la dosis administrada, por lo tanto son difíciles de pre-ver excepto que exista un antecedente en el paciente. En general, las reacciones fotoalérgicas se presentan como ec-zema vesículo-bulloso en la zona de aplicación, aunque se han dado algunos casos de extensión a otras zonas.
La experiencia postcomercialización indica que las reacciones fotoalérgicas constituyen una proporción im-portante de reacciones adversas notificadas para keto-profeno y parecen más frecuentes que con otros AINE tópicos1,2. Se desconoce la incidencia de esta reacción adversa con ketoprofeno o dexketoprofeno tópicos ya que no se dispone de estudios específicos que permitan estimarla; no obstante, parece que su frecuencia de apa-rición es baja.
Se pueden presentar reacciones cruzadas con algunos protectores solares, fenofibrato y otros productos que incluyen la benzofenona en su estructura química. Adi-cionalmente, se puede presentar reacción fotoalérgica cruzada de dexketoprofeno con ketoprofeno o con otros AINE arilpropiónicos administrados por vía tópica3,4.
Por estos motivos y siguiendo las recomendaciones del CSMH, la AEMPS ha actualizado la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos tópicos con ketopro-feno incluyéndose en los envases de estos medicamen-tos un pictograma de advertencia sobre fotosensibilidad.
Posteriormente, en diciembre de 2009, se inició el procedimiento de arbitraje europeo antes mencionado, con objeto de evaluar toda la información de seguridad disponible a este respecto y estimar si el balance bene-ficio-riesgo de ketoprofeno de administración tópica se mantiene favorable. Esta evaluación está actualmente en curso y se está llevando a cabo por las agencias na-cionales de medicamentos en el Comité de Medicamen-tos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
La AEMPS está actualizando las fichas técnicas y prospectos de dexketoprofeno tópico e informará del resultado del procedimiento de arbitraje actualmente en marcha, una vez que este finalice.
Ketoprofeno y dexketoprofeno tópicos: fotosensibilidad (ref.: 2010/06, junio)
Ketoprofeno tópico (Arcental® crema, Extraplus® gel, Fastum® gel, Orudis® gel) y dexketoprofeno tópico (Enangel®, Ketesgel®, Quirgel®) están autorizados en España para el tratamiento de afecciones dolorosas, flogísticas o traumáticas, de las articulaciones, tendones, ligamentos y músculos. Ambos son antiinflamatorios no esteroideos con estructura aril-propiónica. Ketoprofe-no es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S, dexketoprofeno es el enantiómero farmacológicamente activo de ketoprofeno (enantiómero S).
La AEMPS ha informado a través de esta nota in-formativa a los profesionales sanitarios sobre la revisión actualmente en curso (procedimiento europeo de arbi-traje), del balance beneficio-riesgo de ketoprofeno de administración tópica en relación con las reacciones de fotosensibilidad. Las mismas consideraciones son de apli-cación para dexketoprofeno de administración tópica.
En tanto finaliza esta evaluación, de la que se de-rivarán medidas reguladoras y preventivas, y teniendo en cuenta las recomendaciones del Comité de Seguri-dad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), la AEMPS, con objeto de prevenir en lo posible la apa-rición de reacciones de fotosensibilidad, RECOMIEN-DA a los profesionales sanitarios lo siguiente:
• Valorar detalladamente en el paciente los anteceden-tes de reacciones de fotosensibilidad a ketoprofeno o dexketoprofeno tópico o a otros productos (por ejemplo cosméticos) que pudieran hacer sospechar la susceptibili-dad del paciente a este tipo de reacciones, evitando el uso de estos AINE tópicos en estos pacientes.
• No superar los 7 días de tratamiento continuado con ketoprofeno o dexketoprofeno tópicos.
• Recordar al paciente las medidas preventivas básicas para prevenir en lo posible las reacciones fotoalérgicas:
- Evitar la exposición a la luz solar directa o a rayos ul-travioleta durante el tratamiento y hasta dos semanas después de finalizado, aún en el caso de aplicarse pro-tectores solares. La zona tratada debe estar cubierta con la ropa adecuada, incluso en días nublados. - Realizar un lavado de manos cuidadoso después de la aplicación del medicamento con objeto de evitar su extensión a otras áreas en contacto con las manos. - No utilizar ropas ajustadas o vendajes oclusivos en la zona de aplicación.
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tra disponible como monofármaco (Deprancol®), mien-tras que en otros países de la Unión Europea también está comercializado en combinación con paracetamol.
Como se informó previamente en la nota informati-va 2009/08C, el Comité de Medicamentos de Uso Huma-no (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos ha re-evaluado la relación beneficio- riesgo de los medi-camentos que contienen dextropropoxifeno.
Sobre la base de la limitada eficacia, el importante riesgo de sobredosis mortal (especialmente sobredosis de tipo accidental) y la falta de medidas que puedan ga-rantizar la minimización o prevención de este riesgo, el CHMP concluyó que el balance beneficio/riesgo de los medicamentos a base de dextropropoxifeno resultaba desfavorable, recomendando la suspensión de comer-cialización de todos los medicamentos que contuvieran dicho principio activo.
La AEMPS comunica que en España, la sus-pensión de comercialización de dextropropoxife-no se hará efectiva a partir del día 1 de octubre de 2010, por lo que considera necesario comunicar a los profesionales sanitarios lo siguiente:
•Médicos prescriptores: no deberá prescribirse De-prancol® a partir del 1 de octubre de 2010, por lo que no deben iniciarse nuevos tratamientos con este medicamento.
•Farmacéuticos: no deberá dispensarse ninguna pres-cripción de Deprancol® a partir del 1 de octubre de 2010. En el caso de que algún paciente solicite una dispensación de este medicamento se le debe infor-mar que se ha suspendido su comercialización y que debe consultar a su médico para valorar las alterna-tivas disponibles para su caso en particular.
En resumen:
Con objeto de prevenir posibles reacciones de foto-sensibilidad asociadas al uso de ketoprofeno o dexketo-profeno tópicos, se recomienda:
- Valorar detalladamente en cada paciente los antece-dentes de reacciones fotoalérgicas relacionadas con el uso de estos antiinflamatorios tópicos.
- Recomendar a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar directa o a los rayos ultravioleta, durante el tratamiento y hasta dos semanas después de finalizarlo. La zona tratada debe estar cubierta con la ropa adecua-da, incluso en días nublados.
BIBLIOGRAFÍA 1. Diaz RL et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in con-tact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis 2006: 54: 239–243.
2. Devleeschower V et al. Allergic and photoallergic contact derma-titis fromketoprophen: results of (photo) patch testing and follow-up of 42 aptients. Contact Dermatitis 2008; 58: 159-166.
3. Goday-Bujan JJ et al. Photoallergic contact dematitis from dexketoprofen: study of 6 cases. Contact Dermatitis 2006; 55: 59-61.
4. González Pérez et al. Fotodermatitis de contacto por dexketopro-feno. Descripción de dos casos. Actas Dermosifiliogr 2006; 97: 456-459.
Dexketoprofeno (Deprancol®): suspensión comercialización (ref.: 2010/07, julio)La AEMPS ha informado a través de esta nota infor-mativa a los profesionales sanitarios sobre la suspen-sión de comercialización de dextropropoxifeno.
Dextropropoxifeno es un analgésico opiáceo de es-trecho margen terapéutico, indicado para el tratamiento del dolor leve a moderado. En España, solo se encuen-
C Inf Ter Sist Nac Salud 2009; 33: 118-119.
FE DE ERRATAS
- En la página 49 del Vol. 34 nº 2:• donde pone “Rodríguez Sáez L.” debe poner “Rodrigo Sáez LR”.
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Noticias y temas de interésIndicadores de la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud a través de receta. Año 2009
•Importe total (PVP) ............................................................................................................................................ 13.850,86 mill de €
•Aportación beneficiario ........................................................................................................................................... 811,90 mill de €
•%Aportación/Importe PVP ....................................................................................................................................................5,86 %
•% Aportación/Gasto final ........................................................................................................................................................6,49 %
•Gasto previo (Importe a PVP-Aportación) ..................................................................................................... 13.038,97 mill de €
- Gasto activos ................................................................................................................................... 2.876,12 mill de € (22,06 %)
- Gasto pensionistas1 ....................................................................................................................... 10.162,85 mill de € (77,94 %)
•Gasto final2 ........................................................................................................................................................... 12.505,69 mill de €
•Δ Gasto previo 2009/2008 ........................................................................................................................................................4,63 %
•Δ Gasto final 2009/2008 ............................................................................................................................................................4,47 %
•Gasto según contingente:
- Medicamentos ................................................................................................................................ 11.943,55 mill de € (91,60 %)
- Productos Sanitarios (efectos y accesorios) ........................................................................................530,43 mill de € (4,07 %)
- Fórmulas y Varios3 ................................................................................................................................ 564,99 mill de € (4,33 %)
•Recetas: 934,00 millones
- Recetas activos .................................................................................................................................... 275,89 mill de € (29,54 %)
- Recetas pensionistas ........................................................................................................................... 658,11 mill de € (70,46 %)
•Δ Recetas 2009/2008 ................................................................................................................................................................ 4,94 %
•Precio medio/receta: 14,83 €
- Activos.................................................................................................................................................................................. 13,37 €
- Pensionistas ......................................................................................................................................................................... 15,44 €
•Gasto medio/receta: 13,39 €
- Activos................................................................................................................................................................................ 10,42 €
- Pensionistas ......................................................................................................................................................................... 15,44 €
1 Cuando se especifica “Pensionistas” se incluyen: los pensionistas y colectivos asimilados, afectados de síndrome tóxico y personas con discapacidad en los supues-tos contemplados en su normativa específica, así como los tratamientos derivados de accidentes de trabajo y enfermedad profesional.2 Gasto final con las deducciones incorporadas por aplicación del Real Decreto 823/2008.3 El apartado de “Fórmulas y Varios”, incluye fórmulas magistrales, vacunas antialérgicas y bacterianas, preparados oficinales y medicamentos y productos que requieren visado.
Fuente: Partes estadísticos de facturación. Ministerio de Sanidad y Política Social.
Los indicadores cuantitativos de la prestación farma-céutica del Sistema Nacional de Salud se elaboran con los datos procedentes de las facturaciones mensuales de las recetas dispensadas en las oficinas de farmacia que presentan los Colegios Oficiales de Farmacéuticos a los
Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas y al INGESA (para Ceuta y Melilla).
En estas facturaciones no van incluidos los medica-mentos de Uso hospitalario, por no ser dispensados en oficinas de farmacia.
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Nuevas indicaciones autorizadas durante el primer semestre año 2009Durante el año se van autorizando tanto nuevos medi-camentos como nuevas indicaciones en medicamentos ya autorizados y comercializados, así como modificacio-nes de las mismas.
Estas nuevas indicaciones aparecen como conse-cuencia del desarrollo terapéutico de los medicamentos así como de los resultados de la investigación clínica por parte de la industria farmacéutica (laboratorio fabrican-te correspondiente).
Con el fin de que los profesionales sanitarios dispon-gan de forma periódica de una información concisa, com-pleta y objetiva sobre las novedades terapéuticas de in-terés que van apareciendo en la oferta de medicamentos, este boletín además de informar en su sección de “Nuevos principios activos” de aquellos medicamentos novedosos ha considerado de interés el informar de forma periódi-ca sobre las nuevas indicaciones (tabla I) o modificación de las ya autorizadas (tabla II), de medicamentos que ya están en el mercado que van siendo autorizadas por la AEMPS, ya que en numerosas ocasiones en la práctica clínica diaria se hace muy necesario conocer.
Tabla I.Nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados
NOMBRE COMERCIAL
PRINCIPIO ACTIVO
NUEVAS INDICACIONES AUTORIZADAS
A10BDJANUMETEFFICIB
VELMETIA
Sitagliptina+Metformina
Terapia adicional a insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en aquellos pacientes en los que una dosis estable de insulina y metformina por sí solos no proporcionen un control glucémico adecuado.
A10BHJANUVIATESAVELXELEVIA
SitagliptinaTerapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina, no proporcionen un control glucémico adecuado.
J05AB REBETOL Ribavirina (2)Infección del virus de la Hepatitis C crónica (VHC) en adultos, niños a partir de 3 años de edad y adolescentes y solo debe ser utilizado como parte de un régimen combinado con peginterferón alfa-2b. No debe utilizarse en monoterapia.
l01xc
HERCEPTIN Trastuzumab (1)Tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastático, HER” positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis, en combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino.
MABTHERA Rituximab (1)
Tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo. Hay datos limitados sobre la eficacia y el perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido Mabtera o en pacientes refractarios a un tratamiento previo con Mabthera y quimioterapia.
AVASTIN Bevacizumab (1)En combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico.
L03AB PEGINTRONPeginterferon
alfa-2b (2)
Tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que sean ARN-VHC (virus de hepatitis C) positivos, incluyendo los pacientes con cirrosis compensada, y/o coinfectados con VIH (virus de inmunodeficiencia humana) clínicamente estable”.
L03AX COPAXONEGlatiramero acetato (1)
Tratamiento de pacientes que han experimentado un primer episodio clínico bien definido y están considerados como de alto riesgo para el desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD).
l04aa ORENCIA Abatacept (1)
En combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) activa de moderada a grave, en pacientes pediátricos de 6 años o más que han presentado una respuesta inadecuada a otros FAMEs incluyendo al menos un inhibidor de TNF. No se ha estudiado en niños menores de 6 años.
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Tabla I. Cont.
NOMBRE COMERCIAL
PRINCIPIO ACTIVO
NUEVAS INDICACIONES AUTORIZADAS
M03AX XEOMINToxina botulínica
tipo A (1)
Espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus.Tratamiento sintomático del blefarospasmo, la distonía cervical predominantemente rotacional (tortícolis espasmódica) y la espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus, manifestada con un patrón clínico de flexión de muñeca y puño cerrado, en adultos.
N05AEGEODONZELDOX
Ziprasidona Tratamiento de episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar en niños y adolescentes de 10-17 años .
N05AH SEROQUEL Quetiapina Tratamiento de la prevención de la recurrencia del trastorno bipolar.
V03AE FOSRENOL LantanoPacientes adultos con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis, con niveles de fósforo sérico ≥ 1,78 mmol/l, en los cuales una dieta baja en fósforo por sí sola es insuficiente para controlar dichas concentraciones séricas de fósforo.
V08CA MULTIHANCEÁcido
gadobénicoAngiografía por resonancia magnética en adultos y estar en línea con la plantilla QDR para la ficha técnica.
(1)= Uso Hospitalario (2) = Diagnóstico Hospitalario
Tabla IIModificaciones de indicaciones de medicamentos ya autorizados
SUBGRUPO ATC
NOMBRE COMERCIAL
PRINCIPIO ACTIVO NUEVAS INDICACIONES AUTORIZADAS
L01XE TARCEVA Erlotinib (2)
Extensión de indicación: pacientes con carcinoma de pulmón no microcitico localmente avanzado o metastático de enfermedad estable tras cuatro ciclos de quimioterapia con el tratamiento estándar de platino de primera línea basada en compuestos de platino.
R06AXRUPAFINRINIALER
ALERGOLIBERRupatadina Extensión de la indicación: “urticaria crónica idiopática” a “urticaria”.
V08Ca GADOVIST Gadobutrol (1) Extensión de la indicación: para población pediátrica de 7 a 17 años.
(1)= Uso Hospitalario (2) = Diagnóstico Hospitalario
Volumen 34, Nº 3/2010 Sumario
Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos 71
Corticosteroides tópicos 83
Subgrupos ATC y Principios activos de mayor consumo en el SNS en 2009 89
Nuevos principios activos: 93• Certolizumab, Estiripentol• EFG: nuevos principios
activos autorizados en el tercer trimestre 2010
Informaciones sobre seguridad de medicamentos: 96• Notas sobre Farmacovigilancia:• Clopidogrel e inhibidores bomba
protones: interacción• Ketoprofeno y dexketoprofeno tópicos:
fotosensibilidad.• Dextropropoxifeno (Deprancol®):
suspensión comercialización.
Noticias y temas de interés: 100• Indicadoresdelaprestación
farmacéutica del Sistema Nacional de Salud a través de receta. Año 2009
•Nuevas indicaciones autorizadas en el primer semestre de 2010.
www.msps.es/itsns
Próximo número
•Estreñimientoinfantil
•Suplementosenembarazadas
•Nuevosprincipiosactivos.
•Informacionessobreseguridaddemedicamentos.
•Noticiasytemasdeinterés.
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